JPS5941994B2 - ペニシラン酸誘導体とその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン類、特に生物学的に活性な６一置換
ペニシラン酸の製造における有用な中間体である新規な
６−ペルハロアルキルスルホニルオキシペニシラン酸誘
導体に関する。

多数の６−β一置換ペニシラン酸誘導体が抗生物質およ
びβ−ラクタマーゼ阻害剤として関心をもたれている。

たとえば米国特許出願番号１７８０９（１９７９年３月
５日出願）は、６β−ハロペニシラン酸およびその生物
不安定性エステルを、強力なβ−ラクタマーゼ阻害剤と
して開示している。

本発明者らは、６−α−ペルハロアルキルスルホニルオ
キシペニシラン酸エステルがＣ−６位置で求核置換反応
を受けて、６−β一置換誘導体を生ずることを見出した
。

このようなペニシリンのＣ−６位置でのＳＮ２型置換反
応については既に１０年以上も研究が行なわれてきてい
るが、成果が得られず、最も近い先行技術でも６−ジア
ゾペニシリンを経て非常に限られた範囲の６一置換化合
物が製造されるにすぎなかつた。したがつて上記のよう
な化合物は、多様な６−β一置換ペニシリン誘導体の製
造における有用な中間体となる。対応する６−β−ペル
ハロアルキルスルホニルオキシペニシラン酸類も６−α
一置換ペニシラン酸誘導体の製造に使用できる。すなわ
ち、本発明により、下記一般式（１）の６−αおよび６
−β一置換ペニシラン酸誘導体が提供される。

式中、ＲはＨまたは慣用のペニシリンカルボキシ保護基
または生体内で易加水分解性のエステル形成残基であり
：Ｒ１は炭素数１〜４のペルハロアルキル基であつて、
該ハロゲン原子はフツ素または塩素である。

「生体内で易加水分解性のエステル形成残基」とは、人
または動物に投与されると、胃、血液または組織のいず
れかにおいて容易に開裂されて遊離酸を生ずる毒性のな
いエステル基を意味する。

このようなＲ基の例は周知であつて、当業者により容易
に確認される。例をあげると、低級アルカノイルオキシ
メチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−
メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級
アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコ
キシカルボニルオキシ）エチルおよび１−メチル−１−
（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基がある。
具体例は、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル
、１−エトキシカルボニルオキシエチル、３フタリジル
、４−クロトノラクトニルおよびγブチロラクトン−４
−イル基である。慣用のペニシリンカルボキシ保護基に
は、ペニシリンのカルボキシル基の保護に対して有用で
あることが当該分野で公知である基が含まれ、このよう
な基はペニシリン核に影響を及ぼさずに温和な条件下で
導入および脱離できる。

代表的なカルボキシ保護基はベンジルおよび置換ベンジ
ル（例、ｐ−メトキシベンジルおよびｐ−ニトロベンジ
ル）、ベンズヒドリル、トリメチルシリル、テトラヒド
ロペラニル、トリクロロエチル、フエナシルおよびトリ
メチルシリルエチルである。ペルハロアルキル基Ｒ１は
フツ素または塩素原子或いは塩素原子とフツ素原子の混
合物を含有しうる。

ペルハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、およびノナフルオロブチル基がある。
一般にトリフルオロメチルおよびノナフルオロブチル基
が好ましい。アルキル、アルコキシまたはアルカノイル
基に冠せられた「低級」とは、その基の炭素数が６以下
であることを意味する。

このような基は直鎖または分岐鎖でよい。一般式におい
て、破線はその置換基が該二環式核の面より下側にくる
ことを示す。

このような置換基はα一配置であると言われる。逆に置
換基のくさび状Ｑ結合はβ一配置、すなわちこれがペニ
シリン核の面より上側にくることを示す。一般式（１）
の６−αおよび６−β−ペルハロアルキルスルホニルオ
キシペニシラン酸誘導体の製造は、一般式（）（式中、
Ｒは上記定義のとおり）の６−ヒドロキシペニシラン酸
またはエステルから、これをペルハロアルキルスルホニ
ルハロゲン化物または無水物と反応させ；場合により、
カルボキシ保護基を脱離させてＲが水素である一般式（
１）の化合物を得；また、場合によりＲが水素である一
般式（１）の化合物を慣用のペニシリンカルボキシ保護
基で保護することにより実施できる。

この反応を実施するには、一般に、不活性有機溶媒（例
、クロロホルムまたは酢酸エチル）中の一般式（）の化
合物の溶液にスルホニルハロゲン化物または無水物を添
加する。

