NL7906999A

NL7906999A - Cefalosporines.

Info

Publication number: NL7906999A
Application number: NL7906999A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-09-21
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1980-03-25
Also published as: FR2436788B1; DK392779A; ES484320A1; ATA619779A; DE2937951A1; AT365195B; SE7907814L; JPS5559194A; BE878898A; US4284766A; IT1162665B; IT7950308A0; FR2436788A1

Description

* > ' * GLAXO GROUP LIMITED, te Londen, Groot-Brittannië.

Cefalosporines.

De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van cefalosporineverbindingen, die gesubstitueerd zijn op de 3-plaats door een fosfonocarbamoyloxymethylgroep.

De cefalosporineverbindingen in deze beschrijving 5 worden systematisch genaamd met betrekking tot "cefam" naar J.Amer. Chem.

Soc., 1962, 84, 3400. De term "cefem" slaat op de basis cefemstructuur met een dubbele binding.

Het Britse octrooischrift 7912215 beschrijft cefalo-sporine-antibiotica, die gekenmerkt zijn doordat zij een fosfonocarbamoyloxy-10 methyl (of "dihydroxyfosforylcarbamoyloxymethyl") groep bevatten op de 3- plaats. Deze cefalosporineverbindingen tonen in vivo antibacteriele activiteit tegen een reeks gram-positieve en gram-negatieve organismen. Deze verbindingen kunnen ook gemakkelijk worden omgezet in 3-carbamoyloxymethylcefa-losporines, die zelf antibiotische activiteit vertonen.

15 In het bijzonder openbaart het Britse octrooischrift 79.12215 3-fosfonocarbamoyloxymethylcefalosporineverbindingen van de formule 1, waarin een beschermde aminogroep voorstelt (bijvoorbeeld een acylamidogroep, geschikt een met 1-40 bijvoorbeeld 1-20 koolstofatomen of een voorloper ervan, R£ waterstof of een carboxylblokkeringsgroep 20 (bijvoorbeeld het estervormende residu van een alkohol, fenol, silanol of.

stannanol, waarbij de rest bij voorkeur er een is die gemakkelijk kan worden afgesplitst in een latere fase, R^ waterstof of een lagere (bijvoorbeeld met 1-4 koolstofatomen) alkyl, alkylthio of alkoxygroep bijvoorbeeld een methoxygroep, Z de groep S of S O (o of 8-), en de stippellijn 25 die de plaatsen 2, 3 en 4 verbindt, erop duidt dat de verbindingen cef-2-em of cef-3-em-verbindingen kunnen zijn, en zouten ervan.

Voorkeursverbindingen beschreven in bovengenoemd octrooischrift kunnen de formule 2 hebben, waarin R^a een acylaminogroep voorstelt, geschikt een met 1-40, bijvoorbeeld l-25koolstofatomen, en R^ de 30 7906999 2 * .* eerder gegeven betekenis heeft, en niet-giftige derivaten daarvan.

Gevonden werd nu een nieuwe werkwijze ter bereiding van cefalosporineverbindingen dat een fosfonocarbamoyloxymethylgroep van de formule 3 op de 3-plaats, bijvoorbeeld van het type beschreven in 5 genoemd octrooischrift, waarbij men een overeenkomstige 3-(digesubstitueerd-· fosforyl) carbamoyloxymethylverbinding behandelt met een silyl reagens, gevolgd door hydrolyse om een 3-fosfonocarbamoyloxymethylverbinding te vormen. Een bijzonder voordeel van de nieuwe werkwijze is, dat de hydrolyse van de digesubstitueerde fosforylgroep kan worden uitgevoerd onder zeer 10 milde omstandigheden, waarbij eventueel ongewenste verwijdering van andere labiele groepen aanwezig in het cefalosporinemolecuul kan worden vermeden. Volgens een aspect van de uitvinding voorziet men dus in een werkwijze ter bereiding van cefalosporines met een fosfonocarbamoyloxymethylgroep op de 3-plaats, waarbij men een cefalosporine met dp de 3-plaats een 15 groep van de formule 4, waarin R^ en R,-, de gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyl (bij voorkeur een lager alkyl, bijvoorbeeld methyl of ethyl), aralkyl, alicyclische of acylgroep, of R^ en R^ samen een tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstof atomen die de zuurstofatomen overbruggen) laat reageren met een verbinding van de formule 5, 20 waarin R-, R_ en R_, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een O / o alkyl (bijvoorbeeld een lager (C^_3alkyl, bijvoorbeeld methyl óf ethyl), . aralkyl, alicyclische of arylgroep, of twee ervan samen een tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstof atomen en X een chloor, broom of jodiumatoom voorstelt, gevolgd door hydrolyse.

25 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding voorziet men in een werkwijze ter bereiding van verbindingen van de algemene formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, en zouten daarvan, waarbij men een verbinding van de formule 6 waarin R. , Z en de stippellijn 1—5 de eerder gegeven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding van 30 de formule 5, waarin R 0 en X de eerder gegeven betekenissen hebben b“ö gevolgd door hydrolyse, waarna^zonodig, en/of gewenst in elk geval elk van de volgende reacties in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 3 (i) omzetting van een Δ -isomeer in een gewenst Δ -isomeer, (ii) reductie van een cefalosporine-sulfoxydeprodukt tot het overeen- 35 komstige sulfide, 7906999 1 » 3 l (iii) omzetting van een voorloper voor een gewenste acylamidogroep in de genoemde groep, bijvoorbeeld door verwijdering van een beschermende groep, en (iv) verwijdering van eventuele carboxylblokkerende groep of eventuele 5 hydroxyl- of amino-beschermende groepen, en tenslotte winning van de gewenste verbinding van formule 1, zonodig na afscheiding van isomeren, en desgewenst na omzetting van de verbinding in een zout daarvan.

