JP2902178B2 - ４−（１，２−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物からのカルバペネム合成中間体の製造法 - Google Patents
４−（１，２−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物からのカルバペネム合成中間体の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−（１，２−置換また
は非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物を酸化して
カルバペネム合成中間体とする工業的に有用な製造法に
関するものである。
は非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物を酸化して
カルバペネム合成中間体とする工業的に有用な製造法に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】４−（１，２−置換または非置換アリ
ル）−２−アゼチジノン化合物はその二重結合を酸化す
ることによりカルバペネム系抗生物質製造のための有用
な中間体とすることができ、この酸化反応の例としてた
とえば特開昭63-112558 号公報をあげることができる。
ル）−２−アゼチジノン化合物はその二重結合を酸化す
ることによりカルバペネム系抗生物質製造のための有用
な中間体とすることができ、この酸化反応の例としてた
とえば特開昭63-112558 号公報をあげることができる。
【０００３】しかしながら、この例では、反応により副
生する多量の二酸化マンガンを除去する手段として、濾
過分離を用いており、他の除去法については全く顧慮し
ていない。この濾過を含む工程を、工業的規模で実施す
るばあい、単離収率の低下、操作性の悪さが問題となり
実用的でない。
生する多量の二酸化マンガンを除去する手段として、濾
過分離を用いており、他の除去法については全く顧慮し
ていない。この濾過を含む工程を、工業的規模で実施す
るばあい、単離収率の低下、操作性の悪さが問題となり
実用的でない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述の反応
で副生する二酸化マンガンを反応系より濾過分離しない
操作性のすぐれた製法の確立を目的としている。副生す
る二酸化マンガンを濾過に替え、溶解もしくは分解する
着想で研究を続けた結果、充分量の還元剤を酸性で作用
させることにより目的生成物を分解せず、二酸化マンガ
ンのみを溶解できることを認め、問題点を解決すること
ができた。
で副生する二酸化マンガンを反応系より濾過分離しない
操作性のすぐれた製法の確立を目的としている。副生す
る二酸化マンガンを濾過に替え、溶解もしくは分解する
着想で研究を続けた結果、充分量の還元剤を酸性で作用
させることにより目的生成物を分解せず、二酸化マンガ
ンのみを溶解できることを認め、問題点を解決すること
ができた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、Ｒ1 はヒドロキシ保護基、Ｒ2 は
水素または式：
水素または式：
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ
同一または相異なり、低級アルキル基、アリール基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基を表わす）で示され
る基、Ｒ3 は水素または低級アルキル基、Ｒ4 は水素ま
たはカルボキシル基を表わす）で示される４−（１，２
−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物
に過マンガン酸塩を作用させて一般式(II)：
同一または相異なり、低級アルキル基、アリール基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基を表わす）で示され
る基、Ｒ3 は水素または低級アルキル基、Ｒ4 は水素ま
たはカルボキシル基を表わす）で示される４−（１，２
−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物
に過マンガン酸塩を作用させて一般式(II)：
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同
じ）で示される化合物を製造する方法において、反応
後、反応に用いた過マンガン酸塩に対して1.1 〜３倍モ
ルの還元剤を用いて過剰の過マンガン酸塩を分解し、副
生する二酸化マンガンを酸性下還元剤の作用で分解・溶
解することを特徴とする前記一般式(II)で示される化合
物の製造法を提供するものである。
じ）で示される化合物を製造する方法において、反応
後、反応に用いた過マンガン酸塩に対して1.1 〜３倍モ
ルの還元剤を用いて過剰の過マンガン酸塩を分解し、副
生する二酸化マンガンを酸性下還元剤の作用で分解・溶
解することを特徴とする前記一般式(II)で示される化合
物の製造法を提供するものである。
【００１２】なお、上記化学式（Ｉ）および(II)で示さ
れた化合物においては、それらの分子中の不斉炭素原子
に由来する光学異性体が存在するが、これらの異性体は
すべて本発明の範囲に含まれる。
れた化合物においては、それらの分子中の不斉炭素原子
に由来する光学異性体が存在するが、これらの異性体は
すべて本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
【実施例】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1
はヒドロキシ保護基であり、代表例としては、たとえば
ニトロ基によって置換されていてもよいモノ−またはジ
−またはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル基
（具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル基、２−または３−または４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基など）などの置換さ
れたあるいは置換されていないアリール（低級）アルコ
キシカルボニル基、トリ（低級）アルキルシリル基（具
体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチル
シリル基、テキシルジメチルシリル基、ジイソプロピル
メチルシリル基など）、（低級）アルキルジアリールシ
リル基（具体的にはジフェニルｔ−ブチルシリル基な
ど）、トリアリールシリル基（具体的にはトリフェニル
シリル基など）、トリアリール（低級）アルキルシリル
基（具体的にはトリベンジルシリル基など）、ジ（低
級）アルキル（低級）アルコキシシリル基（具体的には
ｔ−ブトキシジメチルシリル基、イソプロポキシジメチ
ルシリル基など）、ジアリール（低級）アルコキシシリ
ル基（具体的にはｔ−ブトキシジフェニルシリル基、イ
ソプロポキシジフェニルシリル基、メトキシジフェニル
シリル基など）、ジ（低級）アルキルアリールオキシシ
リル基（具体的には２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ルフェノキシジメチルシリル基など）、ジアリールアリ
ールオキシシリル基（具体的には２，６−ジメチルフェ
ノキシジフェニルシリル基など）などの置換シリル基な
どがあげられる。
はヒドロキシ保護基であり、代表例としては、たとえば
ニトロ基によって置換されていてもよいモノ−またはジ
−またはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル基
（具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル基、２−または３−または４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基など）などの置換さ
れたあるいは置換されていないアリール（低級）アルコ
キシカルボニル基、トリ（低級）アルキルシリル基（具
体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチル
シリル基、テキシルジメチルシリル基、ジイソプロピル
メチルシリル基など）、（低級）アルキルジアリールシ
リル基（具体的にはジフェニルｔ−ブチルシリル基な
ど）、トリアリールシリル基（具体的にはトリフェニル
シリル基など）、トリアリール（低級）アルキルシリル
基（具体的にはトリベンジルシリル基など）、ジ（低
級）アルキル（低級）アルコキシシリル基（具体的には
ｔ−ブトキシジメチルシリル基、イソプロポキシジメチ
ルシリル基など）、ジアリール（低級）アルコキシシリ
ル基（具体的にはｔ−ブトキシジフェニルシリル基、イ
ソプロポキシジフェニルシリル基、メトキシジフェニル
シリル基など）、ジ（低級）アルキルアリールオキシシ
リル基（具体的には２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ルフェノキシジメチルシリル基など）、ジアリールアリ
ールオキシシリル基（具体的には２，６−ジメチルフェ
ノキシジフェニルシリル基など）などの置換シリル基な
どがあげられる。
【００１４】Ｒ2 は水素または式：
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ
同一または相異なり、低級アルキル基、アリール基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基を表わす）で示され
る基であり、各々の代表例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソ
ブチル基、テキシル基などのアルキル基、フェニル基、
トリル基、ナフチル基などのアリール基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基などのアルコ
キシ基、フェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４
−メチルフェノキシ基、３，４−ジメトキシフェノキシ
基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキシ基、２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ基などのア
リールオキシ基を例示できる。
同一または相異なり、低級アルキル基、アリール基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基を表わす）で示され
る基であり、各々の代表例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソ
ブチル基、テキシル基などのアルキル基、フェニル基、
トリル基、ナフチル基などのアリール基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基などのアルコ
キシ基、フェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４
−メチルフェノキシ基、３，４−ジメトキシフェノキシ
基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキシ基、２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ基などのア
リールオキシ基を例示できる。
【００１７】Ｒ3 は水素または低級アルキル基であり、
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基などが代表例である。
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基などが代表例である。
【００１８】Ｒ4 は水素またはカルボキシル基である。
【００１９】なお、「低級」は炭素数が１〜６のものを
意味する。
意味する。
【００２０】化合物（Ｉ）の酸化は、不活性溶媒（たと
えばアセトン、ｔ−ブチルアルコールおよびこれらと水
との混合物）中、弱酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、
重リン酸カリウムなど）の存在下に過マンガン酸カリウ
ムあるいは過マンガン酸ナトリウムなどの過マンガン酸
塩を化合物（Ｉ）に作用させることにより実施される。
酸化剤である過マンガン酸塩は理論量より過剰に使用す
ることが好ましく、通常、化合物（Ｉ）に対して3.5 〜
4.5 倍モルが使用される。また共存させる弱酸の使用量
は好ましくは酸化剤に対して１〜2.5 倍モルである。反
応は−15〜30℃で実施するのが好ましく、３〜６時間で
完結する。
えばアセトン、ｔ−ブチルアルコールおよびこれらと水
との混合物）中、弱酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、
重リン酸カリウムなど）の存在下に過マンガン酸カリウ
ムあるいは過マンガン酸ナトリウムなどの過マンガン酸
塩を化合物（Ｉ）に作用させることにより実施される。
酸化剤である過マンガン酸塩は理論量より過剰に使用す
ることが好ましく、通常、化合物（Ｉ）に対して3.5 〜
4.5 倍モルが使用される。また共存させる弱酸の使用量
は好ましくは酸化剤に対して１〜2.5 倍モルである。反
応は−15〜30℃で実施するのが好ましく、３〜６時間で
完結する。
【００２１】また、上記酸化反応はカチオン活性剤（た
とえばトリカプリリルメチルアンモニウムクロリドな
ど）および上記と同様の弱酸存在下、水−有機層の不均
一系反応（相間移動反応）としても実施でき、ハロゲン
化炭化水素、炭化水素、エステルなどが有機溶媒として
使用される。カチオン活性剤の使用量は好ましくは化合
物（Ｉ）に対して５〜10モル％量、弱酸の使用量は好ま
しくは酸化剤に対して１〜２倍モルである。このばあい
反応は−10〜30℃で実施するのが好ましく、３〜６時間
で完結する。
とえばトリカプリリルメチルアンモニウムクロリドな
ど）および上記と同様の弱酸存在下、水−有機層の不均
一系反応（相間移動反応）としても実施でき、ハロゲン
化炭化水素、炭化水素、エステルなどが有機溶媒として
使用される。カチオン活性剤の使用量は好ましくは化合
物（Ｉ）に対して５〜10モル％量、弱酸の使用量は好ま
しくは酸化剤に対して１〜２倍モルである。このばあい
反応は−10〜30℃で実施するのが好ましく、３〜６時間
で完結する。
【００２２】酸化反応が完結したのち、残存している過
剰の過マンガン酸塩を適当な還元剤を作用させることに
より分解する。その副生した二酸化マンガンを過剰量の
還元剤を酸性下で作用させることにより分解、溶解す
る。
剰の過マンガン酸塩を適当な還元剤を作用させることに
より分解する。その副生した二酸化マンガンを過剰量の
還元剤を酸性下で作用させることにより分解、溶解す
る。
【００２３】上記還元剤としては亜硫酸塩（たとえば亜
硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム
など）、亜硫酸水、亜硫酸水素塩（たとえば亜硫酸水素
ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニ
ウムなど）、ピロ亜硫酸塩（たとえばピロ亜硫酸ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸カリウムなど）、亜二チオン酸塩（た
とえば亜二チオン酸ナトリウム、亜二チオン酸アンモニ