やや過剰（例、１０％過剰）のスルホニルハロゲン化物
または無水物を一般に使用し、これを好都合には一般式
′品＼＾′ＬＡＩＬＬｌ．−［Ｊｌ７斗ＣＣ］１Ｌ０１
岡、ψ、劣欠七由の溶液状態で添加する。トリフルオロ
メタンスルホニルクロリドが好ましいスルホニルハロゲ
ン化物である。有機塩基（例、トリエチルアミン）を添
加して反応を助長し、遊離してきた酸を中和するのが有
利である。反応は−２０℃から溶媒の還流温度までの温
度で実施できるが、副生物の生成を避けるためにＯ℃に
冷却しながら反応を行なうのが好ましい。このような条
件下で反応は一般に１５〜３０分後に終了するので、そ
の後、生成物を常法、たとえば水による希釈、溶媒抽出
および溶媒の蒸発により処理する。所望により、生成物
をさらに常法、たとえばシリカでのカラムクロマトグラ
フイ一により精製する。生成物からエステル保護基を脱
離させることによるＲが水素である一般式（１）の化合
物の生成はその保護基に応じた方法を使用して行なわれ
、このような方法とその実施条件は当業者には周知であ
ろう。

使用する媒質は無水でも水性でもよく、場合によつては
各種強度の酸性または塩基性媒質でもよい。たとえば、
Ｒが２・２・２−トリクロロエチル基である場合には、
酢酸中において亜鉛で処理することによりこれを脱離さ
せることができ、またＲが４−メトキシベンジルの場合
にはトリフルオロ酢酸との反応により除去できる。いず
れの場合も、生成した遊離酸を単離した後、所望により
これを常法（例、シリカでのカラムクロマトグラフイ一
）によりさらに精製してもよい。遊離酸は所望によりさ
らにエステル化してもよい。たとえば、遊離酸をトリメ
チルシリル化剤たとえばビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドと反応させてトリメチルシリルエステルを製造
してもよく、この生成物は単離するか、または後述のよ
うにそのままその場で反応させて、６一置換誘導体を生
成させる。一般式（）の化合物は一部は既知化合物であ
りまたこれらの化合物は類似方法により製造できる。

たとえば、Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎｅｔａｌ，．Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｌ９７４、？上、１４４４には、ベン
ズヒドリルエステル（ただし、この化合物は６一β−ヒ
ドロキシエステルであると誤記されているが）を含む６
−α−ヒドロキシペニシラン酸の多数のエステルの製造
について記載されている。Ｒがエステルまたはカルボキ
シ保護基である一般式（）の化合物は、既知の６−α−
ヒドロキシペニシラン酸を使用した慣用のエステル化法
によつても製造できる（Ｄ．ＨａｕｓｅｒとＨ．Ｐ．Ｓ
ｉｇｇｌＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌｌ９６７、Ｖ
磨 １３２７）６−β−ペルハロアルキルスルホニルォ
キシペニシラン酸誘導体も、まつたく同じ方法で、ただ
し当然のことながら相当する６−β−ヒドロキシペニシ
ラン酸またはエステルから出発して製造することができ
る。６−β−ヒドロキシペニシラン酸のエステルもやは
り一部は既知化合物であり或いは類似方法により製造で
きる。

たとえば、６β−ヒドロキシペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルは、既知の６−アミノペニシラン酸
エステルから、ジアゾ化反応後、トリフエニルホスフイ
ンおよび亜硝酸と反応させて６−オキソペニシラン酸エ
ステルとし、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことにより製造できる（Ｗ．Ｖ．Ｄａｅｈｎｅｅｔａｌ
．．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ９７Ｏ、Ｖ』、６０７）
。同様に、６−β−ヒドロキシペニシラン酸２・２・２
−トリクロロエチルエステルも、既知の６−オキソエス
テルの水素化ホウ素ナトリウムによる還元によつて得る
ことができる（Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎｅｔａｌ、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７７、↓Ｚｌ４Ｏ４５）。一
般式（１）の化合物は、多様な求核試薬による置換反応
を受けて、Ｃ−６位置の立体配置の逆転を伴なつて６一
置換ペニシラン酸誘導体を形成する。

