FI56841C - Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat - Google Patents

Description

RSSFH [B] (11)*UULUTUSjULKAISU CCQA^

f^TA lJ K ’ UTLÄGGNI NGSSKRIFT DOÖ4T

C (45) Patentti nyönn,.tty 10 1030

Patent meddelat

V T ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.' C 07 D

V ; C 07 D 499/04 SUOMI—"FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 3206/72 (22) Hakemlipilvl — Amttknlngadag 15.11.72 (23) AlkupSivi — Glltighetsdag 15.11.72 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 20 05.73

Patentti- ia rekisterihallitus .... Ki.u.« .... ... , • (44) Nlhtivtkslpanon Ja kuuL|ulkalsun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.Jkrlften publicarad 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydetty stuolkeut — Bagird prloritet 29.11.71 USA(US) 203056 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Raymond Armond Firestone, Fanvood, New Jersey, Lovji Dadi Cama,

Edison, New Jersey, Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, USA(US) (7^) Oy Roister Ah () Menetelmä 7_asyyliaminokefalosporaanihappojohdannaisten ja 6-asyyliamino-penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyra-derivat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, jotka tunnetaan kemiallisesti 7-asyyliaminokefalosporaanihappo-johdannaisina, joissa on substituentti 7-asemassa, ja 6-asyyliamino-penisillaanihappojohdannaisina, joissa on substituentti 6-asemassa. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kaava: H o ! /-s, r-c-c-H -h-/ ψ ‘ 2=0

COOM

jossa R on fenyyli tai tienyyli, M on natrium, kalium, bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, R^ on hydroksi, formyylioksi, metoksi 2 56Θ41 tai syano, ja (Z) on ryhmä ch2 0 -C-(CH3)2 tai =C-CH2-0-C-NH2.

Siten kefalosporaanihappojohdannaisilla on kaava:

Rl ? ° ? /!\ R-C-C-N-η-ά * 0 H A-3-CH.-O-C-NH- 1 s2

COOM

ja penisillaanihappojohdannaisilla on kaava: R1 H 2 H „ I! R-c-c-n—^-R-is ch3

H 7 U IS

COOM

Tässä hakemuksessa käytettyä nimistöä määritellään seuraavasti. Yhdistettä «2«—|-{ ^ 0 ^-»yL CHjO-C-CHj

COOH

kutsutaan 7-aminokefalosporaanihapokei. Sivuketju 3-asemassa sisältyy luonnostaan nimeen. Vertailun vuoksi runkoa η>"-γ-ιΛ y?

COOH

56841 kutsutaan 7-aminodekefalosporaanihapoksi. Tämän yhdisteen johdannaiset, joissa on substituentit 3-asemassa, ovat nimeltään 7-amino-3-R-dekefalosporaanihappoja.

Edellä mainituissa rakennekaavoissa yhdiste I on 7-asyyliamino- 7-R^-S-CHjA-dekefalosporaanihappo ja yhdiste II on 6-asyyliamino-6-R1-penisillaanihappo.

Lyhyesti sanottuna keksinnön avulla on aikaansaatu keino halutun R^-ryhmän liittämiseksi halutun kefalosporiinin (tai penisilliinin) asemaan 7 (tai 6).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tällöin tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava H 0 h R-C-C-N-1-f H 1 ) 111 ✓—Ny COOM' jossa R ja Z merkitsee samaa kuin edellä ja M' on bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, annetaan reagoida a) fenyylilitium-yhdisteen kanssa -78°C:ssa, b) sitten lisätään t-butyylihypokloriittia, c) sitten lisätään ekvivalenttinen määrä reagenssia R^H, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, vastaavan R^^-substituentin muodostamiseksi, ja että saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sen suolaksi.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa 1674/71 on kuvattu menetelmä samanlaisten 6-asyyliamino-6-substituoitu-penisillaanihappojen valmistamiseksi kuin mitä valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä. Valmistusmenetelmät eroajat kuitenkin olennaisesti toisistaan. Patenttihakemuksen 1674/71 mukaan lähtöaineena on 6-amino-6-substi-tuoitu-penisillaanihapon esteri, joka asyloidaan, kun taas keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena on 6-asyyliamino-penisillaani-happo, johon liitetään 6-asemaan substituentti. Suomalaisessa patenttihakemuksessa 1675/71 on kuvattu vastaavien 7-asyyliamino-7-substi-tuoitu-kefalosporaanihappojen valmistusmenetelmä. Tämäkin menetelmä eroaa olennaisesti keksinnön mukaisesta menetelmästä. Mainitun hakemuksen mukaisessa menetelmässä lähtöaineena on 7-diatsokefalospora-naatti, joka muutetaan atsidi-välituotteeksi, johon liitetään 7-ase- 4 55841 maan substituentti, ja sen jälkeen atsidiryhmä pelkistetään aminoryh-mäksi, joka sitten asyloidaan.

