DD151310A5 - Verfahren zur herstellung von 6-alpha-und 6-beta-substituierten penicillansaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alpha- und 6-Beta-substituierten Penicillansaeurederivaten fuer die Anwendung als Antibiotika. Erfindungsgemaesz erfahren 6-Alpha- und 6-Beta-substituierte Penicillansaeurederivate der Formel I, worin R H oder eine herkoemmliche Penicillincarboxyschutzgruppe oder ein in vivo hydroylsierbarer, esterbildender Rest und R&exp1! eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind, eine nukleophile S&ind N2-Verdraengungsreaktion mit Konfigurationsumkehr am C-6 zu dem entsprechenden 6-Beta- oder 6-Alpha-substituierten Produkt. Die Verbindungen sind deshalb wertvolle Zwischenstufen inbesondere fuer die Herstellung von 6-Beta-Halogen-Penicillansaeurederivaten.
Description
«ο 1 1 S 5 ~Λ~ Berlin, den 29,10.1930
AP C 07 D/221 165 57 489/18
Vorfahren zur Herstellung von 6-c<- und 6-ß-substituierten Penicillansäurederivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Penicilline, insbesondere auf neue 6-Perhalogenalkylsulfonyloxy-Penicillansäure-Derivate, die wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung biologisch aktiver 6-substituierter Penicillansäuren sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung,
Eine Reihe von 6-ß~substituierten Penicillansäure-Derivaten sind als Antibiotika und als ß-Lactamase-Inhibitoren von Interesse, Beispielsweise offenbart die USSN 17 809 (vorn 5,3,1979) 6-ß-Halogen~Penicillansäuren undcferen biolabile Ester als stark© ß-Lactamase-Inhibitoren«
In der DE-OS 2 416 492 sind 6-ß-substituierte Penicillansäurederivate offenbart, wobei der 6-Substituent ein organischer Sulfonsäurerest ist.
Bezüglich der Herstellung von 6-^-substituierten Verbindungen aus 6=Diazo~Penicillinen wird auf folgende Literaturstellen verwiesen:
0« C« Sheehan et al(< O, Org, Chem,, 4J2, 1972, 2224 G, Cignarella et ale, Dt Org, Chem,, 2T7, 1952, 2658 B, G, Christensen et al», O, Amer, Soc,, 94, 1972, 1408'
M .-in wf! ... ;- ü ; ; : .. Wi i O U U ''"'C- α' <l3 i» i'l Si
29.10.1980
{J, AP C 07 D/221 165
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Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von 6-«4- und 6-ß-substituierten Penicillansäurederivaten.
parlepjjnjg__des Wesens de^ Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 6-©£~ und 6«ßsubstituierte Penicillansäurederivate durch eine nukleophile Verdrängungsreaktion herzustellen.
Es wurde gefunden, daß 6- ci-Perhalogenalkylsulfonyloxy-Penicillansäureester eine nukleophile Substitution am C-6 zu dem 6-ß»substituierten Derivat eingehen. Solche S.,2-Verdrängungsreaktionen ara C-5 des Penicillins haben sich den Bemühungen von Chemikern für mehr als ein Dahrzehnt entzogen, wobei die engsten Vorläufer die Herstellungen einer sehr begrenzten Gruppe von 6-substituierten Ver-
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Bei bekannten 6-ß-substituierten Penicillansäurederivaten ist der 6-Substituent ein organischer Sulfonsäurerest. Bekannt sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von 6- eC-.substituierten Verbindungen aus 6-Diazo~Penicillinen.
Zu e) Das erfindungsgemäße Verfahren wird angewandt in der chemischen und pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese.
Zu f) Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es auf einfache Weise möglich, wertvolle 6-Ä- und 6-ß-substituierte Penicillansäurederivate herzustellen.
Insbesondere können Penicillansäurederivate hergestellt werden, die einen in vivo leicht hydrolysierbaren Rest enthalten, der nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen entweder im Magen, im Blut oder in den Geweben zu der freien Säure rasch gespalten wird.