好適な求核試薬には、ハロゲンイオン、アジ化物イオン
ならびに含イオウ求核試薬、たとえば芳香族、複素環も
しくは脂肪族チオール、チオ酸から誘導される陰イオン
もしくはチオシアン酸イオンがある。場合によつては（
特に含イオウおよび含セレン求核試薬の場合）、過剰の
求核試薬と長い反応時間とが最初に生成したβ一生成物
のエピ化を引起して、熱力学的により安定なα一異性体
を生ずることがある。

しかし、化学量論量よりやや少量の求核試薬を使用すれ
ば、一般に純粋なβ一誘導体を得ることができる。本発
明のこの側面による特に有用な方法は、一般式（１）の
６−α−ペルハロアルキルスルホニルオキシペニシラン
酸誘導体のヨウ素、塩素、臭素またはアジ化物イオンに
よる置換によつて、相当する６−β一置換誘導体を得る
ことである。

すなわち、本発明は、一般式（１）の６−α置換化合物
を金属臭化物、塩化物、ヨウ化物またはアジ化物と反応
させ、Ｒがカルボキシ保護基である場合にはこの保護基
を除去し、生成した下記一般式（）の化合物を単離する
ことからなる。一般式（）（式中、Ｘは臭素、塩素、ヨ
ウ素またはアジドであり；Ｒ２は水素または生体内で易
加水分解性のエステル形成残基である）の６−β−置換
ペニシラン酸誘導体の製造方法も提供する。

この方法は一般に反応に不活性な有機溶媒（例、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはＮ−Ｎ−ジメチルホルム
アミド）に溶解した一般式（１）の化合物を使用して行
なわれ、金属ハロゲン化物またはアジ化物（例、ヨウ化
ナトリウム）を過剰に加える。

反応混合物を好都合には室温で１〜２日間攪拌し、反応
が実質的に完結したら（薄層クロマトグラフィ一により
示される）、反応混合物を常法、たとえば水による希釈
、溶媒抽出および溶媒の蒸発により処理する。所望によ
り、特にＲが生体内で易和水分解性のエステル形成残基
である一般式（１）の化合物を使用した場合、生成物を
さらに精製して、目的生成物としてＲ２が生体内で易加
水分解性の同じエステル形成残基である一般式（）の化
合物を得てもよい。或いは、生成物をそのまま次の反応
段階に使用することもできる。Ｒが慣用のペニシリンカ
ルボキシ保護基である一般式（１）の化合物の反応から
得られた生成物からエステル保護基を脱離させるには、
前述のようにその保護基に応じた方法を使用して行なう
。

一般式（）の化合物に対する特に好ましい保護基はベン
ズヒドリルおよび４−メトキシベンジル基であり、これ
らは、たとえばトリフルオロ酢酸を使用した酸性条件下
で脱離できる。すなわち、このような場合、金属ハロゲ
ン化物またはアジ化物との反応に続いて、この方法の第
１段階から得られた生成物を反応に不活性な有機溶媒（
例、ジクロロメタン）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加
える。完全な保護基脱離を確保するのに通常は室温で３
０分間の反応時間で十分であり、生成物をその後一般に
溶媒の除去により単離し、所望により常法（例、シリカ
でのカラムクロマトグラフイ一）によりさらに精製して
もよ（・。この方法に対する別の好ましい保護基はトリ
メチルシリルエステルであり、これは水との接触により
脱離するので、別に脱保護工程を実施する必要はなく、
生成物の水性処理過程で一般に失なわれる。

さらに別の好ましい保護基は４−ニトロベンジルエステ
ルであり、これは亜二チオン酸ナトリウムによる処理で
脱離される。本発明のこの態様による特に有用な方法は
、Ｘがヨウ素で、Ｒが水素である一般式（）の化合物の
製造方法である。

この点に関して、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ
がベンズヒドリル、４−メトキシベンジル、４−ニトロ
ベンジルまたはトリメチルシリルである一般式（１）の
化合物と金属ヨウ化物との反応が特に有用である。本発
明を下記の実施例により例示する。実施例１〜７、１５
および１６は一般式（１）の新規化合物の製造例であり
、実施例８〜１４はこれらを使用した一般式（）の化合
物の製造法の例である。一般式（）のいくつかの出発物
質の製造は製造例１〜５に示されている。実施例 １ ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸ベンズヒドリルエステルクロロホルム（１３ｍの中
の６−α−ヒドロキシペニシラン酸ベンズヒドリルエス
テル（３８３ｒｆ１ｙ）とトリエチルアミン（１２５η
）との混合物に、クロロホルム（２ｍ１）中のトリフル
オロメタンスルホニルクロリド（１９０η）の溶液を０
℃で加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。