ウムなど）、チオ硫酸塩（たとえばチオ硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫
酸カルシウムなど）、亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウムなど）、シュ
ウ酸またはグリオキシル酸を使用することができる。
硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム
など）、亜硫酸水、亜硫酸水素塩（たとえば亜硫酸水素
ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニ
ウムなど）、ピロ亜硫酸塩（たとえばピロ亜硫酸ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸カリウムなど）、亜二チオン酸塩（た
とえば亜二チオン酸ナトリウム、亜二チオン酸アンモニ
ウムなど）、チオ硫酸塩（たとえばチオ硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫
酸カルシウムなど）、亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウムなど）、シュ
ウ酸またはグリオキシル酸を使用することができる。
【００２４】使用する還元剤は、過剰の過マンガン酸塩
の分解と副生二酸化マンガンの分解・溶解で同じものを
使用しても、異なる還元剤を使用してもかまわない。同
じ還元剤を使用するばあい、過マンガン酸塩の分解と二
酸化マンガンの分解・溶解でわけて添加してもよいが、
普通二つの作用に充分な量を過マンガン酸塩の分解時に
加える。還元剤の使用量は、過剰の過マンガン酸塩の分
解と副生二酸化マンガンの分解・溶解の二つの作用を併
せて、反応に用いた過マンガン酸塩に対して1.1 〜３倍
モルであり、還元剤の種類によって異なる。
の分解と副生二酸化マンガンの分解・溶解で同じものを
使用しても、異なる還元剤を使用してもかまわない。同
じ還元剤を使用するばあい、過マンガン酸塩の分解と二
酸化マンガンの分解・溶解でわけて添加してもよいが、
普通二つの作用に充分な量を過マンガン酸塩の分解時に
加える。還元剤の使用量は、過剰の過マンガン酸塩の分
解と副生二酸化マンガンの分解・溶解の二つの作用を併
せて、反応に用いた過マンガン酸塩に対して1.1 〜３倍
モルであり、還元剤の種類によって異なる。
【００２５】還元剤による二酸化マンガンの分解は、酸
性で行なわれる。至適のｐＨは、通常ｐＨ４付近以上ｐ
Ｈ６〜6.5 以下であるが、還元剤によって異なる。グリ
オキシル酸はｐＨ６前後からｐＨ6.5 付近においても本
発明の効果を示すが、他の還元剤のばあい、通常ｐＨ４
〜６とくにｐＨ４〜ｐＨ5.5 が効果的である。他方過マ
ンガン酸塩は、酸性でなくとも還元剤によって分解され
るのでｐＨの酸性へのシフトもしくは至適ｐＨへの調節
は二酸化マンガン副生後これを分解する時点で行ないさ
えすればよい。
性で行なわれる。至適のｐＨは、通常ｐＨ４付近以上ｐ
Ｈ６〜6.5 以下であるが、還元剤によって異なる。グリ
オキシル酸はｐＨ６前後からｐＨ6.5 付近においても本
発明の効果を示すが、他の還元剤のばあい、通常ｐＨ４
〜６とくにｐＨ４〜ｐＨ5.5 が効果的である。他方過マ
ンガン酸塩は、酸性でなくとも還元剤によって分解され
るのでｐＨの酸性へのシフトもしくは至適ｐＨへの調節
は二酸化マンガン副生後これを分解する時点で行ないさ
えすればよい。
【００２６】これらの結果、最も普通に行なわれる操作
では、酸化反応終了後、そのままのｐＨで用いた過マン
ガン酸塩に対して1.1 〜３倍モルの還元剤を加え、続い
てｐＨを酸性ｐＨとくに至適ｐＨに調節して副生二酸化
マンガンを分解・溶解することになる。
では、酸化反応終了後、そのままのｐＨで用いた過マン
ガン酸塩に対して1.1 〜３倍モルの還元剤を加え、続い
てｐＨを酸性ｐＨとくに至適ｐＨに調節して副生二酸化
マンガンを分解・溶解することになる。
【００２７】上記還元剤による過マンガン酸塩および二
酸化マンガンの分解反応は一般に発熱反応であるため、
反応温度を制御しながら還元剤を作用させるのが好まし
く、通常、反応は−15〜25℃の温度で実施される。上記
反応条件のもと１〜３時間反応を行なったのちに目的と
する生成物の単離を行なう。
酸化マンガンの分解反応は一般に発熱反応であるため、
反応温度を制御しながら還元剤を作用させるのが好まし
く、通常、反応は−15〜25℃の温度で実施される。上記
反応条件のもと１〜３時間反応を行なったのちに目的と
する生成物の単離を行なう。
【００２８】目的生成物の単離は酸性条件のもと抽出に
より実施されるが、酸化反応時に水に溶解する溶媒（た
とえばアセトン、ｔ−ブチルアルコール）を使用したば
あいには、あらかじめこれらの溶媒を留去してから抽出
を実施する。有機層に単離された目的生成物は常用の後
処理（たとえば濃縮、再結晶、濾過、乾燥）によって精
製される。
より実施されるが、酸化反応時に水に溶解する溶媒（た
とえばアセトン、ｔ−ブチルアルコール）を使用したば
あいには、あらかじめこれらの溶媒を留去してから抽出
を実施する。有機層に単離された目的生成物は常用の後
処理（たとえば濃縮、再結晶、濾過、乾燥）によって精
製される。
【００２９】実施例１
【００３０】
【化８】
【００３１】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）を酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）の混合溶媒に懸濁させ、撹拌、
冷却しながら過マンガン酸カリウム（19.25g）を反応液
の温度が２〜15℃に保たれるように添加した。その後氷
−水浴冷却下に１時間、さらに室温で２時間撹拌した。
反応物を再び冷却し、亜硫酸ナトリウム（30.7ｇ、過マ
ンガン酸カリウムの２倍モル）の水（150ml ）溶液を反
応液の温度が７〜25℃に保たれるように添加し、６規定
塩酸を加えて反応液のｐＨを10.3から4.2 とした後に室
温で１時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、酢酸エチ
ル（100ml ）を加えた後に氷−水浴冷却下に６規定塩酸
を加えて反応液のｐＨを1.2 とし、よく撹拌した。分液
により有機層を分離後、水層を酢酸エチル（100ml ）で
再抽出した。両有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
後濾過し、溶媒を減圧留去すると結晶質の固形物がえら
れた。この固形物をヘキサン（200ml ）により洗浄後濾
過、乾燥すると（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸が固形物としてえられた。この固形物を高速液
体クロマトグラフィーにより分析したところ、単離収率
は90.8％であった。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）を酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）の混合溶媒に懸濁させ、撹拌、
冷却しながら過マンガン酸カリウム（19.25g）を反応液
の温度が２〜15℃に保たれるように添加した。その後氷
−水浴冷却下に１時間、さらに室温で２時間撹拌した。
反応物を再び冷却し、亜硫酸ナトリウム（30.7ｇ、過マ
ンガン酸カリウムの２倍モル）の水（150ml ）溶液を反
応液の温度が７〜25℃に保たれるように添加し、６規定
塩酸を加えて反応液のｐＨを10.3から4.2 とした後に室
温で１時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、酢酸エチ
ル（100ml ）を加えた後に氷−水浴冷却下に６規定塩酸
を加えて反応液のｐＨを1.2 とし、よく撹拌した。分液
により有機層を分離後、水層を酢酸エチル（100ml ）で
再抽出した。両有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
後濾過し、溶媒を減圧留去すると結晶質の固形物がえら
れた。この固形物をヘキサン（200ml ）により洗浄後濾
過、乾燥すると（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸が固形物としてえられた。この固形物を高速液
体クロマトグラフィーにより分析したところ、単離収率
は90.8％であった。
【００３２】 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：3420，1765，1740（ショルダー），1710cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：0.04（Ｓ，３Ｈ），0.06
（Ｓ，３Ｈ），0.85（Ｓ，９Ｈ），1.09（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，６Ｈ），2.45（５重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），2.87
（ｄｄ，Ｊ＝４，2.5 Ｈｚ，１Ｈ），3.57（ｄｄ，Ｊ＝
７，2.5 Ｈｚ，１Ｈ），4.09（ｄｑ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，
１Ｈ），8.03（ブロードＳ，１Ｈ）
（Ｓ，３Ｈ），0.85（Ｓ，９Ｈ），1.09（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，６Ｈ），2.45（５重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），2.87
（ｄｄ，Ｊ＝４，2.5 Ｈｚ，１Ｈ），3.57（ｄｄ，Ｊ＝
７，2.5 Ｈｚ，１Ｈ），4.09（ｄｑ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，
１Ｈ），8.03（ブロードＳ，１Ｈ）
【００３３】実施例２
【００３４】
【化９】
【００３５】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（7.64kg）、酢酸（9.7kg ）、アセトン（7
1.9kg）、水（42kg）の混合物に撹拌しながら過マンガ
ン酸カリウム（17.05kg ）を反応液の温度が−８〜15℃
に保たれるように添加した。その後13〜14℃の内温を保
ち５時間撹拌し、再び反応物を冷却した。亜硫酸水素ナ
トリウム（23.6kg、過マンガン酸カリウムの2.1 倍モ
ル）の水（90kg）溶液を反応液の温度が−10〜８℃に保
たれるように添加し、６規定塩酸を加えて反応液のｐＨ
を6.1 から5.0 とした後、同温度で1.75時間撹拌した。
アセトンを減圧留去し、酢酸エチル（80kg）を加えた後
に10〜10.5℃の冷却下、６規定塩酸を加えて反応液のｐ
Ｈを1.1 とし、10分間撹拌した。分液により有機層を分
離し、水（40kg）洗を２回行ない、（２Ｒ）−２−
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル｝プロピオン酸を含有する有機層（82.4
kg）をえた。この有機層の一部を抜きとり、実施例１と
同様の後処理を行なって高速液体クロマトグラフィーに
よる分析を行なったところ、単離収率は87.3％であっ
た。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（7.64kg）、酢酸（9.7kg ）、アセトン（7
1.9kg）、水（42kg）の混合物に撹拌しながら過マンガ
ン酸カリウム（17.05kg ）を反応液の温度が−８〜15℃
に保たれるように添加した。その後13〜14℃の内温を保
ち５時間撹拌し、再び反応物を冷却した。亜硫酸水素ナ
トリウム（23.6kg、過マンガン酸カリウムの2.1 倍モ
ル）の水（90kg）溶液を反応液の温度が−10〜８℃に保
たれるように添加し、６規定塩酸を加えて反応液のｐＨ
を6.1 から5.0 とした後、同温度で1.75時間撹拌した。
アセトンを減圧留去し、酢酸エチル（80kg）を加えた後
に10〜10.5℃の冷却下、６規定塩酸を加えて反応液のｐ
Ｈを1.1 とし、10分間撹拌した。分液により有機層を分
離し、水（40kg）洗を２回行ない、（２Ｒ）−２−
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル｝プロピオン酸を含有する有機層（82.4
kg）をえた。この有機層の一部を抜きとり、実施例１と
同様の後処理を行なって高速液体クロマトグラフィーに
よる分析を行なったところ、単離収率は87.3％であっ
た。
【００３６】実施例３
【００３７】
【化１０】
【００３８】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウム（47.25g、
過マンガン酸カリウムの２倍モル）の水（150ml ）溶液
を反応液の温度が７〜21℃に保たれるように添加し、同
温度で１時間撹拌した。６規定塩酸により反応液のｐＨ
を6.4 から4.0 とし、８〜９℃でさらに30分撹拌した。
実施例１と同様に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル｝プロピオン酸を固形物としてえた（単離収率91.2
％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウム（47.25g、
過マンガン酸カリウムの２倍モル）の水（150ml ）溶液
を反応液の温度が７〜21℃に保たれるように添加し、同
温度で１時間撹拌した。６規定塩酸により反応液のｐＨ
を6.4 から4.0 とし、８〜９℃でさらに30分撹拌した。
実施例１と同様に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル｝プロピオン酸を固形物としてえた（単離収率91.2
％）。
【００３９】実施例４
【００４０】
【化１１】
【００４１】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、亜二チオン酸ナトリウム（純度80
％以上；39.77g、過マンガン酸カリウムの1.5 倍モル）
の水(170ml）溶液を反応液の温度が８〜14℃に保たれる
ように添加し、同温度で１時間撹拌した。６規定塩酸に
より反応液のｐＨを7.4 から4.5 とし、13〜16℃でさら
に30分撹拌した。実施例１と同様に処理して（２Ｒ）−
２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソア
ゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物としてえた
（単離収率91.4％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、亜二チオン酸ナトリウム（純度80
％以上；39.77g、過マンガン酸カリウムの1.5 倍モル）
の水(170ml）溶液を反応液の温度が８〜14℃に保たれる
ように添加し、同温度で１時間撹拌した。６規定塩酸に
より反応液のｐＨを7.4 から4.5 とし、13〜16℃でさら
に30分撹拌した。実施例１と同様に処理して（２Ｒ）−
２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソア
ゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物としてえた
（単離収率91.4％）。
【００４２】実施例５
【００４３】
【化１２】
【００４４】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、チオ硫酸ナトリウム（39.5ｇ、過
マンガン酸カリウムの2.05倍モル）の水(120ml）溶液を
反応液の温度が４〜15℃に保たれるように添加し、６規
定塩酸により反応液のｐＨを7.7 から4.1 として同温度
で１時間撹拌した。実施例１と同様に処理して（２Ｒ）
−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソ
アゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物としてえ
た（単離収率87.1％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、チオ硫酸ナトリウム（39.5ｇ、過
マンガン酸カリウムの2.05倍モル）の水(120ml）溶液を
反応液の温度が４〜15℃に保たれるように添加し、６規
定塩酸により反応液のｐＨを7.7 から4.1 として同温度
で１時間撹拌した。実施例１と同様に処理して（２Ｒ）
−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソ
アゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物としてえ
た（単離収率87.1％）。
【００４５】実施例６
【００４６】
【化１３】
【００４７】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（17.26g）、酢酸（21.6ml）、アセトン（19
1ml ）、水（95ml）、過マンガン酸カリウム（38.55g）
を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施した。
反応物を冷却し、シュウ酸・２水和物（64.55g、過マン
ガン酸カリウムの2.1 倍モル）の水（200ml ）溶液を反
応液の温度が−１〜13℃に保たれるように添加し、ｐＨ
5.2 で13〜15℃にて１時間撹拌した。アセトンを減圧留
去し、酢酸エチル（350ml ）を加えた後に氷−水浴冷却
下に６規定塩酸を加えて反応液のｐＨを 5.2から1.0 と
し、よく撹拌した。分液により有機層を分離後、水層を
酢酸エチル（150ml ）で再抽出した。両有機層を合し、
水(300ml）洗した。洗浄水を酢酸エチル（100ml ）で再
抽出し、水洗した酢酸エチル層と合し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。えられた固形
物をヘキサン（400ml ）により洗浄後濾過、乾燥して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物
としてえた（単離収率87.3％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（17.26g）、酢酸（21.6ml）、アセトン（19
1ml ）、水（95ml）、過マンガン酸カリウム（38.55g）
を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施した。
反応物を冷却し、シュウ酸・２水和物（64.55g、過マン
ガン酸カリウムの2.1 倍モル）の水（200ml ）溶液を反
応液の温度が−１〜13℃に保たれるように添加し、ｐＨ
5.2 で13〜15℃にて１時間撹拌した。アセトンを減圧留
去し、酢酸エチル（350ml ）を加えた後に氷−水浴冷却
下に６規定塩酸を加えて反応液のｐＨを 5.2から1.0 と
し、よく撹拌した。分液により有機層を分離後、水層を
酢酸エチル（150ml ）で再抽出した。両有機層を合し、
水(300ml）洗した。洗浄水を酢酸エチル（100ml ）で再
抽出し、水洗した酢酸エチル層と合し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。えられた固形
物をヘキサン（400ml ）により洗浄後濾過、乾燥して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物
としてえた（単離収率87.3％）。
【００４８】実施例７
【００４９】
【化１４】
【００５０】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、グリオキシル酸水溶液（51.7wt／
wt％；19.18g、過マンガン酸カリウムの1.1 倍モル）を
反応液の温度が２〜14℃に保たれるように添加し、水
（50ml）を加えた後、14〜19℃で１時間撹拌した。反応
液のｐＨは6.3 であった。実施例１と同様に処理して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物
としてえた（単離収率89.4％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.63ｇ）、酢酸（10.8ml）、アセトン（9
5.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム（19.25
g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を実施し
た。反応物を冷却し、グリオキシル酸水溶液（51.7wt／
wt％；19.18g、過マンガン酸カリウムの1.1 倍モル）を
反応液の温度が２〜14℃に保たれるように添加し、水
（50ml）を加えた後、14〜19℃で１時間撹拌した。反応
液のｐＨは6.3 であった。実施例１と同様に処理して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を固形物
としてえた（単離収率89.4％）。
【００５１】実施例８
【００５２】
【化１５】
【００５３】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.17ｇ）、酢酸（9.9ml)、塩化トリオクチ
ルメチルアンモニウム（0.763g）を酢酸エチル（54ml）
と水（54ml）の混合溶媒に溶解し、撹拌、冷却しながら
過マンガン酸カリウム（18.22g）を反応液の温度が４〜
７℃に保たれるように添加した。その後、氷−水浴冷却
下に１時間、さらに室温で４時間撹拌した。反応物を再
び冷却し、51.7％グリオキシル酸水溶液（24.76g、過マ
ンガン酸カリウムの1.5 倍モル）を反応液の温度が８〜
15℃に保たれるように添加し、室温で１時間撹拌した。
反応液のｐＨは5.8 であった。氷−水浴冷却下に６規定
塩酸を反応液に加えｐＨ1.1 としよく撹拌した。酢酸エ
チル（70ml）を追加し、有機層を分液により分離後、水
層を酢酸エチル（50ml）で再抽出した。両有機層を合
し、飽和食塩水（70ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して結晶質の固形物をえ
た。実施例１と同様にヘキサン洗浄し、濾過、乾燥する
と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸が73.3
％の単離収率でえられた。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（8.17ｇ）、酢酸（9.9ml)、塩化トリオクチ
ルメチルアンモニウム（0.763g）を酢酸エチル（54ml）
と水（54ml）の混合溶媒に溶解し、撹拌、冷却しながら
過マンガン酸カリウム（18.22g）を反応液の温度が４〜
７℃に保たれるように添加した。その後、氷−水浴冷却
下に１時間、さらに室温で４時間撹拌した。反応物を再
び冷却し、51.7％グリオキシル酸水溶液（24.76g、過マ
ンガン酸カリウムの1.5 倍モル）を反応液の温度が８〜
15℃に保たれるように添加し、室温で１時間撹拌した。
反応液のｐＨは5.8 であった。氷−水浴冷却下に６規定
塩酸を反応液に加えｐＨ1.1 としよく撹拌した。酢酸エ
チル（70ml）を追加し、有機層を分液により分離後、水
層を酢酸エチル（50ml）で再抽出した。両有機層を合
し、飽和食塩水（70ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して結晶質の固形物をえ
た。実施例１と同様にヘキサン洗浄し、濾過、乾燥する
と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸が73.3
％の単離収率でえられた。
【００５４】実施例９
【００５５】
【化１６】
【００５６】（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−メ
チル−２−プロペニル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（9.88ｇ）、酢酸（10.8ml) 、アセト
ン（95.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム
（19.25g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を
実施した。反応物を冷却し、グリオキシル酸水溶液（5
1.7wt／wt％；26.17g、過マンガン酸カリウムの1.5 倍
モル）を反応液の温度が１〜16℃に保たれるように添加
し、水（50ml）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反
応液のｐＨは5.95であった。実施例１と同様に処理して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸
が88％の単離収率でえられた。
チル−２−プロペニル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］アゼ
チジン−２−オン（9.88ｇ）、酢酸（10.8ml) 、アセト
ン（95.5ml）、水（47.5ml）、過マンガン酸カリウム
（19.25g）を使用して実施例１と同様にして酸化反応を
実施した。反応物を冷却し、グリオキシル酸水溶液（5
1.7wt／wt％；26.17g、過マンガン酸カリウムの1.5 倍
モル）を反応液の温度が１〜16℃に保たれるように添加
し、水（50ml）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反
応液のｐＨは5.95であった。実施例１と同様に処理して
（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸
が88％の単離収率でえられた。
【００５７】 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：1750，1525，1350cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.23（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３
Ｈ），1.42（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），2.70（ｄｇ，Ｊ
＝6.8 Ｈｚ，１Ｈ），3.23（ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ，１
Ｈ），3.84（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），5.07（ｄ
ｑ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，１Ｈ），5.23（Ｓ，２Ｈ），6.39
（ブロードＳ，１Ｈ），7.83（Ａ2 Ｂ2 ｑ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，４Ｈ）
Ｈ），1.42（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），2.70（ｄｇ，Ｊ
＝6.8 Ｈｚ，１Ｈ），3.23（ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ，１
Ｈ），3.84（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），5.07（ｄ
ｑ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，１Ｈ），5.23（Ｓ，２Ｈ），6.39
（ブロードＳ，１Ｈ），7.83（Ａ2 Ｂ2 ｑ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，４Ｈ）
【００５８】実施例１０
【００５９】
【化１７】
【００６０】（３Ｓ，４Ｒ）−４−アリル−３−［（１
Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］アゼチジン−２−オン（9.45ｇ）、酢酸
（10.8ml) 、アセトン（95.5ml）、水（47.5ml）、過マ
ンガン酸カリウム（19.25g）を使用して実施例１と同様
にして酸化反応を実施した。反応後、亜硫酸ナトリウム
（30.7ｇ、過マンガン酸カリウムの２倍モル）の水（15
0ml ）溶液を使用して、実施例１と同様に処理して
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル｝酢酸が85％の単離収率でえら
れた。
Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］アゼチジン−２−オン（9.45ｇ）、酢酸
（10.8ml) 、アセトン（95.5ml）、水（47.5ml）、過マ
ンガン酸カリウム（19.25g）を使用して実施例１と同様
にして酸化反応を実施した。反応後、亜硫酸ナトリウム
（30.7ｇ、過マンガン酸カリウムの２倍モル）の水（15
0ml ）溶液を使用して、実施例１と同様に処理して
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル｝酢酸が85％の単離収率でえら
れた。
【００６１】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：3420，1755，1745，1720cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３
Ｈ），2.40〜2.90（ｍ，２Ｈ），2.97〜3.27（ｍ，１
Ｈ），3.70〜4.17（ｍ，１Ｈ），5.20（ｍ，１Ｈ），5.
30（Ｓ，２Ｈ），7.12（ブロードＳ，１Ｈ），7.45（ブ
ロードＳ，１Ｈ），7.53（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），8.
18（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
Ｈ），2.40〜2.90（ｍ，２Ｈ），2.97〜3.27（ｍ，１
Ｈ），3.70〜4.17（ｍ，１Ｈ），5.20（ｍ，１Ｈ），5.
30（Ｓ，２Ｈ），7.12（ブロードＳ，１Ｈ），7.45（ブ
ロードＳ，１Ｈ），7.53（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），8.
18（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【００６２】実施例１１
【００６３】
【化１８】
【００６４】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−２−プロペ
ニル］アゼチジン−２−オン（0.50ｇ）を酢酸（0.59m
l）、アセトン（10.4ml）、水（5.2ml)の混合溶液に懸
濁させ、撹拌、冷却しながら過マンガン酸カリウム（1.
04ｇ）を反応液の温度が10℃以下に保たれるように添加
した。その後氷−水浴冷却下に１時間、さらに室温で２
時間撹拌した。反応物を再び冷却し、グリオキシル酸水
溶液（51.7wt／wt％；2.82ｇ、過マンガン酸カリウムの
３倍モル）を反応液の温度が15℃以下に保たれるように
添加し、水（6.0ml ）を加えた後、20℃以下で１時間撹
拌した。反応液のｐＨは4.4 であった。実施例１と同様
に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸を固形物としてえた（単離収率59％）。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−２−プロペ
ニル］アゼチジン−２−オン（0.50ｇ）を酢酸（0.59m
l）、アセトン（10.4ml）、水（5.2ml)の混合溶液に懸
濁させ、撹拌、冷却しながら過マンガン酸カリウム（1.
04ｇ）を反応液の温度が10℃以下に保たれるように添加
した。その後氷−水浴冷却下に１時間、さらに室温で２
時間撹拌した。反応物を再び冷却し、グリオキシル酸水
溶液（51.7wt／wt％；2.82ｇ、過マンガン酸カリウムの
３倍モル）を反応液の温度が15℃以下に保たれるように
添加し、水（6.0ml ）を加えた後、20℃以下で１時間撹
拌した。反応液のｐＨは4.4 であった。実施例１と同様
に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸を固形物としてえた（単離収率59％）。
【００６５】実施例１２
【００６６】
【化１９】
【００６７】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（3.68ｇ）、酢酸（4.68ｇ）を酢酸エチル
（48ml）と水（32ml）の混合溶媒に溶解し、撹拌しなが
ら過マンガン酸カリウム（8.2 ｇ）を反応液の温度が20
〜26℃に保たれるように添加した。その後、室温で４時
間撹拌し、つぎに反応物を冷却しながら、min.６％のＳ
Ｏ2 を含む市販の一級亜硫酸水（80ml、ＫＭｎＯ4の1.1
3倍モル）を反応液の温度が７〜16℃に保たれるよう添
加した。亜硫酸水の添加中、反応液のｐＨを4.5 〜4.0
に保つため、２規定水酸化ナトリウム水溶液（10ml）も
同時に添加した。その後、室温で１時間撹拌し、実施例
８と同様に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プ
ロピオン酸が77.5％の単離収率でえられた。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（3.68ｇ）、酢酸（4.68ｇ）を酢酸エチル
（48ml）と水（32ml）の混合溶媒に溶解し、撹拌しなが
ら過マンガン酸カリウム（8.2 ｇ）を反応液の温度が20
〜26℃に保たれるように添加した。その後、室温で４時
間撹拌し、つぎに反応物を冷却しながら、min.６％のＳ
Ｏ2 を含む市販の一級亜硫酸水（80ml、ＫＭｎＯ4の1.1
3倍モル）を反応液の温度が７〜16℃に保たれるよう添
加した。亜硫酸水の添加中、反応液のｐＨを4.5 〜4.0
に保つため、２規定水酸化ナトリウム水溶液（10ml）も
同時に添加した。その後、室温で１時間撹拌し、実施例
８と同様に処理して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プ
ロピオン酸が77.5％の単離収率でえられた。
【００６８】参考例１
【００６９】
【化２０】
【００７０】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（4.95kg）、酢酸（9.44kg）、アセトン（59
kg）の混合物に撹拌しながら過マンガン酸カリウム（1
1.03kg ）を反応液の温度が３〜９℃に保たれるように
添加した。その後約７℃で１時間、7.5 〜19.5℃で２時
間撹拌し、再び反応物を冷却した。亜硫酸ナトリウム
（4.84kg、過マンガン酸カリウムの0.55倍モル）の水
（28.4kg）溶液を反応液の温度が6.5 〜13.5℃に保たれ
るように添加し、その後12〜18℃で１時間撹拌を行なっ
た。生成した二酸化マンガンを濾過し、アセトン（25.4
kg）で洗浄した。濾洗液を合し、水（17kg）を加えた
後、アセトンを減圧留去した。酢酸エチル（35.4kg）を
加えた後に６〜７℃の冷却下、６規定塩酸を加えて混合
物のｐＨを1.75とし、10分間撹拌した。分液により有機
層を分離し、水層は酢酸エチル（13.8kg）により再抽出
した。えられた有機層を合し、水（32kg）洗後分液する
と、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を含
有する有機層（52.35kg ）がえられた。この有機層の一
部を抜きとり、実施例１と同様の後処理を行なって高速
液体クロマトグラフィーによる分析を行なったところ、
単離収率は67.6％であった。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン
−２−オン（4.95kg）、酢酸（9.44kg）、アセトン（59
kg）の混合物に撹拌しながら過マンガン酸カリウム（1
1.03kg ）を反応液の温度が３〜９℃に保たれるように
添加した。その後約７℃で１時間、7.5 〜19.5℃で２時
間撹拌し、再び反応物を冷却した。亜硫酸ナトリウム
（4.84kg、過マンガン酸カリウムの0.55倍モル）の水
（28.4kg）溶液を反応液の温度が6.5 〜13.5℃に保たれ
るように添加し、その後12〜18℃で１時間撹拌を行なっ
た。生成した二酸化マンガンを濾過し、アセトン（25.4
kg）で洗浄した。濾洗液を合し、水（17kg）を加えた
後、アセトンを減圧留去した。酢酸エチル（35.4kg）を
加えた後に６〜７℃の冷却下、６規定塩酸を加えて混合
物のｐＨを1.75とし、10分間撹拌した。分液により有機
層を分離し、水層は酢酸エチル（13.8kg）により再抽出
した。えられた有機層を合し、水（32kg）洗後分液する
と、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸を含
有する有機層（52.35kg ）がえられた。この有機層の一
部を抜きとり、実施例１と同様の後処理を行なって高速
液体クロマトグラフィーによる分析を行なったところ、
単離収率は67.6％であった。
【００７１】参考例２
【００７２】
【化２１】
【００７３】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−２−プロペ
ニル］アゼチジン−２−オン（60ｇ）、酢酸（70.8m
l）、アセトン（1.25ｌ）、水(624ml）、過マンガン酸
カリウム（124.8g）を使用し、実施例１１と同様に反応
を行なってえられた反応混合物を冷却し、亜硫酸ナトリ
ウム（54.8ｇ、過マンガン酸カリウムの0.55倍モル）の
水（320g）溶液を反応液の温度が５〜14℃に保たれるよ
うに添加した。その後、14〜25℃で１時間撹拌し、生成
した二酸化マンガンを濾過し、アセトン（360ml ）で洗
浄した。濾洗液を合し、水（190ml ）を加えた後、アセ
トンを減圧留去した。酢酸エチル（450ml ）を加えた後
に冷却して混合物の内温を７〜10℃とし、続いて６規定
塩酸を加えて混合物のｐＨを1.2 とし、よく撹拌した。
有機層を分離後、水層を酢酸エチル（170ml ）により再
抽出した。えられた有機層を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過して、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３
−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸を含有する有機層をえた。この有機層の一部を
抜きとり、実施例１と同様の後処理を行なって高速液体
クロマトグラフィーによる分析を行なったところ、単離
収率は２％であった。
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−２−プロペ
ニル］アゼチジン−２−オン（60ｇ）、酢酸（70.8m
l）、アセトン（1.25ｌ）、水(624ml）、過マンガン酸
カリウム（124.8g）を使用し、実施例１１と同様に反応
を行なってえられた反応混合物を冷却し、亜硫酸ナトリ
ウム（54.8ｇ、過マンガン酸カリウムの0.55倍モル）の
水（320g）溶液を反応液の温度が５〜14℃に保たれるよ
うに添加した。その後、14〜25℃で１時間撹拌し、生成
した二酸化マンガンを濾過し、アセトン（360ml ）で洗
浄した。濾洗液を合し、水（190ml ）を加えた後、アセ
トンを減圧留去した。酢酸エチル（450ml ）を加えた後
に冷却して混合物の内温を７〜10℃とし、続いて６規定
塩酸を加えて混合物のｐＨを1.2 とし、よく撹拌した。
有機層を分離後、水層を酢酸エチル（170ml ）により再
抽出した。えられた有機層を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過して、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３
−［（１Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロ
ピオン酸を含有する有機層をえた。この有機層の一部を
抜きとり、実施例１と同様の後処理を行なって高速液体
クロマトグラフィーによる分析を行なったところ、単離
収率は２％であった。
【００７４】
【発明の効果】本発明により、カルバペネム系抗生物質
の製造中間体として有用な化合物(II)を、化合物（Ｉ）
を過マンガン酸カリウムで酸化することにより製造する
方法の改良法が提供される。
の製造中間体として有用な化合物(II)を、化合物（Ｉ）
を過マンガン酸カリウムで酸化することにより製造する
方法の改良法が提供される。
【００７５】すなわち本発明によれば、副生する二酸化
マンガンを過剰の還元剤で分解、溶解し二酸化マンガン
を濾過分離することなく溶媒抽出することにより目的物
(II)をえることができ、単離収率、操作性の面で工業的
にも有益な方法である。
マンガンを過剰の還元剤で分解、溶解し二酸化マンガン
を濾過分離することなく溶媒抽出することにより目的物
(II)をえることができ、単離収率、操作性の面で工業的
にも有益な方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 武久 兵庫県神戸市灘区篠原伯母野山町三丁目 ９−14 (56)参考文献 特開 昭63−112558（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−41883（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 205/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ保護基、Ｒ2 は水素または
式： 【化２】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ同一または相
異なり、低級アルキル基、アリール基、アルコキシ基ま
たはアリールオキシ基を表わす）で示される基、Ｒ3 は
水素または低級アルキル基、Ｒ4 は水素またはカルボキ
シル基を表わす）で示される４−（１，２−置換または
非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物に過マンガン
酸塩を作用させて一般式(II)： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ）で示され
る化合物を製造する方法において、反応後、反応に用い
た過マンガン酸塩に対して1.1 〜３倍モルの還元剤を用
いて過剰の過マンガン酸塩を分解し、副生する二酸化マ
ンガンを酸性下還元剤の作用で分解・溶解することを特
徴とする前記一般式(II)で示される化合物の製造法。 - 【請求項２】 二酸化マンガンを分解・溶解する還元剤
として亜硫酸塩、亜硫酸水、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸
塩、亜二チオン酸塩、チオ硫酸塩、亜硝酸塩、シュウ酸
またはグリオキシル酸を使用する請求項１記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3266216A JP2902178B2 (ja) | 1991-10-15 | 1991-10-15 | ４−（１，２−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物からのカルバペネム合成中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3266216A JP2902178B2 (ja) | 1991-10-15 | 1991-10-15 | ４−（１，２−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物からのカルバペネム合成中間体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05105660A JPH05105660A (ja) | 1993-04-27 |
| JP2902178B2 true JP2902178B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=17427876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3266216A Expired - Fee Related JP2902178B2 (ja) | 1991-10-15 | 1991-10-15 | ４−（１，２−置換または非置換アリル）−２−アゼチジノン化合物からのカルバペネム合成中間体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2902178B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006028037A1 (ja) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shionogi & Co., Ltd. | カルバペネムの合成中間体の製造方法 |
| TW200806624A (en) | 2006-06-16 | 2008-02-01 | Kaneka Corp | An improved method for crystallization of an azetidinone corboxylic acid |
-
1991
- 1991-10-15 JP JP3266216A patent/JP2902178B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05105660A (ja) | 1993-04-27 |
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