KR800000412B1

KR800000412B1 - 세팔로스포린 에스텔의 제조방법

Info

Publication number: KR800000412B1
Application number: KR7500399A
Authority: KR
Inventors: 휴버어트 벤트리 피이터; 피이터어 크레이튼 죤
Original assignee: 로늘드 스미자아; 비이참 그루우프 리미팃드
Priority date: 1975-02-28
Filing date: 1975-02-28
Publication date: 1980-05-20

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 에스텔의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린의 프탈리딜 및 치환된 프탈리딜 에스텔의 제조방법에 관한 것이다. 이와같은 에스텔은 구강경로에 의해 혈장내로 흡수되어 여기서 가수분해되어 모체인 항균활성 세팔로스포린을 방출하기 때문에 매우 가치있다.

본 발명에 의해 구조식(I)의 세팔로스포린 에스텔과 그의 의약용 산부가염이 제공된다.

위 식에서,

R 은 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-또는 3-티에닐 또는 디하이드로페닐기이고,

X는 아세톡시 카바모일옥시 또는 헤테로시클릭 티오기이고

R¹과 R²는 수소 또는 메톡시기이며,

단, R¹과 R²가 둘 다 수소이고, X가 아세톡시기이면 R은 페닐기가 아니다.

구조식(I)의 화합물의 적당한 산부가염으로는 예를들면, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 보레이트 및 하이드로할라이드(예 ; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드)와 같은 무기염 및 아세테이트, 옥살레이트, 타트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트 및 메탄설포네이트와 같은 유기염이 있다.

X기는 그중에서도 헤테로시클릭 티오기이다.

특수한 X기의 예로는 다음과 같은 것이 있다.

바람직하게는, X기는 (2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오, (1-메틸-(lH)-1,2,3,4-테트라졸-5-일) 티오 ,(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일) 티오, 또는(1H-1,3,4- 트리아졸- 5-일)티오이다.

구조식(I)의 화합물은, 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 에스텔화 유도체를 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 에스텔화 유도체와 함께 반응시킨 다음, 필요에 따라서는 (i) △²이성체를 요구되는 △³이성체로 전환시키고(ii) 아실 측쇄내의 보호기를 제거함으로써 제조한다.

위식에서,

R, X, R¹및 R²는 상기한 것과 같고,

아미노 및 하이드록시와 같은 반응성기는 보호된다.

상기한 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 관한 반응성 에스텔화 유도체는 구조식(I)의 화합물과 반응했을 때 구조식(I)에 에스텔 결합을 형성시키는 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 유도체를 뜻한다. 많은 에스텔화 방법이 문헌으로부터 공지되어 있다. 예를들면, 상기한 에스텔화 반응은 구조식(Ⅱ)의 N-보호된 세팔로스포란산 또는 그의 염을 3-할로프탈리드 또는 3-할로-5,6-디메톡시프탈리드와 함께 반응시킴으로써 달성된다. 적당한 염의 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리 금속염, 또는 트리에틸암모늄과 같은 트리알킬암모늄염이 있다.

이와같은 경로에서는 에스텔화 반응전에, 화합물(I)의 측쇄내의 α-아미노기를 보호하는 것이 바람직하다.

이와같은 경우에는 α-아미노벤질 페니실린 또는 α- 아미노벤질 세팔로스포란산의 합성에 대해 문헌으로부터 공지된 어떠한 아미노 보호기도 적당하다.

보호된 아미노기의 예로는 아실화 반응 후 간단한 중화에 의해 유리아미노기로 전환될 수 있는 프로톤공여 아미노기(NH₃ ⁺) ; 다음에 촉매 수소화에 의해 NH₂로 전환되는 t- 부틸옥시카보닐, 벤질옥시 카보닐 아미노기 또는 치환된 벤질옥시카보닐아미노기; 및 아실화 반응 후 온화한 산 가수분해(에스텔기의 가수분해는 알카리성 조건하에서 일어나기 때문에 알카리성 가수분해는 일반적으로 유용하지 않다)에 의해 아미노기를 재생하는 여러가지의 기가 있다.

