DE2727325A1 - 7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporine - Google Patents

7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporine

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DE2727325A1 DE19772727325 DE2727325A DE2727325A1 DE 2727325 A1 DE2727325 A1 DE 2727325A1 DE 19772727325 DE19772727325 DE 19772727325 DE 2727325 A DE2727325 A DE 2727325A DE 2727325 A1 DE2727325 A1 DE 2727325A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

X-4612
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.
7-/alpha-(2,S-Dihydro-^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine
709862/1060
Cephalosporine mit einer substituierten Aminogruppe in alpha-Stellung der 7-Acylaminoseitenkette sind in der Literatur bereits beschrieben. So gehen aus US-PS 3 673 181 und 3 708 alpha-Ureidocephalosporansäuren hervor. Penicilline und Cephalosporine mit einer alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamidoseitenkette werden in US-PS 3 634 405 bzw. 3 646 024 beschrieben. Aus US-PS 3 687 949 sind Cephalosporine mit einer alpha-(3-Acylureido)arylacetamidoseitenkette bekannt. Gleichzeitig werden darin auch die verschiedensten Acylgruppen definiert, die an das endständige Stickstoffatom der alpha-Ureidogruppe der 7-Arylacetamidoseitenkette gebunden sein können. In US-PS 3 579 werden Cephalosporine mit einer alpha-(3-Guanyl-1-ureido)arylacetamidoseitenkette beschrieben. Aus NL-OS 74 07 815 gehen 3-Acetoxymethylcephalosporine mit einer 7-Ungesättigten-heterocycloacetamidoseitenkette hervor.
Es wird nun eine neue Klasse von Cephalosporinen beschrieben, die in alpha-Stellung der 7-Arylacetamidoseitenkette eine substituierte Carbamidogruppe aufweisen. Diese Klasse von Verbindungen bildet die Basis der Erfindung. Die Verbindungen, die sowohl gegenüber gramnegativen als auch grampositiven Krankheitserregern, und insbesondere gegenüber Pseudomonas-Mikroorganismen, wirksam sind, werden hergestellt, indem man die freie Aminogruppe an der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette eines Cephalosporins, beispielsweise von Cephaloglycin, 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(1-niederalkyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(5-niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, sowie von Hydroxy- und Halogenderivaten hiervon, mit einem Acyliermittel entsprechender Struktur acyliert.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine der Formel
709852/10SO
worin
COOR5
für Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes Monohalogenphenyl, Thienyl oder Furyl steht,
Il
Wasserstoff, Acetoxy, -0-C-NHR3
-^v
■-<VX"
V \/
oder
7098S2/1060
bedeutet, wobei
X für =CH- oder =N- steht,
R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl ist und R4 Methyl, Methoxy oder Chlor darstellt,
R- für Wasserstoff oder Methyl steht und
R5 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl, Acyloxymethyl oder die Formel
0
-CH2-O-C-Y
darstellt, wobei Y für C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,
und, falls R5 Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der obigen 7-/alpha-^,S-Dihydro-Z-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze, falls R5 für Wasserstoff steht, gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 7-(D-alpha-amino-alpha-arylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel II
Il
R-CH-O
I
COOH
709SS2/10IO
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylchlorid .der Formel III
(III)
worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen von im allgemeinen etwa -5 0C bis etwa 30 0C durchgeführt. Für diese Acylierung lassen sich Lösungsmittel verwenden, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Acetonitril. Die Acylierung läßt sich stark verbessern, indem man das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin zuerst mit einem Silylierungsmittel, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder N-Trimethylsilylacetamid (MSA), behandelt. Das Silylierungsmittel sorgt für einen Schutz der freien Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins und erleichtert ferner eine saubere Acylierung der freien Aminogruppe. Darüberhinaus geht das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin in Form seines Trimethylsilylesters vor der Umsetzung mit dem Acylierungsmittel auch in Lösung. Auf diese Weise wird die Bildung des gewünschten Produkts ebenfalls stark gefördert.
Dem Acylierungsreaktionsgemisch kann ferner auch ein Halogenwasserstoff akzeptor zugesetzt werden. Dieser Halogenwasserstoffakzeptor soll nicht alkalisch sein und wird erst nach Bildung des bei der Acylierung als Nebenprodukt entstehenden Chlorwasserstoffs aktiviert. Typische derartige Halogenwasserstoff akzeptoren sind Alkylenoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid. Propylenoxid wird als Halogenwasserstoffakzeptor bevorzugt. 709852/1060
— st —
Der oben angegebene Substituent R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl. Der substituierte alpha-Aminorest hat gemäß obiger Definition die Formel
Ra-
Zu Beispielen für einen solchen Rest gehören daher 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino oder 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino.