Z:n käyttö keksinnön mukaisen menetelmän kaavassa on tarkoituksenmukaista, koska substituentit voivat riippua renkaan tästä osasta sekä penisilliini- että kefalosporiini-sarjoissa. Keksinnön mukaiseen menetelmään ei vaikuta substituentti kohdassa Z.

Menetelmässä käytetyt lähtöaineet valmistetaan asyloimalla haluttu kefalosporiini tai penisilliini, jossa on vapaa 7- (tai 6-) aminoryhmä. Asyloimisaine on substituoitu etikkahappohalogenidi tai -anhydridi; edullisesti substituoidulla etikkahappokloridilla on kaava: H ?,

R-C-C-Cl IV

H

Vapaan aminon sisältävä yhdiste ja asyloimisaine sekoitetaan keskenään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä inertissä liuottimessa. Reaktio tapahtuu voimakkaasti ja nopeasti päättyen muutamien tuntien kuluessa. 7-asyyliaminokefalosporaani tai 6-asyyliaminopenisilliini (III) otetaan sen jälkeen talteen ja puhdistetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä.

Sen jälkeen lähtöaine III liuotetaan inerttiin liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, tetrahydrofuraaniin tai senkaltaiseen ja jäähdytetään noin -78°C:seen inertissä atmosfäärissä kuten typessä.

Sen jälkeen lisätään 1 ekvivalentti fenyylilitiumia. Sen jälkeen kun fenyylilitiumlisäys on päättynyt lisätään 1-3 ekvivalenttia t-butyyli-hypokloriittia. Tämän viimeksimainitun lisäyksen jälkeen seoksen annetaan olla 1-5 minuuttia ja sen jälkeen saatetaan lämpimämpään lämpötilaan, noin -20 - -10°C:seen. Tänä aikana muodostuu litium-t-butoksidia in situ. Tämä reagenssi reagoi aktivoidun välituotteen kanssa reaktioseoksessa muodostaen uuden yhdisteen, jolla on kaava: H 0 /Λ » »* /7

R-C-C-N =|-f λ V

' COOM' jossa R, M' ja Z merkitsee samaa kuin edellä.

5 56841

Vaikkakin litium-t-butoksidi muodostuen in situ on riittävä keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamiseksi, niin on todettu että saanto paranee lisäämällä vielä ekvivalentti litium-t-butoksidia reak-tioseokseen ennen kuin seoksen annetaan lämmetä korkeampaan lämpötilaan.

Kun reaktioseos on lämpötilassa -20 - -10°C ja edullisesti noin -17 - 15°C lisätään haluttu reagenssi. Reagenssin spesifinen valinta riippuu halutusta ryhmästä kefalosporiinin tai penisilliinin 7- (tai 6-) asemassa. Metanolia käytetään haluttaessa metoksiryhmä; vettä käytetään hydroksiryhmän muodostamiseksi; vetysyanidia käytetään syano-substituentin muodostamiseksi. Formyylioksiryhmä voidaan muodostaa käyttämällä muurahaishappoa reagenssina.

Muita reagensseja voidaan kaikkia kuvata kaavalla:

RjH VI

jossa on hydroksi, formyylioksi, metoksi tai syano.

Reagensseja voidaan käyttää paitsi vapaina happoina myös anioneina teriäärisessä aminosuolassa. Sopivia tertiäärisiä amiini-kationeja ovat tri-alempi-alkyyliammonium, kuten trietyyliammonium ja pyridinium. Tyypillinen esimerkki käyttökelpoisesta suolasta on trietyyliammoniumformaatti. Tertiäärisiä amiinisuoloja voidaan helposti valmistaa ja käyttää seuraavassa kuvattavassa reaktiossa.