この溶液を砕いた氷（１０ｆ）上に投じ、クロロホルム
でくり返し抽出゛した。クロロホルム抽出液を合わせて
水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、淡
黄色のゴム状物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
処理し、酢酸エチルと石油エーテル（Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８
０℃）の１：９混合物で溶離した。適当な画分を集めて
蒸発させることにより、６−α一トリフルオロメチルス
ルホニルオキシペニシラン酸ベンズヒドリルエステル（
４２２ｍ９、８２％）を淡黄色ゴム状物として得た。実
施例 ２ ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸４−メトキシペンシルエステルクロロホルム（５０
ｍ０に６−α−ヒドロキシペニシラン酸４−メトキシベ
ンジルエステル（０．９３７）とトリエチルアミン（０
．５５７）をとかした溶液を氷冷しながら攪拌し、これ
にクロロホルム（２ｍ０中のトリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド（０．７０ｆ）の溶液を滴下した。

１５分後、溶液を水（５０ｍ１）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発乾固した。

生成物をシリカでクロマトグラフし、ジクロロメタンの
含有量を漸増させたペンタンで溶離した。適当な画分を
集めて蒸発すると、６−α一トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシペニシラン酸４−メトキシベンジルエステル
（０．７０７）、Ｍ．ｐ．６９〜７１℃が得られた。実
施例 ３ ６−β一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸２・２・２−トリクロロエチルエステノレジクロロ
メタン（１０ｍ０中で６−β−ヒドロキシペニシラン酸
２・２・２−トリクロロエチル（０．２４ｙ）をＯ℃に
冷却して攪拌しながら、これにトリフルオロメタンスル
ホニルクロリド（０．１６７）と次にジクロロメタン（
１ｍ１）中のトリエチルアミン（０．０８５ｙ）を滴下
した。

０℃での攪拌をさらに１．２５時間続けた後、溶液を水
洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、６−
β一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラン酸
２・２・２−トリクロロエチルエステル（０．２９ｙ）
を淡黄色油状で得た。

実施例 ４ ６−β一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステルこの化合物は、実
施例３の一般的方法により、ただし６−β−ヒドロキシ
ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルエステルを出発物
質として使用して製造された。

実施例 ５ ６−β一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸６−β一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニ
シラン酸２・２・２−トリクロロエチルエステル（２０
０ｒ１ｚ（！）を９０％酢酸水溶液に溶解し、活性亜鉛
（６５ワ）を添加した。

混合物を室温で１時間攪拌した後、追加の亜鉛（３０η
）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を沢
過し沢液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出し、溶
媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカでの調製用
Ｔｌｃ（５％酢酸／酢酸エチルで溶離）により精製して
、６−β一トリフルオロメチルスルホニルォキシペニシ
ラン酸（２３η）を得た。ＩＲ（フイルム）：１８１５
ｃＴｒＬ−１ （β−ラクタムカルボニル）実施例 ６ ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸６−α−トリフルオロメチルスルホニルオキシペニ
シラン酸４−メトキシベンジル（１００η）をトリフル
オロ酢酸（１ｍ０に溶解し、１５秒後に蒸発乾固した。

残渣をシリカでカラムクロマトグラフイ一処理し、酢酸
エチルの含有量を漸増させたガソリンで溶離して、６２
ηの粗生成物を得た。これをジイソプロピールエーテル
と共に摩砕し、５％酢酸／酢酸エチルを用いたシリカで
の調製用Ｔｌｃで精製して、純粋な６−α一トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシペニシラン酸（１７η）を得
た。実施例 ７ ６−α−ノナフルオロブチルスルホニルォキシラペニシ
ラン酸ベンズヒドリルエステル クロロホルム（１９ｍ０中の６−α−ヒドロキシペニシ
ラン酸ベンズヒドリル（・１．９１７）をトリエチルア
ミン（５０５ワ）とノナフルオロブチルスルホニルフル
オリド（１．５７）とで順に処理した。

反応は２０分後に完了した。反応混合物の処理を、溶媒
の蒸発およびシリカでのクロマトグラフイ一（塩化メチ
レンを漸増する量で含有するガソリンで溶離）により行
なつて、６−α−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
ペニシラン酸ベンズヒドリルエステル（１．８７）、Ｍ
．ｐ。７４〜７６℃を得た。

