FI56841C - Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56841C FI56841C FI3206/72A FI320672A FI56841C FI 56841 C FI56841 C FI 56841C FI 3206/72 A FI3206/72 A FI 3206/72A FI 320672 A FI320672 A FI 320672A FI 56841 C FI56841 C FI 56841C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- added
- benzyl
- methoxy
- benzhydryl
- Prior art date
Links
- -1 hydroxy, formyloxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102100036617 Monoacylglycerol lipase ABHD2 Human genes 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical group OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RSSFH [B] (11)*UULUTUSjULKAISU CCQA^
f^TA lJ K ’ UTLÄGGNI NGSSKRIFT DOÖ4T
C (45) Patentti nyönn,.tty 10 1030
Patent meddelat
V T ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.' C 07 D
V ; C 07 D 499/04 SUOMI—"FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 3206/72 (22) Hakemlipilvl — Amttknlngadag 15.11.72 (23) AlkupSivi — Glltighetsdag 15.11.72 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 20 05.73
Patentti- ia rekisterihallitus .... Ki.u.« .... ... , • (44) Nlhtivtkslpanon Ja kuuL|ulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.Jkrlften publicarad 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydetty stuolkeut — Bagird prloritet 29.11.71 USA(US) 203056 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Raymond Armond Firestone, Fanvood, New Jersey, Lovji Dadi Cama,
Edison, New Jersey, Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, USA(US) (7^) Oy Roister Ah () Menetelmä 7_asyyliaminokefalosporaanihappojohdannaisten ja 6-asyyliamino-penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyra-derivat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, jotka tunnetaan kemiallisesti 7-asyyliaminokefalosporaanihappo-johdannaisina, joissa on substituentti 7-asemassa, ja 6-asyyliamino-penisillaanihappojohdannaisina, joissa on substituentti 6-asemassa. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kaava: H o ! /-s, r-c-c-H -h-/ ψ ‘ 2=0
COOM
jossa R on fenyyli tai tienyyli, M on natrium, kalium, bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, R^ on hydroksi, formyylioksi, metoksi 2 56Θ41 tai syano, ja (Z) on ryhmä ch2 0 -C-(CH3)2 tai =C-CH2-0-C-NH2.
Siten kefalosporaanihappojohdannaisilla on kaava:
Rl ? ° ? /!\ R-C-C-N-η-ά * 0 H A-3-CH.-O-C-NH- 1 s2
COOM
ja penisillaanihappojohdannaisilla on kaava: R1 H 2 H „ I! R-c-c-n—^-R-is ch3
H 7 U IS
COOM
Tässä hakemuksessa käytettyä nimistöä määritellään seuraavasti. Yhdistettä «2«—|-{ ^ 0 ^-»yL CHjO-C-CHj
COOH
kutsutaan 7-aminokefalosporaanihapokei. Sivuketju 3-asemassa sisältyy luonnostaan nimeen. Vertailun vuoksi runkoa η>"-γ-ιΛ y?
COOH
56841 kutsutaan 7-aminodekefalosporaanihapoksi. Tämän yhdisteen johdannaiset, joissa on substituentit 3-asemassa, ovat nimeltään 7-amino-3-R-dekefalosporaanihappoja.
Edellä mainituissa rakennekaavoissa yhdiste I on 7-asyyliamino- 7-R^-S-CHjA-dekefalosporaanihappo ja yhdiste II on 6-asyyliamino-6-R1-penisillaanihappo.
