JPS58109490A

JPS58109490A - ペニシリン誘導体

Info

Publication number: JPS58109490A
Application number: JP56206596A
Authority: JP
Inventors: Koichi Hirai; 平井　功一; Yuji Iwano; 雄次岩野; Katsumi Fujimoto; 藤本　克巳
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-12-21
Filing date: 1981-12-21
Publication date: 1983-06-29
Also published as: JPH0222759B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式を有する新規な５．６−）ランスーペニシＩＪ　７　誘
導体およびその製造法に関するものである。

上記式中、　Ｒ１は保護されてもよい水酸基を置換基と
して有する低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子また
はカルボキシ基の保護基を示す。

近年ペニシリンおよびセファロスポリン等の抗生物質の
他に、チェナマイシン類が発見されその強力な抗菌作用
がチェナマイシンにおける６位のヒドロキシエチル基の
存在と５．６位のトランス配位に大いに関係があること
が判明した。

本発明者らはペニシリン誘導体の合成について鋭意研究
を重ねた結果、容易に入手し得るペニシリン類から常法
により合成される５、６−シス−ペニシリン誘導体を異
性化して、望ましい５、６−　）ランス−ペニシリン誘
導体が得られることおよび得られた５、、　６−　）ラ
ンス−ペニシリン誘導体がすぐれた抗菌活性を有するカ
ルバペネムあるいはペネム誘導体の重要中間体になり得
ることを見出して本発明を完成した。

前記一般式（１）において、好適にはＲ１がベンジル、
０−ニトロベンジル、１　ｐ−ニトロベンジルのような
アラルキル基、ベンジルオキシカルボニル、０−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、ベ
ンズヒドリル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルのようなトリ低級アルギルシリル基、アセチル
、プロピオニル、Ω−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バ
レリル、ピバロイルのような低級脂肪族アシル基若しく
はテトラヒドロピラニル基のような保護基を有してもよ
い水酸基な置換基として有するメチル、エチル、ロープ
ロピル、イソプロピル、Ω−ブチル、イソブチルのよう
な低級アルキル基であり、　Ｒ２が水素原子またはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチルのような低級アルキル基、２−ヨードエチ
ル、２，２−ジブロモエチル、２．２．２−トリクロロ
エチルのようなハロケノ低級Ｔルキル基、メトキシメチ
ル、エトキシメチル％　ｎ−プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ｒＪ−ブトキシメチル、イソブトギル
メチルのような低級アルコキシメチル基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ローブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基、１−
メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキ
シエチル、１−インプロポキシカルボニルオキシエチル
、１−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イン
ブトキシカルボニルオキシエチルのよっな１−低級アル
コキシカルボニルオキシエチル基、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、１０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基若しくは
フタリジル基のようなカルボキシ基の保護基である化合
物をあげることができる。

前記一般式（１）において、さらに好適にはＲ１がベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルのような保護基を有してもよい水酸基を置
換基として有するメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル基で多）す、　Ｒが水素原子またはメチル、エ
チル、ロープロピル、２．２．２−トリクロロエチル、
ブトキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル若しく１エフ
タリジルのようなカルボキシ基の保護基である化合物を
あげることができる。

前記一般式（１）において、特に好適にはＲ１がｔ−ブ
チルジメチルシリル基を水酸基の保−基と［２て有し”
（もよい１−ヒドロキシエチル基若シくは２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル基であり、　Ｒ２が水素原子また
はメチル、エチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、ベン
ジル、ベンズヒドリル若しくはフタリジルのようなカル
ボキシ基の保護基である化合物をあげることができろ。

なお、一般式（１）を有する化合物においては不斉炭素
原子に基く光学異性体が存在するが、これによって本発
明の記載の範凹は限定されるものではない。しかしなが
ら、好適には、５位の炭素がチェナマイシンと同一配位
ずなわちＲ配位を有１−る化合物をあげることができる
。さらにＲ１に含まれる保護されてもよい水酸基が不蒼
戻累原子に結合している場合ｖｃ　６エその配位はＲ配
位が好ましい。

本発明の前記一般式（１）を有する新規化合物の製造方
法は、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示す
。）を有する５、６−シスの化合物を不活性溶剤中塩基と接
触させて、一般式（式中、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示す。）を有する５、６−トランスの目的化合物を得ることによ
って達り、Ｑ−＜−ることができる。

