FI71562B - Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat - Google Patents

Description

[T^Tl KUULUTUSJULKAISU n-| r ί n «|?Ä lBJ <11) UTLÄGGNINCSSKRIFT /10 0^ ^ (45) P j.tO-i L - i ’*1' *»'**-» - υ ey A*3iy Γ" t~::t : U 01 1007 (51) Kv.lk.7int.CI.4 C 07 D 499/00, 499/02 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 8ϋ 1 58 1 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 15.05-80 (23) Alkupäivä—Giltighetsdag 15-05.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 20.11 .80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 10.10.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 19.05. /9 Englanti-England(GB) 791/505 (71) Pfizer Corporation, Cal le 15i, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama(PA) (72) John Edward Glyn Kemp, St. Stephens, Canterbury, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä 6-{?-subst i tuoi tujen pen i s i 1 laan ihappojohdanna i sten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset 6-perf1uoria 1 kyy Iioksipenisi11 aani-happojohdannaiset - Förfarande för framstä11 ning av 6-^-substituerade pen iei11ansyraderivat och säsom mellanprodukter användbara 6-perfluor-a1 ky 1 su 1 fony1 ox ipen ie i11ansyrader i vat

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 6-/3 -substituoitujen penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (III) X c S—r" \ ,."CH3 I \ (III) CH3 'co2r2 jossa X on bromi, kloori, jodi tai atsidi ja R on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivalo-yylioksimetyyli sekä tässä menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset 6-perfluorialkyylisulfonyylioksipenisillaanihappojohdannaiset, joilla on kaava (I) 71562

RlS°2V-,^ \ ,"ch3 L (I) -N\/ ch3

eo2R

jossa R on vety tai tavallinen penisilliinikarboksisuojaryhmä, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, trikloorietyyli tai trimetyylisilyyli tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivaloyylioksimetyyli ja on fluori-alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

Monet 6- -substituoidut penisillaanihappojohdannaiset ovat mielenkiintoisia antibiootteina ja 'V’ -laktamaasi-inhibiittoreina. Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisussa 3 008 316 on esitetty 6-/3-halo-geeni-penisillaanihappoja ja niiden biolabiileja estereitä tehokkaina /3-laktamaasi-inhibiittoreina.

Nyt on keksitty, että 6- 'K. -perfluorisulfonyylioksipenisillaa-nihappoestereissä tapahtuu nukleofiilinen substituoituminen kohdalla C-6, jolloin muodostuu 6-/3 -substituoitua johdannaista. Tällaiset SN2-syrjäytysreaktiot penisilliinin C-6:n kohdalla eivät ole aikaisemmin onnistuneet huolimatta kemistien yli vuosikymmenen kestäneistä ponnisteluista, jolloin lähimpinä saavutuksina on ollut hyvin rajoitetun 6-substituoitujen yhdisteiden ryhmän valmistaminen 6-diatso-penisilliinien kautta. Tällaiset yhdisteet ovat sen vuoksi arvokkaita välituotteita valmistettaessa erilaisia edellä mainittuja 6- (h -substituoituja penisilliini johdannaisia. Vastaavia 6-/5-perfluorialkyylisulfonyylioksipenisillaanihappoja voidaan myös käyttää 6- (X -substituoitujen penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseen.

Termillä "esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo" tarkoitetaan myrkytöntä esteriryhmää, joka lohkeaa nopeasti eläimelle tai ihmiselle annettuna, joko mahassa, veressä tai kudoksissa, jolloin muodostuu vapaata happoa. Nämä ryhmät ovat hyvin tunnettuja ja alan ammattimiesten helposti indentifioitavissa kuten pivaloyylioksimetyyliryhmä.

3 71562

Tavallisia penisilliinikarboksisuojaryhmiä ovat sellaiset ryhmät, joiden tiedetään alalla olevan käyttökelpoisia penisilliinien karboksiryhmän suojaamiseksi ja jotka ovat liitettävissä ja poistettavissa lievissä olosuhteissa vahingoittamatta pinisilliini-ydintä. Tyypillisiä karboksisuojaryhmiä ovat substituoitu bent-syyli (esim. p-metoksibentsyyli ja p-nitrobenstyyli), bentshydryyli, trimetyylisilyyli ja trikloorietyyli.

Esimerkkejä perfluorialkyyliryhmistä ovat trifluorimetyyli ja nonafluoributyyliryhmä.

Kaavoissa oleva katkoviiva osoittaa, että substituentti on kaksirenkaisen ytimen tason alapuolella. Sellaisen substituentin sanotaan olevan v\-konfiguraatiossa. Kääntäen substituentin kiilan muotoinen sidos osoittaa substituentin olevan ytimen tason yläpuolella ja on 6 -konfiguraatiossa.