Lyhyesti sanottuna keksinnön avulla on aikaansaatu keino halutun R^-ryhmän liittämiseksi halutun kefalosporiinin (tai penisilliinin) asemaan 7 (tai 6).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tällöin tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava H 0 h R-C-C-N-1-f H 1 ) 111 ✓—Ny COOM' jossa R ja Z merkitsee samaa kuin edellä ja M' on bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, annetaan reagoida a) fenyylilitium-yhdisteen kanssa -78°C:ssa, b) sitten lisätään t-butyylihypokloriittia, c) sitten lisätään ekvivalenttinen määrä reagenssia R^H, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, vastaavan R^^-substituentin muodostamiseksi, ja että saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sen suolaksi.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 1674/71 on kuvattu menetelmä samanlaisten 6-asyyliamino-6-substituoitu-penisillaanihappojen valmistamiseksi kuin mitä valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä. Valmistusmenetelmät eroajat kuitenkin olennaisesti toisistaan. Patenttihakemuksen 1674/71 mukaan lähtöaineena on 6-amino-6-substi-tuoitu-penisillaanihapon esteri, joka asyloidaan, kun taas keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena on 6-asyyliamino-penisillaani-happo, johon liitetään 6-asemaan substituentti. Suomalaisessa patenttihakemuksessa 1675/71 on kuvattu vastaavien 7-asyyliamino-7-substi-tuoitu-kefalosporaanihappojen valmistusmenetelmä. Tämäkin menetelmä eroaa olennaisesti keksinnön mukaisesta menetelmästä. Mainitun hakemuksen mukaisessa menetelmässä lähtöaineena on 7-diatsokefalospora-naatti, joka muutetaan atsidi-välituotteeksi, johon liitetään 7-ase- 4 55841 maan substituentti, ja sen jälkeen atsidiryhmä pelkistetään aminoryh-mäksi, joka sitten asyloidaan.
Z:n käyttö keksinnön mukaisen menetelmän kaavassa on tarkoituksenmukaista, koska substituentit voivat riippua renkaan tästä osasta sekä penisilliini- että kefalosporiini-sarjoissa. Keksinnön mukaiseen menetelmään ei vaikuta substituentti kohdassa Z.
Menetelmässä käytetyt lähtöaineet valmistetaan asyloimalla haluttu kefalosporiini tai penisilliini, jossa on vapaa 7- (tai 6-) aminoryhmä. Asyloimisaine on substituoitu etikkahappohalogenidi tai -anhydridi; edullisesti substituoidulla etikkahappokloridilla on kaava: H ?,
R-C-C-Cl IV
H
Vapaan aminon sisältävä yhdiste ja asyloimisaine sekoitetaan keskenään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä inertissä liuottimessa. Reaktio tapahtuu voimakkaasti ja nopeasti päättyen muutamien tuntien kuluessa. 7-asyyliaminokefalosporaani tai 6-asyyliaminopenisilliini (III) otetaan sen jälkeen talteen ja puhdistetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä.
Sen jälkeen lähtöaine III liuotetaan inerttiin liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, tetrahydrofuraaniin tai senkaltaiseen ja jäähdytetään noin -78°C:seen inertissä atmosfäärissä kuten typessä.
Sen jälkeen lisätään 1 ekvivalentti fenyylilitiumia. Sen jälkeen kun fenyylilitiumlisäys on päättynyt lisätään 1-3 ekvivalenttia t-butyyli-hypokloriittia. Tämän viimeksimainitun lisäyksen jälkeen seoksen annetaan olla 1-5 minuuttia ja sen jälkeen saatetaan lämpimämpään lämpötilaan, noin -20 - -10°C:seen. Tänä aikana muodostuu litium-t-butoksidia in situ. Tämä reagenssi reagoi aktivoidun välituotteen kanssa reaktioseoksessa muodostaen uuden yhdisteen, jolla on kaava: H 0 /Λ » »* /7
R-C-C-N =|-f λ V
' COOM' jossa R, M' ja Z merkitsee samaa kuin edellä.
5 56841
Vaikkakin litium-t-butoksidi muodostuen in situ on riittävä keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamiseksi, niin on todettu että saanto paranee lisäämällä vielä ekvivalentti litium-t-butoksidia reak-tioseokseen ennen kuin seoksen annetaan lämmetä korkeampaan lämpötilaan.
Kun reaktioseos on lämpötilassa -20 - -10°C ja edullisesti noin -17 - 15°C lisätään haluttu reagenssi. Reagenssin spesifinen valinta riippuu halutusta ryhmästä kefalosporiinin tai penisilliinin 7- (tai 6-) asemassa. Metanolia käytetään haluttaessa metoksiryhmä; vettä käytetään hydroksiryhmän muodostamiseksi; vetysyanidia käytetään syano-substituentin muodostamiseksi. Formyylioksiryhmä voidaan muodostaa käyttämällä muurahaishappoa reagenssina.
Muita reagensseja voidaan kaikkia kuvata kaavalla:
RjH VI
jossa on hydroksi, formyylioksi, metoksi tai syano.