カルボニル）、１７３８ＣＴＩＬ−１ （エステルカル
ボニル）実施例 ８ ６−β−ヨードペニシラン酸 （Ａ） ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシ
ペニシラン酸４−メトキシベンジルエステル（５７）、
ヨウ化ナトリウム（１２．５７）およびアセトン（１０
０ｍ０からなる混合物を室温で４６時間攪拌した。

得られた混合物を１０ｍ１に濃縮し、水（２００ｍ０で
希釈し、エーテル（２００ｍので抽出した。エーテル抽
出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、６−β−ヨ
ードペニシラン酸４−メトキシベンジルエステル（４．
８Ｖ）を油状で得た。（Ｂ）上記（４）で得た生成物（
０．３８７）をジクロロメタン（２０ｍ０にとかした溶
液にトリフルオ口酢酸（２ｍ１）を加えた。

この溶液を室温で３０分間攪拌した後、真空蒸発し、残
渣をシリカのカラムでクロマトグラフ処理し、酢酸エチ
ルと石油エーテル（Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８０℃）の１：３混
合物で溶離した。生成物を含有する適当な画分を合わせ
て、少量になるまで蒸発させた。析出した結晶性沈殿を
▲別し、ジクロロメタンとペンタンの１：１混合物で洗
浄し、乾燥して、６−β−ヨードペニシラン酸（２７ｒ
ｆ１１！）、Ｍ．ｐ．ｌ２Ｏ℃（分解）を得た。この生
成物は、分光学およびクロマトグラフイ一のデータが参
照試料と同一であつた。

実施例 ９ （Ａ） ６−α一トリフルオロメチルスルホニルォキシ
ペニシラン酸ベンズヒドリルエステルを使用して実施例
８（Ａ）の方法をくり返すことにより、６−β−ヨード
ペニシラン酸ベンズヒドリルエステルを得た。

８６−β−ヨードペニシラン酸ベンズヒドリルエステル
（８０ワ）をジクロロメタン（１ｍ１）に溶解し、トリ
フルオロ酢酸（０．５ｍ０を加えた。

この溶液を室温で３０分間攪拌した後、蒸発乾固して、
７６ヮの生成物を得た。これはＴｌｃ、赤外スペクトル
およびＮＭＲにより、少量のベンズヒドリル誘導副生物
を不純物として含んだ６−β−ヨードペニシラン酸であ
ると同定された。定施例 １０ ６−β−プロモペニシラン酸 〜 ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニ
シラン酸ベンズヒドリルエステル（４００η）をＮ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３ｍ０にとかした溶液に、臭
化リチウム（６８η）を添加し、この混合物を室温で１
７時間攪拌した。

溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでクロマトグラフ処理し
、塩化メチレンの含有量を漸増させたヘキサンで溶離し
て、６−βプロモペニシラン酸ベンズヒドリルエステル
（７３ｍ９）を得た。ト） ６−β−フロモペニシラン
酸ベンズヒドリルを実施例９８に記載のようにトリフル
オロ酢酸で処理して、参照試料と同一の６−β−プロモ
ペニシラン酸を得た。

辷施例 １１ ６−β−アジドペニシラン酸 Ａ） ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペ
ニシラン酸４−ニトロベンジルエステル（４８５η）を
Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ０にとかした溶液
に、アジ化リチウム（５０ワ）を添加し、゛この混合物
を室温に２週間保持した。

次いで混合物をクロロホルムと水の間で分配し、有機相
を分離し、蒸発させ、残渣をシリカでクロマトグラフ処
理し、塩化メチレンを含有するガソリンで溶離して、６
−βアジドペニシラン酸４−ニトロベンジル（１６０ワ
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（Ｓ、３Ｈ）、（Ｂ
） ６−β−アジドペニシラン酸４−ニトロベンジル（
１５０ｍク）をアセトニトリル（１０ｍ１にとかした溶
液を、水（５ｍ１）と亜二チオン酸ナトリウム（１５０
ワ）で処理した。

混合物を室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチルと水の
間で分配した。水相をＰＨ２．５に酸性化してから、有
機相を分離し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグ
ラフ処理し、まずペンタンで、次にエタノールを５％含
有する酢酸エチルで溶離して、６−β−アジドペニシラ
ン酸（２２η）を油状で得た。これは静置すると徐々に
固化した。実施例 １２６−β−アジドペニシラン酸 （Ａ） ６−α−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
ペニシラン酸ベンズヒドリルエステル（２１ｉｔ）を実
施例１１（Ａ）に記載のようにアジ化リチウム ３０で
処理して、６−β−アジドペニシラン酸ベンズヒドリル
（０．９７）を得た。