Kaavan (I) mukaisia 6- '.)( - ja 6- O -perfluorialkyylisulfonyy-lioksipenisillaanihappojohdannaisia voidaan valmistaa 6- hydroksi-penisillaanihaposta tai esteristä, jolla on kaava (II) o,ch3 J (II) CH3 co2r jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, saattamalla se reagoimaan perfluorialkyylisulfonyylihalogenidin tai -anhydridin kanssa ja valinnaisesti, haluttaessa, poistamalla karboksisuojaryhmä, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa R on vety, ja valinnaisesti suojaamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vety, tavallisella penisil-liinikarboksisuojaryhmällä.

Reaktio suoritetaan yleensä lisäämällä sulfonyylihalogenidia tai -anhydridiä liuokseen, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste on inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa tai etyyliasetaatissa. Yleensä sulfonyylihalogenidia tai -anhydridiä käytetään hieman ylimäärin, esim. 10%:n ylimäärin, ja se lisätään sopivasti liuoksena samassa liuottimessa, jota on käytetty kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuottimena. Trifluorimetaanisulfonyylikloridi 4 71562 on ensisijainen sulfonyylihalogenidi. Reaktion edistämiseksi ja vapautuneen hapon neutraloimiseksi on edullista lisätä orgaanista emästä, esim. trietyyliamiinia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa -20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, mutta lähinnä se suoritetaan jäähdyttämällä 0°C:ssa sivutuotteiden muodostumisen estämiseksi. Näissä olosuhteissa reaktio on yleensä tapahtunut loppuun 15-30 minuutin kuluessa ja tuotetta käsitellään sitten edelleen tavalliseen tapaan, esim. laimentamalla vedellä, uuttamalla liuottimena ja haihduttamalla liuotin pois. Haluttaessa tuotteita voidaan puhdistaa edelleen tavallisin menetelmin, esim. kromatografoimalla piidioksidilla kolonnissa.

Esterisuojaryhmän poistaminen tuotteesta kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R on vety, suoritetaan käyttämällä menetelmiä, jotka ovat asianomaisen käytetyn suojaryhmän kannalta sopivia ja sellaiset menetelmät ja olosuhteet työn suorittamiseksi ovat alan asiantuntijoille hyvin tuttuja.

Käytettävä väliaine voi olla vedetön tai vesipitoinen ja erikoistapauksissa se voi olla hapan tai emäksinen väkevyyksien vaihdellessa. Täten siinä tapauksessa, että R on 2,2,2-trikloorietyli-ryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä sinkin kanssa etikkahapos-sa tai, R:n ollessa 4-metoksibentsyyli, se voidaan poistaa saattamalla yhdiste reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa. Kummassakin tapauksessa vapaa happo eristetään ja puhdistetaan edelleen, haluttaessa, käyttämällä tavallista tekniikkaa, esim. kromatografoimalla piidioksidilla kolonnissa.

Edelleen vapaa happo voidaan myös esteröidä, mikäli halutaan. Esimerkiksi trimetyylisilyyliesteriä voidaan valmistaa antamalla vapaan hapon reagoida trimetyylisilyloivan reagenssin, esim. bis-(trimetyylisilyyli)asetamidin kanssa, ja tuote voidaan eristää tai sen vuoksi antaa reagoida in situ myöhemmin selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6-substituoituja johdannaisia.

Eräissä tapauksissa kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa analogisin menetelmin. J.C. Sheehan et ai. selostavat julkaisussa J. Org. Chem. 39 (1974) 1444 lukuisten 6- ^-hydroksipenisillaanihappoesterien valmistusta mukaanlukien, bentshydryyliesterin valmistuksen (joskin 5 71562 tästä yhdisteestä käytetään virheellisesti nimitystä 6- -hydrok-siesteri).

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on esteri- tai karboksi-suojaryhmä, voidaan valmistaa myös tavallisin esteröinti-menetelmin käyttämällä tunnettua 6- -hydroksipenisillaanihappoa /b. Hauser ja H.P. Sigg, Helv. Chim. Acta 50 (1967) 1327/.