本発明の原料化合物である前記一般式（２）を有する化
合物は常法に従って、例えば以下の方法で合成される。

すなわち公知方法、〔テトラヘドロン・レターズ、３９
９頁（１９８０年）〕に準じテ合ｈＶ、　Ｌ　ｔ、＝　
６．６−ジフエニルセレツペニシＩＪ　ンエステル類を
アルギルマグネシウムハライドと処理した後、−ｒルデ
ヒドまたはケトン化合物と反応させ、次いで錫ハイドラ
イドで還元し、必要に応じて水酸基を保設し、さらに過
酸化物で酸化することにより得られる。

本反応に使用される塩基としては、トリエチルアミン、
ジイソブチルエチルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノノビリジ
ン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］］ノナー５
−エン　ＩＪＢＮ　）％　１．８−シアサビシクロ［５
，４，［＋　’］ウンデ方−７−エン（ＤＢＵ　）、ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の
ような有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化バリウムのような無機塩基をあげることが
できるが、好適にはトリエチルアミン、ＤＢＮ　、　Ｄ
ＢＵ　、　ＤＡＢＣＯのような有機塩基である。使用さ
れる塩基の量は触媒量でもよいが、通常０１乃至２当譬
である。

反応に使用される浴剤としては本反応に関与しないもの
なら特に制限はないが、好適には塩化メチレン、クロロ
ホルムのようなノ・ロゲン化炭化水素類、エーテル、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類をあげることができる。

反応温度は通常−３０℃乃至５０℃であり、好適には０
℃乃至３０℃である。反応に要する時間は原料化合物、
使用される塩基、反応流度等によって異なるが１０分乃
至５時間であり、好適には３０分乃至２時間である。

反応終了後、一般式（１）を有する目的化合物は常法に
従って反応混合物より採取される。例えば反応混合物に
水と混相しない有機浴剤を加え、希塩酸および水で洗浄
し、乾燥した後、浴剤を留去することによって得ること
ができる。得られた目的化合物は必要忙応じて常法、例
えば杓結晶法、（分取用）薄層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製するこ
とができる。

このようにして得らｈた目的化合物は、必要に応じて、
水酸基を保瞳して不活性溶剤中、ヨウ化メチル次いでｔ
−ブトキシカリウムのような塩基と反応させた後、過マ
ンガン酸カリウムのような酸化剤で酸化することによっ
て、一般式（式中、　Ｒ１は１１１述したものと同意義を示す。　
）を有するアゼチジノン誘導体に導くことができる。

上記の得られたアゼチジノン肪導体（３）はカルバペネ
ムおよびペネム誘導体合成のＭ要な中間体となる有用な
化合物である。

次に本発明に係る代表的化合物、実施例および参考例を
あげて本発明を具体的に説明するが本発明はこれによっ
て限定されるものではない。

化合物例１）ベンジル　６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−５β−１，１−ジオキンペニシラネート２）ベンジル　６α−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−５β−１，１−ジオキソベニ
シラネート３）ベンジル　６α−（２−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシプロパン−２−１ル）−５β−１，１−ジオキソ
ペニシラネート４）ベンジル　６α−〔１−（Ｒｉｐ−二トロペンジル
オキシエチル〕−５β−１，１−ジオキソペニシラネー
ト５）ベンジル　６α−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−５β−１，１−ジオキソペニ
シラネート６）６α−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−５β−
１，１−ジオキソペニシリン酸Ｔ）６（χ−［１−（Ｒ１−ｔ、−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−５β−１，１−ジオキソペニシリン
酸８）エチル　６α−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］
−５β−１，１−ジオキソペニシラネート９）エチル　
６α−［１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−５β−１，１−ジオキソペニシラネート１０）　　ベンズヒドリル　６α−［１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−５β−１，１−ジオキンペニシラネー
ト１１）ベンズヒドリル　６α−［１−（Ｒｉｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−５β−１，１−ジオキ
ソペニシラネート（１１）１２）ベンズヒドリル　６α−（２−１−ブチルジメチ
ルシリルオキシプロパン−２−イル）−５β−１，１−
ジオキソペニシラネート実施例１゜参考例４、にて合成した１１のシススルホン体を５　ｒ
ｎｌのクロロホルムに溶解し、０．０５　ｍｌのＤＢＮ
を加え室温にて攪拌する。約１時間後、その一部なＮＭ
Ｒスペクトルにてチェックｂ、　完全にトランス体に転
換している事を確認後、１％塩酸水浴液にて洗浄後、水
洗、＃Ｌ酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去する。油状
物として所望の首記化付物９８０Ｑをえる。

ＮＭＲスペクトル＜０ＤＣＬ！りδ：　０．１　（６Ｈ
、ｓ　）　。

０．９１　（９ｉｌ　、　ｓ　）　、　１．２６　（３
Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　７Ｈ２）、１．３１及び１．５５
　（６Ｈ、ａ　）　、　３．８６　（ｔｌ（、ｄ、　（
１、Ｊ−３，８及び２．ＯＨ２）　、　４．２〜４．５
５（１２）（Ｉ　　Ｈ、ｍ　）　　、　　４．３９　　（ｔ　　Ｈ
、ａ　　）　　、　　４．６ｉ　　（ｔＨ＊　　ｄ　　
＊　　Ｊ＝２　Ｈ２）　　＋　　ｉ２２　　（２Ｈ＊　
　ｔ３）　　ｅ７．４２　　（５Ｈ、Ｂ　　）瓢考例１゜ネートテトラヘドロン　レターズ　３９９頁（１９８０年）の
方法に早じて合成したベンジル　６．６−ジフエニルセ
レツペニシラネー）　６．０１　＃を６０−の無水テト
ラヒドロフラン、に浴解し−７８ｃで、窒素気流中１５
ｍ１の１モル　メチルマグネシウムプロミド液なゆっく
り加え同温にて１時間２０分攪拌する。次いで４−のア
セトアルデヒドを加え、さらに４０分攪拌する。寒剤を
とりのぞき飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。しば
らく攪拌し、二ｊ−に分かれてから、水ｊＶＩを更に酢
酸エチルにて３回抽出し、先の抽出液と合せて結相食地
水にて洗６ト後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒
留去後、粗生成物をシリカゲルのドライカラムにて分離
し、ベンゼン；酢酸エチル−５：１の系から３．６８　
＆　（７５％）の所望の１″記化物を油状でえる。シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー：　Ｒｆ＝　０．５”（
ベンゼン：酢酸エチル−５：１）参考例２参考例１より得たＲ配位のセレノ体３５ｇを無水テトラ
ヒドロフラン３５ｍ１．中トリブチルチンーハイトライ
′ド４．０１１　（２当景）と触媒量のアゾビスイソブ
チルニトリルの存在下、１時間還流した後、溶Ｗ！Ｉ　
’ｉ留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝５：１）で楢製し、所望のｉ配化
合物２．８５．９をえる。シリカゲル薄ｊ４クロマトグ
ラフィー：Ｒで＝０．１５（ベンゼン：酢酸エチル＝５
７１　）参考例３（１５） −１・２．６５Ｎの゛アルコール体（参考例２の化合物）を２
０１ｄのジメチルホルムアミドに曲解し６８０ｍｇの・
イミダゾールついで１．５ＪＯ）ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリドを加え室温にて２０時間攪拌する。酢酸エ
チルを加え有機層を水沈後、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。ｄ媒留去後。

＠Ａ生成物なシリ刀ゲルカラ□ムクロ妥トゲラフイー（
ベンゼン：酢酸エチル−２０：１）で精製し、ハ「窒の
首ｂ（シ化合物１．９．９をえる。シリカゲル薄層り「
マドグラフィー：　Ｒｆ　＝　０．６　（ベンゼン：酢
ばエチル＝２（Ｍｌ）１考例４　　′ １．９ｇのシリル化体（参考例３゛の化合物）を２５ｍ
ｅの塩化メチレンに解解し、２．２９のメタクロル過安
忽香散を加え室温にて２時間捜拌する。塩化メチレンを
加え５チカ性カリ水溶液つ（１０）いで水で洗浄し、ｈｈＭマグネシウムにて乾燥する。溶
媒留去後、放置すると１．８１１の目的化合物の粗結晶
をえる。これをエーテルより再結晶し、融点１１８℃の
純品をえる。シリカゲル薄層クロマトグラフィー　Ｒｆ
　＝　０．３６　（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）元素分析　０２５ＨＳ５ＮＯとして引算値　ａ　、　５７．３５　；　Ｈ、７，３２；　Ｎ
　、　２．９１　；Ｓ　、　６．６６実測値　０　、５？、２９　；　Ｈ、７，３１；　Ｎ　
、　２．８７　；Ｂ　、　６．６ＯＮＭＲＸベクトル（ＯＤＯｔｓ）δ：　０．１　（３Ｈ
、ｓ　）　。

ｏ、ｔｓ　（３Ｈｅ　ｓ　）　ｓ　００９１　（９Ｈｊ
ａ　）　ｓ　１−２６及び１．５２　（６Ｈ、ｓ　）　
、　１．２８　（３Ｈ、ｄ、　Ｊ＝７Ｈ，）、３．８０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０及び５．５　Ｈｚ　）　、　４
．４６　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　４．５９　（ｔ　Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ　）　、　〜４．８５　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　）　。

５．２０　　（２Ｈ、ｂｒ、ｓ　　）　　、　　乙４０
　　（５Ｈ、ａ　　）赤外線吸収スペクトル　ν（ヌジ
ョール）：１８１０　、１７５０　ｃｍ−’ 参考例５２−オンＩＱＱｍｙの上記トランススルホン体（実施例１の化合
物）を２−のテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミ
ド（２：１）の混合液にｍＨし０．５−のヨウ化メチル
を加えろ。次いで１０叩のｔ−ブトキシカリを加える。

反応をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて追動・し
原料が消失した時点で（この間室温で撹拌３０分）酢酸
エチルを加える。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
にてＲｆ＝０．４４　（ベンゼン：酢酸エチル−１０：
１）の首記化合物に対応する部分を抽出し、ｒａｃｙの
首記セコ体をえる。

ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯｔ５）δ：　ｏ、０７　（３
Ｈ、８）　。

０．１３　（３Ｈ、ａ　）　、　０．９２　（９Ｈ、８
）　、　１．３０（３Ｈ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈ２）、２．０
１１（３Ｈ＊８）＋２．２２　　（３Ｈ、ａ　　）　　
、　　２．５６　　（３Ｈ、ａ　　）　　、　　３．５
５（１Ｈ，（１（１，Ｊ＝４及び２．５　）ｆ　）　、
　４．１〜４．６　　（Ｉ　　Ｈ、ｍ　　）　　、　　
５．１７　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ、　　Ｊ　＝　２．５Ｈ２
）　、　５．０５及び５．３３　（２Ｈ、ＡＢ型、Ｊ＝
１２Ｈ２）　　ｊ７．３５　　（５Ｈｓ　　８　　）赤
外線吸収スペクトル　ν（液Ｍ）：１７８０　、１７２２　、１６３０　ｃｍ”参考例６゜［（Ｒ１−１−ｔ−プチルジメチルシリルオキシエセコ
体（参考例５の化合物）　６１１　Ｑを８−のア七トン
に溶解ついで０．０５−の酢酸を加える。

５１ｎｔの水に溶解したＳ　ＯＱの過マンガン酸カリウ
ム溶液をゆっくり加え、全系を１６時間室温で攪拌する
。ろ過後、減圧下了七トンの大部分：゛を留去し、酢酸エチルを加□え、水洗する。溶媒留去後
、粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィーにて分離精
製してＲｆ　＝　０．４　（ベンゼン：酢（１り酸エチル：＝１：１）の部分からＰＪｒ望の首記化合物
４０嘘をえる。融点１０００元素分１ｊＣ１２１１２５８０ｄ１８１として１１算値
　０　、４Ｂ、８Ｔ　；　Ｈ、８，２０；　Ｎ　、　４
．５６　；Ｓ　、　１０．４３実測値　０　、４６．６６　；　Ｈ、８，１８；　Ｎ　
、　４．３３；Ｓ、　１０．５７０〔α、Ｅ１）−１２，８”　　（０＝１　、クロロホル
ム）ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣｌ２）δ＋　０．０９　
（６Ｈ、ａ　）　。

ＯＪｌ＆　（９Ｈ、ａ　）　、　１．２ｆｌ　（３Ｈ、
ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ＆　）　＃　２．９４　（３Ｈ、８
）、、　３．５４　（Ｉ　Ｈ、ｔ　＊Ｊ　＝　２Ｈ２）
　、　４．１〜４．５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　４．７
０　（Ｉ　Ｈ、（１、Ｊ　＝　２Ｈｚ　）　、　６．９
５　（ＮＨ）赤外線吸収スペクトル　ν（ヌジョール）
：３３５０　、１７９５　、１７８０　、１７３７　ｃ
ｍ−’出願人　三共株式会社代理人　　弁理士樫出庄治（２０）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（式中、　Ｒ１は保護されてもよい水酸基を置換基とし
て有する低級アルキル基を示し　　Ｒ２は水素原子また
はカルボキシ基の保護基を示す。）を有する５、　６−
　）ランス−ペニシリン誘導体導体。
（２）一般式（式中、　Ｒ１は保換されてもよい水酸基な置換基とし
て有する低級アルキル基を示し、　Ｒ２は水素原子また
はカルボキシ基の保―基を示す。）を有する５、６−シ
ス−ペニシリン誘導体を塩基と処理することを特徴とす
る、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同
意義を示す。）を有する５、　６−　）ランス−ペニシ
リン誘導体の製造方法。