JPH0789973A - （ジメトキシホスフイニル）［［１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］酢酸（４−ニトロフエニル）メチルエステルの改良された合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （ジメトキシホスフィニル）［［１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］酢酸（４−ニ
トロフェニル）メチルエステルの改良された大規模製造
方法に関する。改良された点は、各反応段階の生成物が
固体となるよう反応系が構成されていることにある。 【効果】 大規模製造に適する。なお、目的とする化合
物はカルボキシル基の保護に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の概要】本発明は次の構造式

【０００２】

【化７】

【０００３】を有する（ジメトキシホスフィニル）
［［１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルの改良
された大規模製造方法を提供するものである。

【０００４】

【発明の背景】該（ジメトキシホスフィニル）［［１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］酢酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステルはアルデヒド
２−アゼチジンアセトアルデヒド，３−［１−［［−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４
−オキソ−１−（トリエチルシリル）−，［２Ｒ−［２
ａ，３ｂ（Ｒ*）］］と反応させ、１９９１年３月２０
日に米国特許商標庁に出願された出願番号６７２，４９
６号の同時係属出願明細書に記載されている、新規な２
−置換−３−カルボキシカルバペネム系抗生物質を製造
するための重要な中間体である。

【０００５】アルデヒドからａ−ケトエステル類を合成
する方法は、D.Horne,J.Gaudino及びW.J.Thompsonらに
よりTetrahedron Letters,25,3529-3532(1984)で開示さ
れている。種々のａ-アルコキシホスホノアセテート類の
合成についてはE.NakamuraによりTetrahedron Letters,
22,663-666(1981)で開示されている。また1-ヒドロキシ-
アルカンホスホニックエステル類の合成についてはF.Te
xier-Boullet及びA.FoucaudによりSynthesis,916(1982)
で開示されている。 これらの方法は実験室規模での合成方法としては十分で
あるが 、本発明者らはスケールアップがしやすく、理想
的には各段階の生成物が結晶である方法を必要としてい
る。

【０００６】本発明者らは（ジメトキシホスフィニル）
［［１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルを、L-
酒石酸を出発原料とした４段階の反応で、高い全収率と
満足すべき純度で有利に合成する方法を見いだした。 こ
の化合物は新規な置換-3-カルボキシが保護されたカル
バペネム系抗生物質の製造に用いられ、該保護基は触媒
を用いた還元反応で容易に外すことができカルボキシル
基にすることができる。 アルデヒド ２−アゼチジンアセトアルデヒド，３−
［１−［［−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−４−オキソ−１−（トリエチルシリル）
−，［２Ｒ−［２ａ，３ｂ（Ｒ*）］］と反応させる際、
（ジメトキシホスフィニル）［［１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］酢酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステルを用いることで、生成物である該化
合物の4-ニトロフェニルエステルを触媒活性を落とす事
なく触媒を用いて有利に保護基を外すことができる。 該製造法はＬ−酒石酸をｐ−ニトロベンジルブロマイド
とトリエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で０〜５℃で反応させることを含んでなり、固
体の２，３−ジヒドロキシ−ブタンジオイックアシッド
ビス−（４−ニトロフェニル）エステルを得ることがで
きる。該２，３−ジヒドロキシ−ブタンジオイックアシ
ッドビス−（４−ニトロフェニル）エステルをテトラヒ
ドロフラン中、室温にて過ヨウ素酸で酸化することによ
り、生成物として固体のジヒドロキシ酢酸４−ニトロフ
ェニルエステルを回収することができる。該ジヒドロキ
シ酢酸４−ニトロフェニルエステルはジメチルホスファ
イトとエチルアセテート中、還流温度下で反応させるこ
とにより、（ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ酢酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステルを生成物として
固体で単離することができる。

【０００７】該（ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ
酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルをｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライドとＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中でイミダゾールの存在下室温で反応させると、
所望の（ジメトキシホスフィニィル）［［１，１−ジメ
チルエチル］オキシ］酢酸（４−ニトロフェニル）メチ
ルエステルを固体として得ることができる。

【０００８】本発明に関わる方法と化合物類を図式Iの
次の反応で示した。：

【０００９】

【化８】

【００１０】上記反応図式によれば、Ｌ−酒石酸１は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中トリエチル
アミン（ＴＥＡ）の存在下ｐ−ニトロベンジルブロマイ
ド２と室温で５時間反応させることによりジエステル化
される。高収率を達成するためにはトリエチルアミン及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したｐ−ニトロ
ベンジルブロマイドを連続的にゆっくり加えて行くこと
並びに温度を注意深く制御することが重要である。該反
応混合物を氷水中で急冷してから、該固形物を濾過分離
することで２，３−ジヒドロキシ−ブタンジィオイック
アシッドビス−（４−ニトロフェニル）エステル３を少
なくとも８５％の収率で得ることができる。

【００１１】該２，３−ジヒドロキシ−ブタンジィオイ
ックアシッドビス−（４−ニトロフェニル）エステル３
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中室温で３０分以上過
ヨウ素酸と反応させることで酸化させる。G.J.F.Chitte
nden,Carbohydrate Res. 84,350(1980)に記載されてい
る４酢酸鉛やM.E.Jung,K.Shishido及びL.H.Davis,J.Or
g.Chem.47,891(1982)に記載されているオゾンのような
他の酸化剤は大規模生産の際には実用上の理由及び取り
扱いの難しさから採用することが難しい。 過ヨウ素酸を用いることはR.S.Schmid,J.D.Bryant,M.Do
wlatzedah,J.I.Phillips,D.E.Prather,R.E.Schantz,N.
L.Sear及びC.S.ViancoらによりJ.Org.Chem. 56,4056(19
91)に記載されている。過ヨウ素酸はテトラヒドロフラン
には非常に溶解しにくいものであるのでこの反応をどの
程度まで濃縮して行うことができるか予測するのは困難
である。しかしながら、本発明者らは好ましい原料量レベ
ル(テトラヒドロフランに対して18％ W/Wの酒石酸)に相
当する濃度で操作すると、驚くべきことに、反応が円滑に
進むことを見いだした。 該反応混合物を濾過し無機化合物類を除去してから、水
で希釈し、種晶を加えてから固形のグリオキサレートを
集めた。該ケーキ状物をヘプタンで洗浄し、乾燥して所望
のジヒドロキシ酢酸４-ニトロフェニルエステル４を得
た。

【００１２】アルデヒド残基に対する可逆的な付加を完
全に進める最も一般的なプロトコルには何らかの形態の
水除去及び／または酸触媒が含まれている。事実、D.Ho
rne,J.Gaudino,およびW.J.ThompsonらのTetrahedron Le
tters,25,3529(1984)での引用文またE.NakamuraのTetra
hedron Letters 22,663(1981)での引用文ではこれら両
方のアプローチが使用されている。 しかしながら４を５と縮合させる時、ｐ−トルエンスル
ホン酸触媒を使用しベンゼンの共沸で水を除去するこれ
らの方法を利用する試みは副反応を起こしてしまう問題
がある。化合物６は満足いく収率では決して得られず、
また純粋でかつ結晶形態で得ることは全く不可能であ
る。

【００１３】本発明者等は驚くべきことに酸触媒及び水
除去が不必要であること、エチルアセテート中で５とと
もに４を還流させることで再現性よく６を得ることがで
きる事を見いだした。

【００１４】該ジヒドロキシ酢酸４−ニトロフェニルエ
ステル４はジメチルホスファイト５とエチルアセテート
を溶媒として還流温度で５時間反応させるのが最も良
い。反応後 該反応溶液を蒸発させ、残留物をエチルア
セテートに溶解し、しかる後ヘキサンで希釈してから種
晶を加える。

【００１５】冷却し、次に濾過により固形分を集め、該
ケーキ状物を２：１のエチルアセテート−ヘキサンで洗
浄し、乾燥することにより所望の（ジメトキシホスフィ
ニル）−ヒドロキシ酢酸（４−ニトロフェニル）メチル
エステル６を得ることができる。

【００１６】（ジメトキシホスフィニル）−ヒドロキシ
酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル６を、E.J.
Corey及びA.Venkateswarlu,J.Amer.Chem.Soc.94,6190(1
972)の方法を用いて、ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド７とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で
イミダゾールの共存下室温で５時間以上反応させる。エ
チルアセテート−水の２：１混合溶液を反応混合溶液に
加えてから、有機溶媒層を分離し、飽和炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥させた後溶媒を真空下除去する。

【００１７】得られた物質を１：３のエチルアセテート
−ヘプタン混合液に懸濁させ、濾過すると淡黄色の結晶
状固体が得られる。最終的な精製は該生成物を５０℃の
エチルアセテート／ヘプタン（１：１）に溶解し、含水
マグネシウムシリケートを通過させて濾過を行う。溶媒
を蒸発除去していくと目的とする（ジメトキシホスフィ
ニル）［［１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル８
が結晶性固体として得られる。

【００１８】本発明による方法並びに新規な化合物類の
製法について以下の非制限的実施例で説明する。

【００１９】

【実施例】実施例１ ２，３−ジヒドロキシブタンジオイックアシッドビス−
（４−ニトロフェニル）エステル ７５０．５ｇのＬ−酒石酸を２．８ＬのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、撹拌下０〜５℃に冷却した。
これに温度を０〜５℃に保った状態で１０６２ｇのトリ
エチルアミンを２時間にわたって滴下した。

【００２０】これに２１６０ｇのｐ−ニトロベンジルブ
ロマイドを４．６８ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解した溶液を温度を０〜１５℃に保って５時間にわ
たって滴下した。該反応混合液を９Ｌの氷水で急冷し、
さらに２時間撹拌を継続した。

【００２１】生成物を濾過により集め、風乾ししかる後
エタノール中に撹拌分散させた。該固形分を濾過により
集めたところ１．７９ｋｇ（８５％）の目的生成物が得
られた。融点は１６３−１６４℃であった。

【００２２】¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）d 8.23 (d,4H,J=8.76 Hz),7.68(d,4H,J=8.6 Hz),
5.86(d,2H,J=8.1Hz),5.34(s,4H),4.68(d,2H,J=9.0 Hz);¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）d 17
1.10,147.05,143.84,128.30,123.49,72.64,64.78; ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ３）：m/z 438 (M+NH₄)+.実施例２ ジヒドロキシ酢酸４−ニトロフェニルエステル ６３０．５ｇの２，３−ジヒドロキシブタンジオイック
アシッドビス−（４−ニトロフェニル）エステルを３．
８Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、２０分間撹拌し
た。撹拌をしたまま、４１０．３ｇの過ヨウ素酸を分割
して３０分かけてこれに加えた。該反応溶液を濾過し
て、濾液に１３．３Ｌの水を加えた。該反応混合液を５
℃まで冷却し、ジヒドロキシ酢酸４−ニトロフェニルエ
ステルの種晶を加え、５℃で２４時間放置した。生成物
を濾過により集め、ケーキ状物を３Ｌの水で洗浄し、次
に３Ｌのヘプタンで洗浄した。目的とする生成物の収量
は５５４ｇ（８１％）であり、融点は１００〜１０２℃
であった；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）d 8.25
(d,2H,J=8.9Hz),7.66(d,2H,J=8.9Hz),6.82(d,2H,J=7.5H
z),5.30(s,2H),5.13(t,1H,J=7.6Hz);¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）d 1
70.16,147.08,143.75,128.39,123.53,86.84,64.27; ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ₃）：m/z 210(M-H₂O+H)+.実施例３ （ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ酢酸（４−ニト
ロフェニル）メチルエステル ４５４．３ｇのジヒドロキシ酢酸４−ニトロフェニルエ
ステルと３３０．２ｇのジメチルホスファイトを２．３
Ｌのエチルアセテートに溶解して還流させ、５時間撹拌
した。揮発成分類を真空下除去し、残渣を１８００ｍｌ
のエチルアセテートに溶解した。該溶液を４００ｍｌの
ヘキサンで希釈し、（ジメトキシホスフィニル）ヒドロ
キシ酢酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルの種晶
を加えた。５℃に冷却し２４時間放置することにより固
形物が得られ、それを濾過し、２：１のエチルアセテー
ト−ヘキサン混合溶液で洗浄することで、目的とする生
成物が４９２ｇ（７７％）得られた。融点は８３．５〜
８４．５℃であった。

【００２３】¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃） d 8.25(d,2H,J=8.8 Hz),7.59(d,2H,J=8.8 Hz),5.
41(dd,2H,J=13.3 Hz),4.70(d,1H,J_P-C-H=16.52 Hz),3.8
6(d,3H,J_P-O-CH=10.6 Hz),3.83(d,3H,J_P-O-CH=10.8 H
z),3.61(br s,1H);¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ 16
8.59,147.74,141.88,128.33,123.59,68.52(d,J_P-C=155.
4 Hz),66.31,54.50(d,J_P-O-C=7.1 Hz),54.17(d,J_P-O-C=
6.8 Hz); ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．実施例４ （ジメトキシホスフィニル）［［１，１−ジメチルエチ
ル）−ジメチルシリル］オキシ］酢酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル ５．８３ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに１４３
６．４ｇの（ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ酢酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステルを加え、次に８
４７．８５ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと
８４２．５ｇのイミダゾールを加えた。

【００２４】該反応混合物を２時間撹拌してから、１０
Ｌのエチルアセテートと５Ｌの水を加えた。それの有機
層を分離し５Ｌの水、５Ｌの飽和炭酸ナトリウム溶液及
び５Ｌの食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム（Na₂S
O₄)で該有機層を乾燥した後、溶媒を真空下で除去したと
ころ２２７５ｇの粗物質が得られた。それを２Ｌのエチ
ルアセテートと６Ｌのヘプタンに懸濁させ、濾過したと
ころ１４０７ｇの目的生成物が淡黄色の結晶固体として
得られた。該固体を１０Ｌの１：１のエチルアセテート
−ヘプタン混合液に溶解し、５０℃に加熱し１４４０ｇ
の含水マグネシウムシリケートを通して濾過して、最終
的な精製を行った。濾過ケーキ状物を２Ｌの１：１エチ
ルアセテート−ヘプタン混合液で３回洗浄した。該溶媒
を真空下除去したところ１３２１ｇ（６８％）の目的生
成物が結晶固体として得られ、融点は９３．５〜９４．
５℃であった。

【００２５】¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）d 8.24(d,2H,J=6.9 Hz),7.60(d,2H,J=8.8 Hz),5.3
5(dd,2H,J=13.3 Hz),4.72(d,1H,J_P-C-H=18.7 Hz),3.84
(d,3H,J_P-O-CH=10.9 Hz),3.81(d,3H,J_P-O-CH=10.8 Hz),
0.92(S,9H),0.11(S,3H),0.10(S,3H);¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）d 167.7
1,147.36,142.17,128.14,123.31,70.11(d,J_P-C=161.8 H
z),53.82(d,J_P-O-C=7.1 Hz),53.67(d,J_P-O-C=6.7Hz),2
5.12,17.92 ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋ＮＨ₄）
＋． 本発明の特徴と、実施態様は次の通りである。

【００２６】１．（ａ）次式

【００２７】

【化９】

【００２８】で示されるＬ−酒石酸をｐ−ニトロベンジ
ルブロマイドとアミン存在下で溶媒を用いて反応させ、
次式

【００２９】

【化１０】

【００３０】で示される相応するビス−（４−ニトロフ
ェニル）−エステルを生成させ、（ｂ）溶媒中で該ビス
−（４−ニトロフェニル）エステルを酸化剤で酸化して
次式

【００３１】

【化１１】

【００３２】で示されるジヒドロキシ酢酸４−ニトロフ
ェニルエステルを生成させ、（ｃ）該ジヒドロキシ酢酸
４−ニトロフェニルエステルを溶媒中でジメチルホスフ
ァイトと反応させ次式

【００３３】

【化１２】

【００３４】で示されるジメトキシホスフィニル化合物
を生成させ、（ｄ）該ジメトキシホスフィニル化合物を
溶媒中で塩基の存在下ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドと反応させ次式

【００３５】

【化１３】

【００３６】で示される目的化合物を得る４つの反応段
階を含んでなる次式

【００３７】

【化１４】

【００３８】で示される化合物の製造方法。

【００３９】２．段階（ａ）で使用する溶媒がＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドであることを特徴とする上記１．
記載の方法。

【００４０】３．段階（ａ）で使用するアミンがトリエ
チルアミンであることを特徴とする上記２．記載の方
法。

【００４１】４．段階（ｂ）で使用する酸化剤が過ヨウ
素酸であることを特徴とする上記３．記載の方法。

【００４２】５．段階（ｂ）で使用する溶媒がテトラヒ
ドロフランであることを特徴とする上記４．記載の方
法。

【００４３】６．段階（ｃ）で使用する溶媒がエチルア
セテートであることを特徴とする上記５．記載の方法。

【００４４】７．段階（ｄ）で使用する溶媒がＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドであることを特徴とする上記６．
記載の方法。

【００４５】８．段階（ｄ）で使用する塩基がイミダゾ
ールであることを特徴とする上記７．記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード・アール・ルソ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10954ナヌ エツト・キヤリーレイン10 (72)発明者 メラード・エヌ・ジエニングス アメリカ合衆国ニユーヨーク州10928ハイ ランドフオールズ・オニールコート５ (72)発明者 アレツクス・アール・ジヤーゲンス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07090 ウエストフイールド・ウイローグローブロ ード732 (72)発明者 デイビツド・エム・ブラム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07458 アツパーサドルリバー・サドルホーンドラ イブ３ (72)発明者 グレツグ・ビー・フエイジエルソン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・ヘイトマンドライブ70アイ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）次式 【化１】 で示されるＬ−酒石酸をｐ−ニトロベンジルブロマイド
   とアミン存在下で溶媒を用いて反応させ、次式 【化２】 で示される相応するビス−（４−ニトロフェニル）−エ
   ステルを生成させ、（ｂ）溶媒中で該ビス−（４−ニト
   ロフェニル）エステルを酸化剤で酸化して次式 【化３】 で示されるジヒドロキシ酢酸４−ニトロフェニルエステ
   ルを生成させ、（ｃ）該ジヒドロキシ酢酸４−ニトロフ
   ェニルエステルを溶媒中でジメチルホスファイトと反応
   させ次式 【化４】 で示されるジメトキシホスフィニル化合物を生成させ、
   （ｄ）該ジメトキシホスフィニル化合物を溶媒中で塩基
   の存在下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応さ
   せ次式 【化５】 で示される目的化合物を得る４つの反応段階を含んでな
   る次式 【化６】 で示される化合物の製造方法。