6-/?? -per f luor ia lkyy li su If onyy 1 ioksipenisi Haan i happo johdannaisia voidaan valmistaa tarkalleen samalla tavalla, mutta lähtemällä luonnollisesti vastaavasta 6-/1) -hydroksipenisillaanihaposta tai -esteristä. Eräät 6- 1·* -hydroksipenisillaanihappoesterit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisin menetelmin. Esimerkiksi 6- /1) —hydroksipenisillaanihappopivaloyylioksimetyylieste-riä voidaan valmistaa tunnetusta 6-aminopenisillaanihappoesteristä ZW.V. Daehne et ai. J. Med. Chem. 13 (1970) 6073/diatsotoimalla ja saattamalla tuote sen jälkeen reagoimaan trifenyylifosfiinin ja typpihapokkeen kanssa, jolloin saadaan 6-okso-penisillanaattia, joka pelkistetään natriumboorihydridillä. Samalla tavalla 6-/¾ -hydrok-sipenisillaanihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä voidaan saada pelkistämällä natriumboorihydridillä tunnettua 6-okso-esteriä /J.C. Sheehan et ai., J. Org. Chem. 42 (1977) 40457.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutuvat syrjäytysreaktioissa erilaisten nukleofiilisten aineiden kanssa siten, että muodostuu 6-substituoitu penisillaanihappo-johdannainen rakenteen inversion tapahtuessa C-6:n kohdalla . Sopivia nukleofiilisiä aineita ovat halogenidi-ioni, atsidi-ioni ja rikkipitoiset nukleofiiliset aineet, esim. aromaattiset, heterosykliset tai alifaattiset tiolit, tioha-posta muodostunut anioni tai tiosyanaatti-ioni. Myös analogiset seleenipitoiset nukleofiiliset aineet voivat olla käyttökelposia, esim. fenyyliselenidi.

Eräissä tapauksissa (erityisesti rikki- ja seleenipitoisten nukleofiilisten aineiden yhteydessä) ylimääräinen nukleofiilinen aine ja pidentynyt reaktioaika voivat aiheuttaa aluksi muodostuneen /3 -tuotteen epimeroitumisen, jolloin saadaan termodynaamisesti stabiilimpaa -Λ -isomeeriä. Puhdasta /73 -johdannaista voidaan yleensä kuitenkin saada, jos nukleofiilista reagenssia käytetään hieman stökiometristä määrää vähemmän.

6 71562

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (III) mukaisten 6-/£) -substituoitujen penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että 6-<X -substituoitu yhdiste, jolla on kaava (I) λ°2°ΤΓ\"“3 J-lk^/τΗ (1)

O

co2R

jossa R on vety, tavallinen penisilliinikarboksisuojaryhmä, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, trikloorietyy-li tai trimetyylisilyyli tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivaloyylioksimetyyli ja R^ on perfluorialkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan metallibromidin, -jodidin, -kloridin tai atsidin kanssa, ja siinä tapauksessa, että R on karboksisuojaryhmä, suojaryhmä poistetaan ja kaavan (III) mukainen yhdiste eristetään.

Menetelmä suoritetaan yleensä kaavan (I) mukaisen yhdisteen ollessa liuotettuna reaktion suhteen inerttiin orgaaniseen liuotti-meen, esim. asetoniin, tetrahydrofuraaniin tai N,N-dimetyyliforma-midiin ja lisäämällä metallihalogenidia tai -atsidia, esim. natrium-jodidia, ylimäärin. Reaktioseosta sekoitetaan sopivasti huoneen lämpötilassa päivän tai kahden päivän ajan, ja reaktion tapahduttua pääasiallisesti loppuun (mikä osoitetaan ohutkerroskromatografiän avulla) reaktioseoksen käsittelyä voidaan jatkaa tavalliseen tapaan, esim. laimentamalla vedellä, uuttamalla liuottimena ja haihduttamalla liuotin pois. Tuotetta voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, erityisesti käytettäessä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, jolloin saadaan haluttuna tuotteena kaavan (III) mukaista 2 yhdistettä, jossa R on sama esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo; muussa tapauksessa voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.

Suojaryhmän poistaminen tuotteesta, jota on saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktiossa, jossa R on tavallinen penisilliini-karboksiryhmä, suoritetaan käyttämällä menetelmiä, jotka ovat tuon 71562 tietyn suojaryhmän osalta sopivat, kuten aikaisemmin on selostettu. Erityisen ensisijaisia kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojaryhmiä ovat bentshydryyli- ja p-metoksibentsyyliryhmät, jotka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, esim. käyttämällä trifluorietikkahappoa. Täten näissä tapauksissa menetelmän ensimmäisessä vaiheessa saatu tuote, metallihalogenidin tai -atsidin kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen, liuotetaan reaktion suhteen inerttiin orgaaniseen liuotti-meen, esim. dikloorimetaaniin, ja lisätään trifluorietikkahappoa.

30 minuutin aika huoneen lämpötilassa riittää tavallisesti suojauksen täydellisen poistamisen varmistamiseen, ja tuote eristetään sitten tavallisesti poistamalla liuottimet ja voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen käyttämällä tavallista tekniikkaa, esim. kroma-tografoimalla piidioksidilla kolonnissa.