Der Rest R der Verbindungen der Formel I steht für Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes Monohalogenphenyl, Thienyl oder Furyl. Unter Halogen werden Fluor, Chlor oder Brom verstanden, und diese Angabe bezieht sich vorzugsweise auf Chlor. Typische Beispiele für den Rest R sind Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Hydroxyphenyl 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-bromphenyl, 3-Fluor-4-hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl. Vorzugsweise bedeutet dieser Rest R Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2-Thienyl, und insbesondere steht der Rest R für p-Hydroxyphenyl.
Die neuen Cephalosporine der Formel I haben in Stellung 3 einen Substituenten der Formel -CH3R1, worin R1 Wasserstoff, Acetoxy, N-alkylsubstituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyloxy oder irgendeine Gruppe aus speziellen Heterocyclothiosubstituenten ist. Vorzugsweise stellt der Rest R1 Acetoxy dar.
Typische Beispiele eines Teils des Restes -CH3R1 in obiger Formel sind folgende: Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, N-Methylcarbamovloxvmethyl. N-Äthylcarbamoyloxymethyl,
N-n-Propylcarbamoyloxymethyl, N-Isopropylcarbamoyloxymethyl, N-n-Butylcarbamoyloxymethyl oder N-Isobutylcarbamoyloxymethyl.
Der in Stellung 3 befindliche Substituent der Cephalosporine der Formel I kann darüberhinaus auch ein speziell aufgebauter Heterocyclothxomethylrest sein.
Zu solchen Resten gehören 1H-unsubstituierte und substituierte Tetrazol-5-ylthiomethylgruppen der Formel
^8 s Y
Einzelbeispiele hierfür sind Tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl, i-Äthyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-n-Propyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Isopropyltetrazol-5-ylthiomethyl, i-n-Butyltetrazol-5-ylthiomethyl oder 1-Isobutyltetrazol-5-ylthiomethyl.
Eine weitere Klasse für solche Substituenten sind in Stellung unsubstituierte oder substituierte 1,2,3-Triazol-5-ylthiomethylgruppen der Formel
Beispiele hierfür sind 1,2,3-Triazol-S-ylthiomethyl, 1-Methyl-1,2, S-triazol-S-ylthiomethyl, 1-Äthyl-1,2f 3-triazol-5-ylthiomethyl, 1-n-Propyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, 1-Isopropyl-1^,S-triazol-S-ylthiomethyl, 1-n-Butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl oder 1-Isobutyl-i,2,3-triazol-5-ylthiomethyl.
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Eine andere Klasse dieser Substituenten sind in Stellung 1 unsubstituierte oder substituierte 5-Trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethylgruppen der Formel
I
R
Beispiele hierfür sind 5-Trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, 1-Xthyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, 1-n-Propyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, 1-Isopropyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, 1-n-Butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl oder 1-tert.-Butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl. Substituenten dieser Art gehen aus US-PS 3 796 801 hervor.
Andere Substituenten dieser Klasse sind in Stellung 5 unsubstituierte oder substituierte 1,2,4-Thiadiazol-2-ylthiomethylgruppen der Formel
-CH
Einzelbeispiele für Gruppen aus dieser Klasse sind 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy1 oder 5-sec.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl.
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Eine weitere derartige Gruppe ist das 3-Hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl der Formel
ti
-cH-s'\/
Dieser besondere Substituent wird in US-PS 3 813 376 beschrieben.
Ein anderer derartige Substituent ist ein 1-0xid-3-substituiertespyridazin-6-ylthiomethyl der Formel
Diese besonderen Substituenten werden in US-PS 3 892 737 beschrieben, und hierzu gehören i-Oxid-S-methylpyridazin-e-ylthiomethyl, 1-Oxid-3-methoxypyridazin-6-ylthiomethyl oder 1-0xida-chlorpyridazin-e-ylthiomethyl.
Eine andere derartige Gruppe ist das Tetrazol/4,5-b/pyridazin-6-ylthiomethyl der Formel
Dieser Substituent geht aus US-PS 3 814 755 hervor.