Reagensseja voidaan käyttää paitsi vapaina happoina myös anioneina teriäärisessä aminosuolassa. Sopivia tertiäärisiä amiini-kationeja ovat tri-alempi-alkyyliammonium, kuten trietyyliammonium ja pyridinium. Tyypillinen esimerkki käyttökelpoisesta suolasta on trietyyliammoniumformaatti. Tertiäärisiä amiinisuoloja voidaan helposti valmistaa ja käyttää seuraavassa kuvattavassa reaktiossa.
Kaikkia reagensseja käytetään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä. Seoksen annetaan sen jälkeen reagoida samalla haluttaessa sekoittaen 5-60 minuuttia ja lämpötilan annetaan nousta ympäristön lämpötilaan. Sen jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä liuotinta, kuten bentseeniä, joka sisältää pienen määrän etikkahappoa. Sitten liuos pestään ja käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla halutun lopputuotteen I tai II saamiseksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerinvastaisena aineena sekä gram-positiivisa että gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Lisäksi on niillä todettu olevan vastustuskyky y^-laktamaaseihin nähden. Vaikutus-spektriin sisältyy tehokkuus useita bakteereja, mukaanluettuna in vivo Proteus morganii ja lisäksi E. coli, P. vulgaris, P. mirabisli, S. schott-muelleri, K. pneumoniae AD, K. pneumoniae B ja P. arizoniae vastaan.
Happoryhmän suojaryhmä kefalosporiinirenkaan 4-asemassa (tai penisilliinin 3-asemassa) voidaan poistaa minkä tahansa keksinnön mukaisen reaktion jälkeen. Poistaminen voidaan suorittaa käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.
6 56841 - Lähtöaineet, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön mukai sissa reaktioissa kuvattujen loppuyhdisteiden valmistamiseksi, voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. belgialaisen patentin 650,tai US-patentin 3,117,126 mukaisesti tai käyttämällä seuraavia valmistuksia.
Valmistus 1 3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminodekefalosporaanihappo 7-aminokefalosporaanihappoa käsitellään 5-butoksikarbonyyli-atsidilla 7/3-(t-butoksikarbonyyli)-johdannaisen muodostamiseksi sinänsä tunnetulla tavalla. Tämä johdannainen saadaan sen jälkeen tehokkaaseen kosketukseen citrus-asetyyliesteraasin kanssa vesipitoisessa fosfaattipuskurissa pH-arvossa 6,5-7 15 tunnin ajan ja 3-hydroksimetyyli-1/3-(t-butoksikarbonyyli)amino-dekefalosporaanihappo otetaan talteen saadusta reaktioseoksesta.
0,2 g:aan 3-hydroksimetyyli-^i-(t-butoksikarbonyyli)aminodeke-falosporaanihappoa suspensoituna 5 ml:aan asetonitriiliä, jäähdytettynä 0°C:seen ja pidettynä typpiatmosfäärissä lisätään 0,15 ml kloori-sulfonyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 70 minuuttia ja sitten haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Saatu jäännös otetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia ja 10 ml:aan 0,1 N fosfaattipuskuria. Vesikerroksen pH saatetaan arvoon noin 1,6 ja seosta sekoitetaan 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH saatetaan arvoon noin 8 trikaliumfosfaatin vesiliuoksella ja vesipitoinen faasi eroitetaan. Orgaaninen faasi uutetaan 10 ml:11a fosfaattipuskuria pH-arvossa 8. Yhdistetty vesipitoinen faasi saatetaan pH arvoon 2,1 kloorivetyhapolla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattiuutteet kuivataan natriumsulfaatULa ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa,jolloin saadaan 0,055 g jäännöstä. Tämä jäännös pestään eetterillä S-karbamoyylioksimetyyli-^-it-butoksikarbonyylD-amino-dekefalosporaanihapon saamiseksi, joka otetaan talteen keltaisena aineena .
3-karbamoyylioksimetyyli-^-(t-butoksikarbonyyli)-aminodekefa-losporaanihappoa (0,5 g) 3,5 ml:ssa anisolia sekoitetaan 2 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa 0°C:ssa 5 minuuttia. Saatu raktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa 3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminode-kefalosporaanihapon saamiseksi, joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista.