De werkwijze volgens de uitvinding kan worden gebruikt 10 voor de bereiding van de . bovengedefinieerde verbindingen van de algemene formule 2 en niet-giftige derivaten daarvan, welke verbindingen de voorkeur verdienen.

Onder de term "niet-giftige" derivaten van de verbindingen van de formule 2 worden die derivaten verstaan, die fysiolo-15 gisch aanvaardbaar zijn in de doseringen, waarin zij worden toegediend.

Dergelijke derivaten kunnen bijvoorbeeld omvatten zouten, 1-oxydes en sulfaten, bijvoorbeeld hydraten van de verbinding van formule 2 en, waar geschikt, combinaties ervan,

Opgemerkt kan worden, dat alle cefalosporine-formules 20 skeletformules zijn en bedoeld zijn nauwverwante analogen zoals 2-methyl, 2-methyleen en 2,2-dimethylcefalosporines te omvatten. De reactie van de cefalosporineverbinding van de formule 6 met het siiylreagens van de formule 5 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -50 °C tot +100 °C, geschikt, wanneer X in de verbinding van de formule 5 broom 25 voorstelt, van -5 °C tot +25°C. Deze reactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert oplosmiddelmedium, bestaande bijvoorbeeld uit een koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen), gechloreerde koolwaterstof (bijvoorbeeld methyleendichloride), ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) of ester (bijvoorbeeld ethylacetaat). Men kan ook mengsels van oplosmiddelen, bijvoor-30 beeld met twee of meer van de boven beschreven oplosmiddelen, gebruiken.

Wanneer de verbinding van de formule 6 een zuurgevoelige functie bevat, zoals een syn oximgroep, die geisomeriseerd kan worden tot het overeenkomstige anti-isomeer, voert men de reactie van deze verbinding met het siiylreagens bij voorkeur uit in aanwezigheid van een halogeenwaterstof-35 acceptor, die geen isomerisatie of lactonisatie in de cefalosporinering 7906999 • Λ 4 veroorzaakt, bijvoorbeeld een base bijvoorbeeld pyridine, of een basisch derivaat ervan, of een neutrale zuurafvanger, bijvoorbeeld een silylamide zoals N-trimethylsilylaceetamide, N-trimethylsilyltrifluoraceetamide, of Ν,Ν-bis- (trimethylsilyl) aceetamide, een silylurethaan zoals trimethyl-5 silylurethaan, of een oxiraan, zoals ethyleenoxyde of D,L-2-methyloxyraan. Trimethylsilylurethaan verdient de voorkeur.

Bij de bovengenoemde reactie verdient een molaire overmaat van de verbinding van formule 5 de voorkeur. Wanneer men verbindingen van de formule 6, waarin een carboxylblokkerende groep is, gebruikt 10 als uitgangsmaterialen, past men bij voorkeur 1-3 molen van de verbinding van de formule 5 toe per mol van de verbinding van de formule 6. Wanneer men verbindingen van de formule 6 gebruikt, waarin waterstof is, past men bij voorkeur 2-6 molen van de verbinding van de formule 5 toe per mol van de verbinding -van de formule 6. De bovengenoemde halogeen-15 waterstofacogstor gebruikt men bij voorkeur in een equimolaire hoeveelheid met de verbinding van de formule 5.

Een verbinding van de formule 5, waarin X broom of jodium voorstelt, kan menddesgewenst in situ vormen door toepassing van een verbinding van de formule 5, waarin X chloor is samen met een bromide of 20 jodide van een alkalimetaal, bijvoorbeeld lithium, natrium of kalium,

Voorbeelden van de groepen R^_g zijn ^alkyl, benzeen of fenethyl, cyclohexyl of cyclopentyl, of fenylgroepen.

Voorkeursverbindingen van de formule 5 zijn die waarin tenminste een van de groepen Rg_g methyl is en waarin X. broom is, waarbij 25 een bijzonder bevoorkeurde verbinding van de formule 5 trimethylsilylbromide is.

Bijzonder be-voorkeurde verbindingen van de formule 6 zijn dief waarin tenminste een van de groepen R^ en R^ methyl of ethyl is.

30 Acylaminogroepen die aanwezig kunnen zijn op de 7-plaats van de cefalosporine-uitgangsmaterialen en produkten van de werkwijze volgens de uitvinding (bijvoorbeeld als de groep R^ in de verbindingen van de formule 1, 2 en 3, kunnen bijvoorbeeld gekozen worden uit een breed traject van zijketen acylamidogroepen bekend in de β-lactamantibiotica 35 techniek.

7906999

V

X * 5

Specifieke acylgroepen die aanwezig kunnen zijn in acylamidogroepen R^ zijn opgenomen in de volgende lijst, die niet als beperkend moet worden beschouwd: (i) R^CnH?r|CO- waarin R^ aryl (carbocyclisch of heterocyclisch), cyclo-5 alkyl, gesubstitueerde aryl, gesubstitueerd cycloalkyl, cycloalka- dienyl, of een niet-aromatische of mesionische groep, en n een getal . van 1-4 is. Voorbeelden van deze groep.-zijn fenylacetyl, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd kan zijn door bijvoorbeeld een: of meer fluor, nitro, beschermde amino, beschermde 10 hydroxy (bijvoorbeeld veresterde hydroxy, zoals acetoxy), methoxy, methylthio of methyl; Ν,Ν-bis (2-chlooreth.yl) aminofenylpropionyl); thien-2 en 3-ylacetyl; 3- en 4-isoxazolylacetyl al of niet gesubstitueerd, pyridylacetyl, tetrazolylacetyl; cyclohexadienylacetyl, het of een sydnoacetylgroep. Wanneer n anders dan 0 is, in/bijzonder 15 wanneer n = 1, kan het α-koolstofatoom van de acylgroep gesubstitu eerd zijn door bijvoorbeeld een veresterde hydroxy (bijvoorbeeld acyloxy zoals formyloxy of lager alkanoyloxy), veretherde hydroxy, (bijvoorbeeld methoxy), beschermde amino, carboxy, veresterde carboxy, triazolyl, tetrazolyl of cyaangroep of een halogeenatoom 20 waarbij voorbeelden van dergelijke α-gesubstitueerde acylgroepen zijn veresterde 2-hydroxy-2-fenylacetyl, N-geblokkeerde 2-amino-2-fenylacetyl, 2-carboxy-2-fenylacetyl en veresterde 2-carboxy-2-fenylacetyl.

