KR900009138B1 - 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 신규 제조방법, 더욱 상세하게는 2β-메틸기에 1,2,3-트리아졸릴 기를 도입하여 2α-메틸-2β-(l,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체는 하기 식(I)으로 표시된다.
Figure kpo00001
상기식중, R은 페니실린 카르복실 보호기이고, R1은 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2는 수소원자, 저급알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아지드기, 저급 알킬티오기, 프탈이미도기 또는 -NHR6기(여기에서 R6는 수소원자 또는 아실기이다)이고, R3및 R4는 동일, 또는 상이하고, 각각 수소원자, 트리알킬실릴기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기 저급 아실기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기, 저급 알킬-치환 카르바모일기, 저급 알콕시-치환 저급 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 포르밀기, 할로겐원자, 일반식 -S(O)nR7의 기(여기에서 R7은 저급 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다), 일반식 -COOR8의 기(여기에서 R8은 수소원자, 치환 또는 비치환 벤질기, 알칼리 금속 원자, 탄소수 1 내지 18의 알킬기, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일기이다) 또는 1 내지 3 페닐기로 치환된 저급 알킬기이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기식(Ⅱ)로 표시되고 강력한 -락타마제 억제 활성을 갖는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산-1,1-디옥시드 유도체 제조용 중간체로 유용하다.
Figure kpo00002
상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 동일하고, R'은 수소원자 또는 생체내에서 용이하게 신진대사 되거나 가수분해되어 카르복실기로 되는 페닐실린 카르복실 보호기이다.
일반식(Ⅱ)화합물은 미합중국 특허 제4,529,592호, 제4,562,073호 및 제4,688,514호 및 저널 오브 메디칼 케미스트리(J. Med. Chem.)볼륨 30, 1469(1987)에 기재되어 있다.
일반식(Ⅱ)화합물의 공지의 제조방법은 예로들면 미합중국 특허 제4,529,592호, 제4,562,073호 및 제4,668,514호 신테시스(Synthesis),
Figure kpo00003
, 292 및 저널 오브 메디칼 케미스트리 볼륨 30, 1469(1987)에 기재되어 있다. 기재된 제조방법은 하기의 방법으로 수행된다.
Figure kpo00004
상기 식중, R3, R4, R 및 R'은 상기 정의된 바와 동일하고 X는 할로겐원자이다.
상기 반응식에서, 페니실란산 술폭시드 유도체는 공정 A에서 아제티디논 디술피드 유도체로 전환되고, 이것은 공정 B에서 2β-할로게노메틸 페니실린 유도체로 전환된다. 2β-할로게노메틸 페니실린 유도체는 공정 C에서 아지드 화합물로 전환된다. 아지드 화합물은 공정 D에서 산화되고, 생성 술폰은 공정 E에서 아세틸렌 유도체와 반응하여 일반식(Ⅱ)의 화합물이 된다.
그러나 상기 일반식(Ⅱ)화합물의 제조방법은 하기의 여러 문제점이 있다. 첫째, 제조방법에서 반응 공정이 다수 필요하고 트리아졸 고리를 구체적인 위치로 선택적으로 도입하기 어려워 바람직한 화합물이 약 9 내지 약 27%의 상당히 낮은 수율로 제조된다. 또한, 제조방법이 불안정한 2β-할로게노메틸 페니실린 유도체를 중간체로 형성하여 취급하기 곤란하다. 또한 제조방법에서 폭발의 위험이 있고 적절히 안정한 방법으로 소량식 취급되어야 할 아세틸렌 화합물 및 아지드 화합물을 사용하여야 한다. 그러므로 상기 선행 기술의 제조방법은 상업적으로 바람직하지 않다.
페니실란산 술폭시드 유도체 및 트리아졸 유도체 간의 반응에 대해 연구하여 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 신규 제조방법을 발견하였고, 이 제조방법은 문헌에 기재되어 있지 않고 단순한 방법에 의해 양호한 수율로 유도체를 제조할 수 있고, 트리아졸기를 레지오실렉티브(regioselectively)하게 도입할 수 있다. 본 발명은 이 신규 발견에 근거한다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)으로 표시되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체.
Figure kpo00005
[상기 식중, R은 페니실린 카르복실 보호기이고, R1은 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아지드기, 저급 알킬티오기, 프탈이미도기 또는 -NHR6기(여기에서 R6는 수소원자 또는 아실기이다)이고, R3및 R4는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 트리알킬실릴기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기, 저급 아실기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기, 저급 알킬-치환 카르바모일기, 저급 알콕시-치환 저급 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 포로밀기, 할로겐원자, 일반식 -S(O)nR7의 기(여기에서 R7은 저급 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다), 일반식 -COOR8의 기(여기에서 R8은 수소원자, 치환 또는 비치환 벤질기, 알칼리 금속원자, 탄소수 1 내지 18의 알칼기, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일기이다) 또는 페닐기 1 내지 3으로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다.] 및 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 페니실란산 술폭시드 유도체와 하기식(Ⅳ)으로 표시되는 트리아졸 유도체의 반응 공정을 제공한다.
Figure kpo00006
상기 식중 R, R1, R3및 R4는 상기 정의한 바와같고 R5는 수소원자, 또는 저급 알킬기, 벤질기 및 페닐기로 구성되는 군으로 부터 선택된 기 3으로 치환된 실릴기이다.
본 발명의 제조방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정 하나만 필요하고, 이 화합물은 용이하게 산화될 수 있어 양호한 수율로 일반식(Ⅱ)의 상기 β-락타마제 억제 화합물을 산출한다. 본 발명의 제조방법은 유해한 반응물을 사용할 필요없이 단순 공정으로 수행될 수 있어 상업적으로 유용하다.
본 명세서 및 특허 청구범위를 통해, "알킬" 또는 "일콕시"와 연계하여 사용된 "저급"이란 용어는 각 알킬 또는 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4를 함유할 수 있음을 나타낸다.
R로 표시되는 페니실린 카르복실 보호기로는 페닐실린 합성에서 종래 사용된 공지의 카로복실 보호기가 있고 예를들면 일본국 특허 공개 제49-81380호 및 1972년 아카데믹 프레스가 인쇄한 에이치.이.플린(H.E.FIynn)저 "세팔로스포린 앤드 페니실린, 케미스트리 앤드 비올로지"(Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology)에 기재된 것이 있다. R기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1-시클로프로필메틸, 2-시아노-1,1-디메틸에틸, p-브로모벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 숙신이미도메틸, 트리클로로에틸, 트리브로모에틸, 1,1-디메틸-2-프로펜일, 1,3-디메틸-3-부텐일, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디(p-메톡시페닐)메틸, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시 에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 피발로일옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥에틸, 벤질카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 3-프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, 테트라히드로피란일, 디메틸아미노에틸, 디베틸클로로실릴, 트리클로로실릴, 피리딘-1-옥시드-2-메틸, 퀴놀린-1-옥시드-2-메틸 등이 있다.
R1또는 R2로 표시되는 할로겐원자의 예로는 염소, 브롬 등이 있다. R2로 표시되는 저급 알킬기 및 저급알킬티오기의 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 암콕시기이다. R6으로 표시되는 아실기는 불포화 결합, 질소원자, 산소원자, 황원자 등을 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 또는 시클릭 오르가닉 카르복실산으로부터 유도된 아실기이다. 이러한 아실기의 예로는 페닐실린 유도체의 6 위치 또는 세팔로스포린 유도체의 7 위치에 결합된 아실아미노기를 구성하는 종래의 아실기이다. 구체적으로, 상기 아실기가 유도되는 상기 오르가닉 카로복실산은 (a) 방향족 탄화수소기가 카르복실기에 직접 결합된 방향족 카르복실산, (b) 헤테로시클릭기가 카르복실기에 직접결합된 헤테로시클릭 카르복실산, (c) 포화 또는 불포화 탄소사슬에 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 또는 시클릭 지방족 카르복실산, 및 (d) 예를들면 방향족 탄화수소기-치환 지방족 카르복실산, 방향족 탄화수소기-티오-치환 지방족 카르복실산, 방향족 탄화수소기-옥시-치환 지방족 카르복실산, 헤테로시클릭기-치환 지방족 카르복실산, 헤테로시클릭기-옥시-치환 지방족 카르복실산, 헤테로시클릭기-티오-치환 지방족 카르복실산 등과 같은 지방족 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기가 직접 또는 산소 또는 황원자를 거쳐 포하 또는 불포화 탄소 사슬에 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 또는 시클릭 지방족 카르복실산에 결합된 산이다.
상기 지방족 카르복실산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 이소부탄산, 펜탄산, 이소펜탄산, 헥산산, 시클로프로판카르복실산, 시클로부탄카르복실산, 시클로펜탄카르복실산, 시클로헥산카르복실산, 아크릴산, 크로톤산, 시클로헥실아세트산, 시글로헥센일아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 시클로헥실 옥시아세트산, 메틸티오아세트산 등과 같은 C1-C10직쇄 또는 측쇄 또는 C4-C7시클릭 지방족 카르복실산이다. 오르가닉 카르복실산에서 상기 방향족 탄화수소기의 예로는 페닐, 나프틸 등이다. 오르가닉 카르복실산에서 상기 헤테로시클릭기의 예로는 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸 등과 같은 고리 구조에 질소, 산소 또는 황을 포함하는, 적어도 하나의 헤테로원자, 특히 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 및 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 특히 비시클릭, 헤테로시클릭 화합물로부터 수소원자를 제거하여 형성되는 잔류물이다.
상기 오르가닉 카르복실산을 구성하는 지방족 카르복실산, 방향족 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 반응에 역영향을 미치지 않는 적어도 하나, 특히 치환체 1 내지 3을 임의로 가질수 있다. 치환체로는 예를들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 술폰산기, 카르복실기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시이미노기 등이 있다. R6로 표시되는 아실기의 바람직한 예로는 2-티에닐아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 푸릴아세틸, 피리딜아세틸, 피리미딜아세틸, 옥사졸릴아세틸, 옥사디아졸릴아세틸, 티아졸릴아세 틸, 티아디아졸릴아세틸, 트리아졸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 2-아미노-티아졸-4-일-아세틸, α-신-메톡시이미노-α-(2-아미노-티아졸-4-일)아세틸, {D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-α-4-히드록시페닐}아세틸, {(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로필옥시이미노)}아세틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 테트라졸릴티오아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 4-피리딜옥시아세틸, 벤조일, p-니트로벤조일, 4-이속사졸릴카르보닐 등이 있다.
R1이 수소원자 또는 할로겐원자이고 R2가 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 프탈이미도기 또는 -NHR6기(여기에서 R6는 상기 정의된 바와 같다)인 것이 바람직하다.
상기 일반식(I)에서 R3및 R4로 표시된 기의 구체예는 하기와 같다. 트리알킬실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 에틸디메틸실릴, n-프로필디메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등과 같은 트리(저급 알킬)실릴기가 있다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 있다. 저급 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콜시기가 있다. 치환 페닐기는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기 등과 같은 치환체 1 내지 5, 특히 치환체 1 내지 3을 가질 수 있다. 이러한 치환된 페닐기의 예로는 톨릴, 크실릴, 2-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4 - 브로모페닐, 2, 4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 등이 있다. 저급 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레일, 피발로일 등과 같은 C2-C6지방족 아실기가 있다. 할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 있다. 저급 알콕시-치환 저급 알킬기의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로필옥시에틸, 부톡시에틸 등이 있다. 저급 알킬-치환 카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, tert-부틸카르바모일 등이 있다.
일반식-S(O)nR7으로 표시되는 기의 예로는 -SCH3, SC2H5, -SC3H7,-SO-CH3, -SO-C2H5, -SO-C3H7, -SO2-CH3, -SO2-C2H5, -SO2-C3H7등이 있다. R8로 표시되는 치환 벤질기는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기 등과 같은 치환체 1 내지 5, 특히 치환체 1 내지 3을 가질 수 있다. 이러한 치환된 벤질기의 예로는 o-니트로벤질, p-니트로벤질, m-니트로벤질, p-클로로벤질, m-클로로벤질, o-플루오로벤질, p-브로모벤질, o-메틸벤질, p-에틸벤질, m-프로필벤질, 4-니트로-4-에틸벤질, 2,4-디니트로벤질, 2,4,6-트리니트로벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,4,6-트리에틸벤질, p-메톡시벤질, o-메톡시벤질, p-에톡시벤질, m-프로폭시벤질, 2,4-디메톡시벤질 등이 있다. 알칼리 금속원자의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨 등이 있다. C1-C18알킬기의 예로는 상기 정의한 바와같은 저급 알킬기 및 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 테트라데실, 옥타데실 등과 같은 C7-C18알킬기가 있다. 저급 알켄일기의 예로는 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 C2-C6알켄일기가 있다. 저급 알킨일기는 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일 등과 같은 C2-C6알킨일기이다. 페닐기 1 내지 3으로 치환된 저급 알킬기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 디페닐메틸, 트리틸 등이 있다.
R3및 R4가 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 트리(저급 알킬)실릴기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기, 저급 알실기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기 또는 일반식 -COOR8의 기(여기에서 R8은 상기 정의한 바와 동일하다)를 나타내는 것이 바람직하다.
R5로 표시되고, 저급 알킬, 벤질 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기 3으로 치환된 실릴기의 예로는 상기 정의된 트리(저급 알킬)실릴기, 디페닐메틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부딜디페닐실릴, 트리페닐실릴, 트리벤질실릴 등이 있다.
일반식(III)화합물은 공지이며 예를들면 저널 오브 케미컬 소사이어티 퍼킨 트랜스 I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I), 1772-1775(1976), 일본국 특허 공개 제53-137951호 및 제54-3094호에 기재된 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 일반식(Ⅲ)의 페닐실란산 술폭시드 유도체를 일반식(Ⅳ)의 트리아졸 유도체와 가열하며 적절한 용매에서 반응시켜 통상 수행된다. 일반식(Ⅳ)의 트리아졸 유도체는 일반식(Ⅲ)화합물 1몰당 약 1 내지 약 10몰, 바람직하게는 약 2 내지 약 4몰의 양으로 사용된다. 반응에서 사용되는 용매는 반응에 역영향을 끼치지 않는한 특히 한정되지 않고, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴 등과 같은 니트릴용매, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로프로판 및 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소용매, 메틸에틸케톤, 및 디에틸케톤과 같은 케톤용매, 디메톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르 용매를 예로들 수 있다. 비점이 110℃ 이하인 용매를 사용할 경우 반응을 가열하며 밀폐된 튜브내에서 수행하여 더욱 양호한 결과가 통상 수득된다. 반응온도는 약 90 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 110 내지 약 120℃이다. 반응 압력은 본 발명에서 한정적이지 않으나 약 1 내지 약 5atm, 바람직하게는 약 1 내지 약 3atm 범위이다. 반응이 가열하며 밀폐된 튜브내에서 수행될 때, 반응계는 용매 및 사용 반응 물질의 증기 압 이하다. 필요하다면, 반응계에 마그네슘 술페이트와 같은 탈수제 또는 2-피리딘-카로복실산과 같은 산 촉매를 가할 수 있지만 본 발명에서 필수적이지는 않다. 반응 시간은 약 1 내지 약 8시간이고, 반응은 약 3 내지 3시간이내에 통상 완결된다.
반응 완결후, 바람직한 생성물을 분리하고, 재결정, 컬럼 크로마토그레피 등과 같은 종래의 방법으로 정제한다.
필요하다면, 일반식(I)화합물의 6 위치의 치환체 R1및 R2는 예를들면 저널 오브 메디칼 케미스트리(J. Med. Chem.), 24, 1531-1534(1981), 일본국 특허 공개 제62-294686호 등에 기재된 방법 등 공지의 방법으로 적어도 90%의 고수율로 제거되거나 수소원자로 전환될 수 있다.
종래의 산화 반응을 행할 경우, 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물은 β-락타마제 활성을 갖는 일반식(Ⅱ)의 1,1-디옥시드 화합물을 용이하게 산출할 수 있다. 산화 반응은 과망간산 칼륨, 과요오드 산, 퍼벤조산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 이산화수소 등과 같은 종래의 산화제를 사용하는 종래의 방법으로 수행된다. 산화제는 과량으로 사용될 수 있지만, 일반식(Ⅰ)화합물을 몰당 약 1 내지 약 5몰의 양으로 바람직하게 사용된다. 용매의 예로는 산화 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있고, 디클로로메탄, 클로로포름, 카아본 테트라클로라이드, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 포름산, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 물 등이 있다. 반응 온도는 특히 한정되지는 않지만 통상 약 0 내지 약 60℃이다.
필요하다면, 제조된 일반식(Ⅱ)화합물을 종래의 반응으로 카르복실 보호기를 생체내에서 용이하게 신진대사될 수 있는 카르복실 보호기로 변환시키거나 종래의 탈에스테르화 반응으로 카르복실 보호기를 유리산형으로 변환시킨다. 이러한 반응은 예를들면 엘스비어 사이언스 퍼블리셔 비.브이.(비올로지컬 디비존), 1985, 한스 분드가아르드 저 "디자인 오브 프로드럭스"페이지 3-6("Design of prodrugs", pages 3-6, edited by Hans Bundgaard 1985, Elsevier Science Publishers B.V.(Biological Division)에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 제조방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)화합물은 생체내에서 용이하게 가수분해될 에스테로를 형성할 수 있는 기로 종래의 방법으로 보호기 R을 변환시키거나 보호기 R을 유리산형으로 종래의 탈에스테르화에 의해 또는 종래의 방법으로 약제학적으로 허용 가능한 염으로 만들어 항생물질로서 유용한 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를들면 엘스비어 사이언스 퍼블리셔 비.브이(비올로지컬 디비죤), 1985 한스분드가아르드 저 "디자인 오브 프로드럭스"페이지 3-6에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 자세히 하기에서 기술된다.
[실시예 1]
[벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
2g량의 벤즈히드릴 페니실라네이트 1-β-옥시드, 1.8㎖ 의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 20㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 115-120℃에서 가열한다. 냉각 후, 아세토니트릴을 증류하고 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=4 : 1)한다. 생성오일상 산물을 메탄올로 결정화 하여 1.09g의 무색 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 48%)를 수득한다.
융점 : 141-143℃
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υco(㎝-1) =1760, 1740
핵자기 공명, 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm)=1.22(3H, s), 3.18, 3.67(각각 1H, ABX, JAB=16㎐, JAB=4㎐, JBX=2㎐), 4.59(2H, s), 4.86(1H, s), 5.39 -5.45(1H, m), 6.90(1H, s), 7.33(10H, s), 7.73(2H, s)
[실시예 2]
[벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
2g량의 벤즈히드릴 페니실라네이트 1-β-옥시드, 1.8㎖의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 20㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 1g의 건조 황산 마그네슘 존재하에서 밀폐된 튜브내에서 4시간 115-120℃에서 가열한다. 냉각 후, 황산 마그네슘 여과하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 1.18g의 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 52%)를 수득한다.
융점, 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) 및 핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)는 실시예 1의 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 3]
[벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
2g량의 벤즈히드릴 페니실라네이트 1-α-옥시드, 1.8g의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 20㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 115-120℃에서 가열한다. 냉각 후, 수득된 혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 1.11g의 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 49%)를 수득한다.
융점, 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) 및 핵자기 공명 스팩트럼(CDCl3)는 실시예 1 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 4]
[벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
200㎎량의 벤즈히드릴 페니실라네이트 1-β-옥시드, 210㎎의 2-t一부틸디메틸실릴-1, 2, 3-트리아졸 및 2㎖의 아세토니트릴을 혼합하고, 밀폐된 튜브내에서 4시간 118-120℃에서 가열한다. 냉각 후, 생성 혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 115㎎의 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 51%)를 수득한다.
융점, 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) 및 핵자기 공명 스팩트럼(CDCl3)는 실시예 1 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 5]
[P-메톡시벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
337㎎량의 p-메톡시벤질 페니실라네이트 1-α-옥시드, 0.4㎖의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 3㎖의 아세토니트릴을 혼합하고, 밀폐된 튜브내에서 4시간 120-122℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=5 : 1)하여 오일상 생성물로서 175㎎의 P-메톡시벤질 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 45%)를 수득한다.
적외선 흡수 스팩트럼(니트)
υco (㎝-1) =1775, 1735
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm)=1.34(3H, s), 3.03, 3.53(각각 1H, ABX, JAB=16㎐, JAX=4㎐, JBX=2㎐), 3.80(3H, s), 4.58(2H, s), 4.74 (1H, s), 5.10 (2H, s), 5.36 -5.42 (1H, m), 6.83(2H, d, J=8㎐), 7.26(2H, d, J=8㎐), 7.68 -7.77 (2H, m)
[실시예 6]
[p-메톡시벤질-2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3,-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
337㎎량의 p-메톡시벤질 페니실라네이트 1-α-옥시드, 555㎎의 4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸 및 13㎎의 2-피리딘카르복실산을 4㎖의 메틸에틸케톤 내에서 혼합하고 교반하며 4.5시간 130℃에서 가열한다.
냉각 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸 아세테이트=6 : 1)하여 207㎎의 p-메톡시벤질 2-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 41%)를 오일상 생성물로서 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(니트)
υco(㎝-1) =1770, 1735, 1720
핵자기 공명 스펙트럼
δ(ppm)=1.33(3H, s), 3.16, 3.54(각각 1H, ABX, JAB=16㎐, JAX=4㎐, JBX=2㎐), 3.80(3H, s), 3.97(6H, s), 4.92(2H, s), 4.98(1H, s), 5.12(2H, s), 5.33(1H, dd, J=2, 4㎐), 6.92(2H, d, J=8㎐), 7.28(2H, d, J=8㎐)
[실시예 7]
[p-메톡시벤질 2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
337㎎량의 p-메톡시벤질 페니실라네이트 1-α-옥시드, 566㎎의 4,5-디메톡시카르보닐-2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 2㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 120-122℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 실시예 6과 동일한 방법으로 처라하여 232㎎의 p-메톡시벤질 2β-(4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2α-메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 46%)를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(니트) 및 핵자기공명 스펙트럼(CDCl3)는 실시예 6 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 8]
[벤즈히드릴 6α-브로모-2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
120㎎량의 벤즈히드릴 6α-브로모-페니실라네이트 1-β-옥시드, 154㎎의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 1㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 110℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증류한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸 아세테이트=3 : 1) 하여 49㎎의 벤즈히드릴 6α一브로모-2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 37%)를 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υco(㎝-1) =1780, 1745
핵자기 공명 스펙트럼
δ(ppm) =1.20(3H, s), 4.50(2H, s), 4.92(1H, d, J=1.5㎐), 5.02(1H, s), 5.47(1H, d, J=1.5㎐), 6.87(1H, s), 7.28 (10H, m), 7.57(2H, s)
[실시예 9]
[벤즈히드릴 6, 6-디브로모-2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
141㎎량의 벤즈히드릴 6, 6-디브로모 페니실라네이트 1-α-옥시드, 149㎎의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 1㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 110℃에서 가열한다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증류한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠-에틸아세테이트=6 : 1)하여 35㎎의 벤즈히드릴, 6,6-디브로모-2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 23%)를 수득한다.
적외선 흡수 스팩트럼(KBr)
υco(㎝-1)=1785, 1745
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm)=1.17(3H, s), 4.41, 4.65(각각 1H, AB, J=14㎐), 5.00(1H, s), 5.88(1H, s), 6.87(1H, s), 7.17(10H, m), 7.68(1H, d, J=1.5㎐), 7.80(1H, d, J =1.5㎐)
[실시예 10]
[트리클로로에틸 2-메틸-6β-페닐아세틸아미노-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
154㎎량의 트리클로로에틸 6β-페닐아세틸아미노-페니실라네이트 1-β-옥시드, 149㎎의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 1㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 110℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 45㎎의 트리클로로에틸 2α-메틸-6β-페닐 아세틸아미노-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카로복실레이트(수율 : 34%)를 수득한다.
[실시예 11]
[p-니트로벤질 2α-메틸-6β-페녹시아세틸아미노-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 제조]
138㎎량의 p-니트로벤질 6β-페녹시아세틸아미노-페니실라네이트 1-β-옥시드, 150㎎의 2-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 및 1㎖의 아세토니트릴을 혼합하고 밀폐된 튜브내에서 4시간 110℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 36㎎의 p-니트로벤질 2α-메틸-6β-페녹시아세틸아미노-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트(수율 : 30%)를 수득한다.
[참고예 1]
[벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시제조]
913㎎량의 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메탄펜암-3α-카르복실레이트를 5.4㎖의 아세톤 및 1.8㎖의 물 혼합물에 용해시킨 후, 2.5㎖의 아세트산을 가한다. 그런후 생성 혼합물에 664㎎의 과망간산 칼륨을 빙냉 및 교반하며 가한후, 3시간 실온에서 교반한다. 수득된 반응 혼합물에 30% 과산화 수소 수용액을 반응 혼합물이 무색이 될때까지 가하고 침전을 여과하여 수집한다. 수득된 침전을 메탄올로 재결정하여 882㎎의 표제 화합물(수율 : 90%)를 수득한다.
융점 : 206-208℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)
υco(㎝-1) =1800, 1760
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)
δ(ppm)=1.13(3H, s), 3.34, 3.77(각각 1H, ABX, JAB=16.48㎐, JAX=4.40㎐, JBX=0.22㎐), 4.96, 5.30(각각 1H, AB, JAB=15.60㎐), 5.26(3H, s), 7.00(1H, s), 7.34-7.48(10H, m), 7.77(1H, d, J=0.88㎐), 7 .96 (1H, d, J=0.88㎐)

Claims (12)

  1. 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 페니실란산 술폭시드 유도체를 하기식(Ⅳ)로 표시되는 트리아졸 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)으로 표시되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기식중, R은 페니실린 카르복실 보호기이고, R1은 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아지도기, 저급 알킬티오기, 프탈이미도기 또는 -NHR6기(식중, R6는 수소원자 또는 아실기이다)이고, R3및 R4는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 트리알킬실릴기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기, 저급 아실기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기, 저급알킬-치환 카르바모일기, 저급 알콕시-치환 저급 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 포르밀기, 할로겐원자, 일반식-S(O)nR7기(식중, R7은 저급 알킬기이고, n은 0.1 또는 2이다), 일반식-COOR8기(식중, R8은 수소원자, 치환 또는 비치환 벤질기, 알칼리 금속 원자, 탄소수 1 내지 18의 알킬기, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일기이다.) 또는 페닐기 1 내지 3으로 치환된 저급 알킬기이고 R5는 수소 원자, 또는 저급 알킬기, 벤질 및 페닐기로 구성되는 군으로 부터 선택된 기 3으로 치환된 실릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐 원자이고 R2는 수소원자, 할로겐원자, 이지도기, 프탈이미도기 또는 -NHR6기(식중, R6는 청구범위 제1항에 정의한 바와 동일하다)인 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐원자이고 R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 -NHR6기(식중, R6는 페닐아세틸 또는 페녹시아세틸이다)인 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R3및 R4는 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 트리(저급알킬)실릴기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 페닐기, 저급 아실기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기 또는 일반식 -COOR8의 기(식중, R8는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 동일하다)를 나타내는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R3및 R4각각은 수소원자 또는 일반식 -COOR8의 기(식중, R8은 C1-C18알기이다)를 나타내는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-l-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 트리아졸 유도체가 일반식(Ⅲ)의 페닐실란산 슬폭시드 유도체 1몰당 약 1 내지 약 10몰의 양으로 사용되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 트리아졸 유도체는 일반식(Ⅲ)의 페니실란산 술폭시드 유도체 1몰당 약 2 내지 약 4몰의 양으로 사용되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응이 약 90 내지 약 150℃에서 가열하며 용매내에서 수행되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응이 약 90 내지 약 150℃에서 가열하며 밀폐된 튜브내에서110℃이하의 비점을 갖는 용매내에서 수행되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 반응이 약 110 내지 약 120℃에서 가열하며 밀폐된 튜브내에서 110℃이하의 비점을 갖는 용매내에서 수행되는 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카로복실산 유도체의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 용매가 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 케톤 또는 에테르인 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로프로판, 1,1,2-트리클로로에탄, 메틸 에틸 케톤, 디에틸케톤, 디메톡시 에탄 또는 디옥산인 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법.
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