Zu g) Ober die Beschreibung und die angegebenen
Beispiele hinaus sind keine weiteren Angaben bekannt»
22 1165
Acetoxymethy1-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidy1-, 4-Crotonolactonyl- und Y-Butyrolacton-4-yl-Gruppe.
Herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen umfassen solche Gruppen, wie sie als zum Schutz der Carboxylgruppe in Penicillinen von Wert bekannt sind und unter milden Bedingungen ohne Beeinträchtigung des Penicillinkerns eingeführt und abgespalten werden können. Typische Carboxy1-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl (z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl), Benzhydryl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Trichloräthyl, Phenacyl und Trimethylsilyläthyl.
Die Perhalogenalkyl-Gruppe R kann Fluor- oder Chloratome oder ein Gemisch von Fluor- und Chloratomen enthalten. Beispiele für Perhalogenalkyl-Gruppen umfassen die Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe; die Trifluormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe werden im .allgemeinen bevorzugt.
Der Begriff "nieder", wie er bei einer Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppe hier verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
In den Formeln bedeutet eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des bicyclischen Kerns steht. Ein solcher Substituent wird als in der α-Konfiguration stehend bezeichnet. Umgekehrt gibt eine Keilverknüpfung eines Substituenten an, daß dieser über der Ebene des Kerns und damit in der ß-Konfiguration steht.
Die 6-a- und 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate der Formel (I) können aus einer 6-Hydroxypenicillan-
2.2 Π 65 .f.
säure oder einem Ester der Formel HC)
worin R wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit einem Perhalogenalkylsulfonylhalogenid oder Anhydrid und gegebenenfalls, wenn gewünscht, Entfernen der Carboxylschutzgruppe zu solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, und gegebenenfalls durch Schützen der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, mit einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch Zugabe des Sulfonylhalogenids oder Anhydrids zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II), in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Äthylacetat. Ein geringer, z.B. 10%iger Überschuß des Sulfonylhalogenids oder Anhydrids wird im allgemeinen angewandt, und es wird bequemerweise als Lösung im gleichen Lösungsmittel wie für die Verbindung der Formel (II) zugesetzt. Trifluormethansulfonylchlorid ist ein bevorzugtes Sulfonylhalogenid. Eine organische Base, z.B. Triäthylamin, wird vorteilhaft zugesetzt, um die Reaktion zu unterstützen und die freigesetzte Säure zu neutralisieren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, erfolgt aber bevorzugt unter Kühlung bei 00C, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15 bis 30 min unter diesen Bedingungen beendet, und das Produkt wird dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Solvens-Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, z.B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid.
Die Abspaltung der Esterschutzgruppe vom Produkt zu den Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, erfolgt unter Anwendung von Methoden, die sich für die .besondere gewählte Schutzgruppe eignen, und solche Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt.
Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wässrig und in besonderen Fällen sauer oder basisch in verschiedener Stärke sein. So kann für R in der Bedeutung einer 2,2,2-Trichloräthylgruppe diese durch Behandeln mit Zink in Essigsäure oder, wenn R die 4-Methoxybenzylgruppe ist, diese durch Reaktion mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. In jedem Falle wird die freie Säure isoliert und, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z.B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid, weiter gereinigt.
Die freie Säure kann gewünschtenfalls auch weiter verestert werden. Beispielsweise kann der Trimethylsilylester durch Umsetzen der freien Säure mit einem Trimethylsilylierungsmittel, z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, hergestellt werden, und das Produkt kann isoliert oder in situ, wie nachfolgend beschrieben, zu 6-substituierten Derivaten umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind in manchen Fällen bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden.So beschreibt J. C. Sheehan et al., J. Org. Chem., 1974, 39_, 1444, die Herstellung einer Reihe von 6-a-Hydroxypenicillansäureestern, einschließlich der Benzhydrylester (wenngleich diese Verbindung inkorrekt als 6-ß-Hydroxyester bezeichnet wird).
Die Verbindungen der Formel (II) , bei denen R eine Esteroder Carboxy!schutzgruppe ist, können auch nach herkömmlichen Veresterungsmethoden unter Verwendung der bekannten 6-a-Hydroxypenicillansäure hergestellt werden (D. Hauser und
•22.11 65 _.; _.
H. P. Sigg, HeIv. Chim. Acta, 1967, JH), 1327).
Die 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate können in genau analoger Weise hergestellt werden, natürlich aber ausgehend von der entsprechenden 6-ß-Hydroxypenicillansäure oder deren Ester. Ester der 6-ß-Hydroxypenicillansäure sind wiederum in einigen Fällen bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann der 6-ß-Hydroxypenicillansäurepivaloyloxymethylester aus dem bekannten 6-Aminopenicillansäureester (W. V. Daehne et al., J. Med. Chem., 1970, J_3, 607) durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Triphenylphosphin und salpetriger Säure zu dem 6-Oxo-penicillanat, das mit Natriumborhydrid reduziert wird, hergestellt werden. Ähnlich kann der 6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester durch Reduktion des bekannten 6-Oxoesters (J. C. Sheehan et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 4045) mit Natriumborhydrid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) erfahren Verdrängungsreaktionen mit einer Vielzahl von Nukleophilen zu 6-substituierten Penicillansäurederivaten mit Konfigurationsumkehr am C-6. Geeignete Nukleophile sind z.B. das Halogenidion, das Azidion und Schwefel-Nukleophile, z.B. aromatische, heterocyclische oder aliphatische Thiole, das von Thiosäuren stammende Anion oder das Thiocyanation. Analoge Selen-Nukleophile können auch verwendet werden, z.B. Phenylselenid.
In manchen Fällen (insbesondere mit Schwefel- und Selennukleophilen) kann ein Überschuß des Nukleophils und eine längere Reaktionszeit eine Epimerisierung des zunächst gebil-· deten ß-Produkts zu dem thermodynamisch stabileren α-Isomeren auslösen. Im allgemeinen kann jedoch das reine ß-Derivat erhalten werden, wenn etwas weniger als die stöchiometrische Menge des nukleophilen Reagens verwendet wird.
221165
Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist die Verdrängungsreaktion eines 6-a-Perhalogen- . alkylsulfonyloxy-Derivats der Formel (I) mit dem Jodid-, Chlorid-, Bromid- oder Azidion zu dem entsprechenden 6-3-substituierten Derivat.
So führt die Erfindung auch zu einem Verfahren zur Herstellung von 6-ß-siabstituierten Penicillansaurederivaten der Formel
(III)
worin X Brom, Chlor, Jod oder Azid und
2 R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, bei dem eine 6-a-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese Schutzgruppe abgespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.
Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß die Verbindung der Formel (I) in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid, gelöst und das Metallhalogenid oder -azid, z.B. Natriumjodid, im Überschuß zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird am besten bei Raumtemperatur ein oder zwei Tage gerührt, und wenn die Umsetzung praktisch vollständig ist (wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt), kann das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, durch Solvensextraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann, wenn
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gewünscht, weiter gereinigt werden, insbesondere, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, verwendet wird,
um eine Verbindung der Formel (III) zu liefern, worin R der gleiche in vivo leicht hydrolysierbare esterbildende Rest ist als das gewünschte Produkt; sonst kann das Produkt direkt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden» Als esterbildende leicht hydrolysierbare Reste können beispielsweise eine Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, l-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-•oder ^»»Butyrolacton-4-yl-Gruppe angewandt werden.
Das Abspalten der Esterschutzgruppe von dem aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist, stammenden Produkt erfolgt unter Anwendung von Methoden, die für die spezielle Schutzgruppe geeignet sind, wie zuvor beschrieben. Als Schutzgruppe kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl», ßenzhydryl-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Trichloräthyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilyläthylgruppe angewandt werdene Besonders bevorzugte Schutzgruppen für die Verbindung der Formel (I) sind die Benzhydryl- und die 4-Methoxybenzylgruppe, die unter sauren Bedingungen, z, B, mit Trifluoressigsäure, abgespalten werden können» So wird in diesen Fällen das Produkt der ersten Verfahrensstufe nach der Umsetzung mit dem Metallhalogenid oder -azid in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B, Methylenchlorid, gelöst und Trifluoressigsäure zugesetzt, 30 min bei Raumtemperatur sind gewöhnlich ausreichend, um vollständige Schutzgruppenabspaltung zu gewährleisten, und das Produkt wird dann im allgemeinen durch
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Entfernen der Lösungsmittel isoliert und kann, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z. B, der Säulenchromatographie an Siliciumdioxid, weiter gereinigt werden«
Weitere bevorzugte Schutzgruppen für dieses Verfahren sind der Trimethylsilylester, der bei Berührung mit Wasser beseitigt wird und somit im allgemeinen beim wäßrigen Aufarbeiten verloren geht, ohne daß eine besondere Schutzgruppenabspaltungsstufe erforderlich ist, und der 4-Nitrobenzylester, der durch Behandeln mit Natriumdithionit beseitigt wird»
In dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Verbindungen der Formel (I) sehr vorteilhaft die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:
6- ot-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydry1-ester,
6-c4«Trif1uormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-Methoxybenzylester,
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansaure-2,2,2-Trichloräthylester,
G-e^-Trif luormet hyl sulf onyloxypenicillansäure, 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure, 6-et-Tr if luormet hyl sulfonyloxy pen ic illan sau re- Trimethylsilylester oder
6-e<~Nona f luo rbutylsulf onyloxypenicillansä ure- Benzhydrylester.
Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III), worin X Ood und R Wasserstoff ist. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R Tri-
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fluormethylsulfonyl und R Benzhydryl, 4~Methoxybenzyl, 4~Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl ist, mit einem Metalljodid ist in dieser Hinsicht besonders brauchbar.
Aus führuη σ s be ± spiel
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, von denen die Beispiele 1 bis 7, 15 und 16 Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und die Beispiele 8 bis 14 Beispiele für deren Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) sind» Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 5 wiedergegeben.
6- cC-TrifIuοrmethylsulfonyloxypenicillansäure-BenzhydryI-ester
Eine Lösung von 190 mg Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einem Gemisch von 383 mg 6-oC-Hydroxypeniciilansaure-Benzhydrylester und 125 mg Triethylamin in 13 ml Chloroform bei O C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Lösung wurde auf 10 g Eisbruch gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein blaßgelbes Harz zu liefern, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdpe 60 bis 80 0C) chromatographiert wurde. Eindampfen der richtigen Fraktionen lieferte 422 mg (82 %) 6- »4-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester als blaßgelbes Harz,
22 1 16S
NMR (CDCl3)S : 1,25 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H)
5,53 (2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 OH).
IR: 1795, 1740 cm"1
DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): Rf 0,8.
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,70 g Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 0,93 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester und 0,55 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform getropft. Nach 15 min wurde die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, (über MgSO«) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan, das zunehmenden Anteil an Methylenchlorid enthielt, chromatographiert.
Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,70 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure^-methoxybenzylester, Sdp. 69 - 71°C.
Analyse, %:
gef. : C 43,59, H 3,81, N 2,62
ber. für C17H18NO7S2F3: C 43,50, H 3,84, N 2,99.
NMR (CDCl3), δ: 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,80 (s, 3 H)
4,52 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 5,48 (2 H), 7,08 (q, 4 H).
DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): Rf 0,3.
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
22 1165
0,24 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-ß-hydroxypenicillanat in 10 ml Methylenchlorid wurden auf 00C gekühlt und gerührt, wobei 0,16 g Trifluormethansulfonylchlorid und dann 0,085 g Triäthylamin in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurden. Es wurde v/eitere 1,25 h bei 00C gerührt und die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet»und das Lösungsmittel verdampft, um 0,29 g 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester als blaßgelbes öl zu ergeben.
NMR (CDCl3): 6 : 1,62 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H),
5,70 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).
IR (Film): 1815, 1760 cm"1.
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurepivaloyloxymethylester '
Diese Verbindung wurde nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3, aber ausgehend von Pivaloyloxymethyl-6-ß-hydroxypenicillanat, hergestellt.
NMR (CDCl3) 6 : 1,22 (s, 9 H), 1,48 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H),
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H,
J = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H).
IR (Film): 1815, 1770 cm"1.
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
200 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-ß-trifluormethansulfonyloxypenicillanat wurden in 90%iger wässriger Essigsäure gelöst und 65 mg aktiviertes Zink wurden zugegeben.Das Gemisch wurde
2 2 11 SS
1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden weitere 30 mg Zink zugesetzt und das Gemisch 1 h weiter gerührt. Es wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat zu 23 mg 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure gereinigt.
NMR (CDCl3) δ : 1,61 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,60 (s, 1 H),
5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J =4,0 Hz, 1 H)
IR (Film): 1815 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
100 mg 4-Methoxybenzyl-6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillanat wurden in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 15 s zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther mit steigenden Mengen Äthylacetat lieferte 62 mg unreines Produkt, das mit Diisopropyläther verrieben und durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit 5 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt wurde, um 17 mg reine 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure zu ergeben.
DC: Rf 0,45 (5 % Essigsäure/Äthylacetat an SiO2) NMR (CDCl3) δ: 1,57 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H)
4,56 (s, 1 H), 5,51 (s, 2 H),
9,07 (bs, HO-Gruppe) IR (Film) 1815 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
29.10.1980 AP C 07 D/221 2 2 116 5 #. » « 57 489/18
6« Oi-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester
1,91 g Benzhydryl-6~oi>-Hydroxypenicillanat in 19 ml Chloroform wurden nacheinander mit 505 mg Triethylamin und 1,5 g Nonafluorbutylsulfonylfluorid behandelt. Die Umsetzung war nach 20 min beendet, und es wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Siliciumdioxid aufgearbeitet, wozu mit Petroläther mit steigenden Mengen Methylenchlorid eluiert wurde, um 1,8 g 6- c4-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester, Schmp, 74 bis 76 0C1 zu ergeben.
Analyse, %:
gef. C 45,04, H 2,82, N 2,20
ber. für C25H19F9NO5S: C 45,11, H 3,00, N 2,11 NMR (CDCl3) (T: 1,36 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,69 (s, IH),
5,58 (bs, 2H), 6,99 (s, IH), 7,37 (bs, 1 OH).
-1 IR (KBr) 1793 cm (ß-Lactam-Carbonyl)
1738 cm"1 (Ester-Carbonyl),
Beispiel 8 6~ß~Oodpenicillansäure
(A) Ein Gemisch aus 5 g 6- ci-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-Methoxybenzylester, 12,5 g Natriumiodid und 100 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 46 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 10 ml konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über MgSO. getrocknet und eingeengt, um 4,8 g 6-ß»3odpenicillansäure-4~Methoxybenzylester als Öl zu ergeben.
29,10,1980
2 2 1 1 6 S 4* AP C 07 D/221 165
» - 57 489/18
(B) 2 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Lösung von 0,38 g des Produkts aus A in 20 ml Methylenchlorid gegeben· Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule unter Eluieren mit einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (sdp, 60 bis 80 0C) chromatographiert. Die passenden, produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert und auf ein geringes Volumen eingeengt» Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einem 1:!-Gemisch aus Methylenchlorid und Pentan gewaschen und zu 27 mg 6-ß-Oodpenicillansäure, Schmp« 120 0C (Zers*) getrocknet.