7 56841
Valmistus 2
Bentshydryyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyyli- dekefalosporanaatti A. 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporaanihappobents- hydryy1iesteri 272 mg 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporaanihappoa lietetään 5 minuuttia 25°C:ssa 7 mitään dioksaania yhdessä 170 mgtn kanssa p-tolueenisulfonihappo.H^Otta. Lisätään 2 ml metanolia ja liuottimet poistetaan tyhjössä ja lisätään kahdesti dioksaania ja haihdutetaan tyhjössä. Lisätään 8 ml dioksaania ja sen jälkeen 290 mg difenyylidiatsometaania. Sen jälkeen kun typen haihtuminen on päättynyt tislataan liuotin pois tyhjössä ja jäännöstä sekoitetaan 10 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 10 ml:n kanssa vettä, joka sisältää riittävästi l^HPO^ pH:n saamiseksi arvoon 8. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen osa uutetaan kahdesti vielä CHgClgilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jälelle jää öljymäisiä kiteitä. Me pestään eetterillä, jolloin saadaan kuiva tuote, joka on 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporaanihappo-bentshydryyliesteriä, sp. 110-115°C (150 mgj 35 %).
B. Bentshydryyli-3-karbamoyylioksimetyyli-7-(2-tienyyliaset-amido)dekefalosporanaatti 452 mg bentshydryyli-7-amino-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporanaattia ja 161 mg tienyyliasetyylikloridia saatetaan reagoimaan 25 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 0,5 ml pyridiiniä.
Reaktioseosta pidetään 0°C:ssa 15-60 minuuttia ja sen jälkeen lämpötila nostetaan huoneen lämpötilaan ja pidetään siinä 15-60 minuuttia. Sitten seos pestään vedellä, laimealla fosforihapolla (puskuroitu pH-arvoon 2), vedellä ja laimealla natriumbikarbonaatilla. Kuivataan MgS0^:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. Raaka kiinteä aine puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen silikageeliä ja eluoiden esim. 4:1 suhteessa kloroformi/etyyliasetaatilla. Valmistettu tuote on bentshydryyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyylide-kefalosporanaatti.
Valmistus 3
Bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti 6-APAn bentsyyliesterin annetaan reagoida 2-fenyyliasetyyli-kloridin kanssa käyttäen edellä kuvattuja reaktio-olosuhteita. Tuote bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti otetaan talteen ja identifioidaan.
8 56841
Esimerkki 1
Bentsyyli-60(-metoksi-6^-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti
Bentsyyli-6-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia (0,25 milli-moolia) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:seen typpi-atmosfäärissä. Lisätään yksi ekvivalentti (0,109 ml; 2,3 M) fe-nyylilitiumia ja sen jälkeen 35 mikrolitraa t-butyylihypokloriittia. Tämän seoksen annetaan seistä 60 sekunttia samalla kun lämpötilan annetaan nousta -17°C:seen ja sen jälkeen lisätään 1 ml metanolia liuokseen. Seos poistetaan jäähauteelta ja sekoitetaan 5 minuuttia ja sitten lisätään 40 ml bentseeniä, joka sisältää 0,1 ml etikka-happoa. Liuos pestään vedellä, joka sisältää pH 2 fosfaattipuskuria, vedellä ja lopuksi vedellä, joka sisältää pH 8 fosfaattipuskuria, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 87 mg raakaa bentsyyli-6p(-metoksi-^i-( 2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia. Puhdas tuote (13 mg) saadaan sen jälkeen kun on puhdistettu kromatograafisesti käyttäen 5 g silikageeliä ja eluoiden 4:1 kloroformi/etyyliasetaatilla.
IR: (/U yksikköinä) 5,65 (^-laktaami), 5,75 (esteri) ja leveä nauha 5,92-6,02 (amidi); NMR: 2,63 ja 2,68 (s,fe-nyyli) 4,3 (s,5H) 4,8 (s»bentsyylioksi) 5,53 (s,3H), 6,35 (s»fenyyliasetyyli) 6,51 (s,metoksi), 8,43 ja 8,61 (gem CHj).
Esimerkki 2
Bentsyyli-6^-hydroksi-6y3-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti 0,106 g (0,25 mmoolia) bentsyyli-6/^-(2-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 5 ral:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:een typpiatmosfäärissä. Lisätään 1 ekvivalentti (0,109 ml, 2,3 M) fenyylilitiumia ja sen jälkeen 0,060 ml t-butyylihypokloriittia.