Muita ensisijaisia tässä menetelmässä käyttökelpoisia suoja-ryhmiä ovat trimetyylisilyyliesteri, joka poistetaan saattamalla yhdiste kosketuksiin veden kanssa ja katoaa näin ollen yleensä veden kanssa jatkokäsiteltäessä, joten ei ole tarpeen käyttää erillistä suojauksenpoistovaihetta, ja p-nitrobentsyyliesteri, joka poistetaan käsittelemällä natriumditioniitilla.

Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan kaavan 2 (III) mukainen yhdiste, jossa X on jodi ja R on vety. Tällöin edullisesti kaavan (I) mukainen 6- 0^ -penisillaanihappo, jossa R1 on trifluorimetyyli ja R on bentshydryyli tai p-metoksibentsyyli, saatetaan reagoimaan metallijodidin kanssa.

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, joista esimerkit 1-7, 15 ja 16 ovat esimerkkejä kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden valmistuksesta, ja esimerkit 8-14 ovat esimerkkejä niiden käytöstä kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä. Eräiden kaavan (II) mukaisten lähtöaineiden valmistusta on esitetty valmiste-esimerkeissä 1-5.

δ 71562

Esimerkki 1 6-Qc-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bents-hydryyliesteri

Liuos, jossa oli trifluorimetaanisulfonyylikloridia (190 mg) kloroformissa (2 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 6-OC-hydroksipe-nisillaanihappobentshydryyliesteriä (383 mg) ja trietyyliamiinia (125 mg) kloroformissa (13 ml) 0°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos kaadettiin murskattuihin jäihin (10 g) ja uutettiin toistuvasti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin vaaleankeltaista hartsia, joka kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksella (1:9). Haihduttamalla asiaan kuuluvat fraktiot, saatiin 6-oc-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bents-hydryyliesteriä (422 mg, 82 %) vaaleankeltaisena hartsina.

NMR (CDC13) S : 1,25 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 5,53 (2H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (s, 10H).

IR: 1795, 1740 cm-1.

TLC: (piidioksidi/etyyliasetaatti): Rf 0,8.

Esimerkki 2 6-0C-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-met-oksibentsyyliesteri

Liuos, jossa oli trifluorimetaanisulfonyylikloridia (0,70 g) kloroformissa (2 ml) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 6-OC-hydroksipenisillaanihappo-4-metoksibentsyy-liesteriä (0,93 g) ja trietyyliamiinia (0,55 g) kloroformissa (50 ml). 15 minuutin kuluttua liuos pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla pentaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin dikloo-rimetaania. Haihdutetaessa asiaan kuuluvat fraktiot, saatiin 6-0^-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyli-esteriä (0,70 g), sp. 69-71°C.

9 71562

Analyysi kaavalle C^yH^gN0^S2F^, %:

Saatu: C 43,59 H 3,81 N 2,62

Laskettu: C 43,50 H 3,84 N 2,99.

NMR (CDC13) <5 : 1,36 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 3,80 (s 3H) , 4,52 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,48 (2H), 7,08 (q, 4H).

TLC: (piidioksidi/dikloorimetaani): Rf 0,3.

Esimerkki 3 6-/i-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-2,2,2-trikloorietyyli-esteri 2,2,2-trikloorietyyli-6-/J-hydroksipenisillanaattia (0,24 g) jäähdytettiin dikloorimetaanissa (10 ml) 0°C:seen ja sekoitettiin lisättäessä tiputtamalla trifluorimetaanisulfonyylikloridia (0,16 g) ja sen jälkeen trietyyliamiinia (0,085 g) dikloorimetaanissa (1 ml). Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin vielä 1 1/4 tuntia ja sitten liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 6-/i-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo- 2,2,2-trikloorietyyliesteriä (0,29 g) vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13) S : 1,62 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 5,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz).

IR (kalvo): 1815, 1760 cm

Esimerkki 4 6-/3-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-pivalo- yylioksimetyyliesteri Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkin 3 yleismenetelmäl-lä käyttämällä kuitenkin lähtöaineena pivaloyylioksimetyyli-6-/5-hydroksi-penisillanaattia.

NMR (CDC13) <5 : 1,22 (s, 9H) , 1,48 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 5,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz) ja 5,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,85 (AB-systeemi, 2H).

IR (kalvo): 1815, 1770 cm-1.

71562 10

Esimerkki 5 6-/3-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo 2,2,2-trikloorietyyli-6-/J-trif luorimetaanisulfonyylioksi-penisillanaattia (200 mg) liuotettiin 90-%:iseen etikkahapon vesi-liuokseen ja lisättiin aktivoitua sinkkiä (65 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten lisättiin vielä lisää sinkkiä (30 mg) ja seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin, jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Saatu raakatuote puhdistettiin preparatiivisesti ohutkerroskromatografoimalla piidioksidilla eluoimalla 5 % etikkahappoa sisältävällä etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 6-/3-trifluorimetyylisulfonyylioksi-penisillaanihappoa (23 mg).