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Schließlich kann es sich bei solchen Gruppen auch um 5-0xo-6-hydroxy-4,5-dihydrc—1,2,4-triazin-3-ylthiomethylreste der Formel
ν ν xS°
handeln.
Diese Substituenten werden in BE-PS- 831 787 beschrieben. Wie ersichtlich, kann die obige Struktur auch in der tautomeren Diketoform vorliegen. Die 3-Mercapto-1,2,4-triazine, die die Quelle für solche Substituenten darstellen, lassen sich nach Bulletin de la Societe Chemique de France (1970), Seiten 1590-1599 herstellen. Einzelbeispiele solcher Reste sind 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Xthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-Propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-sec.-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl oder 4-Isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl.
Bei dem in Stellung 3 vorhandenen Substituenten handelt es sich vorzugsweise um Acetoxy oder einen Rest der Formel
. 0
-0-C-NHR3 (Carbamoyloxy).
Bei diesen Carbamoyloxygruppen steht R3 vorzugsweise für Wasserstoff.
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Andere für die Stellung 3 bevorzugte Substituenten sind 1H-unsubstituiertes oder substituiertes Tetrazol-5-ylthiomethyl, in Stellung 1 unsubstituiertes oder substituiertes 1,2,3-Triazol-5-ylthiomethyl, in Stellung 5 unsubstituiertes oder substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl und in Stellung 4 unsubstituiertes oder substituiertes 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl. Von diesen Substituenten steht die Gruppe R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl, und sie bedeutet insbesondere Methyl.
Als Reagenz zur Acylierung der Verbindungen der Formel II, und somit zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wird ein Acylchlorid der Formel III verwendet, nämlich 2-Oxobenzimidazol-1-carbonsäure oder 3-Methyl-2-oxobenzimidazol-1-carbonsäure. Zur Herstellung eines solchen Acylierungsmittels behandelt man 2-Oxobenzimidazol oder 3-Methyl-2-oxobenzimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel mit Phosgen.
Die Herstellung von 2-Oxobenzimidazol erfolgt durch Behandeln von o-Phenylendiamin mit Harnstoff bei einer Temperatur von etwa 150 bis 200 eC. Das entsprechende 3-Methyl-2-oxobenzimidazol wird analog dazu aus N-Methyl-o-phenylendiamin hergestellt, und zu letzterem gelangt man durch Methylieren von o-Phenylendiamin mit Methyljodid bei einer Temperatur von^etwa 65 bis 90 °C.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt, wie oben angegeben, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechendem Acylierungsmittel. Die hierzu benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II lassen sich aus 7-Aminocephalosporinen der Formel IV
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\η r
2 1
COOH
herstellen.
Hierzu setzt man im allgemeinen die obige 7-Aminoverbindung mit dem Anhydrid aus einer alpha-(tert.-Butyloxycarbamido)-arylessigsäure der Formel
Il
R-CH-C-OH I
NH I
C = O I 0
und Isobutylchlorformiat um. Nach erfolgter Acylierung spaltet man die tert.-Butyloxycarbony!schutzgruppe durch bekannte Methoden ab, beispielsweise durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in der Kälte oder wahlweise auch durch Behandeln mit p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril.
Das dabei erhaltene Produkt, nämlich eine Verbindung der Formel II, setzt man im Anschluß daran mit dem oben beschriebenen Acylierungsmittel um, wodurch es unter Acylierung der freien alpha-Aminogruppe an der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette zur Bildung der Verbindungen der Formel I kommt.
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Die obigen Methoden führen zu den freien Säuren der Cephalosporine der Formel I, d.h. zu solchen Verbindungen, bei denen der Substituent R5 für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der Formel I bilden in Form ihrer freien Säuren (R1. = H) pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalicarbonaten oder Alkal!bicarbonaten Aus Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat lassen sich beispielsweise nach bekannten Verfahren die entsprechenden Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze herstellen.
Die antibiotisch wirksamen Cephalosporine der Formel I können in Form ihrer freien Säuren oder ihrer Alkalisalze in die ent sprechenden biologisch wirksamen Ester überführt werden. Hier bei handelt es sich um Verbindungen, bei denen R- Indanyl, Phthaiidyl oder
0 -CH2-O-C-Y
bedeutet,worin Y für C1-C4-AIkYl oder Phenyl steht.