온화한 산가수분해에 의해 NH₂로 전환되는 보호된 아미노기의 예로는 구조식(Ⅳ)의 엔 아민 또는 그의 토오토머 이성체와, 구조식(V)의 α-하이드록시아릴리덴 또는 그의 토오토머 이성체가 있다.

위 식에서,

R³는 저급알킬기이고,

R⁴는 수소원자이거나 또는 R³와 함께 카보시클릭 환을 형성하고

R⁵는 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시기이며,

점선은 수소 결합을 표시한다.

위 식에서,

Z는 치환되거나 비치환된 벤젠 또는 나프탈렌환의 잔기를 표시하고

점선은 수소결합을 표시한다.

에스텔화 반응 후 NH₂로 전환될 수 있는 보호된 아미노기의 예로는 아지도기가 있다.

이 경우에 NH₂로의 최종적인 전환은 촉매수소화 또는 전기분해적 환원에 의해 수행한다. 또는 아미노기는 후에 환원에 의해 아미노기로 전환되는 니트로기로서 보호된다.

상기 공정에서는 에스텔화 반응에 의해 2중 결합이 세펨핵의 2 위치로 변이 되기 때문에 2-세펨과 3-세펨 이성체의 혼합물이 생성된다. 이와같은 경우에는 혼합물을 설폭사이드로 산화시킨 다음 환원시킴으로써 2-세펨/3-세펨 혼합물을 3-세펨 이성체로 전환시킬 수 있다. 이것은 물로 2-세펨으로부터 3-세펨을 제조하는 표준 방법이다. 이와같은 한가지 방법은 트리페닐포스핀과 염화아세틸로 처리하는 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 구조식(Ⅵ)의 화합물을 구조식(Ⅶ)의 산의 반응성 N-아실화 유도체와 함께 반응시킨 다음, 필요에 따라서는 다음 단계 중 하나 또는 그 이상을 수행함으로써 제조할 수 있다.

i) △²이성체를 요구되는 △³이성체로 전환시킨다.

ii) 설폭사이드 화합물을 환원시켜 요구되는 설파이드 화합물을 형성시킨다;

iii) 아실 측쇄내의 보호기를 제거한다.

위식에서,

점선은 2-또는 3-위치에서의 결합을 표시하고,

n은 0 또는 1이다.

위 식에서,

R, R¹,R²및 X는 상기한 것과 같고,

아미노 및 하이드록시 기와 같은 반응성기는 보호된다.

상기 방법에서는 산(Ⅶ)의 반응성 N-아실화 유도체를 사용한다. 반응성 유도체의 선택은 산의 치환기의 화학적 성질에 의해 영향을 받는다.

적당한 N-아실화 유도체로는 산할라이드, 바람직하게는 산클로라이드, 또는 혼합무수물이 있다. 이 목적에 특히 편리한 혼합무수물은 알콕시포름산 무수물이다.

산(Ⅶ)의 또 다른 N-아실화 유도체는 활성화된 에스텔이다. 이와같은 활성화된 에스텔, 예를들면 1-하이드록시 벤즈트리아졸 또는 N-하이드록시 석신이미드와 함께 형성된 에스텔은 산을 카보디이미드, 바람직하게는 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에 적당한 하이드록시 화합물과 함께 반응시킴으로써 제위치에서 제조할 수 있다.

산(Ⅶ)의 다른 반응성 N-아실화 유도체로는 제위치에서 카보디이미드 또는 카보닐디이미다졸과 함께 반응하여 형성된 반응성 중간체가 있으나, 반합성 폐니실린의 제조에 관한 문헌에는 6-APA로 커플링하기에 적당한 산의 다른 반응성 N-아실화 유도체의 예(예:산아지드)가 기재되어 있다.