NMR (CDC13) <5 : 1,61 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 4,60 (s, 1H) , 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

IR (kalvo) 1815 cm ^ (/5-laktaami-karbonyyli) .

Esimerkki 6 6-<X-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo 4-metoksibentsyyli-6-0C-trifluorimetyylisulfonyylioksi-peni-sillanaattia (100 mg) liuotettiin trifluorietikkahappoon (1 ml) ja haihdutettiin 15 sekunnin kuluttua kuiviin. Kromatografoimalla jäännös kolonnissa piidioksidilla eluoimalla bensiinillä, jossa oli lisääntyvin määrin etyyliasetaattia, saatiin 62 mg epäpuhdasta tuotetta, jota trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa ja puhdistettiin preparatiivisesti ohutkerroskromatografoimalla piidioksidilla 5-%:isella etikkahapon etyyliasetaatti-liuoksella, jolloin saatiin puhdasta 6-Gc-trif luorimetyylisulfonyylioksi-penisillaanihappoa (17 mg).

TLC: Rf 0,45 (5 % etikkahappo/etyyliasetaattiseos SiOjilla).

NMR (CDC13)<J: 1,57 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 4,56 (s, 1H) , 5,51 (s, 2H9, 9,07 (bs, HO-ryhmä).

IR (kalvo) 1815 cm 1 (/J-laktaami-karbonyyli) .

11 715 62

Esimerkki 7 6-Ä-nonafluoributyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bents-hydryyliesteri

Bentshydryyli-6-Qc-hydroksipenisillanaattia (1,91 g) käsiteltiin kloroformissa (19 ml) peräkkäin trietyyliamiinin (505 mg) ja nonafluoributyylisulfonyylifluoridin (1,5 g) kanssa. Reaktio oli päättynyt 20 minuutin kuluttua ja jatkokäsittely tapahtui haihduttamalla liuotin pois ja kromatografoimalla piidioksidilla, eluoimal-la bensiinillä, jossa oli lisääntyvin määrin metyleenikloridia, jolloin saatiin 6-Of-nonafluoributyylisulfonyylioksi-penisillaanihappo-bentshydryyliesteriä (1,8 g), sp. 74-76°C.

Analyysi kaavalle C25H]_9F9N06S, %:

Saatu: C 45,04 H 2,82 N 2,20

Laskettu: C 45,11 H 3,00 N 2,11.

NMR (CDC13) i : 1,36 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 5,58 (bs, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,37 (bs, 10H).

IR (KBr) 1793 cm ^ (/J-laktaami-karbonyyli) , 1738 cm ^ (es-teri-karbonyyli).

Esimerkki 8 6-/3- jodipenisillaanihappo (A) Seosta, jossa oli 6-q(-trifluorimetyylisulfonyylioksi-penisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteriä (5 g), natriumjodidia (12,5 g) ja asetonia (100 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 46 tuntia. Saatu seos konsentroitiin 10 ml:ksi, laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin eetterillä (200 ml). Eetteriuute kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6-/3-jodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteriä öljynä (4,8 g).

(B) Trifluorietikkahappoa (2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdan A tuotetta (0,38 g) dikloorimetaanissa (20 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla seoksella etyyliasetaatti:petrolieetteri (kp. 60-80°C) (1:3). Asian mukaiset tuotetta sisältäneet fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin pienitilavuiseksi. Kiteinen sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin dikloorimetaani/pentaani-seoksella (1:1) ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-/i-jodipenisillaa-nihappoa (27 mg), sp. 120°C (haj.).

12 71 5 62

Tuote oli spektroskooppisesti ja kromatografisesti identtinen vertailunäytteen kanssa.

NMR (CDC13) «f : 1,57 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 4,57 (s, 1H + 1H), 5,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 9,0 (bs, 1H) .

Esimerkki 9 (A) Noudatettiin esimerkin 8(A) menettelyä käyttämällä 6-0(-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bentshydryyliesteriä, jolloin saatiin 6-/3-jodipenisillaanihappo-bentshydryyliesteriä.

NMR (CDC13) 6 : 1/24 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,36 (d, 1H9, 5,56 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,36 (s, 10H).

(B) 6-/3-jodipenisillaanihappo-bentshydryyliesteriä (80 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (1 ml) ja lisättiin trifluorietikka-happoa (0,5 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 76 mg tuotetta, joka identifioitiin ohutkerroskromatografisesti, IR-spektrin perusteella ja NMR:n avulla 6-/J- jodipenisillaanihapoksi, jossa oli epäpuhtautena hiukan bentshydryylistä peräisin olevaa sivutuotetta.

Esimerkki 10 6 -/J-bromipeni s ill aanihappo (A) Litiumbromidia (68 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-0(-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bentshydryyli-esteriä (400 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin määrin metyleenikloridia, jolloin saatiin bentshydryyli-6-/$-bromipenisillanaattia (73 mg) .

NMR (CDC13) S : 1,26 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,35 (bs, 10H).

IR (kalvo) 1795 cm-^ (/J-laktaami-karbonyyli) .

(B) Käsittelemällä bentshydryyli-6-/i-bromipenisillanaattia trifluorietikkahapon kanssa esimerkissä 9(B) selostetulla tavalla, saatiin 6-/3r-bromipenisillaanihappoa, joka oli identtistä vertailu-näytteen kanssa.

71562 13

Esimerkki 11 6-/3-atsidopenisillaanihappo (A) Litiumatsidia (50 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-0£-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-nitrobentsyy-liesteriä (485 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) ja seosta pidettiin huoneen lämpötilassa kahden viikon ajan. Seos jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla bensiinillä, jossa oli metyleenikloridia, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli-6-/i-atsidopenisillanaattia (160 mg).

NMR (CDC13) : 1,43 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 4,52 (s, 1H) , 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

IR (kalvo) 2130 cm ^ (N^) , 1790 cm ^ (/3-laktaami C = O) , -1 J 1760 cm (esteri).

(B) Liuosta, jossa oli 4-nitrobentsyyli-6-/3-atsidopenisilla-naattia (150 mg) asetonitriilissä (10 ml), käsiteltiin veden (5 ml) ja natriumditioniitin (150 ml) kanssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja jaettiin sitten etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla ensin pentaanilla ja sitten etyyliasetaatilla, jossa oli 5 % etanolia, jolloin saatiin 6-/3-atsidopenisillaanihappoa (22 mg) öljynä, joka muuttui paikoillaan ollessaan hitaasti kiinteäksi.

NMR (CD3COCD3)S- 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,41 (s, 1H), 5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), IR (kalvo) 2120 cm ^ (N3), 1785 cm ^ (β-laktaami C = O).

Esimerkki 12 6-/3 -atsidopenisillaanihappo (A) 6-OC-nonaf luoributyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bentshydryyliesteriä (2 g) käsiteltiin litiumatsidin kanssa esimerkissä 11(A) selostetulla tavalla, jolloin saatiin bentshydryyli-6-/3-atsidopenisillanaattia (0,9 g).

NMR (CDC13) 6 : 1,25 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,32 (s, 10H).

14 71 562 IR (kalvo) 2112 cm ^ (N^) , 1789 cm 1 (/J-laktaami C = 0) .

(B) Tuotteesta (A) poistetaan suojaus käyttämällä esimerkin 9(B) menetelmää, jolloin saadaan 6-/3-atsidopenisillaanihappoa, joka on identtinen esimerkin 11(B) tuotteen kanssa.

Esimerkki 13

Natrium-6-/i-jodipenisillanaatti (A) Bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (3,19 g, 157 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-0(-trifluorimetyylisulfonyylioksipe-nisillaanihappoa (5 g, 143 mmol) asetonissa (50 ml) ja liuosta sekoitettiin 35-40°C:ssa 30 minuuttia. Saatuun 6-OC-trif luorimetyyli-sulfonyylioksipenisillaanihappo-trimetyylisilyyliesteri-liuokseen lisättiin natriumjodidia (2,35 g, 157 mmol) ja seosta sekoitettiin 60-65°C:ssa 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 6-/3-jodipenisillaanihappo-trimetyylisilyyliesteriä paksuna punaisena öljynä.

(B) Kohdan (A) tuotetta sekoitettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (50 ml) kanssa, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Hapon asetoniliuokseen lisättiin liuos, jossa oli natrium-2-etyyli-heksanoaattia (3,57 g, 215 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.

Kiteinen sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin natrium- 6-/3-jodipenisillanaattia (3,3 g, 66 %) , joka oli identtinen vertai-lunäytteen kanssa.

Esimerkki 14 6-/3 -klooripenisillaanihappo (A) Litiumkloridia (50 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-0C-trifluorimetyylisulfonyylipenisillaanihappo-bentshydryylieste-riä (550 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (2 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla pentaanilla, jossa oli lisääntyvin määrin metyleenikloridia, jolloin saatiin bentshydryyli-6-/3-klooripenisillanaattia (162 mg), Rf 0,35 (C^C^/ SiC^), valkeana vaahtona.

15 715 62 NMR (CDC13) $ : 1,25 (s, 3H), 1,61 (s, 13H), 4,56 (s, 1H), 5,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,33 (bs, 10H).

IR (kalvo) 1795 (/3-laktaami-karbonyyli) .

(B) Käsiteltäessä bentshydryyli-6-/i-klooripenisillanaattia trifluorietikkahapon kanssa esimerkissä 9B selostetulla tavalla, saadaan 6-/i-klooripenisillaanihappoa.

Esimerkki 15 6-0C-trif luorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-bents-hydryyliesteri

Trietyyliamiinia (2,63 g) ja trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä (8,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-OC-hydroksipeni-sillaanihappo-bentshydryyliesteriä (10,0 g) kloroformissa (100 ml) 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, pestiin sitten vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin MgSO^tlla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa hartsia. Kromatogra-foitaessa piidioksidilla eluoimalla heksaanin ja dikloorimetaanin seoksella, saatiin tuotetta (4 g), joka oli identtistä esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Esimerkki 16 6-Ct-trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-nitro-bentsyyliesteri 6-0f-hydroksipenisillaanihappo-4-nitrobentsyyliesteriä (1,9 g) käsiteltiin trifluorimetaanisulfonyylikloridin kanssa esimerkissä 2 selostetulla tavalla. Tuote kromatografoitiin esimerkissä 2 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 6-0t-trifluorimetyylisulfonyyliok-sipenisillaanihappo-4-nitrobentsyyliesteriä (1,3 g) punaisena öljynä .

NMR (CDC13) <£ : 1,38 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H).

Valmiste-esimerkki 1 6-oc-hydroksipenisillaanihappo-bentshydryyliesteri

Difenyylidiatsometaania (1 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-0r-hydroksi-penisillaanihappoa (1 g) metyleenikloridin (13 ml) ja metanolin (4 ml) seoksessa. Difenyylidiatsometaania lisättiin vielä i6 71 562 neljän tunnin kuluttua (0,5 g) ja kuuden tunnin kuluttua (0,25 g). Seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksella (1:3). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6-oc-hydroksi-penisillaanihappo-bentshydryyliesteriä (0,6 g) keltaisena vaahtona. NMR- ja IR-arvot olivat yhdenmukaiset kirjallisuudessa ilmoitettujen arvojen kanssa /J.C. Sheehan, Y.S. Lo, J. Loliger ja C. Podewell, J. Org. Chem.

39 (1974) 14447.

Valmiste -esimerkki 2 6-0t-hydroksipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteri

Anisyylikloridia (50,6 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-0(-hydroksipenisillaanihappoa (71 g) N,N-dimetyyliform-amidissa (540 ml), jonka joukossa oli trietyyliamiinia (57 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia ja jaettiin sitten veteen (1 litra) ja etyyliasetaattiin (1 litra) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vuorollaan vedellä (2 x 500 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla (500 ml) ja suolaliuoksella (500 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois, saatiin öljyä, joka kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla petrolieetterillä (kp. 60-80°C) , jolloin saatiin 6-<*-hydrok-sipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteriä (15 g, 13 %) öljynä.

NMR (CDC13) 6 : 1,35 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4,42 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 7,05 (q, 4H).

Valmiste - esimerkki 3 6-$-hydroksipenisillaanihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteri

Liuos, jossa oli natriumboorihydridiä (0,23 g) 50-%:isessa etanolin vesiliuoksessa (350 ml), lisättiin sekoittaen 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 6-okso-penisillaanihappo-2,2,2-trikloori-etyyliesteriä (2,8 g) 50-%:isessa etanolin vesiliuoksessa (250 ml). Kahden minuutin kuluttua reaktioseos tehtiin happameksi, pH-arvoon 2, 20-%:isella fosforihapolla (90 ml) ja uutettiin dikloorimetaanil-la (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (100 ml) ja vedellä (100 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puna- 17 71 562 keltaista öljyä. Kromatografoimalla piidioksidilla eluoimalla di-kloorimetaanilla seoksin, joissa oli lisääntyvin osuuksin dietyyli-eetteriä, saatiin 6 -/¾ -hydroksipenisillaanihappo-2,2,2-trikloori-etyyliesteriä (0,54 g) .

NMR (CDC13) <J : 1,59 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 4,61 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H), 5,21 (bs, D20-vaihdon jälkeen d, J = 4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 4 Hz, 1H), myös OH kohdalla 3,53 (bd, 1H).

IR (kalvo) 1760-1780 cm

Valmiste-esimerkki 4 6-/3-hydroksipenisillaanihappo-pivaloyylioksimetyyliesteri

Liuos, jossa oli 6-aminopenisillaanihappo-pivaloyylioksimet-yyliesteri-p-tolueenisulfonihapposuolaa (4,0 g) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli p-tolueenisulfonihappoa (2,0 g) ja natriumnitriit-tiä (8,8 g) dikloorimetaanin (360 ml) ja veden (400 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin 150 ml:n tilavuiseksi.

Liuosta jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoitettiin lisättäessä trifenyylifosfiinia (2,17 g), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli natriumnitriittiä (2,71 g) trifluorietikka-hapossa (3,25 ml) ja dimetyylisulfoksidia (110 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa vielä kaksi tuntia ja sen jälkeen se pestiin peräkkäin vedellä, 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuu-missa. Raaka 6-okso-tuote liuotettiin heti metanolin (62,5 ml) ja etanolin (62,5 ml) seokseen ja liuosta jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoitettiin lisättäessä liuos, jossa oli natriumboorihydridiä (0,17 g) veden (62,5 ml) ja etanolin (62,5 ml) seoksessa. 2 1/2 minuutin kuluttua seos tehtiin happameksi, pH-arvoon 2, 20-%:isella fosforihapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin (Na2SO^), ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla eluoimalla dikloorimetaanilla seoksin, joissa oli lisääntyvin osuuksin dietyylieetteriä, is 71562 jolloin saatiin 6-/3 -hydroksipenisillaanihappo-pivaloyylioksimetyy-liesteriä (0,95 g).

NMR (CDC13) 6 : 1,20 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (m tai DjO-vaihdon jälkeen d, J = 4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 6 Hz, 1H) .

IR (kalvo) 1800 cl 1 (/J-laktaami-karbonyyli) .

Valmiste -esimerkki 5 6-0f-hydroksipenisillaanihappo-4-nitrobentsyyliesteri 4-nitrobentsyylibromidia (5,0 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-0f-hydroksipenisillaanihappoa (5,0 g) ja trietyy-liamiinia (2,3 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä, laimealla natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin punaista hartsia. Kromatografoitaessa piidioksidilla eluoi-malla etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seoksella, saatiin tuotetta (2,52 g).

NMR (CDC13) 6 : 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,80 (bs, 1H), 5,20 - 5,32 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Claims (6)

1. Menetelmä 6- fb -substituoitujen penisillaanihappojohdan-naisten valmistamiseksi, joilla on kaava (III) ‘try·· t02R2 2 jossa X on bromi, kloori, jodi tai atsidi ja R on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivalo-yylioksimetyyli, tunnettu siitä, että 6- ^ -substituoitu yhdiste, jolla on kaava (I) R1S°2° ___ * „CH3 ,____ />:h (i> cT^ 3 co2r jossa R on vety, tavallinen penisilliinikarboksisuojaryhmä, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, trikloorietyyli tai trimetyylisilyyli tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivaloyylioksimetyyli ja R^ on perfluori-alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan metalli-bromidin, -jodidin, -kloridin tai -atsidin kanssa, ja siinä tapauksessa, että R on karboksisuojaryhmä, suojaryhmä poistetaan ja kaavan (III) mukainen yhdiste eristetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että perfluorialkyyliryhmä on trifluorimetyyli- tai nonafluo-ributyyliryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on : 6- -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappobentshyd-ryyliesteri, 6- -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-metok-sibentsyyliesteri, 6- /2 -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteri, 20 71562 6- ^ -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo, 6- (b -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo, 6- o( -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappotrime-tyylisilyyliesteri, tai 6- -nonafluoributyylisulfonyylioksipenisillaanihappobents-hydryyliesteri.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 2 tunnettu siitä, että X on jodi, R on vety ja kaavan (III) mukainen yhdiste on 6- (h -jodipenisillaanihappo.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen 6- °( -penisillaanihappo, jossa R1 on trifluorimetyyli ja R on bentshydryyli tai p-metoksibentsyyli, saatetaan reagoimaan metallijodidin kanssa ja suojaryhmä poistetaan.

6. Välituotteina käyttökelpoiset 6-perfluorialkyylisulfonyyli-oksipenisillaanihappojohdannaiset, joilla on kaava (I) r1s02Q^1_„..CH3 L X (i) (f-MV CH3 co2r jossa R on vety tai tavallinen penisilliinikarboksisuojaryhmä, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, trikloorietyyli tai trimetyylisilyyli tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten pivaloyylioksimetyyli ja on perfluori-alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on: 6- ^ -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappobents-hydryyliesteri, 6- -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-4-metok- si-bentsyyliesteri, 6- (h -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteri, 6- °( -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo,

6- C> -trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappo, 21 71562

6- C\ - trifluorimetyylisulfonyylioksipenisillaanihappotrime-tyylisilyyliesteri tai 6- c{ -nonafluoributyylisulfonyylioksipenisillaanihappobents-hydryyliesteri. 22 71 562