Die Herstellung der biologisch wirksamen Ester, bei denen R5 für
0 -CH2-O-C-Y
steht, erfolgt, indem man ein Alkalisalz der freien Cephalosporinsäure, beispielsweise das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Acyloxymethylhalogenid der Formel
0 Z-CH2-O-C-Y,
worin Z Chlor oder Brom bedeutet und Y für C1-C4-AIkYl oder Phenyl steht, umsetzt. Beispiele hierzu geeigneter Acyloxymethylhalogenide sind Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Brommethylpropionat, Chlormethylpivaloat oder Chlorine thy lbenzoat. 709852/1060
Die Herstellung der Acyloxymethylester wird durchgeführt, indem man das jeweilige Alkalisalz der Cephalosporinsäure in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens einem Moläquivalent des Brommethyl- oder des Chlormethylesters, beispielsweise mit Brommethylacetat, bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur bis zu etwa 40 bis 45 0C umsetzt. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethy1formamid oder Methylenchlorid.
Bei den Indanylestern der Formel I handelt es sich um solche Verbindungen, bei denen R5 für
steht.
Zur Herstellung solcher Verbindungen setzt man 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der freien Säureform eines Cephalosporins der Formel I in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Diimids, beispielsweise NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, um. Die Umsetzung wird unter Rühren bei Temperaturen von etwa 20 bis 35 0C über Zeitspannen von etwa 6 bis 8 Stunden durchgeführt. Zur Isolierung des dabei erhaltenen Indanylesters verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und filtriert das Ganze anschließend zur Entfernung des unlöslichen Dicyclohexylharnstoffs. Sodann extrahiert man die Ester aus dem Filtrat.
Eine andere Methode zur Herstellung des Indanylesters besteht in einer Umsetzung des gemischten Säureanhydrids, das aus der freien Cephalosporinsäure und Essigsäure mit 5-Indanol entsteht.
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Bei Phthalidylestern der Formel I handelt es sich um solche Verbindungen, bei denen der Rest R5 für
steht.
Zur Herstellung solcher Verbindungen setzt man Bromphthalid der Formel
Br
Il 0
mit einem Salz der freien Säure des Cephalosporins um. Die Veresterung kann in N,N-Dimethy1formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon durchgeführt werden, indem man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen aus dem Cephalosporinsalz, beispielsweise dem Natrium- oder dem Kaliumsalz, und Bromphthalid langsam erwärmt.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel I sind folgende:
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -phenylacetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -phenylacetamidoy-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsaure,
709852/1060
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamidoZ-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsaure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaInino)-phenylacetamido/-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -y lcarbonylami.no) phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,S-Dihydro^-oxo-i H-benzimidazol-1 -ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-3- (1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha (2, S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-S-(1-isopropyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2, S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-S-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon säure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-3-(1-äthyl-1,2,S-triazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-n-butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7 09Ö52/10IÖ
7-/_alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-S-(5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl) -S-cephem^-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(1-äthyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1-n-butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(5-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-O-hydroxypyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
709852/1060
2fr
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-O-oxid-S-methylpyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-oxid-S-methoxypyridazin-ö-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(i-oxid-S-chlorpyridazin-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2, 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-3-(tetrazol-/4,S-bZ-pyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-l-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4/5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2/3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamidoZ-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
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7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -S-cephem^-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyρhenylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaiaino)phenylacetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(N-äthylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
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7-/alpha- (2, 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaInino) a-hydroxyphenylacetamidoZ-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-S-chlorphenylacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benziInidazol-1-ylcarbonylaInino) -2/4-dihydroxyphenylacetamido/-3-(1/3#4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-chlor-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylainino)-2-thienylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-S-thienylacetamidoZ-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylalnino)-2-furylacetamiäo/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-furylacetaIniäo/-3-acetoxymethyl-3-cepheπι-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -2-thienylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benziraidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-
1-ylcarbonylamino) -3, S-dihydroxyphenylacetamidcy-S- (1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-hydroxy-4-fluorphenylacetamidoZ-S-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-2-fluorphenylacetamido/-3-(1-n-butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die obigen Verbindungen liegen in Form ihrer freien Säuren vor. Es handelt sich hierbei jedoch nur um Beispiele er-
findungsgemäßer Verbindungen, und diese Verbindungen können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder ihrer biologisch wirksamen Ester vorliegen.
Die Herstellung von Acylierungsmitteln, wie sie zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden, wird im folgenden näher beschrieben.
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Beispiel Ά 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
Eine Aufschlämmung von 8,0 g 2-Oxobenzimidazol in 400 ml o-Dichlorbenzol versetzt man unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad mit 60 ml Phosgen. Das dabei erhaltene gesamte Reaktionsgemisch überträgt man dann in einen Druckkessel und erhitzt es darin unter Rühren zuerst 8 Stunden auf 80 0C und anschließend 7 Stunden auf Raumtemperatur.Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis-Aceton-Bad und belüftet das Reaktionsgefäß hierauf sorgfältig, damit das vorhandene Chlorwasserstoffgas entweichen kann. Anschließend überträgt man das Reaktionsgemisch in einen 2 Liter fassenden Rundkolben, wobei man zur Erleichterung einer vollständigen Übertragung trockenes Benzol verwendet. Phosgen und Benzol werden hierauf unter Vakuum entfernt, worauf man die dabei erhaltene Aufschlämmung in einem Trockeis-Aceton-Bad kühlt und filtriert, und den hierbei angefallenen Feststoff mit Hexan wäscht. Durch nachfolgendes Trocknen des dabei erhaltenen Materials unter Vakuum gelangt man zu 8,6 g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs, der bei 179 bis 184 0C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel B 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
Einen Liter Methanol versetzt man mit 89 g (0,82 Mol) o-Phenylendiamin und 25,7 ml (0,41 Mol) Methyljodid. Das Gemisch wird dann 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und anschließend mit weiteren 25,7 ml (0,41 Mol) Methyljodid versetzt. Sodann erhitzt man das gesamte Gemisch 12 Stunden auf Rückflußtemperatur, worauf man den überwiegenden Teil des Methanols unter Vakuum abzieht.
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Das dabei zurückbleibende braune öl wird in 2 Liter zerkleinertes Eis gegossen, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zusatz von Kaliumhydroxid auf 9,0 anhebt. Sodann extrahiert man das hierbei anfallende Gemisch mit Äthyläther und trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat. Durch nachfolgendes Entfernen des Äthers unter Vakuum und anschließendes Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands bei einer Temperatur von etwa 120 0C und einem Druck von 8 mm Hg gelangt man zu N-Methyl-ophenylendiamin in Form eines gelben Öls, das beim Stehenlassen braun wird.
Aus 24,4 g (O,2 Mol) N-Methyl-p-phenylendiamin und 14,4 g (0,24 Mol) Harnstoff stellt man ein Gemisch her. Das Gemisch rührt man dann 16 Stunden in einem auf 175 0C geheizten ölbad. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf etwa 8O 0C ab, versetzt es mit 250 ml Alkohol, rührt es 20 Minuten unter Rückflußtemperatur und filtrierte es dann in heißem Zustand. Sodann läßt man das Filtrat auf Raumtemperatur abkühlen und hebt es über Nacht im Kühlschrank auf. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 7,84 g 3-Methyl-2-oxo-benzimidazol gelangt, das bei 188 bis 189 0C schmilzt.
40 ml getrocknetes Benzol versetzt man mit 1 g N-Methy1-2-oxo- benzimidazol und 10 ml Phosgen. Das so gebildete Gemisch er hitzt man 8 Stunden auf 80 0C und dampft es anschließend zur Trockne ein, wodurch man zu 1,2 g der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums gelangt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsaure
15 ml trockenes Acetonitril werden mit 883 mg (2 mMol) 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuredi- hydrat versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit 3,13 g (14,4 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Innerhalb von 2 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur gerührt und mit 452 mg (2,3 mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches von 25 0C auf 28 0C steigt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse einer Probe des Reaktionsgemisches nach 30 Minuten ergibt eine vollständige Beendigung der Reaktion. Nach zweistündiger Umsetzung tropft man das Reaktionsgemisch langsam in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis und Wasser, wobei man eine Suspension mit einem pH-Wert von 1,9 erhält. Der pH-Wert wird dann durch Zusatz von Chlorwasserstoff säure auf 1,7 eingestellt. Sodann wird das Gemisch filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff mit verdünnter Chlorwasserstoff säure wäscht und an der Luft trocknet. Auf diese Weise geangt man zu 1,16 g der Titelverbindung in Form eines braungelben Pulvers.
NMR (DMSOd,.) 11,90 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,95
und 9,62 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,96 (m, 1H, Benzimidazol 7-H); 7,45 (breit, 5H, Phenyl H); 7,17 (breit, 3H, Benzimidazol 4-, 5- und 6-H); 5,8 (breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,84 (q, 2H, 3'-CH2) und 3,50 (breit, 2H, 2-CH2) ppm von Tetramethylsilan.
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-M-
Beispiel 2
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(i-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
15 ml trockenes Acetonitril versetzt man mit 923 mg (2 mMol) 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,62 g (8 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid. Innerhalb von 5 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 452 mg (2,3 mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid. Die Temperatur des Gemisches steigt auf etwa 4 0C, und innerhalb von 5 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Nach 20 Minuten langer Umsetzungzeit ergibt eine dünnschichtgromatographxsche Analyse einer Probe des Reaktionsgemisches die Beendigung der Reaktion. Nach 2 Stunden tropft man das Reaktionsgemisch (das etwas festes Material enthält) langsam in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis und Wasser. Es entsteht eine gummiartige Masse, aus der sich nach weiterem Rühren des Gemisches ein stückiges Festmaterial bildet. Durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stellt man den pH-Wert der Suspension (pH =1,9) auf pH 1,7 ein. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wäscht man den erhaltenen Feststoff mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und trocknet ihn anschließend an der Luft, wodurch man zu 1,16 g der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Pulvers gelangt.
NMR (DMSOd6) 11,90 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,85 und 9,62 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,94 (m, 1H, Benzimidazol 7-H); 7,43 (breit, 5H, Phenyl-H); 7,17 (breit, 3H, Benzimidazol 4-, 5- und 6-H); 5,8 (breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,03 (d, 1H, 6alpha-H); 4,29 (breit, 2H, 3'-CH2, durch D2O-Austausch sichtbar, verschwindet jedoch in DMSOd6 allein); 3,94 (s, 3H, N-CH-) und 3,63 (breit, 2H, 2-CH2) ppm von Tetramethylsilan.
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■ 25 -
Beispiel 3
7-/alpha- (3-Methyl-2, S-dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
30 ml trockenes Tetrahydrofuran versetzt man mit 441 mg (1 mMol) 7- (alpha-Aminophenylacetamido) -S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäuredihydrat und 0,97 ml (4 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt und dann bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 210 mg (1 mMol) 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten gerührt. Sodann versetzt man das Gemisch mit Methanol (5ml), wobei jedoch keine Ausfällung auftritt. Man dampft das Gemisch daher auf ein Volumen von etwa 10 ml ein und filtriert den dabei erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt, und den pH-Wert des dabei anfallenden Gemisches stellt man durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 ein. Nach entsprechender Schichtentrennung säuert man die wässrige Schicht durch Zusatz von 1 normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 an. Das saure Gemisch extrahiert man dann zweimal mit je 50 ml eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend langsam auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wird über Nacht gekühlt, und durch anschließendes Abfiltrieren des dabei erhaltenen Niederschlags und nachfolgendes Trocknen gelangt man zu 275 mg der Tite!verbindung.
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NMR (DMSOdg) 9,92 und 9,70 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,95 (m, 1H, Benzimidazol-7H); 7,47 (breit, 5H, Phenyl-H); 7,20 (breit, 3H, Benzimidazol 4-, 5- und 6-H); 5,8 (breite 2H, Benzyl-H und 7alpha-H); 5,04 (d, 1H, 6alpha-H); 4,83 (q, 2H, 3'-CH2); 3,46 (breit, 2H, 2-CH2); 3,37 (s, 3H, NCH3) und 2,02 (s, 3H, OCOCH3) ppm von Tetramethylsilan.
Beispiel 4
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-
amino)phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren setzt man 461 mg (1 mMol) 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit 210 mg 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid um. Auf diese Heise erhält man 410 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers.
NMR (DMSOdg) 9,92 und 9,69 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,95 (breit, 1H, Benzimidazol 7-H);7,48 (breit, 5H, Phenyl-H); 7,21 (breites s, 3H, Benzimidazol 4-,5- und 6-H); 5,8 (breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,02 (d, 1H, 6alpha-H); 4,28 (breit, 2H, 3'-CH2); 3,94 (s, 3H, Tetrazol NCH3); 3,60 (breit, 2H, 2-CH2) und 3,37 (s, 3H, Benzimidazol N-CH3) ppm von Tetramethylsilan.
