CN1037514A - 制备2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉
-3α-羧酸衍生物可以从式(III)所表示的青霉烷酸亚
砜衍生物与式(IV)表示的三唑衍生物在溶剂中反应
得到，
其中R是青霉素羧基保护基，R1是氢或卤素，R2是
氢，低级烷基等，
其中R3和R4是氢，三烷基甲硅烷基，低级烷基，低
级烷氧基等，R5是氢或从由低级烷基，苄基，苯基组
成的一组取代基中选出的三个基团取代的甲硅烷
基。
Description
本发明涉及一种新的制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法。更详细地说，本发明涉及将1，2，3-三唑基团引入到2β-甲基中制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸衍生物的一种方法。
用本发明所述的方法制备的2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸衍生物可以用下式表示为：
其中R是青霉素羧基保护基;R1是氢原子或卤素原子;R2是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤素原子，叠氮基，低级烷硫基，苯二（甲）酰亚氨基或-NHR6基（其中R6是氢原子或酰基）;R3和R4可以是相同的也可以是不同的基团，均可代表氢原子，三烷基甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，取代或未取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基，低级烷氧基取代的低级烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，甲酰基，卤素原子，通式-S（O）nR7代表的基团（R7可以是低级烷基，n＝0，1或2），通式-COOR8代表的基团（R8是氢原子，取代或未取代的苄基，碱金属原子，具有1-18个碳原子的烷基，低级链烯基或低级炔基），或由1-3个苯基取代的低级烷基。
式（Ⅰ）表示的化合物是一种用于制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸-1，1-二氧化物衍生物的中间体。上述衍生物具有很强的青霉素酶抑制活性，它可以用下式表示：
其中R1，R2，R3和R4定义如上，R1是氢原子或青霉素羧基保护基，且该基团很易发生代谢变化或在体内水解释放出羧基。
通式（Ⅱ）表示的化合物已在美国专利US4，529，592;4，562，073;4，668，514以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469页（1987）中有过介绍。
已知的制备通式（Ⅱ）表示的化合物的方法包括：例如在美国专利US4，529，592;4，562，073;4，668，514，“Synthesis”1986年第292页以及“J.Med.Chem.”第30卷第1469页（1987）中介绍的方法。这些已公开的方法可以用下列反应式表示：
在上述反应式中，R3，R4，R和R1的定义如上，X代表卤素原子。
在上述反应式中，A步反应将青霉烷酸亚砜衍生物转化为氮杂环丁酮二硫化物衍生物，它可以在B步反应中进一步转化为2β-卤代甲基青霉素衍生物。2β-卤代青霉素衍生物在C步反应中可转化为叠氮化合物，然后在D步反应中叠氮化合物被氧化，并且所生成的砜在E步反应中和乙炔衍生物反应生成通式（Ⅱ）表示的化合物。
然而，上述制备通式（Ⅱ）化合物的方法会产生如下所述的各种各样的问题。首先，该方法需要很多步骤才能完成，而且选择性地把三唑环引入特定的位置是有困难的，致使所需的产物产率极低，大约为9-27%。其次，该方法总是采用不稳定的2β-卤代甲基青霉素衍生物作为中间体，因而不易控制。再次，该方法需使用有爆炸危险的乙炔化合物和叠氮化合物，因而只能少量使用并需有适当的安全措施。因而上述这种现有技术的方法不是一种利于商业化的方法。
我们对青霉烷酸亚砜衍生物和三唑衍生物之间的反应进行了深入的研究，发现了一种新的制备2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法。这种方法没有在文献中报导过，它能用一种简单的步骤来制备出产率很高的上述衍生物，并且它能选择性地引进三唑基。本发明就是在这一新发现的基础上完成的。
本发明提供了2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸衍生物，它可以用下式表示：
其中R是青霉素羧基保护基;R1是氢原子或卤素原子;R2是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤素原子，叠氮基，低级烷硫基，苯二（甲）酰亚氨基或-NHR6基（其中R6是氢原子或酰基）;R3和R4可以是相同的也可以是不同的基团，均可代表氢原子，三烷基甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，取代或未取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基，低级烷氧基取代的低级烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，甲酰基，卤素原子，通式-S（O）nR7代表的基团（其中R7是低级烷基，n是0，1或2），通式-COOR8代表的基团（其中R8是氢原子，取代或未取代的苄基，碱金属原子，具有1-18个碳原子的烷基，低级链烯基或低级炔基），或由1-3个苯基取代的低级烷基。该方法包括使青霉烷酸亚砜衍生物（式（Ⅲ））和三唑衍生物（式（Ⅳ））反应：
其中R，R1和R2定义如上，
其中R3和R4定义如上，R5代表氢原子或由三个基团取代的甲硅烷基，这三个基团是从由低级烷基，苄基和苯基中选出的。
本发明所述的方法只需要一步即可制备出式（Ⅰ）表示的化合物，而这种化合物又很容易被氧化，进而制备出上面式（Ⅱ）表示的青霉素酶抑制性化合物，并且产率很高。本发明所述的方法在不使用危险试剂条件下用简单的步骤即可实现。因此有利于商业化。
在整个说明书和权利要求书中，与“烷基”或“烷氧基”相连的术语“低级”两字表示每个烷基或烷氧基部分含1-6个碳原子，特别是1-4个碳原子。
由R表示的青霉素羧基保护基包括已知的在合成青霉素时惯用的羧基保护基。其实例如在日本未审定的专利49/81380和“Cephalosporins and Penicilcins，Chemistry and Boiology”（H.E.Flynn编著，Academic Press出版1972）中所述。基团R更好的实例是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，1，1-二甲基丙基，1-环丙基甲基，2-氰基-1，1-二甲基乙基，对-溴代苯甲酰甲基，对-硝基苯甲酰甲基，二甲基氨甲基，甲硫基甲基，苯硫基甲基，琥珀酰亚氨基甲基，三氯代乙基，三溴代乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，二（对-甲氧基苯基）甲基，乙酸基甲基，乙酸基乙基，丙酸基乙基，新戊酸基甲基，新戊酸基乙基，新戊酸基丙基，苯甲酸基甲基，苯甲酸基乙基，苯乙酸基甲基，环己基甲酸基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，苯甲氧基甲基，3-（2-苯并〔C〕呋喃酮基），巴豆酰内酯-4-基，四氢呋喃基，二甲基氨基乙基，二甲基氯代甲硅烷基，三氯代甲硅烷基，吡啶-1-氧化物-2-甲基，喹啉-1-氧化物-2-甲基等。
R1或R2表示的卤素原子的例子有氯及溴等。R2表示的低级烷基以及硫代低级烷基中的低级烷基的例子是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。低级烷氧基的实例是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
R6表示的酰基是由直链或支链或环状有机羧酸派生的酰基，这些有机羧酸中可含有不饱和键，氮原子，氧原子，硫原子等。这种酰基的例子是通常用来构成酰氨基的酰基，而这些酰氨基又是键连在青霉素衍生物的6-位上或头孢菌素衍生物的7-位上的酰氨基。特别是所说的派生出上述酰基的有机羧酸是这样一些羧酸：（a）芳香族羧酸，其中的芳香烃基直接键连在羧基上;（b）杂环羧酸，其中的杂环基直接键连在羧基上;（c）直链的或支链的或环状的脂肪族羧酸，在其饱和或不饱和碳链上可以含有氧原子或硫原子;（d）直接或通过氧或硫间接键连芳香烃基或杂环基的直链或支链或环状的脂肪族羧酸，而且这些羧酸可以在其饱和或不饱和碳链上含有氧原子或硫原子。例如芳香烃基取代的脂肪族羧酸，芳香烃基通过硫原子取代的脂肪族羧酸，芳香烃基通过氧原子取代的脂肪族羧酸，杂环基取代的脂肪族羧酸，杂环基通过氧原子取代的脂肪族羧酸，杂环基通过硫原子取代的脂肪族羧酸等。上述脂肪族羧酸的实例是C1-C10的直链或支链的，或C4-C7的环状脂肪族羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸，己酸，环丙烷基甲酸，环丁烷基甲酸，环戊烷基甲酸，环己烷基甲酸，丙烯酸，丁烯酸，环己基乙酸，环己烯基乙酸，甲氧基乙酸，乙氧基乙酸，环己氧基乙酸，甲硫基乙酸。上面所述的有机酸上连接的芳香烃基的实例有：苯基，萘基等。上述的有机酸上连接的杂环基的实例是从饱和的或不饱和的以及单环或多环（特别是双环）杂环化合物上去掉一个氢原子后形成的基团，这些杂环化合物至少有一个杂原子，特别是含1-4个杂原子，包括在环结构中的氮，氧和硫原子。例如噻吩，呋喃，吡啶，嘧啶，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，噻二唑，噁二唑，四唑，苯并三唑，苯并咪唑等。构成上述有机酸的脂肪族羧酸，芳香烃基和杂环基可以任意的含至少一个，特别是1-3个取代基，这些取代基不应对反应有不利影响。这些取代基包括例如卤素如氟，氯，溴或碘，羟基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，羧基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧亚氨基等。R6表示的酰基的更好实例是2-噻吩乙酰基，苯乙酰基，苯氧乙酰基，呋喃乙酰基，吡啶乙酰基，嘧啶乙酰基，噁唑乙酰基，噁二唑乙酰基，噻唑乙酰基，噻二唑乙酰基，三唑乙酰基，四唑乙酰基，2-氨基-噻唑-4-基-乙酰基，α-顺-甲氧亚氨基-α-（2-氨基-噻唑-4-基）乙酰基，｛D（-）-α-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酸酰氨）-α-4-羟基苯基｝乙酰基，｛（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙氧亚氨）｝乙酰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，四唑硫乙酰基，4-吡啶硫乙酰基，4-吡啶氧乙酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基，4-异噁唑羰基等。
R1是氢原子或卤素原子并且R2是氢原子，卤素原子，叠氮基，苯二（甲）酰亚氨基或-NHR6（其中R6如前面所述）时效果将会更好。
上述式（Ⅰ）中R3和R4代表的基团的特例如下所述。三烷基甲硅烷基的例子有：三（低级烷基）甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，乙基二甲基甲硅烷基，正丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基等。低级烷基的例子是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。低级烷氧基的例子是含1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。取代苯基可以含1-5个取代基，特别是1-3个取代基，例如氟，氯，溴，碘和拟卤原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基等。这种取代的苯基的实例是甲苯基，二甲苯基，2-乙基苯基，4-乙基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-氯代苯基，4-溴代苯基，2，4-二氯代苯基，4-氟代苯基，4-溴代苯基等。低级酰基的例子是C2-C6的脂肪族酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基等。卤素原子的实例是氟，氯，溴，碘等。低级烷氧基取代的低级烷基实例有：甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等。低级烷基取代的氨基甲酰基的实例有：甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基等。通式-S（O）nR7所表示的基团的实例有：-SCH3，-SC2H5，-SC3H7，-SO-CH3，-SO-C2H5，-SO-C3H7，-SO2-CH3，-SO2-C2H5，-SO2-C3H7等。由R8表示的取代苄基可以含有1-5个取代基，特别是含1-3个取代基。例如氟，氯，溴，碘及拟卤原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基等。这种取代的苄基的例子是：邻-硝基苄基，对-硝基苄基，间-硝基苄基，对-氯苄基，间-氯苄基，邻-氟苄基，对-溴苄基，邻-甲基苄基，对-乙基苄基，间-丙基苄基，4-硝基-4-乙基苄基，2，4-二硝基苄基，2，4，6-三硝基苄基，2，4-二甲基苄基，2，4，6-三乙基苄基，对-甲氧基苄基，邻-甲氧基苄基，对-乙氧基苄基，间-丙氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基等。碱金属原子的例子有锂，钠，钾等。C1-C18的烷基包括上述定义过的低级烷基和C7-C18的烷基。C7-C18烷基的具体例子是庚基，辛基，癸基，十一（烷）基，十四（烷）基，十八（烷）基等。低级链烯基的实例是C2-C6的链烯基，例如丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。低级炔基是C2-C6的炔基，例如丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。被1-3个苯基取代的低级烷基实例有：苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等。
当R3和R4为相同的或不同的基团并且每个代表以下基团时效果更好。这些基团是氢原子，三（低级烷基）甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，取代的或未取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基或由通式-COOR8所表示的基团，其中R8定义如上。
由R5表示的并被选自低级的烷基，苄基和苯基中的三个基团取代的甲硅烷基的实例有：如上述所例举的三（低级烷基）甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基等。
式（Ⅲ）表示的化合物是已知的化合物，它可以用已知的方法来制备。例如可以用“J.Chem.Soc.Perkin trans”、I1772-1775（1976）以及日本未审定的专利53/137951和54/3094中记载的方法来制备。
本发明一般是通过式（Ⅲ）代表的青霉烷酸亚砜衍生物与式（Ⅳ）代表的三唑衍生物在适当的溶剂中加热反应来完成的。对于每摩尔式（Ⅲ）表示的化合物，式（Ⅳ）表示的三唑衍生物用量为大约1-10摩尔，2-4摩尔时更好。对于反应中使用的溶剂并没有特殊要求，只要它对反应无不利影响即可。这些溶剂包括腈类溶剂如乙腈，丙腈，丁腈;卤代烃溶剂如1，2-二氯乙烷，1，2-二氯丙烷，1，1，2-三氯乙烷;酮类溶剂如甲基乙基酮，戊酮;醚类溶剂如二甲氧基乙烷，二噁烷。当采用具有110℃以下沸点的溶剂时，在封管中加热来完成反应往往有较好的结果。反应温度在大约90-150℃之间，在约110-120℃之间更好。本发明中的反应压力没有一个临界值，可以在1-5个大气压内变化，更好的是在1-3个大气压内变化。当在封管中加热来完成反应时，反应体系是处在溶剂和所用的反应物的蒸气压下。如果需要，还可以在反应体系中加入脱水剂，如硫酸镁，或者加入酸催化剂如2-吡啶-羧酸。但是，在本发明中并不必须加入这些试剂。反应时间大约是1-8小时，一般大约3-5小时即可完成反应。
在反应结束后，得到的产物可以用常规的方法分离和提纯。例如重结晶，柱色谱法等。
如果需要，连接在式（Ⅰ）代表的化合物6位上的R1和R2取代基可以被去掉，或者用常规的方法将其转变为氢原子，这种转变的产率很高，至少大于90%。例如用“J.Med.Chem.”24 1531-1534（1981）″中及日本未审定的专利62/294686等中所公开的方法进行。
当进行常规氧化反应时，式（Ⅰ）表示的产物可以很快被氧化，并产生式（Ⅱ）表示的具有青霉素酶活性的1，1-二氧化物，用常用的氧化剂及常规的方法就能完成氧化反应。这些氧化剂诸如高锰酸钾，高碘酸，过苯甲酸，间-氯代过苯甲酸，过氧化氢等。氧化剂可以过量，但对每摩尔式（Ⅰ）代表的化合物，氧化剂用量大约为1-5摩尔时效果更好。所用的溶剂可以是任何不影响氧化反应进行的溶剂，它们是二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，吡啶，四氢呋喃，二噁烷，丙酮，甲酸，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，水等。对反应温度没有特别的限制，一般大约为0-60℃。
如果需要，制备出的式（Ⅱ）表示的化合物可再进行一步常规的反应，以使羧基保护基变成一种易于在体内代谢的羧基保护基或者进行常规的逆-酯化反应，以使羧基保护基变为游离酸形式。例纾庵址从υ凇癉esign of Prodrugs”第3-6页（Hans Bundgaard编著，1985，Elsevier Science Publishers B.V.（Biological Division））中已有介绍。
另外，用本发明方法制备出的式（Ⅰ）表示的化合物可以转变为用作抗菌素的化合物，这只需用一种常规的方法把保护基R变为一种能够形成在体内易于水解的酯的基团。或者用常用的逆-酯化反应把保护基R变成游离酸形式，或者用一种常用的方法把它变成药物上能接受的盐。这样的反应也在“Design of Prodrugs”第3-6页（Hans Bundgaar编著，1985年，Elsevier Science Publishers B.V.（Biological Division））中有介绍。
参照下述实施例，本发明更详细地描述如下。
实施例1
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将2g青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，1.8ml 2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加热4小时。冷却后蒸掉乙腈，得到的残余物用硅胶柱色谱分离提纯（洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝4∶1），油状产物用甲醇结晶，得到1.09g无色的2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯（产率48%）。
熔点：141-143℃
红外吸收光谱（KBr）
γco（Cm-1）＝1760，1740
核磁共振谱（CDCl3）
δ（PPm）＝1.22（3H，S）
3.18，3.67（每个1H，ABX，
JAB＝16Hz，
JAX＝4Hz，
JBX＝2Hz）
4.59（2H，S）
4.86（1H，S）
5.39-5.45（1H，m）
6.90（1H，S）
7.33（10H，S）
7.73（2H，S）
实施例2
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将2g青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，1.8ml 2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加热4小时。另外，体系中还放入1g干燥的硫酸镁。冷却后过滤掉硫酸镁，浓缩母液。残留物用与实施例1相同的方法处理，得到1.18g2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯（产率52%）。
熔点，红外吸收光谱（KBr）和核磁共振谱（CDCl3）数据与实施例1所得产物的数据完全相同。
实施例3
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将2g青霉烷酸二苯甲酯1-α-氧化物，1.8ml2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和20ml乙腈混合，并在115-120℃加热4小时。冷却后将得到的混合物用与实施例1中相同的方法处理，制得1.11g 2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧岫郊柞ィú?9%）。
熔点，红外吸收光谱（KBr）和核磁共振谱（CDCl3）数据与实施例1所得产品的数据完全相同。
实施例4
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将200mg青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，210mg 2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和2ml乙腈混合，并在118-120℃加热4小时。冷却后将得到的混合物用与实施例1中相同的方法处理。得到产物2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯115mg（产率51%）。
熔点，红外吸收光谱（KBr）和核磁共振谱（CDCl3）数据与实施例1中所得产物的数据完全相同。
实施例5
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯的制备
在封管中，将337mg青霉烷酸对-甲氧苄酯1-α-氧化物，0.4ml 2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和3ml乙腈混合，并在120-122℃加热4小时。冷却后将反应所得混合物用硅胶柱色谱分离提纯（洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝5∶1）。得到油状产物2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯175mg（产率45%）。
红外吸收光谱（纯净的）
γco（Cm-1）＝1775，1735
核磁共振谱（CDCl3）
δ（PPm）＝1.34（3H，S）
3.03，3.53（每个1H，ABX，JAB＝
16Hz，JAX＝4Hz，
JBX＝2Hz）
3.80（3H，S）
4.58（2H，S）
4.74（1H，S）
5.10（2H，S）
5.36-5.42（1H，m）
6.83（2H，d，J＝8Hz）
7.26（2H，d，J＝8Hz）
7.68-7.77（2H m）
实施例6
2β-（4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基）甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯的制备
将337mg青霉烷酸对-甲氧基苄酯1-α-氧化物，555mg4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑和13mg2-吡啶羧酸在4ml甲基乙基酮中混合，并且在130℃加热并搅拌4.5小时。冷却后将反应混合物通过硅胶柱色谱分离提纯（洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝6∶1），得到油状产物2β-（4，5-二甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基）甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯207mg（产率41%）。
红外吸收光谱（纯净的）
γco（Cm-1）＝1770，1735，1720
核磁共振谱（CDCl3）
δ（PPm）＝1.33（3H，S）
3.16，3.54（每个1H，ABX，JAB＝16Hz，
JAX＝4Hz，JBX＝2Hz）
3.80（3H，S）
3.97（6H，S）
4.92（2H，S）
4.98（1H，S）
5.12（2H，S）
5.33（1H，dd，J＝2.4Hz）
6.92（2H，d，J＝8Hz）
7.28（2H，d，J＝8Hz）
实施例7
2β-（4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基）甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯的制备
在封管中，将337mg青霉烷酸对-甲氧基苄酯1-α-氧化物，566mg4，5-二甲氧羰基-2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和2ml乙腈混合，并在120-122℃下加热4小时。冷却后将反应混合物用与实施例6相同的方法处理。得到2β-（4，5-二甲氧基羰基-1，2，3-三唑-1-基）甲基-2α-甲基青霉-3α-羧酸对-甲氧基苄酯232mg（产率46%）。
红外吸收光谱（纯净）和核磁共振谱（CDCl3）数据与实施例6所得产物的数据完全相同。
实施例8
6α-溴-2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将120mg6α-溴-青霉烷酸二苯甲酯1-β-氧化物，154mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加热4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水洗涤，其有机层再用碳酸钠水溶液洗涤。分离出来的有机层用硫酸镁干燥，减压条件下蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离提纯（洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝3∶1），得到6α-溴-2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯49mg（产率37%）。
红外吸收光谱（KBr）
γco（Cm-1）＝1780，1745
核磁共振谱（CDCl3）
δ（PPm）＝1.20（3H，S）
4.50（2H，S）
4.92（1H，d，J＝1.5Hz）
5.02（1H，S）
5.47（1H，d，J＝1.5Hz）
6.87（1H，S）
7.28（10H，m）
7.57（2H，S）
实施例9
6，6-二溴-2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯的制备
在封管中，将141mg6，6-二溴-青霉烷酸二苯甲酯1-α-氧化物，149mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加热4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后再用水洗涤。有机层再用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出来的有机层用硫酸镁干燥，减压下蒸掉溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离提纯，（洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝6∶1），这样得到6，6-二溴-2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基-3α-羧酸二苯甲酯35mg（产率23%）。
红外吸收光谱（KBr）
γco（Cm-1）＝1785，1745
核磁共振谱（CDCl3）
δ（PPm）＝1.17（3H，S）
4.41，4.65（每个1H，AB，J＝14Hz）
5.00（1H，S）
5.88（1H，S）
6.87（1H，S）
7.17（10H，m）
7.68（1H，d，J＝1.5Hz）
7.80（1H，d，J＝1.5Hz）
实施例10
2α-甲基-6β-苯乙酰氨基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸三氯代乙酯的制备
在封管中，将154mg6β-苯乙酰氨基-青霉烷酸三氯代乙酯1-β-氧化物，149mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈相混合，并在110℃加热4小时。冷却后将反应混合物用与实施例8中相同的方法处理，得到2α-甲基-6β-苯乙酰氨基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸三氯代乙酯45mg（产率34%）。
实施例11
2α-甲基-6β-苯氧乙酰氨基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸对-硝基苄酯的制备
在封管中，将138mg6β-苯氧乙酰氨基-青霉烷酸对-硝基苄酯1-β-氧化物，150mg2-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑和1ml乙腈混合，并在110℃加热4小时。冷却后将反应混合物用与实施例8相同的方法处理。得到2α-甲基-6β-苯氧乙酰氨基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸对-硝基苄酯36mg（产率30%）。
参考实施例1
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的制备
将913mg 2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉-3α-羧酸二苯甲酯溶解在5.4ml丙酮和1.8ml水的混合物中，然后加入2.5ml乙酸，在冰浴和搅拌下，往上述混合物中加入664mg高锰酸钾，随后在室温下搅拌3小时。往所得到的反应混合物中加入30%的过氧化氢水溶液，直到反应混合物变为无色为止。过滤收集沉淀物，所得沉淀物用甲醇重结晶，得到882mg标题的化合物（产率90%）。
熔点：206～208℃（分解）
红外吸收光谱（KBr）
γco（Cm-1）＝1800，1760
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ（PPm）＝1.13（3H，S）
3.34，3.77（每个1H，ABX，JAB＝
16.48Hz，JAX＝4.40Hz，JBX＝0.22Hz）
4.96，5.30（每个1H，AB，JAB＝15.60Hz）
5.26（3H，S）
7.00（1H，S）
7.34-7.48（10H，m）
7.77（1H，d，J＝0.88Hz）
7.96（1H，d，J＝0.88Hz）
Claims (12)
1、一种制备式(Ⅰ)所表示的2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉-3α-羧酸衍生物的方法，
其中R是青霉素羧基保护基；R1是氢原子或卤素原子；R2是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤素原子，叠氮基，低级烷硫基，苯二(甲)酰亚氨基或-NHR6基(其中的R6是氢原子或酰基)；R3和R4可以是相同的也可以是不同的基团，均可代表氢原子，三烷基甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，取代或未取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基，低级烷氧基取代的低级烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，甲酰基，卤素原子，通式-S(O)nR7代表的基团(其中的R7可以是低级烷基，n是0，1或2)，通式-COOR8代表的基团(其中R8可以是氢原子，取代或未取代的苄基，碱金属原子，具有1-18个碳原子的烷基，低级链烯基或低级炔基)，或由1-3个苯基取代的低级烷基，本方法包括将式(Ⅲ)表示的青霉烷酸亚砜衍生物与式(Ⅳ)表示的三唑衍生物进行反应
其中R，R1，R2定义如上；
其中R3和R4定义如上；R5是氢原子或从由低级烷基，苄基和苯基组成的一组取代基中选出的三个基团取代的甲硅烷基。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于R1是氢原子或卤素原子;R2是氢原子，卤素原子，叠氮基，苯二（甲）酰亚氨基或-NHR6基，其中的R6与权利要求1中的定义相同。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于R1是氢原子或卤素原子;R2是氢原子，卤素原子或-NHR6基，其中的R6是苯乙酰基或苯氧乙酰基。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于R3和R4是相同或不同的，每个均可代表氢原子，三（低级烷基）甲硅烷基，低级烷基，低级烷氧基，取代或未取代的苯基，低级酰基，三氟甲基，氨基甲酰基或-COOR8基，其中的R8定义与权利要求1中的相同。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于R3和R4每个均可代表氢原子或-COOR3基，其中的R8是C1-C18的烷基。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式（Ⅲ）表示的青霉烷酸亚砜衍生物所需的式（Ⅳ）表示的三唑衍生物的用量大约为1-10摩尔。
7、根据权利要求1的方法，其特征在于每摩尔式（Ⅲ）表示的青霉烷酸亚砜衍生物所需的式（Ⅳ）表示的三唑衍生物的用量大约为2-4摩尔。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于在溶剂中于大约90-150℃加热完成反应。
9、根据权利要求1的方法，其特征在于在沸点低于110℃的溶剂里，在封管中于大约90-150℃加热完成反应。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于在沸点低于110℃的溶剂里，在封管中于大约110-120℃加热完成反应。
11、根据权利要求1的方法，其特征在于溶剂是腈，卤代烃，酮或醚。
12、根据权利要求1的方法，其特征在于溶剂是乙腈，丙腈，丁腈，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯丙烷，1，1，2-三氯乙烷，甲基乙基酮，戊酮，二甲氧基乙烷或二噁烷。
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