NL8002843A - Penicillinen. - Google Patents
Penicillinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002843A NL8002843A NL8002843A NL8002843A NL8002843A NL 8002843 A NL8002843 A NL 8002843A NL 8002843 A NL8002843 A NL 8002843A NL 8002843 A NL8002843 A NL 8002843A NL 8002843 A NL8002843 A NL 8002843A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- ester
- formula
- group
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
r * * i
Penicillinen.
De uitvinding heeft betrekking op penicillinen en in het bijzonder op nieuwe 6-perhalogeenalkylsulfonyloxy-penicillaanzuur-derivaten, die waardevolle intermediairen zijn bij de bereiding van biologisch actieve 6-gesubstitueerde peni-5 cillaanzuren.
Een aantal β-β-gesubstitueerde penicillaanzuur-derivaten zijn van belang als antibiotica en als fj-lactamase-remmers. Zo beschrijft bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooiaanvrage Serial 17809, ingediend op 5 maart 1979, β-β-halogeenpenicil-10 laanzuren en bio-labiele esters daarvan als sterke β-lactamase- remmers.
Gevonden werd nu dat 6-a-perhalogeenalkyl-sulfonyloxy-penicillaanzuur-esters een nucleofiele substitutie op de C-6-plaats ondergaan onder vorming van het β-β-gesubstitueer-15 de derivaat. Dergelijke SN2 vervangingen op de C-6-plaats van penicilline hebben gedurende meer dan een decade weerstand geboden aan de pogingen van chemicie, waarbij de meest nabij komende precedenten werden gevormd door de bereiding van een zeer beperkt traject van 6-gesubstitueerde verbindingen via 6-diazo-penicil-20 linen. Dergelijke verbindingen zijn daarom waardevolle intermediairen bij de bereiding van een grote verscheidenheid van 6-β-gesubstitueerde penicilline-derivaten als hierboven vermeld. De overeenkomstige 6-j3-perhalogeenalkylsulfonyloxypenicillaanzuren kunnen eveneens worden gebruikt ter verkrijging van 6-a-gesubsti-25 tueerde penicillaanzuur-derivaten.
Volgens de uitvinding wordt dus voorzien in 6-a-en 6-f5-gesubstitueerde penicillaanzuur-derivaten met de op het for- 8 0 0 2 8 43 2 muleblad aangegeven algemene formule 1, waarin R voorstelt H of een gebruikelijke penicillinecarboxy-beschermingsgroep of een ester-vormende rest, die in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar is, en Rj voorstelt een perhalogeenalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, waar-5 in de halogeenatomen fluor of chloor zijn.
Onder de uitdrukking "estervormende rest, die in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar is" wordt verstaan een niet-toxi-sche estergroep, die snel wordt afgesplitst na toediening aan een dier of mens, in de maag, het bloed of de weefsels, onder vorming 10 van het vrije zuur. Voorbeelden van dergelijke groepen R zijn algemeen bekend en omvatten lager alkanoyloxymethyl-, 1-(lager alkanoyloxy)ethyl-, 1-methyl-1-(lager alkanoyloxy)ethyl-, lager alkoxycarbonyloxymethyl-, 1-(lager alkoxycarbonyloxy)ethyl- en 1-methyl-l-(lager alkoxycarbonyloxy)ethyl-groepen. Bijzondere voor-15 beelden zijn de pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, 1-ethoxycarbonyl-oxyethyl-, 3-ftalidyl-, 4-crotonolactonyl- en y-butyrolacton-4-yl-groepen.
Gebruikelijke penicillinecarboxy-beschermings-groepen omvatten dergelijke groepen, die in de techniek bekend zijn 20 van waarde te zijn voor de bescherming van de carboxygroep in penicillinen en die kunnen worden ingevoerd en verwijderd onder milde omstandigheden zonder aantasting van de penicilline-kern. Typische carboxy-beschermingsgroepen zijn benzyl en gesubstitueerde benzyl (bijvoorbeeld p-methoxybenzyl en p-nitrobenzyl), benzhydryl, 25 trimethylsilyl, tetrahydropyranyl, trichloorethyl, fenacyl en trimethylsilylethyl.
De perhalogeenalkylgroep Rj kan fluor- of chloor-atomen of een mengsel van fluor- en chlooratomen bevatten. Voorbeelden van perhalogeenalkylgroepen zijn de trifluormethyl-, tri-30 chloormethyl- en nonafluorbutylgroep; de trifluormethyl- en nonafluorbutylgroepen genieten in het algemeen de voorkeur.
De uitdrukking "lager" als gebruikt voor een alkyl-, alkoxy- of alkanoylgroep betekent dat de groep tot 6 koolstofatomen bevat. Dergelijke groepen kunnen recht of vertakt zijn.
35 In de formules betekent een gebroken lijn dat de substituent ligt beneden het vlak van de bicyclische kern. Een der- 8 0 0 2 8 43 t % 3 gelijke substituent bevindt zich in de α-configuratie. Omgekeerd duidt de wig-aanhechting van een substituent op de aanwezigheid daarvan boven het vlak van de kern en deze substituent bevindt zich in de (3-configuratie.
5 De δ-o- en 6-$-perhalogeenalkylsulfonyloxy- penicillaanzuur-derivaten met de formule 1 kunnen worden bereid uit een 6-hydroxypenici11aanzuur of -ester met de formule 2, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, door reactie daarvan met een perhalogeenalkylsulfonylhalogenide of -anhydride 10 en eventueel, indien wenselijk, verwijdering van de carboxy-bescher-mingsgroep ter verkrijging van de verbindingen, waarin R waterstof voorstelt, en eventuelebescherming van de verbinding met de formule 2, waarin R waterstof voorstelt, met een gebruikelijke penieillinecarboxy-beschermingsgroep.
15 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd door toevoeging van het sulfonylhalogenide of -anhydride aan een oplossing van de verbMing met de formule 2 in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld chloroform of ethylacetaat. Een kleine overmaat, bijvoorbeeld een overmaat van 10 %, van het sulfonyl-20 halogenide of -anhydride wordt in het algemeen gebruikt en dit wordt gewoonlijk toegevoegd als een oplossing in het zelfde oplosmiddel als gebruikt voor de verbinding met de formule 2. Trifluor-methaansulfonylchloride is een voorkeursulfonylhalogenide. Een organische base, bijvoorbeeld triethylamine, wordt met voordeel 25 toegevoegd teneinde de reactie te bevorderen en het vrij gemaakte zuur te neutraliseren. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20°C en de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd onder koeling op 0°C teneinde de vorming van bijprodukten te voorkomen. De reactie 30 is onder deze omstandigheden in het algemeen na 15-30 minuten voltooid en het produkt wordt vervolgens op gebruikelijke wijze opgewerkt, bijvoorbeeld door verdunning met water, extractie met oplosmiddel en afdamping van het oplosmiddel. Het produkt kan desgewenst verder worden gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke 35 methodes, bijvoorbeeld door kolomchromatografie op silica.
De verwijdering van de ester-beschermingsgroep 800 2 8 43 4 uit het produkt ter verkrijging van de verbindingen met de formule 1, waarin R waterstof voorstelt, wordt bewerkstelligd onder toepassing van methodes, die geschikt zijn voor de gebruikte speciale beschermingsgroep, en dergelijke methodes en de omstandigheden voor 5 de uitvoering daarvan zijn aan deskundigen bekend. Het gebruikte medium kan watervrij of waterig zijn en in speciale gevallen kan het zuur of basisch zijn in variërende sterkten. Zo kan in het geval waarin R een 2.22-trichloorethylgroep is deze worden verwijderd door behandeling met zink in azijnzuur of wanneer R 4-methoxybenzyl 10 is deze groep worden verwijderd door reactie met trifluorazijnzuur. In elk van de gevallen wordt het vrije zuur geïsoleerd en desgewenst verder gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke procedures, bijvoorbeeld door kolomchromatografie op silica.
Het vrije zuur kan desgewenst eveneens verder wor-15 den veresterd. Bijvoorbeeld kan de trimethylsilylester worden bereid door reactie van het vrije zuur met een trimethylsilylerings-reagens, bijvoorbeeld bis(trimethylsilyl)aceetamide, en het produkt kan worden geïsoleerd of in situ in reactie worden gebracht als hieronder beschreven ter verkrijging van 6-gesubstitueerde deriva-20 ten.
De verbindingen met de formule 2 zijn in sommige gevallen bekende verbindingen of kunnen anderzijds worden bereid volgens analoge methodes. Zo beschrijven J.C. Sheehan c.s., J. Org. Chem. _39, 1444 (1974), de bereiding van een aantal esters van 6-a-25 hydroxypenicillaanzuur, waaronder de benzhydrylester (hoewel deze verbinding incorrect wordt aangeduid als de β-β-hydroxyester).
De verbindingen met de formule 2, waarin R een ester- of carboxy-beschermingsgroep is, kunnen eveneens worden bereid door gebruikelijke veresteringsprocedures onder gebruikmaking 30 van het bekende 6-a-hydroxypenicillaanzuur (D. Hauser en H.P.
Sigg, Helv. Chim. Acta 50, 1327 (1967)).
De 6-3-perhalogeenalkylsulfonyloxypenicillaan-zuur-derivaten kunnen op een exact analoge wijze worden bereid, waarbij echter natuurlijk wordt uitgegaan van het overeenkomstige 35 6-3-hydroxypenicillaanzuur of een ester daarvan. Esters van 6-β-hydroxypenicillaanzuur zijn in sommige gevallen weer bekend of 800 2 8 43 5 * 1 kunnen volgens analoge methodes worden bereid. Bijvoorbeeld kan 6-3-hydroxypenïcillaanzuur-pivaloyloxymethylester worden bereid uit de bekende 6-aminopenicillaanzuurester (W.V. Daehne c.s,, J.
Med.Chem. _[3, 607 (l970)) door diazotering, gevolgd door reactie 5 met trifenylfosfine en salpeterigzuur onder vorming van het 6-oxo-penicillanaat, dat gereduceerd wordt met natriumboorhydride. Op analoge wijze kan 6-0-hydroxypenicillaanzuur-2.2,2-trichloorethyl-ester worden verkregen door reductie met natriumboorhydride van de bekende 6-oxo-ester (J.C. Sheehan c.s., J.Org.Chem., 42, 4045 ÏO 0977)).
De verbindingen met de formule l ondergaan omleg-gingsreacties met een grote verscheidenheid van nucleofielen onder vorming van 6-gesubstitueerde penicillaanzuur-derivaten onder omkering van de configuratie op de C-6-plaats. Geschikte nucleo-15 fielen omvatten halogenide-ion, azide-ion en zwavel-nucleo-fielen, bijvoorbeeld aromatische, heterocyclische of alifatische thiolen, waarbij het anion is afgeleid van thiozuren of thiocyanaat-ion.
Analoge seleniumrnucleofielen kunnen eveneens worden gebruikt, bijvoorbeeld fenylselenide.
20 In sommige gevallen (in het bijzonder met zwavel en sdenium-nucleofielen) kunnen een overmaat nucleofiel en een langdurige reactietijd een epimerisatie veroorzaken van het aanvankelijk gevormde 0-produkt onder vorming van het thermodynamisch meer stabiele α-isomeer. Het zuivere 3-derivaat kan echter in het 25 algemeen worden verkregen indien een enigszins kleinere dan stoe-chiometrische hoeveelheid van het nucleofiele reagens wordt gebruikt.
Een bijzonder waardevol proces volgens dit aspect van de uitvinding is de omlegging van een 6-a-perhalogeenalkyl-30 sulfonyloxy-derivaat met de formule l met jodide-, chloride-, bromide- of azide-ion onder vorming van het overeenkomstige 6-0-gesubstitueerde derivaat.