(ii) C H- .CO- waarin n = 0 of een getal van 1-7. De alkylgroep kan n Zn+i 25 recht of vertakt zijn en desgewenst onderbroken door een zuurstof of zwavelatoom en/of kan gesubstitueerd zijn door bijvoorbeeld een cyaangroep, een carboxy- of een veresterde carboxygroep (bijvoorbeeld een alkoxycarbonylgroep ), een veresterde hydroxygroep, een geblokkeerde aminogroep of een carboxycarbonyl (-C0.C00H) of veresterde 30 carboxycarbonylgroep. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn onderandere formyl, cyanoacètyl, butylthioacetyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, glutanoyl, veresterde glutaroyl en N-geblokkeerde (bijvoorbeeld N-ethoxy-carbonyl of N-benzoyl) en eventueel veresterde R-5-amino-5-carboxypentanoyl (bijvoorbeeld 5-benzamido-5-difenyl-35 methoxycarbonylpentanoyl of R-5-difenylmethoxycarbonyl-5-isobutoxy- carbonylaminopentanoyl.

7906999 6 *- 9 \ (iii) groepen van de formule 7, waarin R^ de onder (i) beschreven betekenis heeft en bovendien benzyl kan zijn, Rv en R (die gelijk of verschillend kunnen zijn) elk waterstof, fenyl, benzyl, fenethyl of lager alkyl en Y een zuurstof of zwavelatooïn is. Voorbeelden van 5 dergelijke groepen zijn onderandere fenoxyacetyl, 2-fenoxy-2-fenyl- acetyl, fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, benzyloxycarbonyl, 2-fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, methylthiofenoxyacetyl, fenylthio-acetyl, chloor en fluor-fenylthioacetyl, pyridylthioacetyl en benzylthioacetyl, 10 (iv) Gesubstitueerde glyoxylylgroepen van de formule R^.CO.CO- waarin een alifatische, aralifatisch of aromatische groep is, bijvoorbeeld fenyl, thienyl of furyl of een geannëfeerde benzeenring. Ook binnen deze klasse vallen de α-carbonylderivaten van de bovengesubstitueerde glyoxylylgroep, bijvoorbeeld de a-alkoxyiminor a-aryloxy-15 imino en a-aoyloxyiminoderivaten, in het bijzonder die met de syn-configuratie met betrekking tot de 7-carboxamidogroep. Groepen van dit type, waarvan een voorbeeld is de Z-2-(fur-2—yl>-2-methoxy-iminoacetylgroep, omvatten die voorgesteld door de formule 8 waarin Rg waterstof of een organische groep (in het bijzonder een carbo-20 clische of heterocyclische aromatische groep, zoals een fenyl, naftyl, thienyl, thiazolyl, bijvoorbeeld aminothiazolyl of furyl) en R^q waterstof, een acylgroep (bijvoorbeeld een lager alkanoyl, alkenoyl, alkynoyl, halogeenalkanoy1, alkoxycarbonyl, halogeenalkoxy-carbonyl, alkylthiocarbonyl of aralkyloxycarbonylgroep of een aroyl 25 of carbamoylgroep) of een veretheringsgroep (bijvoorbeeld een lager alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl of aralkylgroep, carbocylische of heterocyclische arylgroep, of elk van deze groepen gesubstitueerd door een carboxy, veresterde carboxy, aminocarbonyl of N-gesubstitueerde aminocarbonylgroep, zoals meer in detail 30 beschreven in de Belgische octrooischriften 778.630, 783.449, 801.997, 806.450, 823.651 en 843.152.

is

De werkwijze volgens de uitvinding/in het bijzonder van toepassing op de bereiding van 3-fosfonylcarbamoyloxymethyl-7-/ Z-2-(fur- 2-yl)-2-methoxyiminoaceetamido /cef-3-em-4-carbonzuur en zouten ervan.

35 Zoals boven aangegeven kunnen verbindingen van de algemene 7906999 7 I » formule 1 gemakkelijk worden omgezet in overeenkomstige 3-carbamoyloxy-methylcefalosporines van de formule 9, waarin R^, R^, R^, Z en de stippellijn de eerder gegeven betekenissen hebben. Deze omzetting kan worden bewerkstelligd door hydrolyse zoals beschreven in Brits octrooi-5 schrift 79,12215.

De uitgangsmaterialen van de formule 6 gebruikt bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen voordelig worden bereid door een overeenkomstige 3-hydroxymethylcefalosporineverbinding van de formule 10, waarin , R^, R^, Z en stippellijn de eerder gegeven betekenis 10 hebben, te laten reageren met een P-gesubstitueerd fosfinylisocyanaat van de formule 11 waarin en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, welke werkwijze een verder kenmerk van de uitvinding vormt.

Bij de bereiding van verbindingen van de algemene formule 6 volgens deze werkwijze, is het geschikt nagenoeg equimolaire hoeveel-15 heden te gebruiken van het 3 -hydroxymethylcefalosporine en het P-gesub-stitueerde fosfinylisocyanaat van de formule 11, waarbij het gebruik van een kleine overmaat (bijvoorbeeld tot maximaal 0,5 mol) van de verbinding 11 echter voordelig kanzijn bijvoorbeeld om nevenreacties mogelijk te maken tussen dit reagens en hydroxylische verontreinigingen (bijvoorbeeld 20 water) in het reactiesysteem. Met het oog op de vatbaarheid van P-gesub-stitueerde fosfinylisocyanaten om met water te reageren, voert men de reactie met het 3-hydroxymethyleefalosporine gewenst uit onder watervrije omstandigheden. Men kan de reactie bijvoorbeeld uitvoeren onder een geschikt droogmiddel of men het reactiesysteem droog houden door door-25 voeren van een stroom watervrij inert gas, zoals stikstof.

De bij de reactie van het 3-hydroxymethylcefalosporine en P-gesubstitueerde fosfinylisocyanaat:. gebruikte temperatuur kan bijvoorbeeld liggen in het traject van -50 °C tot +105 °C, bijvoorbeeld -20 °C tot + 50 °C. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij kamer-30 temperatuur (bijvoorbeeld +15 °C tot +30 °C). De reactie is exotherm, zodat koelen van het reactiesysteem gewenst kan zijn om een constante temperatuur te handhaven.

De reactie van de 3-hydroxymethylcefalosporineverbinding met het P-gesubstitueerde fosfinylisocyanaatworcfc geschikt uitgevoerd in 35 oplossing, bijvoorbeeld in inert organisch oplosmiddel, daar dit de 7906999 8 regeling van de reactieomstandigheden, zoals de temperatuur, vergemakkelijkt. Oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden zijn onderandere gechloreerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride of 1,2-di.chloorethaan, ethers zoals tetrahydrofuran, dioxaan of diethyleenglycoldimethylether (diglyme) 5 esters zoals diethylacetaat, ketonen zoals aceton, koolwaterstoffen zoals benzeen of cyclohexaan en nitrillen zoals acetonitril. Men kan ook mengsels van oplosmiddelen, bijvoorbeeld met twee of meer van de boven beschreven oplosmiddelen, gebruiken. Zoals boven aangegeven moeten de oplosmiddelen gewenst nagenoeg vrij. zijn van onzuiverheden met hydroxyl-10 groepen erin om ongewenste nevenreacties, waarbij P-gesubstitueerd fosfinyl-isocynaat betrokken raakt, te vermijden.

Eventuele blokkerende groepen, 'die de 4-carboxygroep van de verbindingen van de formules 1, 6, 9 en 10 substitueren, zijn gewenst groepen, die gemakkelijk kunnen worden af gesplitst in een latere fase 15 van een reactiereeks en is voordelig een groep met 1-20 koolstof atomen. Geschikt geblokkeerde carboxylgroepen zijn wel bekend in de techniek, waarbij verwezen wordt naar het Belgische octrooischrift 783.449.

Voorkeurs geblokkeerde carboxylgroepen zijn onder andere aryl lager alkoxycarbonylgroepen zoals p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxy-20 carbonyl en difenylmethoxycarbonyl, lagere alkoxycarbonylgroepen zoals t-butoxycarbonyl, en lagere halogeenalkoxycarbonylgroepen, zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbony1. De carboxylblokkeringsgroep kan desgewenst vervolgens worden verwijderd op elk van de geschikte methodes uiteengezet in de literatuur. Het zal natuurlijk duidelijk zijn, dat een estergroep 25 kan voorstellen in een verbinding, die gebruikt moet worden in de geneeskunde, in welk geval deze groep biologisch aanvaardbaar moet zijn. Wanneer een dergelijke estergroep gebruikt wordt, kan het niet nodig zijn of gewenst om ontscherming van de carboxylgroep te bewerkstelligen.

Opgemefkt kan worden, dat waar de acylamidogroep op 30 de 7-plaats substituenten draagt zoals amino, hydroxy of mercaptogroepen, die vatbaar zijn voor reactie met P-gesubstitueerde fosfinylisocyanaten, deze substituenten moeten worden beschermd door substitutie met een geschikte groep, tenzij verdere reactie gewenst is in een bepaald geval.

Men kan dus bijvoorbeeld aminogroepen beschermen door substitutie met 35 een mono- of divalente blokkeringsgroep, waarbij geschikte groepen o.a.. zijn 7906999 9 acylgroepen, bijvoorbeeld lager alkanoyl zoals acetyl, gesubstitueerd . lager alkanoyl, bijvoorbeeld lager halogeenalkanoyl of fenylacetyl en aroyl, zoals benzoyl of ftaloyl, lagere alkoxycarbonylgroepen, zoals ethoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl of t-butoxycarbonyl en gesubstitueerde 5 lagere alkoxycarbonylgroepen, bijvoorbeeld lager halogeenalkoxycarbonyl zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, aryl-lager alkoxycarbonylgroepen zoals benzyloxycarbonyl, sulfonylgroepen, bijvoorbeeld lager alkylsulfonyl zoals methaansulfonyl en arylsulfonyl zoals benzeensulfonyl of p-tolueen-sulfonyl, ylidinegroepen gevorm^°°reactie met een aldehyde of keton, die 10 een basé volgens Schiff voimen, bijvoorbeeld aceton, methylethylketon, benzaldehyde, salicylaldehyde of ethylacetoacetaat, en divalente groepen zodanig, dat het stikstofatoom deel uitmaakt van een dihydropyridinering (beschermingsgroepen van deze laatste soort kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door reactie met formaldehyde en een β-ketoester, bijvoorbeeld 15 acetoazijnzuurester, zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 771.694}. Hydroxyl- en mercaptogroepen kunnen bijvoorbeeld worden beschermd door substitutie met carbonzuren of sulfonzure-acylgroepen op dezelfde wijze als aminogroepen, of waar geschikt, door verethering of thioverethering. (bijvoorbeeld om een vertakte lagere alkylgroep 20 in te voeren zoals isopropyl of t-butyl of een aralkylgroep zoals benzyl, benzylgesubstitueerd door een of meer methoxygroepen, difenylmethyl of trifenylmethyl). De beschermende groepen kunnen vervolgens worden verwijderd uit het cefalosporineprodukt door wel bekende methodes in de techniek, bijvoorbeeld door hydrolytische, reductieve of zuurgeinduceerde 25 splitsing na gelang geschikt is.

Wanneer de acylamidogroep gesubstitueerd is door een carboxylgroep, kan het ook voordelig zijn deze gedurende de loop van de reactie te beschermen, bijvoorbeeld door verestering, om een estergroep in de voeren zoals hiervoor beschreven in verband met de groep 30 3-Dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl-7-/ Z~2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido_/cef-3-em 4-carbonzuur, dat kan worden gebruikt als een uitgangsmateriaal van de formule 6 is een nieuwe verbinding en vormt een verder kenmerk van de uitvinding.

Desgewenst kan men de uitgangsmaterialen van de formule 6, 35 waarin R^ een aminogroep voorstelt, bereiden uit overeenkomstige verbin- 7906999 10 dingen van de formule 6, waarin R^ een acylamidogroep voorstelt, bijvoorbeeld volgens de methode beschreven in het Britse octrooischrift 1.031.985, welke laatstgenoemde verbindingen van de formule 6 bereid: worden uit overeenkomstige 3-hydroxymethylverbindingen, zoals boven beschreven.

5 Waar aan het einde van een bepaalde bereidingsvolgorde het sulfoxydeanaloog van de verbinding van de formule 1 wordt verkregen, kan omzetting in het overeenkomstige sulfide bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door reductie van het overeenkomstige acyloxysulfonium of alkyloxysulfoniumzout in situ bereid door bijvoorbeeld reactie met 10 acetylchloride in het geval van een acetoxysulfoniumzout, waarbij reductie bijvoorbeeld wordt bewerkstelligd met natriumdithioniet of door jodide-ion (zoals in een oplossing van kaliumjodide in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals azijnzuur, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethyl-formamide of dimethylaceetamide). De reactie kan worden uitgevoerd bij 15 een temperatuur van -20 °C tot +50 °C.

Waar het reactieprodukt een cef-2-em-4-carbonzuurester is, kan men de gewenste cef-3-em-verbinding verkrijgen door behandeling van eerstgenoemde met een base.

De uitvinding zal nu worden geïllustreerd aan de 20 hand van de volgende voorbeelden, waarin alle temperaturen zijn uitgédrukt in. °C, en de smeltpunten bepaald zijn in een Mettler apparaat en de vorm hebben (M^) waarin x de verhouding is van de verhitting (in °C per minuut) en y de insteektemperatuur.

Men droogt dichloormethaan en tetrahydrofuran door hen i 25 door basis±aLuminiumoxyde te voeren, Ν,Ν-dimethylformamide door zuuralumi-niumoxyde en men bewaart deze oplossingen boven . . moleculaire zeven.

Structuren worden bevestigd door infrarood en kernmagnetische resonantiespectra bij 100 MHz. De getallen zijn in overeenstemming met de theoretische. De koppelingsconstantes J zijn in Hz, waar-30 bij niet de tekens zijn bepaald, s is singlet, d= doublet, dd= dubbel doublet, t= triplet, q = quartet, m= multiplet en ABq = AB quartet.

T.l.c. is dunnelaagchromatografie onder toepassing van voorbeklede platen (Merck ^254 °'25 ®m dikke bekleding) die bekeken worden onder ultraviolet licht bij 254 nm en ontwikkeld worden door besproeien 35 met ninhydrine in n-butanol en verhitten tot ongeveer 140 °C of door bloot- 7906999 \ 11 stelling aan jodiumdamp.

Voorbeeld I

(a) (6R, 7R)-3-dlmethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl)-2-^ methoxyiminüacetam-i do 7cef-3 -em-4-carbonzuur

Men voegt een oplossing van 7,25 g dimethoxfosfinyl-isocyanaat in 4 ml droge tetrahydrofuran toe aan een oplossing van 6,10 g (6R, 7R) 7-/~Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido_7 3-hydroxymethyl-^ cef-3-em 4-carbonzuur in 40 ml droge THF en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur. Men damot het mengsel dan in vacuo in tot een olie-achtige gom, die men oplost in 50 ml ethylacetaat. Men extraheert de verkregen organische oplossing met 50 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en wast het waterige extract met ethylacetaat. Men vormt een laag van het waterige extract met 30 ml ethylacetaat en zuurt dan aan tot pH 0,5 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur en daarna extraheert men driemaal telkens met 30 ml ethylacetaat en droogt de gecombineerde organische extracten boven natriumsulfaat en verdampt in vacuo tot een wit schuim. Verwrijving van 2Q dit schuim met diisopropylether geeft een vaalwitte vaste stof, die men weer oplost in ethylacetaat. Toevoeging van 400 ml diisopropylether aan de ethylacetaatoplossing veroorzaakt neerslag van een vaste stof, die na affiltreren en drogen de titelverbinding verschaft als een witte vaste stof in een opbrengst van 8,29 g. (M^) 72°, /~a + 38 ° (c 0,96, 22 pH = 7 fosfaatbuffer).