1 minuutin jälkeen -78°C:ssa lisätään liuos, jossa on 0,024 ml t-butyylialkoholia ja 0,109 ml 2,3M fenyylilitiumia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitetään -17°C:seen, jolloin muodostuu imino-väliyhdiste in situ.
Tähän liuokseen lisätään 0,1 ml vettä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania -17°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia jäähau-teella ja sen jälkeen lisätään 40 ml bentseeniä, joka sisältää 0,1 ml etikkahappoa. Liuos pestään vedellä, joka sisältää pH 2 fosfaattipuskuria, vedellä ja lopuksi vedellä, joka sisältää 9 56841 pH 8 fosfaattipuskuria, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuote. Kromatografoimalla käyttäen silikageeliä ja eluoiden 4:1 CHCl^/EtOAc saadaan 25 mg puhdasta bentsyyli-6ö(-hydroksi-6^-(2-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia.
IR: (;u yksikköinä) (CHClg-liuos): 2,93 (ΝΗ,ΟΗ) 5,63 (/3-laktaami), 5,72 (esteri) 5,92 (amidi); NMR: (/"»CDClj): 4,37 ( s, 3 -H ) 5,47 (s,5,4) 3,57 (s »bentsyylioksi) 5 ,17 (s,fenyyliasetyyli). Massa-spektri: 449,250.
Esimerkki 3
Bentsyyli-6^-syano-6/#-(2-fenyyliasetamido)-perisillanaatti 0,106 g bentsyyli-6/3-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:seen typpiatmos-fäärissä. Lisätään 0,109 ml 2,3 M fenyylilitiumia ja sen jälkeen 0,060 ml t-butyylihypoklorii-fctia. 1 minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 0,2 ml vetysyanidia ja 0,164 ml fenyylilitiumia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 20 minuutin aikana ja sen jälkeen käsitellään esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Kromatografeitaessa saadaan pieni määrä bent s y y 1 i - 6/- sy ano - 6/3- (2 - f enyy 1 ias e t amido) -peni s i llanaatt ia, joka identifioidaan massaspektroskopian avulla. Massa-spektri: 449,250.
Esimerkki 4
Bentsyyli-6/0-(2-fenyylia8etamido)-6<^-formyylioksipeni8illa- naatti Käyttäen esimerkissä 2 kuvattua yleistä menetelmää kuumennetaan imino-välituotteen liuosta -17°C:ssa 0,075 ml:n kanssa vedetöntä muurahaishappoa ja 0,278 ml ml:n kanssa trietyyliamiinia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia lisätään 40 ml bentseeniä ja reaktioseos pestään kahdesti vedellä. Seos puhdistetaan edälä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 9 mg bentsyyli-6ytf-(2-fenyyliasetamido)-60(-formyylioksipenisilla-naattia.
IR (;u yksikkönä) (CHClg): 2,9 (NH) 5,63 (/J-laktaami) 5,72 (esteri) 5,92 (amidi); NMR: (^»CDClg): 3,61 (s,fenyyli-asetyyli), 4,38 (s, 3-H), 5,18 (s, bentsyylioksi) 5,55 (s, 5-H); Massa-spektri: 468,250.
56841 10
Esimerkki 5
Bentshydryyli-7^-(2-tienyyliasetamido)-7e(-metoksi-3-karba- moyylioksimetyylidekefalosporanaatti Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää jakäyttäen bents-hydryyli-7/0-(2-tienyyliasetamido)-3-karbamoyylioksimetyylidekefalo-sporanaattia lähtöaineena saadaan bentshydryyli-7/#-(2-tienyyli-asetamido)-7^-metoksi-3-karbamoyylioksimetyylidekefalosporanaatti. TLC:llä se antaa yksinkertaisen täplän. IR: (CHCl^) 1740, 1800 cm-1; UV: ^maks. 263/um £5800 NMR: (liuotin - CDClg) </=3,45 (-OCHg, s),/%/3,4 (2-H2, d), 5,02 (6-H, s), ^4,92 (10-H2, osaksi näkyvä), 3,85 (13-H2, s).
Esimerkki 6 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)- dekefalosporaanihappo 300 mg bentshydryyli-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamidoj-dekefalosporanaattia 0,5 mlzssa anisolia ja 2,5 ml:ssa trifluorietikkahappoa saatetaan reagoimaan 15 minuuttia 10°C:ssa.
Saatu seos haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja huuhdotaan kahdesti anisolilla. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja huuhdotaan natriumbikarbonaatin 5 %:lla liuoksella. Vesiliuos saatetaan pH-arvoon 1,8 5 %:lla fosforihapolla ja huuhdotaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan ja haihdutetaan puhtaan 3-karbamoyyli-okeimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)dekefalosporaanihapon saamiseksi, sp. 165-167°C. UV- ja NMR-analyysit antavat arvot, jotka ovat yhdenmukaiset oletetun rakenteen kanssa.
UV: (pH 7 puskuri) Λ naks. 263 ,u £8840: rr_, n«v..1Qeo 236^u £14000 SD (C-1» CH3OH)-+199 NMR: (liuotin - CDgCN ♦ DjO) /=3,48 (-OCH3, s), ~3,4 (2-H2, osaksi näkyvä), 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H2, d), 3,86 (13-H2, s). Alkuaineanalyysi C^gH^7N30yS2:
Lask: C, 44,96; H, 4,01; N, 9,83; Löyd.: C, 44,86; H, 3,99; N, 9,21; S, 15,00.
Esimerkki 7
Natrium-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliaset-amido)-dekefalosporanaatti
Esimerkin 6 mukaisesti, mutta säätämällä pH arvoon 8,0 laimeal- 56841 la natriumhydroksidilla ja väkevöimällä tyhjössä liuottimien poistamiseksi saadaan 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyli-asetamido)dekefalosporaanihapon mononatriumsuola.
Esimerkki 8 7-(2-tienyyli)asetamido-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefalosporaanihapon etoksimetyyliesteri
Fenyylilitiumia (0,1 millimoolia) bentseenin ja heksaanin 2,HM liuoksessa lisätään hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa on UH ml 7-(2-tienyyli)asetamido-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefalo-sporaanihappo-etoksimetyyliesteriä 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania -78°C:ssa. Minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 30^ul t-butyylihypokloriittia, 0,5 ml kuivaa metanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania jäähdytettynä -78°C:seen. 15 minuutin kuluttua reaktio keskeytetään lisäämällä 0,1 ml etikkahappoa. Liuos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 5 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH = 7,0). Orgaaniset liuottimet haihdutetaan paineessa. Märkää jäännöstä käsitellään 30 ml:11a etyyliasetaattia ja vesikerroksen pH saatetaan arvoon 8,0 lisäämällä natriumhydridiä. Sitten vesi-kerros erotetaan ja uutetaan 5 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattifraktiot yhdistetään ja pestään natriumtiosulfaatin ja natriumkloridin vesiliuoksilla. Senjälkeen kun on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettu ja liuotin haihdutettu saadaan 1,22 mg (45 % saanto) keltaista ainetta. UV- ja NMR-arvot ovat identtisiä halutun tuotteen arvojen kanssa, joka tuote on 7- { (2-tienyyli)asetamido-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-dekefa-losporaanihapon etoksimetyyliesteri. NMR osoittaa metoksinauhan kohdassaΔ3,4, joka vastaa muilla menetelmillä valmistetun tuotteen arvoa. UV-piikit metanolissa osoittavat arvoja E% 125 kohdassa X263 ja E% 243 kohdassa >237.
Etoksimetyyliesteri pelkistetään käsittelemällä yhdistettä laimeassa kloorivetyhapossa huoneenlämpötilassa. Sitten liuosta käsitellään natriumhydroksidilla lopputuotteen natriumsuolan saamiseksi (98 % saanto). Natriumsuola on valkoista ainetta, jolla ei ole tarkkaa sulamis- tai hajoamispistettä. UV-absorptio, optinen kiertokulma ja IR-absorptb ovat seuraavat: 56841 12 UV-absorptio (fosfaattipuskurin 1% vesiliuoksessa pH-arvossa 6,0).
1 % A 1 cm. kohdassa 261 nm * 200 1 % A 1 cm. kohdassa 236 nm = 334
Optinen kiertokulma [c(j^ (C = 1 vesipitoisessa puskurissa pH- arvossa 7,0).
= 183°C.
IR-absorptiö (KBr-menetelmä). Maksimiarvot todetaan lähellä seuraa-via aaltolukuja (cm”1) tai aaltopituuksia (^um) 3280 cm”1 (3,05 ^um) 1760 cm’1 (5,70 ,um) -1 ' 1680 cm (5,95 ,um) 1600 cm (6,25 ^um) 1390 cm"1 (7,15 /Um) 1320 cm"1 (7,80 .um) 1080 cm (9,25 ^um).
Claims (1)
- _ . . 56841 Patenttivaatimus : 13 Menetelmä 7-asyyliaminokefalosporaanihappojohdannaisten ja 6-asyyliaminopenisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joina on kaava V H 0 h ! S R-C-C-N--f (Z) ä MJ COOM jossa R on fenyyli tai tienyyli, M on natrium, kalium, bentsyylij bentshydryyli tai etoksimetyyli, R^ on hydroksi, formyylioksi, metoksi tai syano, ja (Z) on ryhmä Ch2 0 -C-(CH3)2 tai =C-CH2-0-C-NH2 tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava: H 0 h /N R-C-C-N-1-f 1 7=V COOMf jossa R ja Z merkitsee samaa kuin edellä ja M' on bentsyyli, bentshydryyli tai etoksimetyyli, annetaan reagoida a) fenyylilitium-yhdisteen kanssa -78°C:ssa, b) sitten lisätään t-butyylihypokloriittia, c) sitten lisätään ekvivalenttinen määrä reagenssia R^H, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, vastaavan R^-substituentin muodostamiseksi, ja että saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sen suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20305671A | 1971-11-29 | 1971-11-29 | |
| US20305671 | 1971-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56841B FI56841B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56841C true FI56841C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=22752300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3206/72A FI56841C (fi) | 1971-11-29 | 1972-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041029A (fi) |
| JP (2) | JPS5850230B2 (fi) |
| AT (1) | AT322098B (fi) |
| AU (1) | AU470085B2 (fi) |
| CA (1) | CA1023344A (fi) |
| CH (1) | CH594680A5 (fi) |
| CS (1) | CS177830B2 (fi) |
| DD (1) | DD100955A5 (fi) |
| DE (1) | DE2258221C2 (fi) |
| DK (1) | DK145059C (fi) |
| ES (1) | ES408972A1 (fi) |
| FI (1) | FI56841C (fi) |
| FR (1) | FR2186968A5 (fi) |
| GB (1) | GB1401059A (fi) |
| HU (1) | HU165582B (fi) |
| IE (1) | IE36881B1 (fi) |
| NL (1) | NL187633C (fi) |
| PL (1) | PL85390B1 (fi) |
| SE (1) | SE405857B (fi) |
| SU (1) | SU467521A3 (fi) |
| YU (2) | YU36181B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447602A (en) * | 1971-11-29 | 1984-05-08 | Merck & Co., Inc. | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| JPS5113788A (en) * | 1974-07-24 | 1976-02-03 | Sankyo Co | Beetaaa rakutamukoseibutsushitsuno arukokishudotaino seiho |
| JPS5530714B2 (fi) * | 1974-08-22 | 1980-08-13 | ||
| JPS5159890A (en) * | 1974-11-15 | 1976-05-25 | Sankyo Co | 77 arukokishisefuarosuhorinjudotaino seizoho |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| JPS5321191A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Shionogi & Co Ltd | 7-arylmalonamidocephem derivatives |
| JPS5630986A (en) * | 1979-08-23 | 1981-03-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of 7-methoxycephalosporin derivative and drug composition |
| NZ195030A (en) * | 1979-10-09 | 1983-06-17 | Beecham Group Ltd | Preparation of 6 -methoxy-penam derivatives |
| EP0112049B1 (en) * | 1982-12-14 | 1987-09-09 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
| US5455239A (en) * | 1993-08-05 | 1995-10-03 | Merck & Co. Inc. | 3-aryl of heteroaryl-7-heteroaralkylamido cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5565445A (en) * | 1995-02-22 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| CN104230956B (zh) * | 2012-04-24 | 2016-07-06 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
| CN102633819A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-08-15 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3778432A (en) * | 1971-12-13 | 1973-12-11 | Merck & Co Inc | Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
-
1971
- 1971-11-21 YU YU2899/72A patent/YU36181B/xx unknown
-
1972
- 1972-10-17 DK DK511872A patent/DK145059C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-11-13 SE SE7214708A patent/SE405857B/sv unknown
- 1972-11-15 NL NLAANVRAGE7215466,A patent/NL187633C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-15 FI FI3206/72A patent/FI56841C/fi active
- 1972-11-21 YU YU02899/72A patent/YU289972A/xx unknown
- 1972-11-21 AU AU49104/72A patent/AU470085B2/en not_active Expired
- 1972-11-23 CH CH1705472A patent/CH594680A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-23 IE IE1632/72A patent/IE36881B1/xx unknown
- 1972-11-23 PL PL1972159044A patent/PL85390B1/pl unknown
- 1972-11-23 GB GB5424272A patent/GB1401059A/en not_active Expired
- 1972-11-24 ES ES408972A patent/ES408972A1/es not_active Expired
- 1972-11-27 AT AT1007772A patent/AT322098B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-11-27 CA CA157,680A patent/CA1023344A/en not_active Expired
- 1972-11-27 DD DD167097A patent/DD100955A5/xx unknown
- 1972-11-28 DE DE2258221A patent/DE2258221C2/de not_active Expired
- 1972-11-28 SU SU1852198A patent/SU467521A3/ru active
- 1972-11-29 CS CS8154A patent/CS177830B2/cs unknown
- 1972-11-29 FR FR7242357A patent/FR2186968A5/fr not_active Expired
- 1972-11-29 JP JP47119078A patent/JPS5850230B2/ja not_active Expired
- 1972-11-29 HU HUME1568A patent/HU165582B/hu unknown
-
1975
- 1975-09-23 US US05/615,856 patent/US4041029A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-24 JP JP56098127A patent/JPS5852998B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE405857B (sv) | 1979-01-08 |
| AT322098B (de) | 1975-05-12 |
| DD100955A5 (fi) | 1973-10-12 |
| AU470085B2 (en) | 1976-03-04 |
| NL187633C (nl) | 1991-12-02 |
| NL7215466A (fi) | 1973-06-01 |
| AU4910472A (en) | 1974-05-23 |
| ES408972A1 (es) | 1975-10-01 |
| CA1023344A (en) | 1977-12-27 |
| CS177830B2 (fi) | 1977-08-31 |
| CH594680A5 (fi) | 1978-01-13 |
| SU467521A3 (ru) | 1975-04-15 |
| YU36181B (en) | 1982-02-25 |
| JPS4862791A (fi) | 1973-09-01 |
| IE36881B1 (en) | 1977-03-16 |
| IE36881L (en) | 1973-05-29 |
| DE2258221C2 (de) | 1981-10-08 |
| YU289972A (en) | 1981-06-30 |
| DE2258221A1 (de) | 1973-06-14 |
| NL187633B (nl) | 1991-07-01 |
| JPS5762290A (en) | 1982-04-15 |
| FR2186968A5 (fi) | 1974-01-11 |
| DK145059B (da) | 1982-08-16 |
| PL85390B1 (fi) | 1976-04-30 |
| GB1401059A (en) | 1975-07-16 |
| FI56841B (fi) | 1979-12-31 |
| US4041029A (en) | 1977-08-09 |
| JPS5852998B2 (ja) | 1983-11-26 |
| HU165582B (fi) | 1974-09-28 |
| JPS5850230B2 (ja) | 1983-11-09 |
| DK145059C (da) | 1983-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US3843641A (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds | |
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| JPS6124399B2 (fi) | ||
| US3780034A (en) | Process for preparing substituted cephalosporins | |
| US4296236A (en) | 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| PL91390B1 (fi) | ||
| FI74709C (fi) | Trimetylsilyloxikarbonyl-7- aminodecefalosporansyra-trimetylsilylester foer anvaendning som mellanprodukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| EP0000645A1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| FI73437B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. | |
| FI63240B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| FI64940C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner | |
| PL82809B1 (en) | Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds[us3852281a] | |
| US4771134A (en) | Ring-opening process for preparing azetidinone intermediates | |
| EP0037729B1 (en) | Process for penicillin epimerization | |
| US4102882A (en) | Process to prepare novel antibiotic compounds | |
| FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
| US4447602A (en) | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
| US4210750A (en) | Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates | |
| FI75166B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons |