JPH04234396A - シアノヒダントイン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、下記式　（Ｉ）【００
０２】 【化４】 〔但しこの式において Ｒ１　　及び　Ｒ２　はそれぞれ互いに独立に　Ｈ、非
置換の、又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル又は異節環アリールを表わすか、或
いは一緒になって非置換のアルキレン又は異節環アルキ
レンを表わし、そして Ｒ３　　は　Ｈ　　か、非置換の、又は１つ以上のアル
キル、アルコキシ又はアルカ−２−　エニル基によって
置換されたベンジル基か、又はＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６　を表
わし、その際、Ｒ４、Ｒ５　　及び　Ｒ６　はそれぞれ
互いに独立に１ないし８個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキルか、又は非置換の、又は置換され
たアリールを表わす〕のキラル性シアノヒダントイン化
合物を製造する改良方法に関する。 【０００３】本発明は光学活性の　Ｄ−（＋）−　ビオ
チンを合成するための有用な中間生成物である式　（Ｉ
）　　の２環式シアノヒダントイン化合物を製造するた
めの、ラセミ体の分割を行わず、従って望ましくない光
学的対掌体の廃棄や再循環を避けることのできる、改善
された方法を提供しようとすることを基礎とするもので
ある。 【０００４】 【従来の技術】適当な配置の糖類から　Ｄ−（＋）−　
ビオチンの立体特異的合成のための種々の方法が知られ
ている。 すなわちテトラヘドロン　　レターズ（　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）Ｎｏ．　３２、２７６
５−２７６６　頁　（１９７５）　においては出発物質
として　Ｄ−　マンノースが用いられ、アグリカルチュ
ラル　　バイオロジカル　　ケミストリー（　Ａｇｒｉ
ｃ．　　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　）　Ｎｏ．　４２、４
６５　頁　（１９７８）　においては　Ｄ−　グルコー
スが用いられており、そしてドイツ公開特許明細書　Ｄ
Ｅ−ＯＳ−３，１２２，５６２　　及び　ＤＥ−ＯＳ−
３，３２０，１４０　　においては　Ｄ−　アラビノー
スがキラル性出発物質として用いられている。 【０００５】しかしながらこれらの方法は全て多数の合
成段階によって特徴付けられるものであり、従って全収
率は低い。その糖としての性質から、通常は結晶化でき
ないような各中間生成物がしばしば不満足な純度でのみ
得られ、そしてそれらの多官能性及びそれに伴う化学的
不安定性のために比較的狭い反応条件を維持することが
要求される。また多くの糖類は天然原料から得ることは
できず、その結果高価格となる。 【０００６】米国特許明細書第　４，００９，１７２　
　号、同第　４，１３０，７１３　　号及び同第　４，
３３７，３４５号並びに米国化学会誌　（　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　）　Ｎｏ．　９９、７０２０　
　頁　（１９７７）　より公知の　Ｌ−　システインを
用いることによって、不安定な種々の中間生成物を取扱
うことは実際に避けられるけれども、望ましくない各種
異性体を除去することに加えて、全部で１８段階もの反
応段によって不満足な収率でしか光学活性のＤ−（＋）
−ビオチンが得られない。 【０００７】コーリー（　Ｃｏｒｅｙ　）　等がテトラ
ヘドロン　　レターズ（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　）　２９，　５７　（１９８８）　が記
載した　Ｌ−　シスチンのヒダントインからの　Ｄ−（
＋）−　ビオチンの全合成は多数の合成段階を経て僅か
に　１２　％のＤ−（＋）−　ビオチンの収率しか与え
ず、従って工業的に実施するためには不適当である。 【０００８】米国化学会誌　（　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ　）　Ｎｏ．　１０５　、第５９４６頁　（
１９８３）　及びヨーロッパ特許公開明細書　ＥＰ−Ｏ
Ｓ０，０９４，７７６号の他の方法においては置換され
た　３Ｈ，５Ｈ−　イミダゾ［１，５−Ｃ］　テトラヒ
ドロチアゾール化合物が記述されており、このものから
、ラセミ体の分割の後に光学活性のビオチンが得られる
。システイン又はシスチンから中間生成物として式　（
Ｉ）　　の光学活性の２環式ヒダントイン誘導体をへて
、Ｄ−（＋）−ビオチンを合成する非常にエレガントな
合成方法が　Ｅ．　ペッチュ（　Ｐｏｅｔｓｃｈ　）及
び　Ｍ．　カスット　（　Ｃａｓｕｔｔ　）　によって
キミア（　Ｃｈｉｍｉａ　）　４１，　１４８　（１９
８７）　及びヨーロッパ特許明細書　ＥＰ−Ａ２−０，
２４２，６８６／ＥＰ−Ａ２−０，２４３，７３４に記
載されている。 【０００９】この全合成の欠点は式　（ＩＩ）　の化合
物を式　（Ｉ）　のキラル性シアノヒダントイン化合物
に変えるための試薬としてシアン化アルカリ金属又はト
リアルキルシリルニトリルを使用しなければならないこ
とである。 【００１０】シアン化アルカリ金属を使用する場合には
、これらは溶解度が低く、そのためにこれらを大過剰で
使用しなければならず、そして未反応のシアン化アルカ
リ金属を反応後に引き続いて分解し、極めて有毒な化学
薬品が廃水を通じて環境中に放出されるのを防がなけれ
ばならないという問題が生ずる。 【００１１】トリアルキルシリルニトリルは揮発性が高
く、そして極めて僅かな水分の存在中でも加水分解して
青酸を生ずるために、安全な装置の中でしか用いること
ができない。従って、このトリアルキルシリルニトリル
を用いる方法を大規模に利用することは殆ど不可能であ
る。 【００１２】これに対して本発明に従う方法により用い
られるジアルキルアルミニウムシアニドは容易に取扱う
ことができ、式　（Ｉ）　　の化合物をも溶解できる全
ての溶媒中に容易に溶解し、そして水分の存在中でも問
題とならない程度しか加水分解の傾向を示さない。 【００１３】今日まで、ジアルキルアルミニウムシアニ
ド化合物はシアノヒドリン類の製造に使用できること（
カルボニル化合物への付加反応、例えばドイツ特許明細
書ＤＥ１，４９３，０８６　）、或いは　３−　シアノ
置換されたカルボニル化合物の製造に使用できること（
２，３−不飽和のカルボニル化合物へのミカエル付加反
応、例えば日本公告特許公報　ＪＰ　７５／０３０，０
６６−Ｂ）しか知られていない。この場合にこれらの反
応はアシロキシ基又はスルホニロキシ基を含むカルボニ
ル化合物を用いても行われた。 【発明が解決しようとする課題】アルカリ金属シアニド
又はトリアルキルシリルニトリルを用いて式　（ＩＩ）
　の化合物からシアノヒダントイン化合物を製造するに
はその反応混合物の複雑な精製を必要とするので、式　
（Ｉ）　　の２環式シアノヒダントイン化合物を経済的
に簡単に製造するための適当な方法の要求がなお存在し
ていた。 【００１４】 【課題を解決するための手段】本発明者等は驚くべきこ
とに、光学活性の　Ｄ−（＋）−　ビオチンの合成のた
めの有用な中間化合物である式　（Ｉ）　の２環式シア
ノヒダントイン化合物は式　（ＩＩ）　の化合物とジア
ルキルアルミニウムシアニドとを反応させることによっ
て作ることができることを見いだした。 【００１５】従って本発明は式　（Ｉ）【００１６】 【化５】 〔但しこの式において Ｒ１　　及び　Ｒ２　はそれぞれ互いに独立に　Ｈ、非
置換の、又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル又は異節環アリールを表わすか、或
いは一緒になって非置換のアルキレン又は異節環アルキ
レンを表わし、そして Ｒ３　　は　Ｈ　　か、非置換の、又は１つ以上のアル
キル、アルコキシ又はアルカ−２−エニル基によって置
換されたベンジル基か、又は　ＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６　を表
わし、その際、Ｒ４、Ｒ５　　及び　Ｒ６　はそれぞれ
互いに独立に１ないし８個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキルか、又は非置換の、又は置換され
たアリールを表わす〕のキラル性シアノヒダントインを
製造するに当たり、下記式　（ＩＩ）　【００１７】 【化６】 〔但しこの式において Ｒ１、Ｒ２　　及び　Ｒ３　は上述の意味を有し、Ｍ　
　　は　ＣＯ　、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２　又はＳ　　を表
わし、Ｒ７　　は１ないし５個の炭素原子を有するアル
キル又はパーフルオロアルキル、それぞれ非置換の、又
はハロゲン又はニトロ基によって置換されているアリー
ル又はアラルキル、或いは含窒素の非置換の、又は置換
された、或いは融合された５員環を表わす〕の化合物を
、アルキルが１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキルであるようなジアルキルアルミニ
ウムシアニドと反応させることを特徴とする方法、中で
も上記式において　Ｒ７　がメチル、イミダゾール−１
−　イル又はトリフルオロメチルであるような方法、そ
して特に、上記式　（ＩＩ）　のエステルをジエチルア
ルミニウムシアニドと反応させる方法に関する。 【００１８】更に本発明はまた、　Ｄ−（＋）−　ビオ
チンを製造するために上記本発明の方法によって作られ
たキラル性シアノヒダントイン化合物を使用する方法に
も関する。 【００１９】式　（ＩＩ）　の出発化合物は例えば、キ
ミア（　Ｃｈｉｍｉａ　）　３１，　１４８　（１９８
７）のような文献に記述されている公知の方法によって
そのような反応に適した公知の反応条件のもとで作るこ
とができる。これに関して公知である種々の変法を利用
することも出来るが、詳細にはここでは述べない。 【００２０】式　（ＩＩ）　において　Ｍ−Ｒ７　が　
ＣＯ−ＣＨ３　である化合物を製造するための好ましい
方法の一つは、下記式（ＩＩＩ） 【００２１】 【化７】 〔但しこの式において　Ｒ１　、Ｒ２　　及び　Ｒ３　
は前述の意味を有する〕の化合物を無水酢酸と適当の場
合には稀釈剤の中で触媒量の　４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ）−ピリジンの存在中に反応させることよりな
る。 【００２２】適当な稀釈剤は中でも例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン又はトルエンのような炭化水素
類及び例えばジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類である。 【００２３】用いられる　４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ）−ビリジンの触媒有効量は式　（ＩＩＩ）　　の
アルコールに対して約　０．５　　ないし　２．０　　
モル％である。この場合に　４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−ピリジンの　０．７５　ないし　１．５　　モ
ル％が特に好ましい。 【００２４】以上及び以下の記述において　Ｒ１　、Ｒ
２　及び　Ｒ３　は特に別に記載しない限り上述の意味
を有するものとする。 【００２５】好ましいジアルキルアルミニウムシアニド
化合物はその１ないし６個の炭素原子、特に２ないし４
個の炭素原子を有する２つのアルキル基が同一であるも
のである。特に好ましいシアニド化合物はジメチルアル
ミニウムシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ジ
プロピルアルミニウムシアニド、ジイソブチルアルミニ
ウムシアニド及びジブチルアルミニウムシアニドである
。 【００２６】上述のジアルキルアルミニウムシアニド化
合物に加えて、例えばエチルアルミニウムクロロシアニ
ドのようなアルキルアルミニウムハロシアニド類も使用
することができる。 【００２７】Ｒ１　及び　Ｒ２　の基は好ましくは　Ｈ
、Ｃ１　−　Ｃ４　のアルキル、フエニル又はベンジル
であり、それらは非置換のものであるか、又は　Ｃ１　
−　Ｃ３　　のアルキル及び／又はアルコキシによって
モノ置換又はポリ置換されていることができ、特に好ま
しくは同時に　Ｒ１　が　Ｈ　　であって　Ｒ２　がフ
ェニルであるものである。 【００２８】Ｒ１　及び　Ｒ２　は更に、互いに一緒に
なって非置換のアルキレン又はヘテロアルキレンである
ことができ、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−　であって　
ｎ　　が３、４、５又は６であるもの、或いは　−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｏ−　　であって　ｎ　　及
び　ｏ　　がそれぞれ互いに独立に１、２、３又は４で
あって、ｎ　と　ｏ　　との合計が２、３、４、５又は
６であり、そして　Ｘ　　が　Ｏ、Ｓ　又は　ＮＨ　で
あるものである。 【００２９】Ｒ３　は好ましくはこれと結合している窒
素原子のための保護基であり、それによって式　（Ｉ）
　　の化合物を本発明に従う方法を用いて、窒素原子が
　Ｒ３　によって保護されている　Ｄ−（＋）−　ビオ
チン誘導体に転換することができ、そしてこの保護基を
引き続いて温和な条件のもとで選択的に除去することが
できる。 【００３０】このような保護基は当業者にはよく知られ
たものであり（　例えば「有機化学における保護基　（
　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　」プレナム出版社
（　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）　　ニューヨーク　
（１９７３）　）、そして公知の方法で導入又は除去す
ることができる。好ましい　Ｒ３　基は例えばベンジル
、１−フェニルエチル、メトキシベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、４−メチルベンジル、アリル、メタ
リル、クロチル、トリメチルシリル、又はｔｅｒｔ−　
ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチル、トリチル、
　９−Ｈ−　フルオレニル、９−フェニル−９−　フル
オレニル及びメトキシメチルである。 【００３１】本発明に従う反応自身は簡単に実施するこ
とができる。式　（ＩＩ）　の化合物は適当な場合は稀
釈剤と混合して、好ましくは不活性気体雰囲気中でジア
ルキルアルミニウムシアニドで処理し、そしてこの混合
物を攪拌する。反応は、好ましくは例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、ジエチルエーテル又は　ＴＨＦ　　のよ
うな不活性溶媒の中で行う。反応温度は通常的に　−５
０℃と　１５０℃との間、好ましくは０℃と　５０　℃
との間であり、中でも室温である。反応は常圧において
、減圧のもとで又は加圧のもとで行うことができ、そし
てこれは好ましくは常圧において、又は不活性ガスの僅
かな加圧のもとで行われる。 【００３２】このような反応条件のもとで反応は通常　
１５　分ないし４時間で完了する。 【００３３】本発明に従う方法の中の好ましい具体例の
１つは、式　（ＩＩＩ）の化合物を不活性溶媒中でジメ
チルアミノピリジンの存在のもとに無水酢酸と反応させ
、次いで不活性溶媒に溶解させたジアルキルアルミニウ
ムシアニド化合物を添加することである。 【００３４】このように本発明に従う方法は式　（Ｉ）
の光学活性シアノヒダントイン化合物を容易に入手でき
る安価な出発物質から、簡単でしかも立体特異的に高い
収率で、少数の合成段階で製造することを許容し、これ
を更にヨーロッパ特許明細書ＥＰ−Ａ２−０，２４２，
６８６／ＥＰ−Ａ２−０，２４３，７３４　に記述され
ている方法によって処理し、　Ｄ−（＋）−　ビオチン
にすることができ、従ってビオチン合成の分野における
多大な進歩をもたらすものである。 【００３５】 【実施例】以下に本発明に従う方法を幾つかの実施例に
よって更に詳細に説明するが、これは本発明になんら制
限を加えるものではない。 【００３６】各比旋光度の値はいずれの場合もそれにあ
げてある溶媒の中で　Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ポー
ラリメータにより測定したものである。 【００３７】カラムクロマトグラフィーによる分離は　
２３０　−　４００メッシュのシリカ　６０　の上でお
こなった。 例　　１ （７ＲＳ，７ａＲ）−３−フェニル−６−　ベンジル−
７，７ａ−ジヒドロ−７−　アセチロキシ−１Ｈ，３Ｈ
−　イミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）
−　オン ３２．６４　ｇ　（０．１　　モル）　の、（７ＲＳ，
７ａＲ）−３−フェニル−６−　ベンジル−７，７ａ−
ジヒドロ−７−　ヒドロキシ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ
［１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−　オンを　
１５０　ｍｌ　のトルエンの中に懸濁させ、そして　１
１．２２　ｇ　（０．１１　　モル）　の無水酢酸及び
　０．１２ｇ　（１ミリモル）の　４−（ジメチルアミ
ノ）−ピリジンで処理し、そしてこの混合物を　５０　
℃において３時間攪拌する。 【００３８】次いでこれを室温に冷却し、それぞれ　１
００　ｍｌ　の１Ｎ塩酸で２回洗浄し、そして減圧のも
とで濃縮する。 【００３９】３４．７　ｇ　　の　（７ＲＳ，７ａＲ）
−３−　フェニル−６−　ベンジル−７，７ａ−ジヒド
ロ−７−　アセトキシ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ［１，
５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−　オンが油状生成
物として得られる　（理論値の約　９４　％）。　［ａ
］２０３６５　＝　−７７９　°，　ｃ　＝　１　（　
メタノール）。 例　　２ （７ＲＳ，７ａＲ）−３−フェニル−６−　ベンジル−
７−　シアノ　−７，７ａ−　ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
　イミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−
　オン トルエンに溶解させたジエチルアルミニウムシアニドの
１モル溶液　１００　ｍｌ　を−１０℃において　１０
　分間に窒素気流中で　３５０　ｍｌ　のトルエンに溶
解させた　３６．８５ｇ　（０．１　モル）の　（７Ｒ
Ｓ，７ａＲ）−３−　フェニル−６−　ベンジル−７，
７ａ−ジヒドロ−７−　アセトキシ−１Ｈ，３Ｈ−　イ
ミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−　オ
ンの溶液に滴加し、この反応混合物を室温において更に
　６０　分間攪拌する。 【００４０】これを次に０℃において１Ｎ塩酸　３００
　ｍｌ　で注意深く処理し、そして　３０　分間攪拌す
る。有機相を分離し、そしてそれぞれ２００　ｍｌ　の
水で２回洗浄し、そして減圧のもとに濃縮する。 【００４１】残渣をシリカゲルの上でクロマトグラフィ
ー処理〔トルエン／酢酸エチル＝９／１（容積）〕した
後、３２．３　ｇ　（理論値の　９２　％）の　（７Ｒ
Ｓ，７ａＲ）−３−　フェニル−６−　ベンジル−７−
　シアノ−７，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダ
ゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５　　（６Ｈ）−　オ
ンが油状生成物として得られる。　［ａ］２０３６５　
＝　−８０７°，　ｃ　＝　１（　メタノール）。 例　　３ ３２．６４　ｇ　（０．１　モル）の　（７ＲＳ，７ａ
Ｒ）−３−　フェニル−６−　ベンジル−７，７ａ−ジ
ヒドロ−７−　ヒドロキシ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ［
１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−　オンを　３
００　ｍｌ　のトルエン中に懸濁させ、そして　１１．
２２　ｇ　（０．１１　　モル）　の無水酢酸及び　０
．１２　ｇ　（１ミリモル）の　４−（ジメチルアミノ
）−ピリジンで処理し、そしてこの混合物を６５　℃に
おいて１時間攪拌する。 【００４２】次いで、トルエン中のジエチルアルミニウ
ムシアニドの１モル溶液　１１０　ｍｌ　を冷却するこ
となく滴加し、そしてこの反応混合物を次に１時間攪拌
する。 【００４３】これを次に　２０　℃において１Ｎ塩酸　
３００　ｍｌ　で注意深く処理し、そして　６０　分間
激しく攪拌する。 【００４４】有機相を分離し、水で数回洗浄し、そして
減圧のもとに濃縮する。その残渣をシリカゲルの上でク
ロマトグラフィー処理〔トルエン／酢酸エチル＝９／１
（容積）〕した後、３０．５　ｇ　（理論値の約　８７
　％）の　（７ＲＳ，７ａＲ）−３−　フェニル−６−
　ベンジル−７−　シアノ−７，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ
，３Ｈ−　イミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５（
６Ｈ）−　オンが油状生成物として得られる。　［ａ］
２０３６５　＝　−８１３°，　ｃ　＝　１　（　メタ
ノール）。 使用例　　１ １３４．１７　ｇ　（０．７ａ−　ジヒドロ−１Ｈ，３
Ｈ−　イミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ
）−　オンから、８０℃において濃塩酸　１０００　ｍ
ｌ　　で３時間処理することにより　１２７．２　ｇ　
　の（７ＲＳ，７ａＲ）−３−　フェニル−５（６Ｈ）
−　オキソ−６−　ベンジル−７，７ａ−ジヒドロ−１
Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ［１，５−ｃ］　チアゾール−７
−　カルボン酸が得られる。この化合物を　８０　℃に
おいて　１５００　ｍｌ　　の無水酢酸中で　８０　ｇ
　の亜鉛粉末と反応させる。ジメチルホルムアミド中の
　４１　ｇ　の酢酸ナトリウムを加えて　１１０℃に加
熱した後、　（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−　ジベンジ
ルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］　イミダゾール−
２（３Ｈ），４−　ジオン　８８ｇ　が得られ、この物
質は融点　１１８　　℃を有する。この物質は例えばド
イツ特許明細書　ＤＥ−ＰＳ　２，０５８，２３４　　
又は同　２，３３１，２４４　　に従い　Ｄ−（＋）−
　ビオチンに転換することが出来る。使用例　　２ ３．６８　ｇ　（３０　　ミリモル）の　１−　クロロ
−４−　メトキシブタン及び０．９７　ｇ　（４０　ミ
リモル）のマグネシウムから調製したグリニヤ試薬を　
６．７１　ｇ　（２０　ミリモル）の（７ＲＳ，７ａＲ
）−３−フェニル−６−　ベンジル−７−　シアノ−７
，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ［１，５−
ｃ］　チアゾール−５（６Ｈ）−　オン（例２に従って
合成した）と反応させる。 【００４５】酸で加水分解した後に　６．６　ｇ　　の
　（７ＲＳ，７ａＲ）−３−　フェニル−６−　ベンジ
ル−７−（５−メトキシペンタノイル）−７，７ａ−　
ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−　イミダゾ［１，５−ｃ］　チ
アゾール−５（６Ｈ）−　オンが得られる。 【００４６】使用例１と同様にこの化合物を　２００　
ｍｌ　の酢酸中で７．０６　ｇ　（１０８ミリモル）の
亜鉛粉末で処理し、次いで氷酢酸／ピペリジンとともに
　１００℃に加熱する。 【００４７】通常の方法で処理した後に　８．１　ｇ　
　の　（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−　ジベンジル−４
−（４−メトキシブチリデン）　テトラヒドロチエノ［
４，５−ｄ］　イミダゾール−２（３Ｈ）−　オンが得
られ、この物質から、ドイツ特許明細書　ＤＥ−ＰＳ　
２，０５８，２３４、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ−ＰＳ
　０，０３６，０３０　及び　ＥＰ−ＰＳ　０，０８４
，３７７　　に従い　Ｄ−（＋）−　ビオチンが得られ
る。 【００４８】 【発明の効果】以上に詳細に説明したように、本発明に
従う方法は式　（Ｉ）の光学活性シアノヒダントイン化
合物を、容易に入手できる安価な出発物質から、簡単で
しかも立体特異的に高い収率で、少ない合成段階で製造
することを許容し、これを更に、ヨーロッパ特許明細書
ＥＰ−Ａ２−０，２４２，６８６／ＥＰ−Ａ２−０，２
４３，７３４　に記述されている方法によって処理して
Ｄ−　（＋）−ビオチンにすることができ、従ってビオ
チン合成の分野における多大な進歩をもたらすものであ
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式　（Ｉ） 【化１】 〔但しこの式において Ｒ１　　及び　Ｒ２　はそれぞれ互いに独立に　Ｈ、非
   置換の、又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
   リール、アラルキル又は異節環アリールを表わすか、或
   いは一緒になって非置換のアルキレン又は異節環アルキ
   レンを表わし、そして Ｒ３　　は　Ｈ　　か、非置換の、又は１つ以上のアル
   キル、アルコキシ又はアルカ−２−エニル基によって置
   換されたベンジル基か、又は　ＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６　を表
   わし、その際、Ｒ４、Ｒ５　　及び　Ｒ６　はそれぞれ
   互いに独立に１ないし８個の炭素原子を有する直鎖状又
   は分岐鎖状のアルキルか、又は非置換の、又は置換され
   たアリールを表わす〕のキラル性シアノヒダントイン化
   合物を製造するに当たり、下記式　（ＩＩ）　 【化２】 〔但しこの式においてＲ１、Ｒ２　　及び　Ｒ３は上述
   の意味を有し、Ｍ　　　は　ＣＯ　、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ
   ２　又は　Ｓ　　を表わし、Ｒ７　　は１ないし５個の
   炭素原子を有するアルキル又はパーフルオロアルキル、
   それぞれ非置換の、又はハロゲン又はニトロ基によって
   置換されているアリール又はアラルキル、或いは含窒素
   の非置換の、又は置換された、或いは縮合した５員環を
   表わす〕の化合物を、アルキルが１ないし６個の炭素原
   子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであるような
   ジアルキルアルミニウムシアニドと反応させることを特
   徴とする方法。
2. 【請求項２】　　　Ｒ７　がメチル、イミダゾール−１
   −　イル又はトリフルオロメチルである、請求項１の方
   法。
3. 【請求項３】　　式　（ＩＩ）　のエステルをジエチル
   アルミニウムシアニドと反応させる、請求項１又は２の
   方法。
4. 【請求項４】　　下記式　（ＩＩＩ） 【化３】 〔但しこの式において　Ｒ１　、Ｒ２　　及び　Ｒ３　
   は前述の意味を有する〕の化合物を不活性溶媒の中でジ
   メチルアミノピリジンの存在のもとに無水酢酸と反応さ
   せ、その後にこの反応混合物に不活性溶媒に溶解させた
   ジアルキルアルミニウムシアニドを加えることよりなる
   、請求項１ないし３のいずれかの方法。
5. 【請求項５】　　　Ｄ−（＋）−　ビオチンを製造する
   ために請求項１ないし４のいずれかに従い作られたキラ
   ル性シアノヒダントイン化合物を使用する方法。