Kaikkia reagensseja käytetään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä. Seoksen annetaan sen jälkeen reagoida samalla haluttaessa sekoittaen 5-60 minuuttia ja lämpötilan annetaan nousta ympäristön lämpötilaan. Sen jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä liuotinta, kuten bentseeniä, joka sisältää pienen määrän etikkahappoa. Sitten liuos pestään ja käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla halutun lopputuotteen I tai II saamiseksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerinvastaisena aineena sekä gram-positiivisa että gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Lisäksi on niillä todettu olevan vastustuskyky y^-laktamaaseihin nähden. Vaikutus-spektriin sisältyy tehokkuus useita bakteereja, mukaanluettuna in vivo Proteus morganii ja lisäksi E. coli, P. vulgaris, P. mirabisli, S. schott-muelleri, K. pneumoniae AD, K. pneumoniae B ja P. arizoniae vastaan.

Happoryhmän suojaryhmä kefalosporiinirenkaan 4-asemassa (tai penisilliinin 3-asemassa) voidaan poistaa minkä tahansa keksinnön mukaisen reaktion jälkeen. Poistaminen voidaan suorittaa käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.

6 56841 - Lähtöaineet, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön mukai sissa reaktioissa kuvattujen loppuyhdisteiden valmistamiseksi, voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. belgialaisen patentin 650,tai US-patentin 3,117,126 mukaisesti tai käyttämällä seuraavia valmistuksia.

Valmistus 1 3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminodekefalosporaanihappo 7-aminokefalosporaanihappoa käsitellään 5-butoksikarbonyyli-atsidilla 7/3-(t-butoksikarbonyyli)-johdannaisen muodostamiseksi sinänsä tunnetulla tavalla. Tämä johdannainen saadaan sen jälkeen tehokkaaseen kosketukseen citrus-asetyyliesteraasin kanssa vesipitoisessa fosfaattipuskurissa pH-arvossa 6,5-7 15 tunnin ajan ja 3-hydroksimetyyli-1/3-(t-butoksikarbonyyli)amino-dekefalosporaanihappo otetaan talteen saadusta reaktioseoksesta.

0,2 g:aan 3-hydroksimetyyli-^i-(t-butoksikarbonyyli)aminodeke-falosporaanihappoa suspensoituna 5 ml:aan asetonitriiliä, jäähdytettynä 0°C:seen ja pidettynä typpiatmosfäärissä lisätään 0,15 ml kloori-sulfonyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 70 minuuttia ja sitten haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Saatu jäännös otetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia ja 10 ml:aan 0,1 N fosfaattipuskuria. Vesikerroksen pH saatetaan arvoon noin 1,6 ja seosta sekoitetaan 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH saatetaan arvoon noin 8 trikaliumfosfaatin vesiliuoksella ja vesipitoinen faasi eroitetaan. Orgaaninen faasi uutetaan 10 ml:11a fosfaattipuskuria pH-arvossa 8. Yhdistetty vesipitoinen faasi saatetaan pH arvoon 2,1 kloorivetyhapolla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattiuutteet kuivataan natriumsulfaatULa ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa,jolloin saadaan 0,055 g jäännöstä. Tämä jäännös pestään eetterillä S-karbamoyylioksimetyyli-^-it-butoksikarbonyylD-amino-dekefalosporaanihapon saamiseksi, joka otetaan talteen keltaisena aineena .

3-karbamoyylioksimetyyli-^-(t-butoksikarbonyyli)-aminodekefa-losporaanihappoa (0,5 g) 3,5 ml:ssa anisolia sekoitetaan 2 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa 0°C:ssa 5 minuuttia. Saatu raktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa 3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminode-kefalosporaanihapon saamiseksi, joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista.

7 56841

Valmistus 2

Bentshydryyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyyli- dekefalosporanaatti A. 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporaanihappobents- hydryy1iesteri 272 mg 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporaanihappoa lietetään 5 minuuttia 25°C:ssa 7 mitään dioksaania yhdessä 170 mgtn kanssa p-tolueenisulfonihappo.H^Otta. Lisätään 2 ml metanolia ja liuottimet poistetaan tyhjössä ja lisätään kahdesti dioksaania ja haihdutetaan tyhjössä. Lisätään 8 ml dioksaania ja sen jälkeen 290 mg difenyylidiatsometaania. Sen jälkeen kun typen haihtuminen on päättynyt tislataan liuotin pois tyhjössä ja jäännöstä sekoitetaan 10 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 10 ml:n kanssa vettä, joka sisältää riittävästi l^HPO^ pH:n saamiseksi arvoon 8. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen osa uutetaan kahdesti vielä CHgClgilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jälelle jää öljymäisiä kiteitä. Me pestään eetterillä, jolloin saadaan kuiva tuote, joka on 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporaanihappo-bentshydryyliesteriä, sp. 110-115°C (150 mgj 35 %).

B. Bentshydryyli-3-karbamoyylioksimetyyli-7-(2-tienyyliaset-amido)dekefalosporanaatti 452 mg bentshydryyli-7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporanaattia ja 161 mg tienyyliasetyylikloridia saatetaan reagoimaan 25 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 0,5 ml pyridiiniä.

Reaktioseosta pidetään 0°C:ssa 15-60 minuuttia ja sen jälkeen lämpötila nostetaan huoneen lämpötilaan ja pidetään siinä 15-60 minuuttia. Sitten seos pestään vedellä, laimealla fosforihapolla (puskuroitu pH-arvoon 2), vedellä ja laimealla natriumbikarbonaatilla. Kuivataan MgS0^:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. Raaka kiinteä aine puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen silikageeliä ja eluoiden esim. 4:1 suhteessa kloroformi/etyyliasetaatilla. Valmistettu tuote on bentshydryyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyylide-kefalosporanaatti.

Valmistus 3

Bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti 6-APAn bentsyyliesterin annetaan reagoida 2-fenyyliasetyyli-kloridin kanssa käyttäen edellä kuvattuja reaktio-olosuhteita. Tuote bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti otetaan talteen ja identifioidaan.

8 56841

Esimerkki 1

Bentsyyli-60(-metoksi-6^-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti

Bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia (0,25 milli-moolia) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:seen typpi-atmosfäärissä. Lisätään yksi ekvivalentti (0,109 ml; 2,3 M) fe-nyylilitiumia ja sen jälkeen 35 mikrolitraa t-butyylihypokloriittia. Tämän seoksen annetaan seistä 60 sekunttia samalla kun lämpötilan annetaan nousta -17°C:seen ja sen jälkeen lisätään 1 ml metanolia liuokseen. Seos poistetaan jäähauteelta ja sekoitetaan 5 minuuttia ja sitten lisätään 40 ml bentseeniä, joka sisältää 0,1 ml etikka-happoa. Liuos pestään vedellä, joka sisältää pH 2 fosfaattipuskuria, vedellä ja lopuksi vedellä, joka sisältää pH 8 fosfaattipuskuria, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 87 mg raakaa bentsyyli-6p(-metoksi-^i-( 2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia. Puhdas tuote (13 mg) saadaan sen jälkeen kun on puhdistettu kromatograafisesti käyttäen 5 g silikageeliä ja eluoiden 4:1 kloroformi/etyyliasetaatilla.

IR: (/U yksikköinä) 5,65 (^-laktaami), 5,75 (esteri) ja leveä nauha 5,92-6,02 (amidi); NMR: 2,63 ja 2,68 (s,fe-nyyli) 4,3 (s,5H) 4,8 (s»bentsyylioksi) 5,53 (s,3H), 6,35 (s»fenyyliasetyyli) 6,51 (s,metoksi), 8,43 ja 8,61 (gem CHj).

Esimerkki 2

Bentsyyli-6^-hydroksi-6y3-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti 0,106 g (0,25 mmoolia) bentsyyli-6/^-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 5 ral:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:een typpiatmosfäärissä. Lisätään 1 ekvivalentti (0,109 ml, 2,3 M) fenyylilitiumia ja sen jälkeen 0,060 ml t-butyylihypokloriittia.

1 minuutin jälkeen -78°C:ssa lisätään liuos, jossa on 0,024 ml t-butyylialkoholia ja 0,109 ml 2,3M fenyylilitiumia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitetään -17°C:seen, jolloin muodostuu imino-väliyhdiste in situ.

Tähän liuokseen lisätään 0,1 ml vettä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania -17°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia jäähau-teella ja sen jälkeen lisätään 40 ml bentseeniä, joka sisältää 0,1 ml etikkahappoa. Liuos pestään vedellä, joka sisältää pH 2 fosfaattipuskuria, vedellä ja lopuksi vedellä, joka sisältää 9 56841 pH 8 fosfaattipuskuria, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuote. Kromatografoimalla käyttäen silikageeliä ja eluoiden 4:1 CHCl^/EtOAc saadaan 25 mg puhdasta bentsyyli-6ö(-hydroksi-6^-(2-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia.

IR: (;u yksikköinä) (CHClg-liuos): 2,93 (ΝΗ,ΟΗ) 5,63 (/3-laktaami), 5,72 (esteri) 5,92 (amidi); NMR: (/"»CDClj): 4,37 ( s, 3 -H ) 5,47 (s,5,4) 3,57 (s »bentsyylioksi) 5 ,17 (s,fenyyliasetyyli). Massa-spektri: 449,250.

Esimerkki 3

Bentsyyli-6^-syano-6/#-(2-fenyyliasetamido)-perisillanaatti 0,106 g bentsyyli-6/3-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:seen typpiatmos-fäärissä. Lisätään 0,109 ml 2,3 M fenyylilitiumia ja sen jälkeen 0,060 ml t-butyylihypoklorii-fctia. 1 minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 0,2 ml vetysyanidia ja 0,164 ml fenyylilitiumia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 20 minuutin aikana ja sen jälkeen käsitellään esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Kromatografeitaessa saadaan pieni määrä bent s y y 1 i - 6/- sy ano - 6/3- (2 - f enyy 1 ias e t amido) -peni s i llanaatt ia, joka identifioidaan massaspektroskopian avulla. Massa-spektri: 449,250.

Esimerkki 4

Bentsyyli-6/0-(2-fenyylia8etamido)-6<^-formyylioksipeni8illa- naatti Käyttäen esimerkissä 2 kuvattua yleistä menetelmää kuumennetaan imino-välituotteen liuosta -17°C:ssa 0,075 ml:n kanssa vedetöntä muurahaishappoa ja 0,278 ml ml:n kanssa trietyyliamiinia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia lisätään 40 ml bentseeniä ja reaktioseos pestään kahdesti vedellä. Seos puhdistetaan edälä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 9 mg bentsyyli-6ytf-(2-fenyyliasetamido)-60(-formyylioksipenisilla-naattia.

IR (;u yksikkönä) (CHClg): 2,9 (NH) 5,63 (/J-laktaami) 5,72 (esteri) 5,92 (amidi); NMR: (^»CDClg): 3,61 (s,fenyyli-asetyyli), 4,38 (s, 3-H), 5,18 (s, bentsyylioksi) 5,55 (s, 5-H); Massa-spektri: 468,250.

56841 10

Esimerkki 5

Bentshydryyli-7^-(2-tienyyliasetamido)-7e(-metoksi-3-karba- moyylioksimetyylidekefalosporanaatti Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää jakäyttäen bents-hydryyli-7/0-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporanaattia lähtöaineena saadaan bentshydryyli-7/#-(2-tienyyli-asetamido)-7^-metoksi-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporanaatti. TLC:llä se antaa yksinkertaisen täplän. IR: (CHCl^) 1740, 1800 cm-1; UV: ^maks. 263/um £5800 NMR: (liuotin - CDClg) </=3,45 (-OCHg, s),/%/3,4 (2-H2, d), 5,02 (6-H, s), ^4,92 (10-H2, osaksi näkyvä), 3,85 (13-H2, s).

Esimerkki 6 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)- dekefalosporaanihappo 300 mg bentshydryyli-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamidoj-dekefalosporanaattia 0,5 mlzssa anisolia ja 2,5 ml:ssa trifluorietikkahappoa saatetaan reagoimaan 15 minuuttia 10°C:ssa.

Saatu seos haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja huuhdotaan kahdesti anisolilla. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja huuhdotaan natriumbikarbonaatin 5 %:lla liuoksella. Vesiliuos saatetaan pH-arvoon 1,8 5 %:lla fosforihapolla ja huuhdotaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan ja haihdutetaan puhtaan 3-karbamoyyli-okeimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)dekefalosporaanihapon saamiseksi, sp. 165-167°C. UV- ja NMR-analyysit antavat arvot, jotka ovat yhdenmukaiset oletetun rakenteen kanssa.

UV: (pH 7 puskuri) Λ naks. 263 ,u £8840: rr_, n«v..1Qeo 236^u £14000 SD (C-1» CH3OH)-+199 NMR: (liuotin - CDgCN ♦ DjO) /=3,48 (-OCH3, s), ~3,4 (2-H2, osaksi näkyvä), 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H2, d), 3,86 (13-H2, s). Alkuaineanalyysi C^gH^7N30yS2:

Lask: C, 44,96; H, 4,01; N, 9,83; Löyd.: C, 44,86; H, 3,99; N, 9,21; S, 15,00.

Esimerkki 7

Natrium-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliaset-amido)-dekefalosporanaatti

Esimerkin 6 mukaisesti, mutta säätämällä pH arvoon 8,0 laimeal- 56841 la natriumhydroksidilla ja väkevöimällä tyhjössä liuottimien poistamiseksi saadaan 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyli-asetamido)dekefalosporaanihapon mononatriumsuola.

Esimerkki 8 7-(2-tienyyli)asetamido-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefalosporaanihapon etoksimetyyliesteri

Fenyylilitiumia (0,1 millimoolia) bentseenin ja heksaanin 2,HM liuoksessa lisätään hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa on UH ml 7-(2-tienyyli)asetamido-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefalo-sporaanihappo-etoksimetyyliesteriä 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania -78°C:ssa. Minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 30^ul t-butyylihypokloriittia, 0,5 ml kuivaa metanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania jäähdytettynä -78°C:seen. 15 minuutin kuluttua reaktio keskeytetään lisäämällä 0,1 ml etikkahappoa. Liuos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 5 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH = 7,0). Orgaaniset liuottimet haihdutetaan paineessa. Märkää jäännöstä käsitellään 30 ml:11a etyyliasetaattia ja vesikerroksen pH saatetaan arvoon 8,0 lisäämällä natriumhydridiä. Sitten vesi-kerros erotetaan ja uutetaan 5 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattifraktiot yhdistetään ja pestään natriumtiosulfaatin ja natriumkloridin vesiliuoksilla. Senjälkeen kun on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettu ja liuotin haihdutettu saadaan 1,22 mg (45 % saanto) keltaista ainetta. UV- ja NMR-arvot ovat identtisiä halutun tuotteen arvojen kanssa, joka tuote on 7- { (2-tienyyli)asetamido-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefa-losporaanihapon etoksimetyyliesteri. NMR osoittaa metoksinauhan kohdassaΔ3,4, joka vastaa muilla menetelmillä valmistetun tuotteen arvoa. UV-piikit metanolissa osoittavat arvoja E% 125 kohdassa X263 ja E% 243 kohdassa >237.

Etoksimetyyliesteri pelkistetään käsittelemällä yhdistettä laimeassa kloorivetyhapossa huoneenlämpötilassa. Sitten liuosta käsitellään natriumhydroksidilla lopputuotteen natriumsuolan saamiseksi (98 % saanto). Natriumsuola on valkoista ainetta, jolla ei ole tarkkaa sulamis- tai hajoamispistettä. UV-absorptio, optinen kiertokulma ja IR-absorptb ovat seuraavat: 56841 12 UV-absorptio (fosfaattipuskurin 1% vesiliuoksessa pH-arvossa 6,0).

1 % A 1 cm. kohdassa 261 nm * 200 1 % A 1 cm. kohdassa 236 nm = 334

Optinen kiertokulma [c(j^ (C = 1 vesipitoisessa puskurissa pH- arvossa 7,0).

= 183°C.

IR-absorptiö (KBr-menetelmä). Maksimiarvot todetaan lähellä seuraa-via aaltolukuja (cm”1) tai aaltopituuksia (^um) 3280 cm”1 (3,05 ^um) 1760 cm’1 (5,70 ,um) -1 ' 1680 cm (5,95 ,um) 1600 cm (6,25 ^um) 1390 cm"1 (7,15 /Um) 1320 cm"1 (7,80 .um) 1080 cm (9,25 ^um).

Claims (1)

1. _ . . 56841 Patenttivaatimus : 13 Menetelmä 7-asyyliaminokefalosporaanihappojohdannaisten ja 6-asyyliaminopenisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joina on kaava V H 0 h ! S R-C-C-N--f (Z) ä MJ COOM jossa R on fenyyli tai tienyyli, M on natrium, kalium, bentsyylij bentshydryyli tai etoksimetyyli, R^ on hydroksi, formyylioksi, metoksi tai syano, ja (Z) on ryhmä Ch2 0 -C-(CH3)2 tai =C-CH2-0-C-NH2 tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava: H 0 h /N R-C-C-N-1-f 1 7=V COOMf jossa R ja Z merkitsee samaa kuin edellä ja M' on bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, annetaan reagoida a) fenyylilitium-yhdisteen kanssa -78°C:ssa, b) sitten lisätään t-butyylihypokloriittia, c) sitten lisätään ekvivalenttinen määrä reagenssia R^H, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, vastaavan R^-substituentin muodostamiseksi, ja että saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sen suolaksi.