공지된 N-보호기 중 어느 것드 사용할 수 있다(특히-부톡시카보닐기).

X가 헤테로시클릭티오기인 구조식(I)의 화합물은 구조식(I)의 상응하는 3-아세톡시메틸 화합물(즉, X=아세톡시)로 부터 아세톡시기를 친핵성 치환 티올로 치환함으로써 제조할 수 있다.

X가 카바모일옥시기인 본 발명의 화합물은 또한 상응하는 3-하이드록시메틸 화합물로부터 하이드록시기를 카바모일화시킴으로써 제조할 수 있다. 이와같은 방법에서는, 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식 R⁶NCO(R⁶는 화합물(Ⅷ)와의 반응생성물로부터 온화한 조건하에 제거되어 화합물(I)을 형성하는 기)의 이소시아네이트와 함께 반응시킨 다음, 필요에 따라서는 다음 단계 중의 하나 또는 그 이상을 수행한다.

(i) △²이성체를 요구되는 △³이성체로 전환시킨다;

(ii) 설폭사이드 화합물을 환원시켜 요구되는 설파이드 화합물을 형성시킨다;

(iii) 아실 측쇄내의 보호기를 제거한다.

위 식에서,

점선은 2-또는 3-위치에서의 결합을 표시하고,

n은 0 또는 1이고,

R, R¹및 R²는 상기한 것과 같으며, 반응성기는 보호된다. 구조식 R⁶NCO의 화합물의 적당한 예로는 트리메틸실릴이소시아네이트, β,β,β-트리클로로에틸이소시아네이트 및 클로로설포닐 이소시아네이트가 있으며 후자의 것이 바람직하다. .

구조식(Ⅷ)의 중간체는 상응하는 3-아세톡시메틸세펨 [(1), X=OCOCH₃]에 시트러스아세틸 에스테라제와 같은 에스테라제를 작용시켜 제조할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명 화합물의 제법을 설명한다.

[실시예 1]

프탈리딜 7-(2-티에닐아세트아미도)-세팔로스포라네이트(에피머 A와B)방법(a)

무수 D. M. F.(850ml) 내의 소디움 7-(2-티에닐아세트아미도)-세팔로스포라네이트(104:5g, 0.25몰)의 교반현탁액에 0-5℃에서 3-브로모프탈리드(53.2g, 0.25몰)를 가했다. 20℃에서 65분간 방치시킨 후 거의 맑은 용액을 얼음물(12ℓ)에 가하고 침전된 고체를 모아 2% NaHCO₃용액과 물로 세척하고 건조 및 증발시킨 다음, 조생성물을 수성메타놀로부터 재침전시키고 메타놀에서 15분간 환류했다. 냉각시킨 후 불용성 에피머 A(19.0g, 15%)(융점 : 172-5°)가 얻어졌다. 융점이 175.8℃ 이고 [a]_D ²⁵=-40.8°(C=0.72,아세톤)인 분석 샘플을 메타놀로부터 2번 결정화시켰다.

1780(b), 1735, 1670, 1530, 1230, 975cm^-1; 272.5nm(ε,8150) 및 280nm(ε,7600)

(쇼울더), δmax(CDCl₃: 2.10)(S, 3H, CH₃) 3.51 및 3,56(ABq, 2H,-S-CH₂의 주피크), 3.88 (S, 2H, -CH₂CO), 4.96(d, J=4.7Hz, C6-H) 및 5.03, 5.12(ABq,-CH₂-O의 주피크)(모두 3H ), 5.85(q, J6.7-4.7Hz, J₇, NH-9Hz, 1H, C₇-H), 6.52(d, 1H, NH ), 7.0-8.1(m, 8H, Ar-H 및 -O-CH-O-).

실측치 C, 54.62;H, 3.91;N, 5;13 ;

이론치 (C₂₄H₂₀N₂S₂O₈(528)에 대한) ; C, 54.54; H, 3.81; N, 5.30%

반응으로부터 생성된 모액은 더 많은 양의 프탈리딜에스텔을△³와 △²이성체의 혼합물로서 포함했다. △³-이성체는 다음과 같이 산화-환원시킨 후 분리했다.

(i) 프탈리딜 7-(2-티에닐아세트아미도)-세팔로스 포라네이트 설폭사이드

프탈리딜 7-(2-티에닐아세트아미도) 세팔로스포라네이트와 그의 △²이성체(14.4g)의 혼합물을 0-5℃에서 알콜이 포함되지 않은 클로로포름(230ml)이 용해시킨 다음, 클로로포름(97ml) 내의 3-클로로퍼벤조산(5.09g)의 용액을 15분간에 걸쳐 가했다. 25℃에서 5시간 동안 방치시킨 후 용액을 N-NaHCO₃와 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켰다.

조생성물을 메타놀(100ml)과 함께 1시간동안 환류한 다음 요구되는 설폭사이드(10.3g, 70%)를 수집했다.

1790(b), 1740, 1680, 1515, 1230, 1050, 975cm^-1;

275nm(ε,8220) ; δ[(CD₃)₂SO] 2.04(s,3H,CH₃), 3.8 및 3.93(ABq, C₂-H의 주피크) 및 3.87(s,CH₂CO)(모두 4H), 4.8 및 5.1(ABq, CH₂O의 주피크)과 4.87, 4.96(d, J=4, C₆-H)(모두 3H), 5.9(m,4선, J₇, NH=8, J 6,7=4.1H, C₇-H), 7.0-8.0(m,8H,Ar-H 및 O-CH-O) 및 8.4(d, J =8,NH).

실측치 C, 52.6;H, 3.7;N, 5.0;

이론치 (C₂₄H₂₀N₂O₉S₂(544)에 대한); C, 52.9H, 3.7 N, 5.1%

(ii) 설폭사이드의 환원

설폭사이드(7.5g, 13.8몰)를 D.M.F (60ml)에 용해시킨 다음 0=5℃에서 트리페닐포스핀(7.2g)과 염화아세틸(3.4ml)로 처리했다.

시간 후 연노랑색 용액을 추가량의 트리페닐포스핀(1.8g)으로 처리하고

시간동안 교반했다. 얼음물(300ml)과 N-NaAHCO₃(100ml)를 가한 다음 혼합물을 초산에틸로 추출했다(3번).

이 추출액을 물과 함께 세척하고 건조시킨 다음 증발시키고, 생성된 갈색잔류물을 에텔과 함께 여러번 분쇄시켜 과량의 트리페닐포스핀을 제거했다.

불용성 잔류물을 메타놀에 용해시키고 활성화 목탄으로 탈색시킨 다음 여과액을 결정화시켰다. 냉동시킨 후 불용성 고체(3.1g) 수집하고 액체에 물을 가한 결과 제2 생성물이 얻어졌다. 합친 물질을 에텔과 함께 분쇄시켜 잔류의 트리페닐-포스핀을 제거한 결과 요구되는 에스텔(4.2g, 58%)이 에피머 A와 B의 혼합물로서 얻어졌다.

방법(b)

2염화메틸렌(30ml) 내의 7-(2-티에닐아세트아미도) 세팔로스포란산(나토륨염 2.1g, 5m 몰로부터), 프탈알데히드산(0.75g) 및 디시클로헥실카보디아미드(1.03g)의 용액을 제조했다. 0-5℃에서 4시간 동안 방치시킨 후 불용성 고체를 여과하고 여과액을 NaHCO₃와 물로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 메타놀로부터 결정화시킨 후 잔류물을 크로마토크라피시킨 결과 융점이 169-171℃이고 [α]_D ²⁵+ 43.4(C, 0.94, 아세톤)인 에피머 B(0.54g, 20%)가 얻어졌다. δ(CDCl₃) : 2.06(S, 3H, CH₃) 3.47 및 3.53(ABq, 2H, S-CH₂의 주피크) 3.87(S, 2H, CH₂CO), 4.7-5.3(d와 ABq, 3H, C₆-H및 CH₂O), 5.85(dd, 1H, C₇-H), 6.6(d, NH), 7.0-8.0(m,8H,ArH 및 O-CH-O).

실측치 C, 54.4; H, 3.9; N, 5.3

이론치 (C₂₄H₂₀N₂S₂O₈에 대한); C, 54.5;H, 3,8; N, 5.3%

[실시예 2]

(a) 프탈리딜 7-D-α-t-부틸옥시카보닐아미노페닐아세톤아미도-3-(2'-메틸-1',3',4-티아디아졸-5'-일-티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트

7-D-α-t-부틸옥시카보닐페닐아세트아미도-3-(2'-메틸-1',3',4'-티아디아졸-5'-일-티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실산(3.00g)을 0-5℃에서 무수 DMF (30ml)에 용해시키고 Et₃N(0.96ml)으로 처리한 다음, DMF(10ml)에 용해된 브로모프탈리드(1.62g)를 가했다. 0-5℃에서 30분, 20℃에서 1시간동안 방치시킨 후 용액을 물(800ml)에 쏟아부었다. 침전된 고체를 물로 잘 세척한후 초산에틸에 용해시킨 다음, 이 용액을 중탄산나토륨과 물로 세척하고 건조 및 증발시켰다.

EtAc-페트롤로부터 침전시킨 결과 요구되는 에스텔이 담황색 고체(2.3g, 47%)로서 얻어졌다.

이 물질을 더 정제하지 않고 사용했다.

3380, 1785(b), 1700(쇼울더), 1690, 1485, 1160, 980cm^-1.

228nm(ε, 18590)과 268nm(ε, 12620). δ(CDCl₃) 140(S,9H,Bu-H), 2.71(S,3H, 티아디아졸릴-CH₃), 3.5-4.4(m, 모두 4H, S-CH₂) 4.9(d), 5.2(m), 및 5.7(m)(Cα,C₆및 C₇-H), 7.3-8.0(m,Ar-H, 0-CH-0 및 NH).

(b) 프탈리딜 7-D-α-아미노페닐아세트아미도-3-(2'-메틸-1', 3', 4'-티아디아졸-5'-일-티오메틸) 세프-3-엠 -4-카복실레이트

t-부톡시카보닐 유도체(1.50g)를 0-5℃에서 98% 트리플루오로아세트산(15ml)으로 1시간 동안 처리하고, 이때 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에텔과 함께 분쇄시킨 결과 순수한 TFA염(1.4g)이 얻어졌다.

3400-2600, 1785(b), 1700(쇼울더), 1675, 1620, 1540, 1190, 1140, 980cm^-1.

227nm(ε, 16690) 및 268nm(ε, 12020).

TFA염을 중화시킨 결과 유리아미노에스텔이 생성되었다.

[실시예 3]

(a) 프탈리딜 7-(D-α-t-부틸옥시카보닐아미노-P-하이드록시-페닐아세트아미도)-세팔로스포라네이트

무수 T. H.F(30ml)와 CH₂Cl₂(5ml)) 내에서 -10°~15℃에서 t-부틸옥시카보닐-D-p-하이드록시페닐글리신(2.53g, 9.50m 몰), 트리에틸아민(1.33ml, 9.59m 몰) 및 이소부틸클로로포르메이트(1.24ml, 9.50m 몰)로부터 혼합무수물을 제조했다. 이 온도에서 10분간 교반한 후, 트리에틸아민(1.33ml)을 포함하는 CH₂Cl₂(935ml) 내의 ACA 프탈리드 에스텔하이드로클로라이드(4.18g, 9.50m 몰)의 용액을 온도를 -10℃이하로 유지하면서 5분간에 걸쳐 소량씩 가했다. 반응은 통상적 방법으로 수행했다. 초산에틸-페트롤에텔로부터 침전된 조생성물(4.81g, 78%)을 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 오염 프탈리드-7-이소부틸옥시카보닐-p-하이드록시페닐아세트아미도 세팔로스포라네이트로부터 정제했다. 융점이 126-131℃(분해)인 요구되는 에스텔(2.5g)은 다음과 같은 특성을 가졌다.

3380, 3300, 1780, 1740, 1685, 1495, 1365, 1220, 980cm^-1.

230nm(C, 20, 860) 및 273nm(ε,9170). δ[(CD₃)₂SO] 1.38(S,9H, Bu-H), 2.0(S,3H,CH₂,CO), 3.56,(bs,2H, S-CH₂), 4.6-5.3(m, ~4H, Cα-, C₆-및 OCH₂), 5.7(m,1H,C₇-H), 6.6, 6.75, 7.16 및 7.3(dd,4H,p-HO-C₆H₄), 7.5-8.1(m,5H, O-CH-O 및 프탈리드-H). 9.0(m, ~2H,NH) 및 9.32(S, 1H, OH).

실측치 : C, 56.1 : H,4.8 : N, 6.1 ;

이론치 (C₃₁H₃₁N₃O₁₁S (654)에 대한) ; C, 56.9 : H, 4.8 : N, 6.4% ;

(b) 프탈리딜 7-(D-α-아미노-p-하이드록실페닐아세트아미도)-세팔로스포라네이트 트리플루오로아세테이트

상기 유도체를 98% 트리플로오로아세트산 수용액으로 1시간에 걸쳐 처리하여 보호 t-부틸옥시카보닐기를 제거했다. 요구되는 트리플루오로아세테이트(융점 : 144-8℃, 분해)가 무정형 고체로서 92% 수율로 얻어졌다.

232nm(ε20,625) 및 273nm(ε,8740).

δ[(CD₃)₂SO] 2.02(S,3H,CH₃CO), 3.6(bs,2H, S-CH₂), 4.7-5.2(m,∼4H, Cα-, C₆-및 O-CH₂) 5.8(m, 1H,C₇-H), 6.75, 6.9, 7.3 및 7.4(dd,4H,p-HO-C₆H₄). 7.5-8.1(m,-O-CH-O 및 프탈리드-H 및 OH) 8.7(m,3H,NH₃ ⁺) 및 9.5(m,NH).

실측치 : C, 47.8 : H, 3.6 : N, 5.7

이론치 (C₂₈H₂₄N₃O₁₁SF₃₂H₂O에 대한)C, 47.8 : H, 4.0 : N, 6.0%

[실시예 4]

실시예 1,2 및 3과 동일한 공정에서 3-브로모프탈리드를 3-브로모-5,6-디메톡시프탈리드를 치환하여 수행하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.

5',6'-디메톡시프탈리딜 7-(2-티에닐아세트아미도) 세팔로스포라네이트

5',6'-디메톡시프탈리딜-7-아미노세팔로스포라네이트 하이드로클로라이드

5',6'-디메톡시프탈리딜세팔로글리시네이트

5',6'-디메톡시프탈리딜 7(D-α-아미노-P-하이드록시 페닐아세트아미도) 세팔로스포라네이트

5',6'-디메톡시프탈리딜 7[D-α-아미노페닐아세트아미도-3-(2-메틸-1',3',4'-티아락솔-5-일)티오메틸] 세프-3-엠 -4-카복실레이트

[실시예 5]

(a) 프탈리딜 7-D-α-t-부틸옥시카보닐아미노페닐아세트아미도-3-(1'-메틸-1'-H-데트락솔-5'-일 티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트

소디움 7-D-α-t-부틸옥시카보닐아미노페닐아세트아미도-3-(1'-메틸-1'-H-테트락솔-5'-일 티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트(2.4g, 4.1m 몰)를 무수 DMF(30ml)에 교반한 다음 얼음으로 냉각하면서 브로모프탈리드(0.85g, 4m 몰)을 가했다. 20℃에서 3시간 동안 방치시킨 후 혼합물을 얼음물(300ml)에 쏟아붓고 고체를 수집했다. 후자의 초산에틸 용액을 묽은 중탄산나토륨과 물로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 초산에틸-페트롤로부터 침전시킨 결과 요구되는 에스텔(2.0g, 74%)이 얻어졌으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용되었다.

270nm(C,7750);

3400, 1790, 1740, 1700(b), 1495, 1165, 980cm^-1.

또한 조생성물은 실리카겔 크로마토그라피에 의해 3-에피머로 분리될 수 있다.

(b) 프탈리딜 7-D-α-아미노페닐아세트아미도-3-(1'-메틸-1'-H-테트라졸-5'-일-티오메틸)세프-3엠 -4-카복실레이트

상기 t-부틸옥시카보닐 유도체(2.5g, 3.6m 몰)를 트리플루오로아세트산(25ml)과 함께 10℃에서 0.75시간 동안 교반했다. 이것을 증발시킨 후 잔류물을 무수에텔과 함께 분쇄시킨 다음, 표제화합물(2.48g, 97%)의 조 트리플루오로아세테이트를 수집하여 에텔로 잘 세척했다. 생성물은 생크로마토그라피상에서 R_f=0.85(n-부타놀-에타놀-물 내에서)에서 한개의 주대역을 나타냈다.

1785, 1680, 1200cn^-1. δ(DMSO) 3.4-4.1(m,2H, C₂-H) ; 3.77 및 3.92(2S,3H, 테트라졸릴-CH₃), 4.1 0 4.6(m,2H,CH₂S), 4.8-6.1(m,3H,C₆,C₇및 Cα-H), 7.2-8.2(m,10H,Ar-H+OCHO). 8.9(bs,3H, NH₃ ⁺), 9.4-10.0(m,NH):

270nm(ε,7,410).

[실시예 6]

(a) 프탈리딜 7-D-α-t-부틸옥시카보닐 아미노페닐아세트아미도-3-카바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카복실레이트

소디움 7-D-α-t-부틸옥시카보닐아미노페닐아세테이트아미도-3-카바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.1g, 4m 몰)을 무수 DMF(30ml) 내에 현탁시킨 다음, 얼음으로 냉각하면서 브로모프탈리드(0.84g, 0.39m 몰)로 처리했다. 20℃에서 1시간 동안 방치시킨 후 얼음물(300ml)을 가하고 고체를 수집했다. 이것을 초산에틸에 녹인 용액을 묽은 중탄산나토륨과 물로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 초산에틸-페트롤로부터 침전시킨 결과 요구되는 에스텔(1.9g)이 얻어졌으며, 이것은 더 정제되지 않고 사용되었다.

(b) 프탈리딜 7-D-α-아미노페닐아세트아미도-3-카바모일옥시메틸-3-세펨 -4-카복실레이트

상기 조 에스텔(1.6g)을 냉각된 트리플루오로아세트산(15ml)으로 40분간에 걸쳐 처리했다. 증발시킨 후 에텔과 함께 분쇄한 결과 표제화합물이 그의 트리플루오로아세테이트(1.5g)로서 얻어졌다. 이것은 생크로마토그라피에서 R_f=0.75(n-부타놀-물 내에서)에서 한개의 주 대역을 나타낸다.

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 에스텔화 유도체를 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 에스텔화 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 세팔로스포린에스텔 및 그 염의 제조방법.

R은 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-또는 3-티에닐 또는 디하이드로폐닐기이고;

X는 아세톡시 또는 카바모일옥시 또는 헤테로시클릭 티오기이고;

R¹과 R²는 수소 또는 메톡시기이고 R¹과 R²가 둘 다 수소이고;

X가 아세톡시이면 R은 페닐기가 아니며, 식중 반응성기는 임의로 보호될 수 있다.