（Ｂ）上記６の生成物を、実施例９（Ｂ）の方法を利用
して保護基脱離処理して、６−β−アジドペニシラン酸
を得た。

これは実施例１１（Ｂ）の生成物と同一であつた。実施
例 １３ ６−β−ヨードペニシラン酸ナトリウム （４）アセトン（５０ｍ１）中の６−α一トリフルオロ
メチルスルホニルオキシペニシラン酸（５７１４３ミリ
モル）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（３．１９７、１５７ミリモル）を加え、この溶液を
３５〜４０゜Ｃで３０分間攪拌した。

得られた６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシ
ペニシラン酸トリメチルシリルエステルの溶液にヨウ化
ナトリウム（２．３５ｙ、１５７ミリモル）を加え、混
合物を６０〜６５℃で３０分間攪拌した。溶媒を真空蒸
発させて、６−β−ヨードペニシラン酸トリメチルシリ
ルエステルを粘稠な赤色油状で得た。Ｂ）上記６の生成
物を酢酸エチル（５０ｍ１）および水（５０ＴＬＩ）と
共に攪拌し、有機相を分離し水（２×２５ｍ１）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

得られた遊離酸のアセトン溶液に２−エチルヘキサン酸
ナトリウム（３．５７ｙ１２１５ミリモル）の溶液を添
加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。

析出した結晶性沈殿を沢別し、酢酸エチルとエーテルで
洗浄し、乾燥して、６−β−ヨードペニシラン酸ナトリ
ウム（３．３７、６６％）を得た。これは参照試料と同
一であつた。辷施例 １４ ６−β−クロロペニシラン酸 υ Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ１）中の６−
α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラン酸
ベンズヒドリルエステル（５５０ヮ）の溶液に塩化リチ
ウム（５０η）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌し
た。

溶媒を蒸発させ残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、
塩化メチレンの含有量を漸増させたペンタンで溶離して
、６−β−クロロペニシラン酸ベンズヒドリル（１６２
牧）、ＲｆＯ．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＳｉＯ２）を白色
フオーム状で得た。［有］） ６−β−クロロペニシラ
ン酸ベンズヒドリルを実施例９０３）に記載のようにト
リフルオロ酢酸で処理して、６−β−クロロペニシラン
酸を得た〜 実施例 １５ ６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペニシラ
ン酸ベンズヒドリルエステルクロロホルム（１００ｍ１
）に６−α−ヒドロキシペニシラン酸ベンズヒドリルエ
ステル（１０．０７）をとかした溶液に、０℃でトリエ
チルアミン（２．６３７）と無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（８．０７）を加えた。

反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水（２×１００
ｍ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、
黒ずんだゴム状物を得た。シリカでクロマトグラフ処理
し、ヘキサンとジクロロメタンの混合物で溶離して、実
施例２の生成物と同一の生成物（４７）を得た。実施例
１６６−α一トリフルオロメチルスルホニルオキシペ
ニシラン酸４−ニトロベンジルエステル６−α−ヒドロ
キシペニシラン酸４−ニトロベンジルエステル（１．９
７）を実施例２に記載のようにトリフルオロメタンスル
ホニルクロリドで処理した。

生成物を実施例２に記載のようにクロマトグラフ処理お
よび溶離して、６−α一トリフルオロメチルスルホニル
オキシペニシラン酸４−ニトロベンジルエステル（１．
３７）を赤色油状で得た。製造例 １ ６−α−ヒドロキシペニシラン酸ベンズヒドリルエステ
ノレ塩化メチレン（１３ｍ１）とメタノール（４ｍ０の
混合溶媒中の６−α−ヒドロキシペニシラン酸（１？）
の溶液にジフエニルジアゾメタン（１ｙ）を加えた。

追加分のジフエニルジアゾメタンを４時間後（０．５７
）と６時間後（０．２５７）にも加えた。混合物を室温
で１晩放置し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカでク
ロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテル（Ｂ．
ｐ．６Ｏ〜８０℃）の１：３混合物で溶離した。生成物
を含有する画分を合わせて蒸発させることにより、６−
α−ヒドロキシペニシラン酸ベンズヒドリルエステル（
０．６７）を黄色フオーム状で得た。ＮＭＲとＩＲのデ
ータは文献（Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ．Ｙ．Ｓ．ＬＯＪ
Ｊ．ＬＯｌｉｇｅｒおよびＣ．ＰＯｄｅｗｅｌｌ．Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｌ９７４、３９、１４４４）の値と
一致した。製造例 ２ ６−α−ヒドロキシペニシラン酸４−メトキシベンジル
エステルトリエチルアミン（５７７）を含有するＮ−Ｎ
ジメチルホルムアミド（５４０ｍ０に６−αヒドロキシ
ペニシラン酸（７１７）をとかした溶液に、塩化アニシ
ル（５０．６７）を攪拌下に加えた。

混合物を室温で１７時間攪拌した後、水（１１）と酢酸
エチル（１１）の間で分配した。有機相を分離し、水（
２×５００ｍ０、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍ
１）および食塩水（５００ｍ０で順に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒蒸発後に残つた油状物をシ
リカでクロマトグラフ処理し、石油エーテル（Ｂ．ｐ。
６Ｏ〜８０℃）で溶離して、６−α−ヒドロキシペニシ
ラン酸４−メトキシベンジルエステル（１５ｙ１１３％
）を油状で得た。

製造例 ３ ６−β−ヒドロキシペニシラン酸２・２・２トリクロロ
エチルエステル５０％エタノ△ル水溶液（２５０ｍ１に
とかした６−オキソペニシラン酸２・２・２−トリクロ
ロエチルエステル（２．８７）の溶液に、０℃で５０％
エタノール水溶液（３５０ｍ０中の水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．２３７）の溶液を攪拌しながら加えた。

２分後、反応混合物を２０％リン酸（９０Ｔｎ１）でＰ
Ｈ２に酸性化し、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｍ０で抽
出した。

有機抽出液を合わせて、５％重炭酸ナトリウム水溶液（
１００ｍ０と水（１００ｍ０で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、蒸発して、橙色油状物を得た。これをシリカ
でクロマトグラフイ一処理し、ジエチルエーテルの含有
量を漸増させたジクロロメタンで傾斜溶離して、６−β
−ヒドロキシペニシラン酸２・２・２−トリクロロエチ
ルエステル（０．５４ｙ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ：１．５９（Ｓｌ３Ｈ）、１，７０（Ｓｌ３Ｈ）、
４．６１（ＳｌｌＨ）、４．８１（Ｓｌ２Ｈ）、５．２
１（Ｂｓ．．Ｄ２Ｏでｄに変化、Ｊ−４Ｈｚ、１Ｈ）、
５．５８（Ｄ．Ｊ一４Ｈｚ１１Ｈ）、また３．５３（Ｂ
ｄｌｌＨ）に０Ｈ０ＩＲ（フイルム）：１７６０〜１７
８０ｃＴｒＬ−１製造例 ４ ６−β−ヒドロキシペニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステルジクロロメタン（３６０ｍ１）と水（４００
ｍ）の混合溶媒にｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｙ）
と亜硝酸ナトリウム（８．８７）をとかした溶液を冷却
して攪拌しながら、これにジクロロメタン（４０ｍ０中
の６−アミノペニシラン酸ピバロィルオキシメチルエス
テルｐ−トルエンスルホン酸塩（４．０７）の溶液を滴
下した。

混合物をＯ℃で３０分間、さらに室温で１時間攪拌した
。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、１５０ｍ
１の量に濃縮した。この溶液を氷浴で冷却し、攪拌しな
がらこれにトリフエニルホスフイン（２．１７ｆ）を加
え、続いてトリフルオロ酢酸（３．２５ｍ１）とジメチ
ルスルホキシド（１１０ｍ０とに亜硝酸ナトリウム（２
．７１７）をとかした溶液を滴下した。混合物をＯ℃で
さらに２時間攪拌した後、水、５％重炭酸ナトリウム水
溶液および水で順に洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗製６−
オキソ生成物を直ちにメタノール（６２．５ｍ０とエタ
ノール（６２．５ｍ１）の混合物中に溶解させ、この溶
液を氷浴で冷却して攪拌しながら、これに水（６２．５
ｍ１）とエタノール（６２．５ｍ１）の混合物中の水素
化ホウ素ナトリウム（０．１７７）の溶液を加えた。２
．５時間後混合物を２０％リン酸でＰＨ２に酸性化し、
ジクロロメタン（２×１００ｍ１）で抽出した。

合わせた有機抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液と水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空蒸発し
て、粗生成物を得た。これをシリカでジエチルエーテル
の含有量を漸増させたジクロロメタンでの傾斜溶離によ
りクロマトグラフ処理して精製することにより、６−β
−ヒドロキシペニシラン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル（０．９５ｆ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２０（Ｓｌ９Ｈ）、１．５２（Ｓｌ３Ｈ）、１．６
３（Ｓｌ３Ｈ）、４．４６（ＳｌｌＨ）、５．２２（ｍ
１またはＤ２Ｏ後にｄに変化、Ｊ−４Ｈｚ１１Ｈ）、５
．６９（Ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ１１Ｈ）、５．８７（Ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ１１Ｈ）
ＩＲ（フイルム・）：１８００Ｃ７ｒＬ−１ （β−ラ
クタムカルボニル）製造例 ５ ６−α−ヒドロキシペニシラン酸４−ニトロベンジルエ
ステルＮ−Ｎ−ジメチルアミド（５０ｍ０に６−αーヒ
ドロキシペニシラン酸（５．０７）とトリエチルアミン
（２．３７）をとかして得た攪拌された溶液に、臭化４
−ニトロベンジル（５．０７）を加えた。

反応混合物を室温で１晩攪拌した後、水（１００ｍ１）
と酢酸エチル（１００ｍのを加えた。

有機層を分離し、水希重炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて
、赤色ゴム状物を得た。シリカで酢酸エチルとジクロロ
メタンの混合物を溶離剤としてクロマトグラフを行ない
、生成物（２．５２ｙ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（Ｓｌ３Ｈ）、１．５５（Ｓｌ３Ｈ）、４
．５２（ＳｌｌＨ）、４．８０（ＢｓｌｌＨ）、５．２
０−５．３２（Ｍｌ３Ｈ）、７．５４（Ｄ．Ｊ＝８．５
Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（Ｄ．Ｊ−８．５Ｈｚ、２Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式の６−α又は６−β−置換ペニシラン酸
   誘導体：▲数式、化学式、表等があります▼・・・（
   I ）式中、ＲはＨまたは慣用のペニシリンカルボキシ保
   護基または生体内で易加水分解性のエステル形成残基で
   あり、Ｒ＾１は炭素数１〜４のペルハロアルキル基であ
   つて、ここで該ハロゲン原子はフッ素または塩素である
   。 ２ 該慣用のペニシリンカルボキシ保護基がベンジル、
   ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒ
   ドリル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ト
   リクロロエチル、フェナシルまたはトリメチルシリルエ
   チル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 生体内で易加水分解性の該エステル形成残基がピバ
   ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−エトキシ
   カルボニルオキシエチル、３−フタリジル、４−クロト
   ノラクトニル、またはγ−ブチロラクトン−４−イル基
   である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４ 該ペルハロアルキル基がトリフルオロメチルまたは
   ノナフルオロブチル基である特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のいずれかに記載の化合物。 ５ ６−α−トリフルオロメチルスルホニルオキシペニ
   シラン酸ベンズヒドリルエステル；６−α−トリフルオ
   ロメチルスルホニルオキシペニシラン酸４−メトキシベ
   ンジルエステル；６−β−トリフルオロメチルスルホニ
   ルオキシペニシラン酸２・２・２−トリクロロエチルエ
   ステル；６−α−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
   ペニシラン酸；６−β−トリフルオロメチルスルホニル
   オキシペニシラン酸；６−α−トリフルオロメチルスル
   ホニルオキシペニシラン酸トリメチルシリルエステル；
   または６−α−ノナフルオロブチルスルホニルオキシペ
   ニシラン酸ベンズヒドリルエステルである特許請求の範
   囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ６ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式
   中、ＲはＨまたは慣用のペニシリンカルボキシ保護基ま
   たは生体内で易加水分解性のエステル形成残基であり、
   Ｒ＾１は炭素数１〜４のペルハロアルキル基であつて、
   ここで該ハロゲン原子はフッ素または塩素である）の６
   −αまたは６−β−置換ペニシラン酸誘導体の製造方法
   であつて：一般式（II）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼・・・（II）（式中、Ｒは上記定義のとおり）の６
   −αまたは６−β−ヒドロキシペニシラン酸またはエス
   テルをペルハロアルキルスルホニルハロゲン化物または
   無水物と反応させ；所望によりカルボキシ保護基を除去
   させて一般式（ I ）でＲがＨである化合物を得；また
   、場合により、一般式（ I ）でＲがＨである化合物を
   慣用のペニシリンカルボキシ保護基で保護する、ことか
   らなる方法。 ７ ペルハロアルキルスルホニルハロゲン化物がトリフ
   ルオロメチルスルホニルクロリドである特許請求の範囲
   第６項記載の方法。