Voorbeeld II

a) (6R, 7R) 3-fosfonylcarbamöyloxymethyl -7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxy-jminoacetamido /cef-3-em 4-carbonzuur 30

Men voegt 0,61 g broomtrimethylsilan.. in 3 ml dichloormethaan bij 0 °C onder stikstof toe aan een geroerde oplossing van 0,53 g (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcafbamoyloxymethyl--7-/ Z-2-(fur- 2-yl) 2-methoxyiminoacetamido_/cef-3-em-4-carbonzuur en 0,965 g trimethyl-35 silykurethaan in 5 ml droge dichloormethaan. Na 1,75 uur blijft geen uitgangs cefalosporine over zoals blijkt uit t.l.c.

7906999 12

Men verdampt het mengsel dan in vacuo tot een olie, die men verdeelt tussen 25 ml ethylacetaat en 25 ml verzadigde waterige bicarbonaatoplossing.

Men scheidt de waterige fase dan af en vormt een laag 5 met 20 ml ethylacetaat en zuurt aan tot pH 0,5 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur.

Men extraheert de zure waterige fase driemaal met telkens 20 ml butanol-1 en wast de gecombineerde extracten met 10 ml water en verdampt daarna in vacüo tot een witte vaste stof, die bij verwrijving 10 met ether 0,475 g geeft van de titelverbinding als een witte vaste stof met smeltpunt (M^q) =143 °C, f~ _/p2+36,5° (c 0,99, pH fosfaatbuffer).

b) (6R,.7R) -3-carbamoy loxymethy 1'7-/~Z-2- (fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido/-cef-3-em-4-carbonzuur (cefuroxime) 15

Men houdt een oplossing van 0,35 g (6R,7R)-3-fosfono-carbamoyloxymethyl 7-/”z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido/cef-3-em 4-carbonzuur in 4 ml water en 1 ml dioxan achtereenvolgens op 40 °C gedurende 5 uur, kamertemperatuur gedurende 16 uur, 40 °C gedurende 6 uur 20 en 20 °C gedurende 16 uur. De omzetting in de titelverbinding wordt gevolgd door dunnelaag chromatografie. Er vormt zich een neerslag, dat men affiltreert. Men verandert de pH van 4 in 7 door toevoe-ging van verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing.

Men wast het verkregen mengsel met 25 ml ethylacetaat 25 en zuurt de waterige fase aan tot pH 2 met geconcentreerd zoutzuur, en extraheert driemaal met telkens 25 ml ethylacetaat. Men combineert de organische extracten en wast achtereenvolgens met water en verzadigde pekel, droogt boven magnesiumsulfaat en verdampt in vacuo tot een olie. Verwrijving van deze olie met ether verschaft de titelverbinding als 30 een vaste stof (41-mg) met ultraviolet (pH 6 fosfaatbuffer) en kern- 0 magnetische resonantie (DMSO-d ) spectra in overeenstemming met een authentiek monster.

Voorbeeld III

(67,7R) 3-Fosfonocarbamoyloxymethyl 7-/ z-(2-(fur-2-yl) 2-methoxyimino-35 7906999 13 acetamido /cef-3-em-4-carbonzuur.

Men voegt 0,31 g broomtr imethy1silan in 3ml dichloormethaan bij 0 °C onder stikstof toe aan een geroerde oplossing van 0,24 ml 5 pyridine en 0,53 g (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl-7-/”Z-2- (fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido 7cef-3-em-4-carbonzuur in 10 ml droge dichloormethaan bij 0 °C. Na 1,5 uur voegt men nog 0,31 g broomtrimethyl-silan toe en roert het reactiemengsel gedurende nog 3 uur. Men verdampt het reactiemengsel in vacuo tot een vaste stof, die men verdeelt tussen 10 3Qml ethylacetaat en 30 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplos- sing. Men scheidt de waterige fase en vormt een laag met diethylacetaat en zuurt aan tot pH 0,5 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur.

Men extraheert de waterige fase driemaal met telkens 25 ml butanol-1 en wast de gecombineerde organische extracten met 10 ml 15 water en verdampt in vacuo ter verkrijging van een brij, die bij verwrij- ving met ether 0,26 g van de titelverbinding verschaft als een bleekgele vaste stof met smeltpunt (M^q) 143 °C /~a/^ +42-,-4° (c 0,1, pH 7 fosfaatbuffer).

20 Voorbeeld IV

(R en S)-1-acetoxyethyl (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido_7 cef-3-em 4-carboxylaat en (R en S)-1-acetoxyethyl (4R,6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido 7cef-2-em-4-carboxylaat 25

Men voegt 0,55 g kaliumcarbonaat toe aan een geroerd mengsel van 4,26 g (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido7cef-3-em 4-carbonzuur in 10 ml dimethylformamide bij kamertemperatuur.

30 Men zèt het roeren voort gedurende 1,5 uur, waarna het meeste kaliumcarbonaat is opgelost.

Men koelt het reactiemengsel dan tot 0°C en voegt een oplossing van 1,47 g (R,S>l-acetoxyethylbromide in 5 ml DMF toe. Men roert de verkregen oplossing bij 0 °C gedurende 1 uur en verdeelt 35 dan tussen 100 ml 2 N zoutzuur en 100 ml ethylacetaat. Men extraheert 7906999 14 de waterige fase verder tweemaal met 50 ml ethylacetaat en wast de gecombineerde organische extracten achtereenvolgens tweemaal met 100 ml 2N zoutzuur, tweemaal met 100 ml water, tweemaal met 100 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal met 100 ml water, en 5 met 100 ml verzadigde pekel en droogt met natriumsulfaat en verdampt in vacuo tot een schuim. Men slaat een oplossing van dit schuim in 10 ml ethylacetaat neer uit diisopropylether ter verkrijging van een mengsel van 2,01 g van de 'titelesters als een witte vaste stof.

Vmax (Najol) 3180-3150 (2xNH), 1790 (8-lactam, 1764 (CO R) en 1680 10-1 ' 1 en 1538 cm (CONH). Het kernmagnetische resonantiespectrum (DMSO-dr) 3 2 ° geeft een benaderde È :Δ -isomeerverhouding van 3:2.

b) (R en S)-l-acetoxyethyl (1S,6R,7R) 31dimethoxyfosforylcarbamoyloxy- methyl 7-/~Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetarnido 7cef-3-em 4-carboxy- laat, 1-oxyde ....................................

15

Men voegt 0,944 g m-chloorperbenzoëzuur in 10 ml dichloor- methaan bij 0 °C toe aan een geroerde oplossing van twee charges van (R en S) 1-acetoxyethyl (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido 7cef-3-em 4-carboxylaat 20 2 en het Δ isomeer ervan (verhouding ca 3:2) (3,34 g) in 20 ml droge di-chloormethaan. Na 25 minuten blijkt uit dunnelaagchromatografie dat de reactie niet voltooid is, zodat men nog 93 mg m-chloorperbenzoëzuur toevoegt en het reactiemengsel roert gedurende nog 10 minuten en verdampt in vacuo tot een schuim. Uit dunnelaagchromatografie blijkt een.

25 onvolledige oxydatie, zodat men het schuim weer oplost in dichloormethaan en verder behandelt met 0,236 m-chloorperbenzoëzuur gedurende 20 minuten waarna de reactie voltooid is. Men verdampt het reactiemengsel dan in vacuo tot een schuim, dat men oplost in 5 ml ethylacetaat en neerslaat uit overmaat diisopropylether ter verkrijging van 3,033 g van de 30 2 titelverbinding als een bleekgele vaste stof met smeltpunt (M^q) van 150 °C. /~a7p2+ 67,5° (c 0,98, DMSO).

c) (R en S) -1-acetoxyethyl (6R,7R) -3-dimethoxyfosfórylcarbamoyloxymethyl 7-/~Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido7cef-3-em 4-carboxylaat 35 7906999 15

Men voegt achtereenvolgens 2,50 g kalium jodide en 0,56 ml acetylchloride toe aan een oplossing van het produkt van b) hierboven (2,38 g) in 15 ml dimethylformamide.

Men roert het reactiemengsel 370 minuten bij 0 °C en 5 verdeelt dan tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml 2N zoutzuur. Men extraheert de waterige fase tweemaal met 50 ml ethylacetaat en wast de gecombineerde organische extracten achtereenvolgens met 100 ml 2N zoutzuur, tweemaal met 100 ml waterige natriummetabisulfietoplossing, 100 ml 2 N zoutzuur, 100 ml water ƒ 100 ml verzadigde waterige natrium-10 bicarbonaatoplossing, 100 ml water en 100 ml verzadigde pekel. Men droogt het organische extract (magnesiumsulfaat) en dampt in vacuo in tot een geel schuim, dat bij neerslaan uit diisopropylether de titel-verbinding verschaft (1,722 g) als een bleekgele vaste stof met smeltpunt (mJ3Q) 101°, /"cj_7^2/5 + 22,4° (c 0,89, DMSO) .

15

Voorbeeld V

(R en S)-i-acetoxyethyl (6R,7R) 3-fosfónocarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2~methoxy±minoacetaniT do /eef-3-em 4-carboxylaat 20 Men voegt 0,31 g broomtrimethylsilan in 3 ml dichloor- methaan toe aan een gekoeld (0 °C) geroerd mengsel van 0,62 g (R en S) 1- acetoxyethyl (6R,7R) 3-dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/-Z-2-(fur- 2- yl) 2-methoxyiminoacetamido7cef-3-em 4~carboxylaat en 0,16 g trimethyl-silylurethaan in 12 ml droge dichloormethaan voegt men 0,31 g broomtri- 25 methylsilaan in 3 ml dichloormethaan toe in een stikstof atmosfeer. Na 2,5 uur dampt men het reactiemengsel in vacuo droog tot een schuim. Dit schuim lost men op in 30 ml ethylacetaat, hoewel een gering neerslag achterblijft. Men behandelt de gefiltreerde organische oplossing met 30 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaat oplossing en vormt een laag 30 van de waterige oplossing met 20 ml butanol-1 en zuurt aan tot pH 0,5 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Men extraheert de waterige fase tweemaal met telkens 15 ml butanol-1· en dampt de gecombineerde organische extracten in vacuo droog tot een vaste stof. Verwrijving van deze vaste stof met diisopropylether verschaft 0,396 g van de titelester 35 als een vaste stof. V (Nujol) 3270 (NH), 1788 (β-lactam), 1734 (C0„R) max z 7906999 16 -1 ft en 1684 en 1540 cm (CONH) ,* T(DMSO-d ) 0,18 (d, J 8 Hz) NH) , 2,9-3,4 (breed m, 2 q bovenop, CHCH^), 4,14 (m, 7-H, mengsel van diastereoisomeren), 4,76 (m, 6-H, mengsel van diastereoisomeren), 7,92 (sjOCOCH^) en 8,52 (d, J 5 Hz, CHCH3).

5 b) (R en S)1-acetoxyethy1 (5R,7R) 3-carbamoyloxymethyl 7-/~Z-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido /cef-3-em-4-carboxylaat

Men houdt een oplossing van 0,226 g (R en S) l-acetoxy- 10 ethyl (6R,7R) 3-fosfonocarbamoyloxymethyl- 7-/~Z-2-(fur-2-y1) 2-methoxy- iminoacetamido_/cef-3-em 4-carboxylaat in 5ml tetrahydrofuran en 20 ml pH 4-buffer op pH 4 gedurende 3,75 uur bij 40 °C.

Men giet de oplossing in 20 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en extraheert tweemaal met telkens 20 ml 15 ethylacetaat. Men wast de organische fase tweemaal met telkens 20 ml water en met 20 ml verzadigde pekel, droogt daarna boven magnesiumsulfaat en dampt, in tot een olie (0,092 g) die na neerslaan uit ethylacetaat- benzine (kookpunt 40-60°C) 0,054 g geeft van de titelester als vaste stof. /~a 7^2 + 57,3° (c 1,08, DMSO λ fCHCl.) 281 nm (e}% 289, ε — — D max ά lcm 20 14750).

7906999

Claims

1. Werkwijze ter bereiding van cefalosporines met een fosfonocarbamoyloxymethylgroep op de 3-plaats, met het kenmerk/ dat men 5 een cefalosporine met op de 3-plaats een groep van de formule 4, waarin R4 en Rg die gelijk of verschillend zijn, elk een alkyl, aralkyl, alicyclische of arylgroep of R^ en Rg samen een tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstof atomen, die de zuurstofatomen overbruggen, laat reageren met een verbinding van de formule 5, waarin Rg, R^, Rg, 10 die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyl, aralkyl, alicyclische of arylgroep voorstellen of telkens twee van R., R en R_ samen een o 7 o tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstof atomen, en x een chloor, broom of jodiumatoom voorstelt, gevolgd door hydrolyse.

2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de 15 formule 1, waarin R^ een beschermde aminogroep, R2 waterstof of een carboxyl- blokkeringsgroep, Rg waterstof of een lagere alkyl, alkylthio of alkoxy-groep, Z de groep yS of >S-*0 en de stippellijn, die de plaatsen 2,3 en 4 overbrugt aangeven dat de verbinding een cef-2-em of cef-3-em-verbinding kan zijn, en zouten ervan, met het kenmerk, datmen een 20 verbinding van de formule 6, waarin R^, Rg, Rg, Z en de stippellijn de eerder gegeven betekenis hebben, en R4 en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyl, aralkyl, alicyclische of arylgroep, of R4 en Rg samen een tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstofatomen, die de zuurstofatomen overbruggen, laat reageren met een verbinding van 25 de formule 5, waarin Rg, R?, Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyl, aralkyl, alicyclische of arylgroep voorstellen, of telkens twee van de groepen Rc, R_ en RQ samen een tweewaardige groep vormen met tenminste 3 koolstofatomen, en X een chloor, broom of jodiumatoom voorstelt, gevolgd door hydrolyse, waarna men zonodig en/of gewenst in elk 30 geval een van/Volgende reacties in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 3 (i) omzetting van een Δ -isomeer in een gewenst Δ -isomeer, (ii) reductie van een cefalosporine-sulfoxydeprodukt tot het overeenkomstige sulfide, (iii) omzetting van een voorloper voor een gewenste acylamidogroep in die 35 groep, en 7906999 (iv) verwijdering van eventuele carboxylblokkeringsgroep of eventuele hydroxyl- of aminobeschermende groepen, waarna men tenslotte de gewenste verbinding van de formule 1, zonodig na afscheiding van isomeren, en desgewenst bij omzetting van de verbinding in een zout 5 daarvan, wint.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men 3-fosfonocarbamoyloxymethyl·-?-/ Z-2-(fur-2-yl) - 2-methoxyiminoacetamldo7 cef-3-r-em 4-carbonzuur en niet-giftige derivaten daarvan bereidt door de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een halogeenwaterstofaceptor, 10 die geen isomerisatie of lactonisatie in de cefalosporinering veroorzaakt.

4. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 6, zoals gedefinieerd in conclusie 2, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 10, waarin R^, R3' z en de stippellijn, de in conclusie 2 gegeven.betekenis hebben, laat reageren met een verbin- 15 ding van de formule 11, waarin en R^ de in conclusie 2 gegeven betekenis hebben.

5. 3-Fosfonocarbamoyloxymethy1 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido_/cef-3-em 4-carbonzuur en niet-giftige derivaten ervan. 20 6. 3-Dimethoxyfosforylcarbamoyloxymethyl 7-/ Z-2-(fur-2- yl) 2-jaethoxyiminoacetamido/cef-3-em 4-carbonzuur. 7. (R en S) 1-Acetoxy-ethyl (6R,7R) 3-dimethoxyfosforyl-carbamoylaxymethyl 7-/ Z^2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido/cef-3-em 4-carbonzuur. 25 8. (R en S) 1-Acetoxyethyl (6R,7R) 3-fosfonocarbamoyloxy methyl 7-/ Z-2-(fur-2-yl) 2-methoxyiminoacetamido_7cef-3-em 4-carboxylaat. * 7906999 y&> i “> 't Ra , . = _ CHjOCONH.P (OHV rH-t 1 i λ-NvAch2 oconh-p(oh), 3 // I I 'C -1«*^ COORj 0 r, = — CHoOCO. NH. P «ia-j-^ ''j ^ORy ^^p^CHjOCONH— ρ(οη)2 * COOH ! P 2 ° ï4 R,-Si — X 1 i R3 Rö - = 7 5 R’-t-ΐ' ^ ,0R, J-N J—CHjOCO.NH . PX

0. II^ORy COOR, o

6 Rv I R.C.CO- RUYC—CO— 5 || ! N Rw \ 8 n

7 Ri f_/Z χ §5 ri I r i Rl —^ JL-CHj. .O.CO.NHe I . O f -N CH^OH coor2 9 0 J00R2 10 RijO O \ l! ^ P. NCO RyO^ ^ 7906999 GLAXO GROUP LIMITED, te Londen, Groot Brittannië