Das Produkt war spektroskopisch und chromatographisch identisch mit einer Vergleichsprobe,
NMR (CDCl3) £ \ 1,57 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 4,57 (s, IH +
IH), 5,39 (d, IH, D = 4,0 Hz), 5,65 (d, IH, Ό = 4,0 Hz), 9,0 (bs, IH).
(A) Die Arbeitsweise des Beispiels 8 (A) wurde unter Verwendung von Sy c^-Trlfluormethylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester befolgt, um 6-ß-Oodpenicillansäure-Benzhydrylester zu ergeben«
NMR (CDCl3) cT·. 1,24 (s, 3H),. 1,65 (s, 3H)
4,62 (s, IH), 5,35 (d, IH), 5,56 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,35 (s, 1 OH),
29,10.1980 AP C 07 D/221 155 2-2-1 1 ° ^ - «a - 57 489/18
(B) 80 ng 5~ß-0odpenicillansäure-Benzhydrylester wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zur Trockne eingeengt, um 76 mg Produkt zu ergeben, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie, IR-Spektrum und NMR-Spektrum als 6-ß-Dodpenicillansäure,
2 211SS
verunreinigt mit etwas Benzhydryl-Nebenprodukt.
6-ß-Brompenicillansäure
(A) 68 mg Lithiumbromid wurden zu 400 mg 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 17h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Eluieren mit Hexan mit steigenden Mengen .Methylenchlorid an Siliciumdioxid chromatographiert, um 73 mg Benzhydryl-6-ß-brompenicillanat zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,26 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H),
5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,35 (bs, 1 OH).
IR (Film): 1795 cm (ß-Lactam-Carbonyl)
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-brompenicillanat mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, lieferte 6-ß-Brompenicillansäure, identisch mit einer Vergleichsprobe .
Beispiel 11 6-ß-Azidopenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumazid wurden zu einer Lösung von 485 mg 6-a-Triflourmethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Wochen bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltendem Benzin chromatographiert, um 160 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidopenicillanat
22 11 65 _^_
zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H),
4,96 (d, J =4,0 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
IR (Film) 2130 cm"1 (N3): 1790 cm"1 (ß-Lactam-C = O) 1760 cm"1(Ester).
(B) Eine Lösung von 150 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidopenicillanat in 10 ml Acetonitril wurde mit 5 ml Wasser und 150 mg Natriumdithionit behandelt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde auf pH 2,5 angesäuert und die organische Phase abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren zuerst mit Pentan und dann mit Äthylacetat mit 5 % Äthanol chromatographiert, um 22 mg 6-ß-Azidopenicillansäure als öl zu ergeben, das beim Stehen langsam fest wurde.
NMR (CD3COCD3) δ : 1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,41 (s, 1 H),
5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1 H).
IR (Film) 2120 cm"1 (N3), 1785 cm"1 (ß-Lactam-C = 0).
Beispiel 12 6-ß-Azidopenicillansäure
(A) 2 g 6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester wurden mit Lithiumazid behandelt, wie in Beispiel 11 (A) beschrieben, um 0,9 g Benzhydryl-6-ßazidopenicillanat zu ergeben.
22 1165
NMR (CDCl3) δ : 1,25 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H),
4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 OH).
IR (Film) 2112 cm"1 (N3), 1789 cm"1 (ß-Lactam-C =0).
(B) Aus dem Produkt aus (A) wird unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 (B) die Schutzgruppe abgespalten, um die mit dem Produkt des Beispiels 11 (B) identische 6-ß-Azidopenicillansäure zu ergeben.
Natrium-6-ß-j odpenic illanat
(A) 3,19 g (157 mMol) Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer Lösung-von 5g (143 mMol) 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure in 50 ml Aceton gegeben und die Lösung 30 min bei 35 bis 400C gerührt. 2,35 g (157 mMol) Natriumjodid wurden zu der erhaltenen Lösung des 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylesters gegeben und das Gemisch 30 min bei 60 bis 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, was 6-ß-Jodpenicillansäuretrimethylsilylester als dickes rotes Öl ergab.
(B) Das Produkt aus (A) wurde mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit (2 χ 25 ml) Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 3,57 g (215 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Acetonlösung der Säure gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und zu 3,3 g (66 %) Natrium-6-ß-jodpenicillanat getrocknet, das mit einer Vergleichsprobe identisch war.
22 11SS
Beispiel 14 6-ß-Chlorpenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumchlorid wurden zu einer Losung von 550 mg ö-a-Trifluormethylsulfonylpenicillansäure-benzhydrylester in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 17h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan mit steigenden Mengen Methylenchlorid-chromatographiert/ um 162 mg Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat, Rf 0/35 (CH2Cl2ZSiO2) als weißen Schaum zu ergeben.
NMR (CDCl3) 6 : 1,25 (s, 3 H),- 1,61 (s,13 H), 4,56 (s, 1 H),
5,16 (d, J= 4,0 Hz , 1 H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,33 (bs, 1 OH).
IR (Film) 1795 cm"1 (ß-Lactam-Carbonyl).
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, liefert 6-ß-Chlorpenicillansäure.
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
2,63 g Triäthylamin und 8,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 10,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester in 100 ml Chloroform bei 00C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit (2 χ 100 ml) Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem dunklen Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Methylenchlorid lieferte 4 g Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.
2 2 1 ISS
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
1,9 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester wurden mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschrieben chromatographiert und lieferte 1,3g 6-a-Trif luormethylsulf onyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester als rotes öl.
NMR (CDCl3) δ : 1,38 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H),
5,20 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 7,45 (d,
J = 8 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2 H).
Herstellungsbeispiel 1 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
1 g Dipheny!diazomethan wurde zu einer Lösung von 1 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in einem Gemisch aus 13 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol gegeben. Weitere Anteile Dipheny1-diazomethan wurden nach 4 h (0,5 g) und nach 6 h (0,25 g) zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 800C) chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 0,6 g 6-a-Hydroxy-penicillansäure-benzhydrylester als gelber Schaum eingeengt. NMR- und IR-Daten stimmten mit der Literatur überein (J.C. Sheehan, Y. S. Lo, J. Loliger und C. Podewell, J. Org. Chem. 39_, 1444 (1974)).
2 2 1 ISS
Herstellungsbeispiel 2 .
6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester
50,6 g Anisylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 71 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in 540 ml N,N-Dimethylformamid mit 57 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt und dann zwischen 1 1 Wasser und 1 1 Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt/ wiederholt mit Wasser (2 χ 500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther (Sdp. 60-800C) chromatographiert wurde, um 15 g (13 %) 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester als öl zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3H),
3,78 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,22 (d,~ 1 H), 7,05 (q, 4 H).
Herstellungsbeispiel 3
6-ß-Hydroxypenic j .llansäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine Lösung von 0,23 g Natriumborhydrid in 350 ml 50%igem wässrigem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,8 g 6-Oxopenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester in 250 ml 50%igem wässrigem Äthanol bei 00C gegeben. Nach 2 min wurde das Reaktionsgemisch mit 20%iger Phosphorsäure (90 ml) auf pH 2 angesäuert und mit (2.x 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, (über Na^SO,) getrocknet und zu einem orange-farbenen öl eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
2 2 1 16 5
Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthyläther ergab 0/54 g 6-3-Hydroxypenicillansäure-2/2/2-trichloräthylester.
NMR (CDCl3) δ: 1,59 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H),
4,81 (s, 2 H), 5,21 (bs, veränderte sich zu d, J = 4 Hz durch D3O, 1 H), 5,58 (d, J = 4 Hz,. 1H), auch OH bei 3,53 (bd, 1 H).
IR (Film): 1760 - 1780 cm"1.
Herstellungsbeispiel 4 6~ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
Eine Lösung von 4,0 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 2,0 g p-Toluolsulfonsäure und 8,8 g Natriumnitrit in einem Gemisch aus 360 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser getropft. Das Gemisch wurde 30 min bei 00C und eine weitere h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über Na3SO^) getrocknet und auf ein Volumen von 150 ml konzentriert.
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und gerührt, wobei 2,17 g Triphenylphosphin zugesetzt und dann eine Lösung von 2,71 g Natriumnitrit in 3,25 ml Trifluoressigsäure und 110 ml Dimethylsulfoxid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 00C gerührt und dann wiederum mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlös-ung und Wasser gewaschen. Die Losung wurde (über Na^SO,) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Das 6-Oxo-Rohprodukt wurde unmittelbar in ein Gemisch aus 62,5 ml Methanol und 62,5 ml Äthanol
2 2 1 1 B 5
aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während eine Lösung von 0,17 g Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 62,5 ml Wasser und 62,5 ml Äthanol zugesetzt wurde. Nach 2,5 min wurde das Gemisch mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und (über Na2SO^) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben, das chromatographisch an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthylather gereinigt wurde, um 0,95 g 6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,20 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H),
4,46 (s, 1H), 5,22 (m, oder nach D2O-AuS-tausch d, J = 4 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 5,83 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 6 Hz, 1 H) .
IR (Film) 1800 cm" (ß-Lactam-Carbonyl).
Herstellungsbeispiel 5 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
5,0 g 4-Nitrobenzylbromid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure und 2,3 g Triäthylamin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und zu einem roten Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid lieferte 2,52 g Produkt.
NMR (CDCl3) δ : 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,52 (s, 1 H),
4,80 (bs, 1H), 5,20-5,32 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J= 8,5 Hz,
2H).
Claims (1)
1, Verfahren zur Herstellung eines 6-ß~substituierten Penicillansäure-Derivats der Formel
(III),
2 worin X Brom, Chlor, Ood oder Azid und R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine 6-d-substituierte Verbindung der Formel
,% CH.
CO2R
worin R H oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und R eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind, mit einem Metallbromid, -jodid, -chlorid oder «asid umgesetzt und für R in der
29,10.1980
AP C 07 D/221
2' 9 1 1 65
* ' - «5 - 57 489/18
* ' - «5 - 57 489/18
Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese abgespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird,
2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es mit einer Benzyl-, p~Methoxybenzyl~, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Trichloräthyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilyläthylgruppe als herkömmlicher Penicillin-Carboxyschutzgruppe durchgeführt wird,
3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es mit einer Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl·» oder ^-Butyrolacton-4-yl-Gruppe als esterbildendem, in vivo leicht hydrolysierbarem Rest durchgeführt wird«
4« Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für eine Perhalogenalkylgruppe in der Bedeutung einer Trifluorrnethyl- oder Nonafluorbutyl-Gruppe durchgeführt wird,
5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es mit 6- «Ä-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester,
6-ei-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-Methoxybenzylester,
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-Trichloräthylester,
6- ^i-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure, 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillaηsäure, 6-c<-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-Trimethylsilylester oder
6-d-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-Benzhydrylester
22 1 1
als Verbindung der Formel (I) durchgeführt wird«
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung Clod, für R" in der Bedeutung Wasserstoff und zur Herstellung von 6-ß-dodpenicillansäure als Verbindung der Formel (III) durchgeführt wird,
7* Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine
1 6- ^«-Penicillansäure der Formel (I), worin R Trifluormethyl und R Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl oder Tritnethylsilyl ist, mit einem Metalljodid umgesetzt und die Schutzgruppe abgespalten wird.
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