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Beispiel 5
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-
bonsäure
8 ml trockenes Acetonitril versetzt man mit 422 mg (1 mMol) 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Gemisch rührt man in einem Bad aus Aceton und feuchtem Eis und versetzt es mit 1,62 g (8 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid. Innerhalb von etwa 5 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Das Gemisch wird dann weitere 5 Minuten gerührt, worauf man es mit 0,7 ml Propylenoxid und nach weiteren 5 Minuten mit 197 mg (1 mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid versetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird 105 Minuten gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das konzentrierte Reaktionsgemisch gibt man langsam zu einem rasch gerührten Gemisch aus Eis und Wasser und stellt das dabei entstandene Gemisch, das eine ausgefällte gummiartige Masse enthält, dann von pH 3,8 auf pH 1,6 ein. Durch nachfolgendes Beschallen dieses Gemisches erhärtet die gummiartige Masse. Die dabei anfallenden harten Klumpen werden gebrochen, beschallt, filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,8) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 251 mg eines braungelben Pulvers erhält. Durch Einengen des Filtrats unter Entfernung von Acetonitril und nachfolgendes Filtrieren gelangt man zu weiteren 20 mg eines braungelben Pulvers. Die Feststoffe werden vereinigt und zu 40 ml Methylenchlorid gegeben. Durch nachfolgendes Beschallen und Filtrieren gelangt man zu 210 mg Feststoff. Den Feststoff gibt man zu 100 ml Methylenchlorid, worauf man das Ganze beschallt und filtriert und so zu 200 mg der Titelverbindung gelangt.
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NMR (DMSOd,-) 11,74 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,61 und ο
9,38 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,95 (m, 1H, Benzimidazol 7-H); 7,4-7,0 (Komplex, 6H, zwei p-HydroxyphenyIring-H, Benzimidazol 4-, 5- und 6H und ein Carbamat-H); 6,76 (d, 2H, p-Hydroxyphenylring-H); 6,58 (breit, 1H, Carbamat-H); 5,7 (breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,73 (breites q, 2H, 3"-CH2) und 3,45 (breites 2H, 2-CH3) ppm von Tetramethylsilan.
Die vorliegenden neuen Cephalosporine wirken gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen, und sie eignen sich daher zur Bekämpfung von Infektionen bei warmblütigen Tieren. Sie werden im allgemeinen parenteral verabreicht.
Zu den vorliegenden Cephalosporinen gehören ferner auch biologisch wirksame Ester, beispielsweise die Acetoxymethylester oder die Benzoyloxymethylester, sowie schließlich auch entsprechende pharmazeutisch unbedenkliche Salze, insbesondere die Alkalisalze, wie die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze.
Mit den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen der Formel I läßt sich das Wachstum eines breiten Spektrums sowohl grampositiver als auch gramnegativer pathogener Mikroorganismen hemmen. Sie wirken insbesondere gegenüber Pseudomonas-Mikroorganismen.
Die antibiotische Wirksamkeit der Cephalosporine der Formel I geht für typische Verbindungen aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Daten hervor. Die darin angeführten Versuchswerte stellen die minimalen Hemmkonzentrationen für die jeweils untersuchten Verbindungen gegenüber den angegebenen Mikroorganismen dar. Die Ermittlung dieser Werte für die minimalen Hemmkonzentrationen erfolgte in vitro nach der sogenannten Gradientenplatten-■ethode zur Bestimmung einer antibiotischen Wirksamkeit.
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Tabelle
Antibiotische Aktivität von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino-substituierten-cephalosporinen
Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
Testorganismus Shigella sp. Escherichia coli Klebeie11a pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Peeudomonas aeruginosa Serratia marcescens
V41 V32 X400 V84 Te s tve rb indung ABCDE
100 16 55 15 120
140 9 72,5 14 160
90 7 25 19 100
140 21,8 120 30 >200
120 15,0 80 18 120
16 12,0 8,5 8 10,0
>200 120 >200 >200 >200
8,0 1,0 5,0 3,0 5,0
11,0 6,0 6,0 3,0 5,0
> 20 >20 >20 16 180
8,0 0,9 0,9 0,6 0,7
Fußnoten;
1. Die TestOrganismen V41, V32 und V84 sind penicillinresistenter Staphylocococcus. X-400 ist ein methicillinresistenter Staphylococcus.
2. Te stverbindungen:
A. 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ,
B. 7-/alpha-^,S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
C. 7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
D. 7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamidcV-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
E. 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) ^-hydroxyphenylacetaraidoZ-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure.
Mit den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen der Formel I, bei der R5 für Wasserstoff steht, sowie den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon lassen sich bei parenteraler Verabreichung in nichttoxischen Dosen von etwa 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht Infektionen bei Warmblütern bekämpfen. Die Esterverbindungen der Formel I eignen sich als Antibiotika, wenn man sie oral in nichttoxischen Dosen von etwa 50 bis 750 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
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Claims (35)

  1. Patentansprüche
    hy 7-/alpha-(2, B-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonyl-
    amino)arylacetamido/cephalosporine der Formel
    OH OH Il I Il I
    R8-IiT Ί>Ι—C-N-CH-C-N. S.
    /\ Il IjT TiI—C-
    / \ * tH I
    COORs
    für Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes Monohalogenphenyl, Thienyl oder Furyl steht,
    Il
    Wasserstoff, Acetoxy, -0-C-NHR3 ,
    ■M
    oder
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    ORIGINAL INSPECTED
    bedeutet, wobei
    X für =CH- oder =N- steht,
    R3 Wasserstoff oder C ..-C.-Alkyl ist und
    R4 Methyl, Methoxy oder Chlor darstellt,
    R2 für Wasserstoff oder Methyl steht und
    R5 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl, Acyloxymethyl oder die Formel
    0
    -CH2-O-C-Y
    darstellt, wobei Y für Cj-C^-Alkyl oder Phenyl steht,
    und, falls R- Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R, für Wasserstoff steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R2 Methyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R Phenyl bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
    709852/1060
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß R1 für
    steht.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch ge
    kennzeichnet, daß X für =CH- steht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch g e -
    kennzeichn et, daß X für =N- steht.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch ge
    kennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch ge
    kennzeichnet, daß R. Methyl bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R1 für
    709852/1060
    steht.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß R, Methyl bedeutet.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- für
    steht.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch ge kennzeichnet , daß R- Methyl ist.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R1. Acetoxy bedeutet.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch g kennzeichnet , daß R Phenyl ist.
    709852/1060
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff darstellt.
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Methyl bedeutet.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxypheny1 steht.
  23. 23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch g e kennzeich net, daß R2 Wasserstoff ist.
  24. 24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge kennzeichnet , daß R2 Methyl bedeutet.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß R1 für
    0 -0-C-NHR3
    steht.
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist.
  27. 27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch ge kennzeichnet , daß R Phenyl bedeutet.
    709852/1060
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff ist.
  29. 29. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß R_ Methyl bedeutet.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
  31. 31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff darstellt.
  32. 32. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch ge
    kennzeichnet, daß R2 Methyl ist.
  33. 33. Verfahren zur Herstellung von 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylaminoJarylacetamido/cephalosporinen der Formel I
    OH OH
    /\ » I Il I fcT· V-c-N-CH-C-W s
    K i VA
    IaRi
    I COORs
    worin R, R1, R2 und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    709852/1060
    (ID ,
    worin R und R1 .die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylchlorid der Formel III
    O Il
    / \ (ΙΙΙ> ,
    worin R2 obige Bedeutung hat, umsetzt.
  34. 34. Pharmazeutische Zubereitung aus einem Wirkstoff und einem pharmazeutisch unbedenklichen üblichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I
    D OH OH /\ Il I Il I ljT Y-C-N-CH-C-N. JL
    R Λ
    709852/10*0
    worin die Substituenten R, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, enthält.
  35. 35. Verwendung der 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-i-ylcarbonylaminojarylacetamido/cephalosporine der Formel I gemäß Anspruch 1 oder der Salze hiervon zur Bekämpfung von Pseudomonas-Infektionen.
    709852/1060
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368198A (en) * 1976-03-03 1983-01-11 Sumitomo Chemical Company Limited Cephalosporins
US4302454A (en) * 1976-03-03 1981-11-24 Sumitomo Chemical Company, Limited Cephalosporins
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2701027B1 (fr) * 1993-02-01 1997-07-18 Warner Lambert Co Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate.
WO2010148517A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Asteia Technology Inc. Non-braided, textile-reinforced hollow fiber membrane
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2233067A1 (en) * 1973-06-12 1975-01-10 Beecham Group Ltd N-(thio)acyl carbamoyl-glycylamino-cephalosporin ic acids - as antibiotics esp. active against pseudomonas and gram neg. organisms producing cephalosporinase
GB1479711A (en) * 1973-06-12 1977-07-13 Beecham Group Ltd Acylureido cephalosporins
DE2354219A1 (de) * 1973-10-30 1975-05-07 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments

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