De uitvinding voorziet dus eveneens in een werkwijze ter bereiding van 6-0-gesubstitueerde penicillaanzuur-35 derivaten met de formule 3, waarin X voorstelt broom, chloor, jood of azide en voorstelt waterstof of een estervormende rest, die «on 9 8 43 6 in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar is, hierdoor gekenmerkt, dat men een 6-a-gesubstitueerde verbinding met de formule 1 in reactie brengt met een metaalbromide, -chloride, -jodide of -azide en, in het geval waarin R een carboxy-beschermingsgroep is, de bescher-5 mingsgroep verwijdert en de verbinding met de formule 3 isoleert.
De werkwijze wordt in hetaLgemeen uitgevoerd met de verbinding met de formule 1 opgelost in een bij de reactie inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, tetrahydrofuran of N.N-dimethylformamide, en het metaalhalogenide of -azide, 10 bijvoorbeeld natriumjodide, wordt in overmaat toegevoegd. Het re-actiemengsel wordt gewoonlijk bij kamertemperatuur gedurende 1 of 2 dagen geroerd en wanneer de reactie nagenoeg voltooid is (zoals blijkt uit dunnelaagchromatografie) kan het reactiemengsel op een gebruikelijke wijze worden opgewerkt, bijvoorbeeld door ver-15 dunning met water, extractie met oplosmiddel en afdamping van het oplosmiddel. Het produkt kan desgewenst verder worden gezuiverd, in het bijzonder indien een verbinding met de formule 1, waarin R voorstelt een estervormende rest, die in vivo gemakkelijk hy-drolyseerbaar is, wordt gebruikt, ter verkrijging van een verbin-20 hing met de formule 3, waarin R2 voorstelt dezelfde estervormende rest, die in vivo gemakkelijk hyirolyseerbaar is, als het gewenste produkt; overigens kan het produkt direct in de volgende trap van de reactie worden gebruikt.
De verwijdering van de ester-besehermingsgroep 25 uit het produkt, verkregen uit de reactie van een verbinding met de formule 1, waarin R voorstelt een gebruikelijke penicilline-carboxy-groep, wordt bewerkstelligd onder toepassing van methodes, die geschikt zijn voor de speciale beschermingsgroep, zoals hierboven beschreven. Beschermingsgroepen voor de verbinding met de 30 formule 1, die in het bijzonder de voorkeur genieten, zijn de benzhydryl- en 4-methoxybenzyl-groepen, die onder zure omstandigheden kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van trifluorazijnzuur. Aldus wordt in deze gevallen het produkt uit de eerste trap van het proces, na de reactie met het metaal-35 halogenide of -azide, opgelost in een bij de reactie inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan, en trifluorazijn- 800 2 8 43 * 9 7 zuur toegevoegd. Een periode van 30 minuten bij kamertemperatuur is gewoonlijk voldoende om een volledige verwijdering van de bescherming s groep te bewerkstelligen en het produkt wordt vervolgens in het algemeen geïsoleerd door verwijdering van de oplos-5 middelen en kan desgewenst verder worden gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke procedures, bijvoorbeeld door kolomchroma-tografie op silica.
Verdere voorkeursbeschermingsgroepen voor dit proces zijn de trimethylsilylester, die wordt verwijderd door con-10 tact met water en dus in het algemeen verloren gaat gedurende de opwerking onder waterige omstandigheden zonder dat een afzonderlijke trap noodzakelijk is voor de verwijdering van de bescher-mingsgroep, en de 4-nitrobenzylester, die wordt verwijderd door behandeling met natriumdithioniet.
15 Een bijzonder waardevol proces volgens dit aspect van de uitvinding is de werkwijze ter bereiding van de verbinding met de formule 3, waarin X jodium en ^waterstof voorstellen. De reactie van een verbiding met de formule 1, waarin Rj trifluor-methylsulfonyl en R benzhydryl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl of 20 trimethylsilyl voorstellen, met een metaaljodide is in dit opzicht in het bijzonder bruikbaar.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeelden I - VII, XV en XVI zijn voorbeelden van de bereiding 25 van de nieuwe verbindingen met de formule 1 en voorbeelden VIII-XIV zijn voorbeelden van de toepassing daarvan bij de werkwijze ter bereiding van verbindingen met de formule 3. De bereiding van zekere uitgangsmaterialen met de formule 2 is toegelicht in Bereidingen 1-5.
30 Voorbeeld I
6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-benzhydrylester
Een oplossing van trifluormethaansulfonylchloride (190 mg) in chloroform (2 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van 6-a-hydroxypenicillaanzuur-benzhydrylester (383 mg) en triethylami-35 ne (125 mg) in chloroform (13 ml) bij 0°C en het resulterende mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De oplossing werd uitge- 800 2 8 43 8 goten op vergruisd ijs (10 g) en herhaaldelijk geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde chloroform-extracten werden gewassen met water, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel afgedampt, waarbij een lichtgele gom werd verkregen, die werd gechromatografeerd over 5 silica onder elutie met een 1:9 mengsel van ethylacetaat en petroleumether (kookpunt 60-80°C). Door verdamping van de relevante fracties verkreeg men 6-a-trifluormethylsulfonyloxy-penicillanzuur-benzhydrylester (422 mg, 82 %), als een lichtgele gom.
10 N.M.R. (CDC1 ) δ : 1,25 (s, 3H); 1,53 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 5,53 (2H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (s, 10H).
I.R.: 1795, 1740 cm"1 T.L.C.: (silica/ethylacetaat): Rf 0,8.
Voorbeeld II
15 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-4-methoxybenzylester
Een oplossing van trifluormethaansulfonyl-chloride (0,70 g) in chloroform (2 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde ijskoude oplossing van 6a-hydroxypeni-cillaanzuur-4-methoxybenzylester (0,93 g) en triethylamine (0,55 g) 20 in chloroform (50 ml). Na 15 minuten werd de oplossing gewassen met water (50 ml), gedroogd (MgSO^) en drooggedampt. Het produkt werd gechromatografeerd over silica onder elutie met pentaan, bevattende een toenemende hoeveelheid dichloormethaan.
Door verdamping van de relevante fracties ver-25 kreeg men 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-4-methoxy- benzylester (0,70 g), smp. » 69-71°C.
Analyse:
Gevonden: C 43,59, H 3,81, N 2,62 %
Theoretisch voor C^HjgNO^S^: C 43,50, H 3,84, N 2,99 % 30 N.M.R. (CDC1J δ : 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) 4,52 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,48 (2H), 7,08 (q, 4H).
T.L.C.: (silica/dichloormethaan): Rf 0,3+ 35 800 2 8 43 t 9
Voorbeeld XII
6-g-trifluormethylsul£onyloxypenicillaanzuur-2.212-trichloor-ethylester.
2.2.2-trichloorethyl-6-g-h.ydroxypenicillanaat 5 (0,24 g) in dichloormethaan (10 ml) werd afgekoeld tot 0°C en geroerd terwijl trifluormethaansulfonylchloride (0,16 g) gevolgd door triethylamine (0,085 g) in dichloormethaan (1 ml) druppels-gewijze werd toegevoegd. Het roeren bij 0 C werd gedurende nog 1,25 uren voortgezet en de oplossing werd vervolgens gewassen met 10 water, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel afgedampt, waarbij men verkreeg 6-g-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-2.2.2-trichloorethylester (0,29 g) als een lichtgele olie.
N.M.R. (CDC1J S: 1,62 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 5,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1H, 15 J - 4,0 Hz).
I.R. (film): 1815, 1760 cnf1.
Voorbeeld IV
6-g-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-pivaloyloxy- methylester.
20 Deze verbinding werd bereid volgens de algemene methode van voorbeeld III, echter uitgaande van pivaloyloxy-methyl-6-g-hydroxypenicillanaat.
N.M.R. (CDC13) δ : 1,22 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 5,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz) en 5,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 25 5,85 (AB systeem, 2H).
I.R. (film): 1815, 1770 cm"1.
Voorbeeld V
6-g-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur.
2.2.2-trifluorethyl-6-g-trifluormethaansulfonyΙ-ΒΟ oxypenicillanaat (200 mg) werd opgd>st in waterig 90 %’s azijnzuur en geactiveerd zink (65 mg) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd meer zink (30 mg) toegevoegd en het mengsel werd gedurende nog 1 uur geroerd. Het mengsel werd afgefiltreerd, het filtraat droog-35 gedampt, het residu geëxtraheerd met ethylacetaat en het oplosmiddel afgedampt. Het resulterende ruwe produkt werd gezuiverd door 800 2 8 43
JO
preparatieve TLC op silica onder elutie met 5 %'s azijnzuur in ethylacetaat, waarbij men verkreeg 6-8-trifluormethylsulfonyloxy-penicillaanzuur (23 mg).
N.M.R. (CDC13) δ : 1,61 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 5 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
I.R. (film) 1815 cm ^ (β-lactam-carbonyl).
Voorbeeld VI
6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur.
10 4-Methoxybenzyl-6-a-trifluormethylsulfonyloxy- penicillanaat (100 mg) werd opgelost in trifluorazijnzuur (1 ml) en na 15 seconden drooggedampt. Kolomchromatografie van het residu over silica onder elutie met petroleumether, bevattende toenemende hoeveelheden ethylacetaat, gaf 62 mg onzuiver produkt, 15 dat werd samengewreven met diïsopropylether en gezuiverd door preparatieve TLC op silica met 5 %'s azijnzuur in ethylacetaat, waarbij men verkreeg zuiver 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicil-laanzuur (17 mg).
T.l.c. Rf 0,45 (5 % azijnzuur/ethylacetaat op Si03) 20 N.M.R. (CDC13) δ : 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,56 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 9,07 (bs, HO groep) I.R. (film) 1815 cm-* (β-lactam-carbonyl).
Voorbeeld VII
6-ot-nonafluorbutylsulfonyloxypenicillaanzuur-benzhydryl-ester.
25 Benzhydry1-6-a-hydroxyp enici11anaat (1,91 g) in chloroform (19 ml) werd achtereenvolgens behandeld met triethylami-ne (505 mg) en nonafluorbutylsulfonylfluoride (1,5 g). De reactie was na 20 minuten voltooid en het reactiemengsel werd opgewerkt door afdamping van het oplosmiddel en chromatografie over silica 30 onder elutie met petroleumether, bevattende toenemende hoeveelheden methyleenchloride, waarbij men verkreeg 6-a-nonafluorbutylsul-fonyloxy-penicillaanzuur-benzhydrylester (1,8 g); smp. = 74-76°C. Analyse;
Gevonden: C 45,04, H 2,82, N 2,20 % 35 Theoretische berekend voor C23HjgFgN0gS: C 45,11, H 3,00, N 2,11 % 800 2 8 43 11 N.M.R. (CDC13) δ : 1,36 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 5,58 (bs, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,37 (bs, 10H).
I.R. (KBr) 1793 cm * (8-lactam-carbonyl); 1738 cm * (ester-carbonyl).
5 Voorbeeld VIII
6-8-joodpenicillaanzuur (A) Een mengsel van 6-a-trifluorsulfonyloxypeni- cillaanzuur-4-methoxybenzylester (5 g), natriumjodide (12,5 g) en aceton (100 ml) werd gedurende 46 uren bij kamertemperatuur ge-10 roerd. Het resulterende mengsel werd geconcentreerd tot 10 ml, verdund met water (200 ml) en geëxtraheerd met ether (200 ml). Het etherextract werd gedroogd boven MgSO^ en ingedampt, waarbij men 6-8-joodpenicillaanzuur-4-methoxybenzylester in de vorm van een. olie (4,8 g) verkreeg.
15 (B) Trifluorazijnzuur (2 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het produkt uit (A) (0,38 g) in dichloormethaan (20 ml). De oplossing werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en de oplossing werd vervolgens in vacuo ingedampt en het residu gechromatografeerd over een kolom silica onder 20 elutie met een 1:3 mengsel van ethylacetaat en petroleumether (kookpunt 60-80°G). De relevante fracties, die het produkt bevatten, werden gecombineerd en ingedampt tot een klein volume.
Het kristallijne precipitaat werd door filtratie verzameld, gewassen met een 1:1 mengsel van dichloormethaan en pentaan en ge-25 droogd, waarbij men 6-8-joodpenicillaanzuur (27 mg) verkreeg; smeltpunt = 120°C (ontl.).
Het produkt was spectroscopisch en chromatogra-fisch identiek aan een referentie-monster.
N.M.R. (CDC13) S : 1,57 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 4,57 (s, 1H + 1H), 30 5,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 9,0 (bs, 1H).
Voorbeeld IX
(A) De procedure van voorbeeld VIII(A) werd gevolgd onder gebruikmaking van 6-a-trifluor-methyl-oxypenicillaanzuur-35 benzhydrylester, waarbij men 6-8-joodpenicillaanzuur-benzhydryl-ester verkreeg.
800 2 8 43 12 N.M.R. (CDC13) δ : 1,24 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7.36 (s, 10H).
(B) 6-g-joodpenicillaanzuur-benzhydrylester (80 mg) 5 werd opgelost in dichloormethaan (1 ml) en trifluorazijnzuur (0,5 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens drooggedampt, waarbij 76 mg produkt werden verkregen, dat door dunnelaagchromatografie, infrarood-spectrum en NMR werd geïdentificeerd als 6-g-joodpenicil-10 laanzuur, verontreinigd met een kleine hoeveelheid van de benz-hydryl-ester afgeleid bijprodukt.
Voorbeeld X
6-g-broompenicillaanzuur (A) Lithiumbromide (68 mg) werd toegevoegd aan een 15 oplossing van 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-benz- hydrylester (400 mg) in N.N-dimethylformamide (3 ml) en het mengsel werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu gechromatografeerd over silica onder elutie met hexaan, bevattende toenemende hoeveelheden methy-20 leenchloride, waarbij men verkreeg benzhydryl-6- g-broompenicil- lanaat (73 mg).
N.M.R. (CDC13) δ : 1,26 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,30 (d, J » 4,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J 4,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,35 (bs, 10H).
25 I.R. (film) 1795 cm * ( g-lactam-carbonyl).
(B) Behandeling van benzhydryl-6-g-broompenicil-lanaat met trifluorazijnzuur als beschreven in voorbeeld IX(B) gaf 6-g-broompenicillaanzuur, dat identiek was aan een referentie-monster.
30 Voorbeeld XI
6-g-azidopenicillaanzuur (A) Lithiumazide (50 mg) werd toegevoegd aan een oplos sing van 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-4-nitro-benzylester (485 mg) in N.N-dimethylformamide (5 ml) en het meng-35 sel werd gedurende een periode van 2 weken op kamertemperatuur gehouden. Het mengsel werd verdeeld tussen chloroform en water, de 800 2 8 43 13 organische fase werd afgescheiden en ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over silica onder elutie met petroleumether, bevattende methyleenchloride, waarbij men verkreeg 4-nitrobenzyl-β-β-azidopenicillanaat (160 mg).
5 N.M.R. (CDC13) 5: 1,43 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
I.R. (film) 2130 cm * (N~); 1790 cm 1 (β-lactam 0=0) _1 10 1760 cm (ester).
(B) Een oplossing van 4-nitrobenzyl-6-(3~azidopenicil- lanaat (150 mg) in acetonitril (10 ml) werd behandeld met water (5 ml) en natriumdithioniet (150 mg). Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdeeld 15 tussen ethylacetaat en water. De waterige fase werd aangezuurd tot een pH van 2,5 en de organische fase afgescheiden en ingedampt.
Het residu werd gechromatografeerd over silica onder elutie eerst met pentaan en vervolgens met ethylacetaat, bevattende 5 % ethanol, waarbij men verkreeg 6-B-azidopenicillaanzuur (22 mg) als een 20 olie, die bij staan langzaam vast werd.
N.M.R. (CD3C0CD3) δ : 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,41 (s, 1H), 5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
I.R. (film)2120 cm * (N3), 1785 cm 1 (β-lactam C = 0).
25 Voorbeeld XII
6-B-azidopenlcillaanzuur.
(A) 6-a-nonafluorbutylsulfonyloxypenicillaanzuur- benzhydrylester (2 g) werd behandeld met lithiumazide als beschreven in voorbeeld XI(A), waarbij benzhydryl-6-8-azidopenicillanaat 30 (0,9 g) werd verkregen.
N.M.R. (CDC13) δ : 1,25 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,32 (s, 10H).
I.R. (film) 2112 cm"1 (N3), 1789 cm"1 (β-lactam C = 0).
35 (B) Het produkt van (A) wordt van beschermingsgroe pen ontdaan onder toepassing van de procedure van voorbeeld IX(B), 800 2 8 43 14 waarbij men verkreeg 6-g-azidopenicillaanzuur identiek aan het produkt van voorbeeld XI(B).
Voorbeeld XIII
Natrium-6-g-joodpeniei11anaat.
5 (A) Bis(trimethylsilyl)acetamide (3,19 g, 157 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-a-trifluormethylsulfonyl-oxypenicillaanzuur (5 g, 143 mmol) in aceton (50 ml) en de oplossing werd gedurende 30 minuten bij 35-40°C geroerd. Natrium-jodide (2,35 g, 157 mmol) werd toegevoegd aan de resulterende op-10 lossing van 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-tri- methylsilylester en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 60-65°C geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij men 6-g-joodpenicillaanzuur-trimethylsilylester verkreeg als een dikke rode olie.
15 (B) Het produkt uit (A) werd geroerd met ethylacetaat (50 ml) en water (50 ml), de organische laag werd afgescheiden, gewassen met water (2 x 25 ml) en gedroogd boven watervrij mag-nesiumsulfaat. Een oplossing van natrium-2-ethylhexanoaat (3,57 g, 215 mmol) werd toegevoegd aan de aceton-oplossing van het zuur 20 en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd.
Het kristallijne precipitaat werd door filtratie verzameld gewassen met ethylacetaat en ether en gedroogd, waarbij men natrium-6-g-joodpenicillanaat (3,3 g, 66 %), identiek aan een 25 referentie-monster, verkreeg.
Voorbeeld XIV
6-g-chloorpenicillaanzuur.
(A) Lithiumchloride (50 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-a-trifluormethylsulfonylpenicillaanzuur-benzhy-30 drylester (550 mg) in N.N-dimethylformamide (2 ml) en het mengsel werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu gechromatografeerd over silica onder elutfe met pentaan, bevattende toenemende hoeveelheden methyleenchloride, waarbij men verkreeg benzhydryl-6-g-chloor-35 penicillanaat (162 mg), Rf 0,35 (CH2Cl2/Si02), een witte schuim.
800 2 8 43 15 N.M.R. (CDC13) 5 : 1,25 (s, 3H), 1,61 (s, 13H), 4,56 (s, 1H), 5,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,66 (d,J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,33 (bs, 10H).
I.R. (film) 1795 (8-lactam-carbonyl).
5 (B) Behandeling van benzhydryl-6-B-chloorpenicillanaat met trifluorazijnzuur als beschreven in voorbeeld IX(B) geeft 6-g-chi00 rpeni ci1laanzuur.
Voorbeeld XV
6-α-ίτχί1^πη6ίίΐ7ΐ8^ίοην1οχ^6ηίοϋΐ33ηζ^Γ·^36ηζ1^^^ΐ68ίΒΓ.
10 Triethylamine (2,63 g) en trifluormethaansulfon- zuuranhydride (8,0 g) werden toegevoegd aan een oplossing van 6-a-hydroxypenicillaanzuur-benzhydrylester (10,0 g) in chloroform (100 ml) bij 0°C. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens gewassen met water (2 x 100 ml), 15 gedroogd boven MgSO^ en ingedampt, waarbij een donkere gom werd verkregen. Chromatografie over silica onder elutie met een mengsel van hexaan en dichloormethaan gaf het produkt (4 g), dat identiek was aan het produkt van voorbeeld II.
Voorbeeld XVI
20 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-4-nitrobenzylester.
6-a-hydroxypenicillaanzuur-4-nitrobenzylester (1,9 g) werd behandeld met trifluormethaansulfonylchloride als beschreven in voorbeeld II. Het produkt werd gechromatografeerd als beschreven in voorbeeld II, waarbij 6-a—trifluormethyl-25 sulfonyloxypenicillaanzuur-4-nitrobenzylester (1,3 g) als een rode olie werd verkregen.
N.M.R. (CDC13) δ : 1,38 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H).
30 Bereiding 1 6-q-hydroxypenicillaanzuur-benzhydryl-ester
Difenyldiazomethaan (1 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-a-hydroxypenicillaanzuur (1 g) in een mengsel van methyleenchloride (13 ml) en methanol (4 ml). Verdere porties van 35 difenyldiazomethaan werden toegevoegd na 4 uren (0,5 g) en 6 uren (0,25 g). Het mengsel liet men gedurende de nacht bij karnertem- 800 2 8 43 16 peratuur staan en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Het residu werd gechromatografeerd over silica onder elutie met een 1:3 mengsel van ethylacetaat en petroleumether (kookpunt 60-80°C). Fracties, bevattende het produkt, werden ge-5 combineerd en ingedampt, waarbij men verkreeg 6-a-hydroxypenicil- laanzuur-benzhydrylester (0,6 g) als een gele schuim. De N.M.R. en I.R. waarden waren in overeenstemming met de literatuur-waar-den (J.C. Sheehan, Y. S. Lo, J. Loliger en C. Podewell, J.Org.Chem. 39, 1444 (1974)).
10 Bereiding 2 6-a-hydroxypenicillaanzuur-4-methoxybenzylester.
Anisylchloride (50,6 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 6-a-hydroxypenicillaanzuur (71 g) in N.N-dimethylformamide (540 ml), bevattende triethylamine (57 g).
15 Het mengsel werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdeeld tussen water (1 liter) en ethylacetaat (1 liter). De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water (2 x 500 ml), vervolgensmet verzadigde natriumhydrogeen-carbonaat (500 ml) en keukenzoutoplossing (500 ml) en gedroogd 20 boven magnesiumsulfaat. Door af damping van het oplosmiddel verkreeg men een olie, die werd gechromatografeerd over silica onder elutie met petroleumether (kookpunt 60-80°C), waarbij men verkreeg 6-a-hydroxypenicillaanzuur-4-methoxybenzylester (15 g, 13 %) als een olie.
25 N.M.R. (CDC13) 6: 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 7,05 (q, 4H).
Bereiding 3 6-B-hydroxypenicillaanzuur-2.2.2-trichloorethylester.
30 Een oplossing van natriumboorhydride (0,23 g) in 50 %’s waterige ethanol (350 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 6-oxo-penicillaanzuur-2.2.2-trichloorethylester (2,8 g) in 50 %'s waterige ethanol (250 ml) bij 0°C. Na 2 minuten werd het reactiemengsel aangezuurd tot een pH van 2 met 20 %'s fos-35 forzuur (90 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml).
De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 5 %’s 800 2 8 43 17 waterig natriumhydrogeencarbonaat (100 ml) en water (100 ml), gedroogd (Na^SO^) en ingedampt, waarbij een oranje olie werd verkregen. Chromatografie over silica onder elutie met een gradiënt van dichloormethaan, bevattende een toenemende hoeveelheid di-5 ethylether, gaf 6-f3-hydroxypenicillaanzuur-2.2.2-trichloorethyl- ester (0,54 g).
N.M.R. (CDC13) δ : 1,59 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,21 (bs, veranderde in d, J = 4 Hz door D20, 1H), 5,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 10 eveneens OH bij 3,53 (bd, 1H).
I.R. (film): 1760-1780 cm’1.
Bereiding 4 6-g-hydroxypenicillaanzuur-pivaloyloxymethylester
Een oplossing van 6-aminopenicillaanzuur-15 pivaloyloxymethylester-p-tolueensulfonzuurzout (4,0 g) in di chloormethaan (40 ml) werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een gekoelde oplossing van p-tolueensulfonzuur (2,0 g) en natriumnitriet (8,8 g) in een mengsel van dichloormethaan (360 ml) en water (400 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minu-20 ten bij 0°C en gedurende nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.
De organische laag werd afgescheiden, gedroogd (Na2S0^) en geconcentreerd tot een volume van 150 ml. De oplossing werd afgekoeld in een ijsbad en geroerd terwijl trifenylfosfine werd toegevoegd (2,17 g), gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van een 25 oplossing van natriumnitriet (2,71 g) in trifluorazijnzuur (3,25 ml) en diemethylsulfoxyde (110 ml). Het mengsel werd gedurende nog 2 uren bij 0°C geroerd en vervolgens achtereenvolgens gewassen met water, 5 %’s waterig natriumhydrogeencarbonaat en water. De oplossing werd gedroogd (Na2S0^) en het oplosmiddel in 30 vacuo afgedampt. Het ruwe 6-oxo-produkt werd onmiddellijk opgenomen in een mengsel van methanol (62,5 ml) en ethanol (62,5 ml) en de oplossing werd afgekoeld in een ijsbad en geroerd terwijl een oplossing van natriumboorhydride (0,17 g) in een mengsel van water (62,5 ml) en ethanol (62,5 ml) werd toegevoegd. Na 2,5 minu-35 ten werd het mengsel aangezuurd tot een pH van 2 met 20 %'s fcsforzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml). De ge- 800 2 8 43 18 combineerde organische extracten werden gewassen met 5 %’s waterig natriumhydrogeencarbonaat en water en gedroogd (Na2S0^) en het oplosmiddel werd in vacuo, afgedampt, waarbij het ruwe pro-dukt werd verkregen, dat werd gezuiverd door chromatografie over 5 silica onder elutie met een gradiënt van dichloormethaan, bevattende een toenemende hoeveelheid diethylether, waarbij men verkreeg 6-6-hydroxypenicillaanzuur-pivaloyloxymethylester (0,95 g).
N.M.R. (CDC13) 5 : 1,20 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (m, of na D2O uitwisseling 10 d, J = 4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,82 (d, J — 6 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 6 Hz, 1H).
I.R. (film) 1800 cm * (8-lactam-carbonyl).
Bereiding 5 6-a-hydr oxyp eni c i11aanzuur-4-nitrobenzyles t er 15 4-nitrobenzylbromide (5,0 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 6-a-hydroxypenicillaanzuur (5,0 g) en tri-ethylamine (2,3 g) in N.N-dimethylformamide (50 ml). Het reactie-mengsel werd gedurende denacht bij kamertemperatuur geroerd en water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) werden toegevoegd. De 20 organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met water, verdund natriumhydrogeencarbonaat en keukenzoutoplossing, gedroogd boven MgSO^ en ingedampt, waarbij een rode gom werd verkregen. Chromatografie over silica onder elutie met een mengsel van ethylacetaat en dichloormethaan gaf het produkt (2,52 g).
25 N.M.R. (CDC13) δ : 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,80 (bs, 1H), 5,20-5,32 (m, 3H), 7,54 (d, J * 8,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J => 8,5 Hz, 2H).
30 800 2 8 43
Claims (10)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gebruikelijke pencillinecarboxy-beschermings- 10 groep een benzyl-, p-methoxybenzyl-, p-nitrobenzyl-, benzhydryl-, trimethylsilyl-, tetrahydropyranyl-, trichloorethyl-, fenacyl- of trimethylsilylethylgroep is.
- 3. Verbindingen volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de estervormende rest, die in vivo gemakke-15 lijk hydrolyseerbaar is, een pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, 1-ethoxycarbonyloxyethyl-, 3-ftalidyl-, 4-crotonolactonyl- of Y-butyrolacton-4-yl-groep is.
- 4. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de perhalogeenalkylgroep een trifluormethyl- of 20 nonafluorbutylgroep is.
- 5. Verbindingen met de formule 1 als gedefinieerd in conckusie 1, met het kenmerk, dat deze verbindingen zijn: 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-benzhydrylester, 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-4-methoxybenzylester, 25 β-β-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur-2.2.2-trichloor- ethylester, 6-a-trifluormethylsulfonyloxypenieillaanzuur, β-β-trifluormethylsulfonyloxypenicillaanzuur, 6-a-trifluormethylsulfonylozypenicillaanzuur-trimethylsilylester 30 of 6-a-nonafluorbutylsulfonyloxypenicillaanzuur-benzhydrylester.
- 6. Werkwijze ter bereiding van 6-a- of 6-0-ge-substitueerde penicillaanzuur-derivaten met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 6-a- of 35 6-8-hydroxypenicillaanzuur of ester met de formule 2, waarin R voorstelt H of een gebruikelijke penicillinecarboxy-beschermings- 800 28 43 groep of een estervormende rest, die in vivo gemakkelijk hydro-lyseerbaar is, in reactie brengt met een perhalogeenalkylsulfonyl-halogenide of -anhydride en desgewenst de carboxy-beschermings-groep verwijdert ter verkrijging van de verbindingen met de for-5 mule 1, waarin R voorstelt H, en eventueel de verbinding met de formule 1, waarin R voorstelt H, beschermt met een gebruikelijke penicillinecarboxy-beschermingsgroep.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het perhalogeenalkylsulfonylhalogenide trifluormethylsulfonyl- 10 chloride is.
- 8. Werkwijze ter bereiding van een β-β-gesub-stitueerd penicillaanzuur-derivaat met de formule 3, waarin X voorstelt broom, chloor, jodium of azide en R2 voorstelt waterstof of een estervormende rest, die in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar 15 is, met het kenmerk, dat men een 6-a-gesubstitueerde verbinding met de formule 1, waarin R en Rj de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een metaalbromide,-chloride, -jodide of -azide en, in het geval waarin R een carboxy-bescher-mingsgroep is, de beschermingsgroep verwijdert en de verbinding 20 met de formule 3 isoleert.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat X jodium en R2 waterstof voorstellen en de verbinding met de formule 3 6-S-joodpenicillaanzuur is.
- 10. Werkwijze volgens conclusies 8 of 9, 25 met het kenmerk, dat men een 6-a-penicillaanzuur met de formule 1, waarin Rj trifluormethyl en R benzhydryl, 4-methoxybenzyl, 4-nitro-benzyl of trimethylsilyl voorstellen, in reactie brengt met een metaaljodide en de beschermingsgroep verwijdert.
- 11. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in 30 de beschrijving en/of voorbeelden. ƒ 1 L/\ 800 2 8 43 \
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7917505 | 1979-05-19 | ||
GB7917505 | 1979-05-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8002843A true NL8002843A (nl) | 1980-11-21 |
NL180937B NL180937B (nl) | 1986-12-16 |
NL180937C NL180937C (nl) | 1987-05-18 |
Family
ID=10505288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8002843,A NL180937C (nl) | 1979-05-19 | 1980-05-16 | 6-alfa-gesubstitueerde penicillanzuurderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van een 6-beta-gesubstitueerd penicillanzuurderivaat. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4356122A (nl) |
JP (1) | JPS5941994B2 (nl) |
KR (1) | KR840000079B1 (nl) |
AR (1) | AR225038A1 (nl) |
AT (1) | AT366694B (nl) |
AU (1) | AU517488B2 (nl) |
BE (1) | BE883319A (nl) |
CA (1) | CA1140916A (nl) |
CH (1) | CH650262A5 (nl) |
CS (1) | CS214756B2 (nl) |
DD (1) | DD151310A5 (nl) |
DE (1) | DE3018847C2 (nl) |
DK (1) | DK155180A (nl) |
ES (1) | ES491612A0 (nl) |
FI (1) | FI71562C (nl) |
FR (1) | FR2457293A1 (nl) |
GR (1) | GR68461B (nl) |
IE (1) | IE49804B1 (nl) |
IL (1) | IL60097A (nl) |
IT (1) | IT1140946B (nl) |
LU (1) | LU82458A1 (nl) |
NL (1) | NL180937C (nl) |
NO (1) | NO801473L (nl) |
PH (1) | PH15033A (nl) |
PL (1) | PL224188A1 (nl) |
PT (1) | PT71253A (nl) |
SE (1) | SE449995B (nl) |
ZA (1) | ZA802908B (nl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0023093B1 (en) * | 1979-07-02 | 1983-09-28 | Beecham Group Plc | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6034969A (ja) * | 1983-08-08 | 1985-02-22 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5749555B2 (nl) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
US4282149A (en) * | 1977-03-21 | 1981-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Carbon and oxygen analogs of penicillin |
US4265882A (en) * | 1977-10-03 | 1981-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Sulphur analogs of penicillins having a nucleophile substituted in the 6 and 7 position, respectively |
-
1980
- 1980-04-10 DK DK155180A patent/DK155180A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 PL PL22418880A patent/PL224188A1/xx unknown
- 1980-05-14 CS CS803351A patent/CS214756B2/cs unknown
- 1980-05-14 AT AT0259780A patent/AT366694B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 BE BE0/200635A patent/BE883319A/fr unknown
- 1980-05-15 FI FI801581A patent/FI71562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-15 CA CA000352042A patent/CA1140916A/en not_active Expired
- 1980-05-15 KR KR1019800001920A patent/KR840000079B1/ko active
- 1980-05-15 GR GR61960A patent/GR68461B/el unknown
- 1980-05-16 IL IL60097A patent/IL60097A/xx unknown
- 1980-05-16 AU AU58468/80A patent/AU517488B2/en not_active Ceased
- 1980-05-16 ZA ZA00802908A patent/ZA802908B/xx unknown
- 1980-05-16 CH CH3844/80A patent/CH650262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 PT PT71253A patent/PT71253A/pt unknown
- 1980-05-16 IT IT22104/80A patent/IT1140946B/it active
- 1980-05-16 DD DD80221165A patent/DD151310A5/de unknown
- 1980-05-16 DE DE3018847A patent/DE3018847C2/de not_active Expired
- 1980-05-16 FR FR8011063A patent/FR2457293A1/fr active Granted
- 1980-05-16 AR AR281078A patent/AR225038A1/es active
- 1980-05-16 SE SE8003676A patent/SE449995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 NL NLAANVRAGE8002843,A patent/NL180937C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 NO NO801473A patent/NO801473L/no unknown
- 1980-05-16 IE IE1024/80A patent/IE49804B1/en unknown
- 1980-05-16 PH PH24036A patent/PH15033A/en unknown
- 1980-05-17 JP JP55065859A patent/JPS5941994B2/ja not_active Expired
- 1980-05-19 LU LU82458A patent/LU82458A1/fr unknown
- 1980-05-19 ES ES491612A patent/ES491612A0/es active Granted
- 1980-12-10 US US06/214,846 patent/US4356122A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0023093B1 (en) * | 1979-07-02 | 1983-09-28 | Beecham Group Plc | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0126709A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen | |
EP0181831A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen | |
DE3382761T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. | |
JPS60120885A (ja) | ペネム類の製造方法 | |
US4296236A (en) | 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds | |
DK153553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser | |
NL8002843A (nl) | Penicillinen. | |
EP0112481A1 (en) | Beta-lactam compound | |
FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
DE2715316C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenylamino-6α-methoxypenicillansäureestern und 7-Sulfenylamino-7α-methoxycephalosporansäureestern | |
JPH0247996B2 (nl) | ||
GB2051055A (en) | 6-Haloalkysulphonyloxy Penicillanic Acid Derivatives and Reactions Thereof | |
PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
EP0030392A2 (en) | Intermediates for use in the preparation of carbapenems | |
DD250532A5 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven acyloxyazetidinonen | |
JPH039115B2 (nl) | ||
JPH0354110B2 (nl) | ||
EP0042220A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam antibiotics | |
JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
CH615185A5 (en) | Process for the preparation of novel cephalosporin analogues | |
IE49408B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
GB2116167A (en) | Azetidinone derivatives | |
GB2077728A (en) | beta -Lactam Derivatives and Process Therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |