DE2937951A1

DE2937951A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2937951A1
Application number: DE19792937951
Authority: DE
Inventors: Stuart Bruce Laing; Gordon Gad Weingarten
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-09-21
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1980-04-17
Also published as: NL7906999A; FR2436788A1; DK392779A; AT365195B; FR2436788B1; SE7907814L; US4284766A; JPS5559194A; IT7950308A0; BE878898A; ATA619779A; ES484320A1; IT1162665B

Description

CE 241 -6-

GLAXO GROUP LIMITED, London/England

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinver-

bindungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cephalosporinverbindungen, welche in 3-Stellung durch eine Phospbonocarbamoyloxymethylgruppe substituiert sind.

I-

Die Cephalosporinverbindungen gemäß vorliegender Beschreibung sind systematisch benannt unter Bezugnahme auf "Cepham" nach J. Amer. Chem. Soc. 1962, a4_, 3400; der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung.

In der britischen Patentanmeldung 7912215 bzw. in der deutschen Patentanmeldung P 29 14000.9 sind Cephalosporinantlbiotika beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Phosphonocarbamoyloxymethyl- (oder "Dihydroxyphosphorylcarbamoyloxymethyl")-gruppe in 3-Stellung enthalten. Diese Cephalosporinverbindungen zeigen in vivo antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen. Diese Verbindungen können auch leicht in 3-Carbamoyloxymethylcephalosporineüberführt werden, die ihrerseits antibiotische Aktivität zeigen.

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Im besonderen beschreibt die britische Patentanmeldung 79 12 215 3-PhosphonocarbamoyloxymethylcephaloBporinverbindungen der Formel (I)

,1 I

CH₂OCONH-P(OH)₂

(D

COOR'

[worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet (z.B. eine Acylamidogruppe, zweckmäßig eine, welche 1 bis 40 Kohlenstoffatome, ζ.B, 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält oder ein Vorläufer davon)

2
R Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet (z.B. der esterbildende Rest eines Alkohols, Phenols, Silanols oder Stannanols, wobei der Rest vorzugsweise ein solcher ist, der in einem späteren Stadium leicht abgespalten werden kann); R* Wasserstoff oder eine niedrige (z.B. C₁ ,)-Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe z.B. eine Methoxygruppe bedeutet; Z ist J3 oder^S—>0 (α- oder ß); und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen des Moleküls verbindet, zeigt an, daß die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-verbindungen sein können] und deren Salze.

Bevorzugte Verbindungen,welche in der obigen Anmeldung beschrieben sind, können durch die Formel (I¹)

CH₂OCONH-P(OH)₂

ι Il

COOH O

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(Γ)

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(v/orin R eine Acylamidogruppe zweckmäßig eine solche mit 1 bis 40,z.B. 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R⁵ ist wie oben definiert) und deren nicht-toxische Derivate wiedergegeben werden.

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen mit einer Phosphonocarbamoyloxymethylgruppe (CH₂OCONH.P (OH)₂) in 3-Stellung beispielsweise von dem in der

vorstehend erwähnten Anmeldung beschriebenen Typ gefunden, das darin besteht, eine entsprechende 3-(disubstituierte Phosphoryl)-carbamoyloxymethylverbindung mit einem Silylreagens umzusetzen, gefolgt von einer Hydrolyse zur Bildung einer 3-Phosphonocarbamoyloxymethylverbindung. Ein besonderer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß die Hydrolyse der disubstituierten Phosphorylgruppe unter sehr milden Bedingungen bewirkt werden kann, wodurch irgendwelche unerwünschte Entfernung anderer labiler, in dem Cephalosporinmolekül vorhandener Gruppen vermieden wird. So wird gemäß einem Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen mit einer Phosphonooarbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Cephalosporin mit einer Gruppe der Formel

OR

-CH₀OCO.NH.P

in 3-Stellung [worin R⁴ und R⁵, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, .-jeweils eine Alkyl- (vorzugsweise ein niedres(C₁_₃)-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl), Aralkyl-, alicyclische oder Arylgruppe bedeuten oder R^ und R bilden zusammen eine zweiwertige Gruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen, welche die Sauerstoffatome verbindet] mit einer Verbindung der For-

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7 I R-Si-X

6 7 8

( worin R , R' und R , welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Alkyl- (vorzugsweise ein niederes(C.j ,)-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl), Aralkyl-, alicyclische oder Arylgruppe bedeuten oder zwei der Reste R , R und R bilden zusammen eine zweiwerbige Gruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen: und X bedeutet ein Chlor-, Brom-oder Jodatom) zur Reaktion gebracht und anschließend hydrolysiert wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (wie vorhin definiert) und deren Salzen geschaffen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (II)

R³

OR⁴

CH-OCO.NH. P' /τι)

Il \ 5

I 2 I ^0R

COOR O

(worin R¹, R², R⁵, R⁴, R⁵, Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (III)

R⁶
R⁷ - Si - X (III)

R⁸

030016/067S

(X)PY

r n ρ

(worin R , R , R und X wie oben definiert sind) umgesetzt und anschließend eine Hydrolyse durchgeführt wird; wonach, falls notwendig und/cier erwünscht in dem Jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden:
(i) Umwandlung einest -Isomeren in ein gewünschtes 'J~Tso-

meres,
(ii) Redaktion eines Cephalosporin-Sulfoxid-Produkts zur j311-dung des entsprechenden Sulfids,

(iii) Umwandlung eines Vorläufers für eine gewünschte Acylamidogruppe in diese Gruppe,z.B. durch Entfernung einer Schutzgruppe und
(iv) Entfernung irgendeiner Carboxy l-i>lockierenden Gruppe oder irgendwelcher Hydroxyl- oder Amino-schützender Gruppen und schließlich Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (I), falls notwendig nach Abtrennung von Isomeren und, falls erwünscht nach Umwandlung der Verbindung in ein Salz derselben.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Herstellung der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹) und deren nicht-toxischer Derivate dienen, welche bevorzugte Verbindungen sind.

Der Ausdruck "nicht-toxisch" wie er auf die Derivate der Verbindungen der Formel (I¹) angewandt wird, bedeutet solche Derivate, welche in den angewandten Dosen physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können beispielsweise Salze, 1-Oxide und SoI-vate, z.B. Hydrate der Verbindung der Formel (I¹) umfassen und Kombinationen davon, falls zweckmäßig.

Es sei erwähnt, daßalle hier angegebenen Cephalosporinformeln Strukturformeln sind und nahe verwandte Analoge wie 2-Hethyl-, 2-Hethylen- und 2,2-Dimethy!cephalosporine mit umfassen sollen.

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Die Reaktion der Cephalosporinverbindung der Formel (II) mit dem Silylreagens der Formel (III) wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von -50⁰C bis +100⁰C vorteilhaft von -5⁰C bis +25⁰C, wenn X in der Verbind'ing der Formel (III) Brom bedeutet, bewirkt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittelmedium durchgeführt beispielsweise einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol), chloriertem Kohlenwasserstoff (z.B. Methylendichlorid), Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder Ester (z.B. Äthylacetat). Mischungen von Lösungsmitteln beispielsweise von zwei oder mehr der oben erwähnten Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden. Wenn die Verbindung der Formel (II) eine säureempfindliche Funktion enthält wie eine syn-Oximgruppe, welche zu dem entsprechenden anti-Isomeren isomerisieren kann, so wird die Reaktion dieser Verbindung mit dem Silylreagens vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, der nicht Isomierisierung oder Lactonisierung des Cephalosporinrings verursacht, bewirkt beispielsweise einer Base z.B. Pyridin oder eines basischen Derivats davon; oder eines neutralen Säurereinigungsmittels z.B. ein Silylamid wie N-Trimethylsilylacetamid, N-Trimethylsi^itrifluoracetamid oder N,N-Bis-(trimethylsilyl)-facetamid, ein SiIy!urethan wie Trimethylsilylurethan oder ein Oxiran wie Äthylenoxid oder D,L-2-Methyloxiran. Trimethylsilylurethan ist bevorzugt.

Bei der obigen Reaktion ist ein molarer Überschuß der Verbindung der Formel (III) bevorzugt. Wenn Verbindungen der Formel (II),

worin R eine Carboxy1-blockierende Gruppe ist, als Ausgangsmaterialien verwendet v/erden, so werden vorzugsweise 1 bis 3 Hol der Verbindung der Formel (HI) pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet. Wenn Verbindungen der Formel (II), worin R² Wasserstoff ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so werden vorzugsweise 2 bis 6 Mol der Verbindung der Formel (III) pro Hol der Verbindung der Formel (II) verwendet. Der oben erwähnte Halogenwasserstoffakzeptor wird vorzugsweise in äquimolarer Menge mit der Verbindung der Formel (III) verwendet.

,,,, 030016/067·

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Eine Verbindung der Formel (III), worin X Brom oder Jod bedeutet, kann zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gewünschtenfalls in situ gebildet werden, durch Anwendung einer Verbindung der Formel (III), worin X Chlor ist^ zusammen mit einem Bromid- oder Jodidsalz eines Alkalimetalls (z.B. Lithium, Natrium oder Kalium).

Beispiele für die Gruppen R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert umfassen C|_,-Alkyl; Benzyl oder Phenäthyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl; oder Phenylgruppen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umfassen solche, worin wenigstens einer der Reste R , R und R Methyl ist und v/orin X Brom ist, wobei Trimethylsilylbromid eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (III) ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) umfassen solche, worin
Äthyl ist.

A c

ehe, worin wenigstens eine der Gruppen R^ und R Methyl oder

Acylamidogruppen, welche in 7-Stellung der Cephalosporinausgangsmaterialien und -produkte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorhanden sein können, [z.B. wie die Gruppe R bei Verbindungen der Formeln (I), (I¹) und (II)] können beispielsweise aus einem weiten Bereich von Seitenketten-Acylamido-Gruppen, welche auf dem Gebiet der ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind, ausgewählt sein.

Spezielle Acylgruppen, welche in den Acylamidogruppen R vorhanden sein können, sind in der folgenden Aufzählung erläutert, welche nicht erschöpfend ist:

(i) R^UC Hp_nCO-, worin R^u bedeutet Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht-aromatische oder mesoioni-

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sche Gruppe und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Beispiele für eine solche Gruppe umfassen Phenylacetyl, worin die Phenylgruppe gewünschtenfalls substituiert sein kann, durch beispielsweise ein oder mehrere Fluor, Nitro, geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy (z.B. verestertes Hydroxy wie Acetoxy), Methoxy, Hethylthio oder Methyl; N,N-Bis-(2~chloräthyl)-aminophenylpropionyl; Thien-2- und -3-yl~uoetyl; 3- und 4-Isoxazolylacetyl entweder substituiert oder unsubstitulert; Pyridylacetyl; Tetrazolylacetyl; Cyclohexadienylacetyl; oder eine Sydnonacetylgruppe. Wenn η eine andere Bedeutung als 0 hat, besonders wenn η die Zahl 1 ist, kann das α-Kohlenstoffatom der Acylgruppe substituiert sein durch beispielsweise eine veresterte Hydroxy-(z.B. Acyloxy wie Pormyloxy oder niedriges Alkanoyloxy), verätherte Hydroxy- (z.B. Methoxy), geschützte Amino-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom; Beispiele für derartige α-substituierte Acylgruppen umfassen verestertes 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, N-blockiertes 2-Amino-2-phenylacetyl, 2-Carboxy-2-phenylacetyl und verestertes 2-Carboxy-2-phenylacetyl.

(II) C_nH_9n+1CO-,worin η O ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 7. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein und/oder kann substituiert sein durch beispielsweist eine Cyanogruppe, eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe (z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe), eine veresterte Hydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycarbonyl (-CO. COOH)- oder veresterte Carboxycarbonylgruppe. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Formyl, Cyanoacetyl, Butylthioacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Glutaroyl, verestertes Glutaroyl und K-blokkiertes (z.B. N-Äthoxycarbonyl oder N-Benzoyl) und gegebenenfalls verestertes R-5-Amino-5-carboxypentanoyl (z.B. R-5-Benzamido-5-diphenylmethoxycarbonylpentanoyl oder R-5-Diphenylmethoxycarbonyl- -5-isobutoxycarbonylaminopentanoyl).

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(iii) R^UVC-CO-I

R^W

worin R die unter (1) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann, R^v und R^ (welche gleich oder voneinander verschieden sein können) bedeuttn jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedriges Alkyl und Y ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Phenoxyace'jyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Chlor- und Fluor-phenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und Benzylthioacetyl.

(iv) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^y.CO.CO-, worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist z.B. Phenyl, Thienyl oder Furyl oder ein kondensierter Benzolring. In dieser Klasse sind auch die cc-Carbonylderivate. der obigen substituierten Glyoxylylgruppen eingeschlossen z.B. die oc-Alkoxy imino-, a-Aryloxyimino- und a-Acyloxyiminoderivate besondere diejenigen mit syn-Konfiguration im Hinblick auf die 7-Carboxyamidogruppe. Gruppen dieses Typs,für die ein Beispiel die Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetylgr'uppe ist, umfassen solche, welche durch die Formel

R⁹C.CO-II

\r¹⁰

wiedergegeben wird

[worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet (besonders eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphthyl. Thienyl, Thiazolyl, z.B. Aminothiazolyl oder Furyl) und R bedeutet Wasserstoff, eine Acyl-

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gruppe (z.B. eine niedrige Alkanoyl-, Alkenoyl-, Allrinoyl-, Haloalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Haloalkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Aroyl- oder Carbamoylgruppe) oder eine veräthernde Gruppe (z.B. eine niedrige Alkyx-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe oder irgendeine der Gruppen substituiert durch eine Carboxy-, veresterte Carboxy-, Aminocarbonyl- oder N-substituierte Aminocarbonylgruppe)] v/ie dies im einzelnen in den belgischen Patenten 778 630, 783 4-49, 801 997, 806 450, 823 651 und 843 152 näher beschrieben ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von 3-Phosphonoearbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Salzen.

Wie oben erwähnt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) leicht in die entsprechenden 3-Carbamoyloxymethylcephalosporine der Formel

R³

COOR

(IV) -CH₂.O.CO.NH₂

(worin R , R , R , Z und die gestrichelte Linie die obigen Bedeutungen haben) tiberführt werden. Diese Umwandlung kann durch Hydrolyse bewirkt werden wie dies in der britischen Patentanmeldung 79 12 215 bzw. der deutschen Patentanmeldung P 29 14 000.9 beschrieben ist.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel (II) können vorteilhaft hergestellt wer-

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den durch Reaktion einer entsprechenden 3-Hydroxymethylcephalo-θporinverbindung der Formel

CH₂OH

(worin R , R², R^, Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind) mit einem P-substituierten Phospinylisocyanat der Formel

NCO (VI)

(worin R^ und R wie oben definiert sind), wobei dieses Verfahren ein weiteres Merkmal der Erfindung ist.

Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch dieses Verfahren ist es zweckmäßig, im wesentlichen äquimolare Mengen des 3-Hydroxymethy!cephalosporins und des P-substituierten Phosphinylisocyanats (VI) zu verwenden; die Verwendung eines kleinen Überschusses (z.B. bis zu 0,5 Mol) der Verbindung (VI) kann jedoch vorteilhaft sein,z.B. um Hebenreaktionen zwischen diesem Reagens und hydroxyIisehen Verunreinigungen (z.B. Wasser) in dem Reaktionssystem zu ermöglichen. Im Hinblick auf die Fähigkeit der P-substituierten Phosphinylisocyanate zur Reaktion mit V/asser wird die Reaktion mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin wünschenswerterweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt; so können die Reaktionen bei-

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Bpielsweise unter einem geeigneten Trocknungsmittel durchgeführi werden oder das Reaktionssystem kann trocken gehalten v/erden durch Durchleiten eines Stroms eines wasserfreien inerten Gases wie Stickstoff.

Die bei der Reaktion des 3-Hydroxymethy!cephalosporins und des P-substituierten Phosphinylisocyanats angewandte Temperatur kann beispielsweise in dem Bereich von -50⁰C bis +105⁰C z.B. -20⁰C bis +50⁰C liegen; die Reaktion kann zweckmäßig bei Raum- . temperatur (z.B. +15⁰C bis +30⁰C) durchgeführt werden. Die Reaktion ist exotherm, so daß Kühlen des Reaktionssystems erwünscht sein kann, um eine st-etige Temperatur aufrecht zu erhalten.

Die Reaktion der 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit dem P-substituierten Phospinylisocyanat wird zweckmäßig in Lösung durchgeführt beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, da dies die Steuerung der Reaktionsbedingungen wie der Temperatur erleichtert. Lösungsmittel, welche verv/endet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan; Äther wie Tetrahydrofuran, Dloxan oder Diäthylenglykoldimethylather (Diglyme); Ester wie Äthylacetat; Ketone wie Aceton; Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Cyclohexan und Nitrile wie Acetonitril. Mischungen von Lösungsmitteln z.B. von zwei oder mehr der oben erwähnten Lösung mittel können ebenfalls angewandt werden. Wie oben erwähnt, sollte das Lösungsmittel wünschenswerterweise im wesentlichen frei von hydroxylischen Verunreinigungen sein, um unerwünschte Nebenreaktionen mit dem P-substituierten Phosphinylisocyanat zu vermeiden.

Irgendwelche blockierenden Gruppen, welche die 4-Carboxygruppe der Verbindungen der Pormeln(I), (II), (IV) und (V) substituieren, sind wünschenswerterweise eine Gruppe, welche in einem späteren Stadium der Reaktionsfolge leicht abgespalten wird und ist vorteilhaft eine Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der-

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artige blockierte Carboxylgruppen sind wohl bekannt und eine Aufzählung von repräsentativen Gruppen ist in der belgischen Patentschrift .783 449 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen uinfassen^TiTedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-lTitrobenzyloxy carbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie tert.-Butoxycarbonyl und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxy1-blockierende Gruppe kann gewünschtenfalls anschließend entfernt werden durch irgendeine der in der Literatur

bekannten geeigneten Methoden. Es sei jedoch erwähnt, daß R eine Estergruppe in einer Verbindung, welche medizinisch verwendet werden soll, bedeuten kann, in welchem Pail diese Gruppe physiologisch annehmbar sein sollte. Wenn eine derartige Estergruppe verwendet wird, so kann es nicht notwendig oder erwünscht sein, eine Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe zu bewirken.

Es sei erwähnt, daß, falls die Acylamidogruppe in 7-Stellung Substituenten trägt wie Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, welche zur Reaktion mit P-substituierten Phosphinylisocyanaten fähig sind, daß diese Substituenten geschützt sein sollen durch Substitution mit einer geeigneten Gruppe, falls nicht eine weitere Reaktion in einem speziellen Fall erwünscht ist. So können beispielsweise Aminogruppen geschützt sein durch Substitution mit einer ein- oder zweiwertigen blockierenden Gruppe, wobei geeignete Gruppen umfassen Acylgruppen beispielsweise niedrig-Alkanoyl wie Acetyl, substituiertes niedrig-Alkanoyl, z.B. niedrig-Haloalkanoyl oder Phenylacetyl und Aroyl wie Benzoyl oder Phthaloyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie Äthoxycarbonyl, Isobutyloxyoarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl und substituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen z.B. niedrig-Haloalkoxycarbonyl wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Aryl-niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl; Sulfonylgruppen wie niedrig-Alkylsulfonyl wie Methansulfonyl und Arylsulfonyl wie Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Ylidingruppen, gebildet durch Reaktion mit

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einem Aldehyd oder Keton, der eine Schiffsche Base bildet z.B. Aceton, MethyläthyIketon, Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Äthy] acetoacetat; und zweiwertige Gruppen derart, daß das Stickstoffatom Teil eines Dihydropyridinringes bildet (Schutzgruppen dieser letztgenannten Art werden beispielsweise durch Reaktion mit Formaldehyd und einem ß-Ketoester, z.B. Acetessigester erhalten, wie dies in dem belgischen Patent 771 694 beschrieben ist). Hydroxyl- und Mercaptogruppen können beispielsweise geschützt sein durch Substitution mit carboxylischen oder sulfonischen Acylgruppen in ähnlicher Weise vie die Aminogruppen oder, falls zweckmäßig durch Verätherung oder Thioverätherung (z.B. zur Einführung einer verzweigten niearig-Alkylgruppe wie Isopropyl oder tert.-Butyl oder einer Aralkylgruppe wie Benzyl, Benzyl substituiert durch eine oder mehrere Methoxygruppen, Diphenylmethyl oder Triphenylmethy})· Die Schutzgruppen können anschließend aus dem Cephalosporinprodukt durch dem Fachmann wohlbekannte .Methoden entfernt werden beispielsv/eise durch hydrolytische »reduktive oder säure-induzierte Spaltung je nach Zweckmäßigkeit.

Wenn die Acylamidogruppe durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, kann es auch vorteilhaft sein,diese während der Reaktion zu schützen, beispielsweise durch Veresterung zur Einführung einer Estergruppe, wie dies im Zusammenhang mit der Gruppe R beschrieben ist.

Die 3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamldo]-ceph-3-em-4-carbonsäure, welche als Ausgangsmaterial der Formel (II) verwendet werden kann, ist eine neue Verbindung und stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

Gewiinsentenfalls können die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin R eine Aminogruppe bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), worin R¹ eine Acylamidogruppe be-

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deutet, hergestellt werden z.B. unter Verwendung der Technik, welche in dem britischen Patent 1 041 935 beschrieben ist, wobei die letztgenannten Verbindungen der Formel(II) aus den entsprechenden 3-Hydroxymethy!verbindungen, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Wenn am Ende einer gegebenen präparativen Reihenfolge das SuIfoxid-Analoge der Verbindung der Formel (I) erhalten wird, so kann die Umwandlung zu dem entsprechenden Sulfid beispielsweise bewirkt werden durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfbnium- oder Alkyloxysulf oniumsalzes, das in situ durch beispielsweise Reaktion mit Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniurasalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder Jodidion (wie in einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Diraethylacetamid) bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20⁰C bis +5O⁰C bewirkt werden.

Wenn das Reaktionsprodukt ein Ceph-2-em-4-carbonsäureester ist, so kann die gewünschte Ceph-3-era-verbindung durch Behandlung des erstgenannten mit einer Base erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Bemerkungen zum experimentellen Teil

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Mettler-Apparat bestimmt und haben die Form VOn(M. wobei χ die Erhitzungsgeschwindigkeit (in ⁰C pro Minute) und y die Ausgängstemperatur ist.

Dichlormethan und Tetrahydrofuran (THF) wurden durch Durchleiten durch basisches Aluminiumoxid getrocknet, Ν,Ν-Dimethylforraaraid (DMF) durch Durchleiten durch saures Aluminiumoxid getrocknet und diese Lösungsmittel wurden über Molekularsieben aulbewahrt.

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Die Strukturen wurden durch IR- und NMR-Spektren bestätigt. Die NMR-Spektren (kernmagnetische Resonanz) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale waren in Übereinstimmung mit den Zuord .-nungen; die Kupplungskonstanten J sind in Hz, wobei die Zeichen nicht beftimmt sind; s = Singulett, d = Doublett, dd = doppaltes Doublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.

TIc ist DünnschichtChromatographie unter Verwendung vorüberzogener Platten (Merck Fp₅₄, 0,25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 mn geprüft wurden und durch Besprühen mit Nintydrin in n-Butanol und Erhitzen auf etwa 140 C oder durch Aussetzen gegen Joddampf entwickelt wurden.

Beispiel 1

(6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxyme thyl-7- fZ-2-(fur~2-y1) 2-methoxyiminoacetamido7 -ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 7,25 g Dimethoxyphosphinylisocyanat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 6,10 g (6R,7R).-7-^-2-(iur-2-yl)-2-nuthoxyiminoacetamidof -3-hydroxymethy ceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die entstandene Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum zu einer öligen gummiartigen Substanz eingedampft, welche in 50 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die entstandene organische Lösung wurde mit 5o ml gesättigter wäßriger ' Natriumbicarbonatlcsung extrahiert und der wäßrige Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen. Der wäßrige Extrakt wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und wurde dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert und dann mit 3x30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingedampft. Durch Behandeln dieses Schaums mit Diisopropyläther erhielt man eine fast weiße Substanz , welche in Äthylacetat wieder aufge-

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löst wurde. Die Zugabe von 400 ml Diisopropyläther zu der Äthylacetatlösung Vf-rursachte die Ausfällung eines Stoffes, der nach Filtrieren und Trocknen 8,27 g der Titelverbindung als weißen

Peststoff ergab; P (M* J = 72⁰C, Γα7£³ + 38° (c 0,96, pH7-

50 L- -^D Phosphatpuffer).

Beispiel 2

a)(6R, 7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethy1-7-/Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -pep^i^-em^-carbonsäure

0,61 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Di chlorine than wurde bei O⁰C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,53 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxyme thy 1-7-^-2-(fur-2-. yl)-2-methoxyiminoacetamidcJ-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,965 g Trimethylsilylurethan in 5 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach 1,75 Stunden verblieb kein Ausgangscephalosporin mehr wie dies durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde.

I-

Die Mischung wurde dann im Vakuum zu einem öl eingedampft, das zwischen 25 ml Äthylacetat und 25 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt wurde.

Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt und mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert.

Die saure wäßrige Phase wurde mit 3x20 ml Butan-"hol extrahiert und die vereinigten Extrakte wurdon mit 10 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum zu einem weißen Peststoff eingedampft, der beim Behandeln mit Äther 0,475 g der Titelverbindung ergab,als weißen Stoff; P (M²^) = 143°C, [aj£² + 36,5° (c 0,99, pH 7 Phosphatpuffer).

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-83-

b) (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- iZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiroinoacetaniido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim)

Eine Lösung von 0,35 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-rz-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacctaruidoJ-ceph-3-em-4-car bonsäure in 4 ml Wasser und 1 ml Dioxan wurde nacheinander während 5 Stunden bei 40⁰C, während 16 Stunden bei Raumtemperatur, 6 Stunden bei 4O⁰C und während 16 Stunden bei 2O⁰C gehalten. Die Umwandlung in die Titelverbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es bildete sich ein Niederschlag und dieser wurde abfiltriert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung von 4 auf 7 gebracht.

Die entstandene Mischung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit 3x25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung'gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Behandeln dieses Öls.mit Äther erhielt man 41 mg Titelverbindung als festen Stoff mit einem Ultraviolettspektrum (pH6-Phosphatpuffer) und NMR-Spektrum (DMSO-d ), das in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe ist.

Beispiel 3

(6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-rZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxy· iminoacetamidol -ceph-3-em-4-carbonsäure

0,31 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Dichlormethan wurde bei O⁰C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,24 ml Pyridin und 0,53 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7- £z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-cärbonsäure in 10 ml trockenem Dichlormethan bei O⁰C gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde eine weitere Portion von 0,31 g Broratrimethylsilan zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden gerührt

0313016/067«

Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem festen Stoff eingedampft, der zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ein pH vqü 0,7 angesäuert.

Die wäßrige Phase wurde mit 3x25 ml Butan-1-ol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurde;.! mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft und ergaben eine Aufschlämmung, welche bei der Behandlung mit Äther 0,26 g Titelverbindung als hellgelbe feste Substanz ergab; P = (M" ) 143⁰C, Wjj + 42,4° (c 0,1, pH7-Phosphatpuffer.

Beispiel 4

(a) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphoryl-carba moyloxymethyl-7-rZ-2-(fur-2-yl)-2-roethoxyiminoacetamidoj -ceph-3- em-4-carboxylat und (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(4R,6R,7R)-3-di methoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-rZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoadetamido7-ceph-2-em-4-carboxylat

0,55 g Kaliumcarbonat wurden zu einer gerührten Mischung von 4,26 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ~ceph-3-em-4-carbonsäure in 10ml DMP bei Zimmertemperatur gegeben. Das Rühren wurde noch 1,5 Stunden fortgesetzt, während welcher Zeit sich das meiste Kaliumcarbonat auflöste.

Die Reaktionsmischung wurde dann auf O⁰C gekühlt und eine Lösung von 1,47 g (R,S)-1-Acetoxyäthylbromid in 5 ml DMP wurde zugegeben. Die entstandene Lösung wurde während 1 Stunde bei O⁰C gerührt und wurde dann zwischen 100 ml 2N-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit 2χ50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen

030016/06T8

Extrakte wurden nacheinander mit 2x100 ml 2N-Salzsäure, 2x100 ml Wasser, 2x 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung_/ 2x100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schs/omt* in 10 ml Äthylacetat wurde aus Diisopropyläther ausgefällt und ergab ein Gemisch von 2,01 g der Titelester als weißen Peststoff; 0 _v (Nujol) 3180 bis

IDcIjC *

3150 (2xNH), 1790 (ß-Lactam), 1764 (CO₂R), und 1680 und 1538 cm"¹ (CONH). Das NMR-Spek "",rum (DMSO-dg) zeigte ein ungefähres zl⁵-: Λ -■Ieomerenverhältnis von 3l2 an.

(b) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(iS,6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7~rZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-ceph 3-em-4-carboxylat, 1-Oxid

0,944 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlorraethan wurden bei 0°C zu einer gerührten Lösung von zwei Ansätzen von (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-'climethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[_Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen Δ -Isomeren (Verhältnis etwa 3:2 ) (3»34g)in 20 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach 25 Minuten war die Reaktion nicht vollständig (Dünnschichtchromatographie), so daß ein weiterer Anteil von 93 mg m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt und die ReaktLonsraLschtng während weiterer 10 Minuten gerührt wurde und dann im Vakuum zu einem Schaum eingedampft wurde. Durch Dünnschichtchromatographie wurde eine unvollständige Oxidation angezeigt, so daß der Schaum wieder in Dichlormethan gelöst und mit weiteren 0,236 g m-Chlorperbenzoesäure während 20 Minuten behandelt wurde, wahrend welcher Zeit die Reaktion vollständig war.Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Schaum eingedampft,der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus überschüssigem Diisopropyläther gefällt wurde und 3,033 g Titelverbindung als hellgelben Peststoff ergab, P = (M^ ) ¹50°C,jVj£² + 67,5°, (c 0,98, DMSO).

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(c) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-| Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

2,50 g KaJiumjodid und 0,56 ml Acetylchlorid wurden nacheinander bei O⁰C zu einer Lösung von 2,38 g des Produkts von (b) in 15ml DMF gegeben.

Die Reaktionsmischung wurde während 70 Minuten bei 0 C gerührt und wurde dann zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N-SaIzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2x50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml 2N-Salzsäure, 2x100 ml wäßriger Natriurametabisulfitlösung, 100 ml 2N-Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättiger Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingedampft,,der bei der Fällung aus Diisopropyläther 1,722 g des Titelesters als hellgelben Feststoff ergab, F (M^₀) 101⁰C, [cc]^²'"^ 22,4° (c 0,89, DMSO).

Beispiel 5

(a) (R und 5)-1 -Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbanioyloxy methy1-7-IZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-ceph-3-em-4- carboxylat

0,31 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Dichiοrmethan wurden zu einer auf O⁰C gekühlten gerührten Mischung 0,62 g (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-/ Z-2-(fur-2-yl )-2-methoxyiminoacetaniidoJ -ceph-3-em-4-carboxylat und 0,16 g Trimethylsilylurethan in 12 ml trockenem Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst, obwohl ein leichter Niederschlag verblieb. Die filtrierte organische Lösung wurde

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mit 30 ml gesättigter wäßrigerNatriumbicarbonatlösung behandelt und die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Butan-1-ol überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit 2x15 ml Butan-1-ol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und ergaben einen festen Stoff. Die Behandlung dieses festen Stoffes mit Diisopropyläther ergab 0,396 g des '."^telesters als Feststoff; -δ _v (Nujol) 3270 (NH), 1788 (ß-Lactam), 1734 (CO₂R) und 1684 und 1540 cm"¹ (CONH) ;T(DMS0-d₆) 0,18 (d, J 8Hz, NH), 2,9 bis 3,4 (breites m, 2 überlagerte q, CH₁CH,), 4,14 (m, 7-H, Mischung der Diastereoisomeren), 4,76 (m, 6-H, Mischung der Diastereoisomeren), 7,92 (s, OCOCH,) und 8,52 (d, J 5Hz,

(b) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-fZ-2-(fur-2-yl)-2-n)ethoxyiminoacetamido7 -ceph^-em^-carboxylat

Eine Lösung von 0,226 g (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxymethyl-7-['z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetarnidoJ-ceph-3-em-4-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml pH-4-Puffer wurde während 3,75 Stunden auf pH 4 bei 40⁰C gehalten.

Die Lösung wurde in 20 ml gesättigtes wäßriges NaHCO, gegossen und mit 2x20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2x20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft (0,092 g), das nach der Fällung aus Äthylacetat/Petroläther (Xp 40 bis 6O⁰C) 0,054 g des Titelesters als festen Stoff ergab;

OO _v

0J_D + 57,3° (c 1,08, DMSO) Λ^ (CHCl₃) 281 nm (E¹'⁰ 289, L 14750). ^{C 1cm}

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr-. R. Ko€#nD0sI)erg.er Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen'^: Dr. P. ZTumslein jun.

PATENTANWÄLTE

8000 München 2 ■ BräuhausstraOe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 Telegramme Zumpat Telex 5 29 979

CE 241
10/We

GLAXO GROUP LIMITED, London/England

Patentansprüche

—-N

1. ,Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen mit einer Phosphonocarbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin mit einer Gruppe der Formel

-CH₀OCO.NH.P

(worin R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-, Aralkyl-, alicyclische oder Arylgruppe "bedeuten oder R^ und R^ zusammen eine zweiwertige Gruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen als Überbrückung der Sauerstoffatome bilden) in 3-Stellung mit einer Verbindung der Formel

R⁶

R⁷ - si - χ du)

R⁸

/T τη Q

(worin R , R und R , welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-, Aralkyl-, alicyclische oder Arylgruppe bedeuten oder jeweils zwei der Gruppen R , R' und R zusammen eine zweiwertige Gruppe mit wenigstens 3 ΚοΜςηstoffatomen bilden; und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) zur Reaktion bringt und anschließend hydroly-

^eiert* 030016/0678

COPY

2. Verfahre:! zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

(D

CH^OCONH-P(OH) -

COOR

1 ?

[worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet; R Wasserstoff

oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet; R* Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet; Z die Bedeutung von ^S oder^S->0 (α- oder ß) hat; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung des Moleküls verbindet, anzeigt, daß die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3~em-verbindungen sein können] und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

OR

CH₀OCO.NH.P

² U\ 5 JL OR³

(ID

COOR

1
(worin R , R

R^, Z und die gestrichelte Linie wie oben defi-4. 6

4. 6
niert sind und R und R , die gleich oder voneinander verschieäen sein können, jeweils eine Alkyl-, Aralkyl-, alicyclische oder Arylgruppe bedeuten oder R und Br zusammen eine zweiwertige Gruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche die Sauerstoffatome verbindet) mit einer Verbindung der Formel

Si

- X

CiiT)

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6 7 R

(worin R , R' und R , welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Alkyl-, Aralkyl-, alicyclische

fi 7 R

oder Arylgruppe bedeuten oder zwei der Reste R , R und R zusammen eine zweiwertige Gruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen bilden; und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) zur Reaktion bringt und anschließend hydrolysiert; wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchführt: (i) Umwandlung «iines Δ Isomeren in ein gewünschtes ^-Isomeres,

(ii) Reduktion eines Cephalosporin-Sulfoxid-Produkts zur Bildung des entsprechenden Sulfids, (iii) Umwandlung eines Prekursors für eine gewünschte Acylamidogruppe in die betreffende Gruppe und

(iv) Entfernung irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe oder irgendwelcher Hydroxyl- oder Amino-schützender Gruppen,

und daß man schließlich die gewünschte Verbindung der Formel (I) gewinnt, falls notwendig, nach Abtrennung der Isomeren und falls erwünscht nach Umwandlung der Verbindung in ein Salz derselben.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren nicht-toxischer Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt wird, der nicht Isomerisierung oder Lactonisierung im Cephalosporinring hervorruft.

4· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 2 definiert , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)

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R³

CH₂OH

Λ O TC.

(worin R , R , R , Z und die gestrichelte Linie wie in An spruch 2 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel

(VI)

(worin R und R wie in Anspruch 2 definiert sind) zur Reaktion "bringt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 wie im wesentlichen in einem der Beispiele beschrieben.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt nach einem Verfahren wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht.

7. 3-I^>bosphonocarbamoyloxymeth7l-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetaraido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren nicht-toxische Derivate hergestellt nach einem Verfahren wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)

030016/067·

i (IV)

_ "I

:ooR²

(worin R¹, R², R⁵, Z und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 2 definiert sind) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 2 definiert), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach einem Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, hergestellt ist.

9. 3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetaiDido ]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

10. (R und S)-1-Acetoxyäthyl-—"(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxyme thyl-7- [25-2- (f ur-2-yl )-2-methoxy-iminoacetaiuiäo ]-ceph-3-em-4-carboxylat.

11.(R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbanioyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph--3-em-4-carboxylat.

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