JPH04178366A

JPH04178366A - ３―アミノ―４―メチレンピロリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH04178366A
Application number: JP2308093A
Authority: JP
Inventors: Tadahiko Tsushima; 津島　忠彦; Tetsuo Okada; 哲夫岡田; Yasuhiro Nishitani; 康宏西谷
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1990-11-13
Filing date: 1990-11-13
Publication date: 1992-06-25
Also published as: KR920009792A; EP0485952A3; EP0485952A2; TW203605B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は３−アミノ−４−メチレンピロリジン誘導体の
製造方法に関し、きらに詳しくは有用な抗菌剤であるピ
リドンカルボン酸の７位を形成するピロリ〉ン誘導体の
製造方法に関する。

（以下余白）従来の技術一般式：で示きれる特開平２−１９１２７３記載のピリドンカル
ボン酸は、高い抗菌作用を広範囲で示す有用な抗菌剤で
ある。その７−ビロリシノ側鎖の４位アルキレン側鎖は
、式：％式％（３３で示諮れるフェニルセレノ体を経由する方法で導入きれ
ている。

明が解決しようとする課題従来のフェニルセレノ体を経由する７位側鎖の製造方法
は、Ｎ−フェニルセレノフタルイミドなとの特殊かつ有
害な有機金属試薬を必要とした６そのため工業的大量製
造方法としては、簡便性および安全性の面から十分満足
できるものでなかった。

課題を解決するための手段本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意研究した結
果、式：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義）で示され
る３−アミノ−４−オキソピロリジン誘導体（Ｉ［＞ヲ
用いれば、４位にメチレン側鎖を有害で特殊な試薬を使
用することなく、簡便かつ安全な方法で導入できること
を見出し、本発明を完成した。

（以下余白）即ち、本発明は、式゛（式中、Ｒ１およびＲ３はアミノ保護基、Ｒ２は水素ま
たは低級アルキルを表わす）で示芒れるケトン体〈π）
をメチレン化することを特徴とする式：（式中、Ｒ１，
Ｒ２およびＲ３は前記と同義）で示されるエキソメチレ
ン体（Ｉ＞の製造方法を提供するものである。

（以下余白）以下に本発明の詳細な説明する。

ケトン体（Ｉ［）のエキソメチレン化は、例えば、（１
）メチレン化試薬として、（ｃａＨｓ　）、Ｐ＝ＣＨ２
または（ＲＯ）＝Ｐ（０）＝ＣＨ＊（式中、Ｒはフェニ
ルまたは低級アルキルを表わす）などで示きれる有機リ
ンイリドを用いたＷｉｔｔｉｇ　ａｔ　ａｌ、、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｂｅｒ、、　８７．１３１８゜（１９５４）ま
たはＯｒｇ、　Ｒｅａｃｔ。、　２５．７３．　（１９
７７）などに記載されているライ・／チヒ（Ｗｉｔｔｉ
ｇ）型反応（これらの反応は通常、例えば、反応溶媒と
して、炭化水素系溶媒のトルエンなど、エーテル系溶媒
のテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどまたは非
プロトン性極性溶媒のジメチルスルホキシド、ＨＭＰＡ
なとを用い、反応温度−２０１Ｃ〜１００℃で、数分か
ら数時間反応きせることにより行なうことができる。）
、（２）メチレン化試薬として、ｃｕｔ（Ｍｇｒ）ｔ（
式中、Ｘｏはハロゲンを表わす）または（ＣＨｓ　）Ｊ
ｓｉｃＨｚＬｉもしくは（Ｃ）１３）３ＳｉＣＨ！Ｍｇ
Ｘ’（式中、Ｘｏは前記と同義）で示諮れる求核試薬を
用いた、Ｆ、　Ｂｅｒｔｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅ
ｔ、、　２６．１２８１゜＜１９７０）またはり、　Ｐ
ｅｔｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、。

９７、１４６４．　（１９７５）なとに記載されている
グリ二〜−ル型反応またはベーターソン型反応（これら
の反応は通常、例えは、反応溶媒として、エーテル系溶
媒のテトラヒドロフラン、〉エチルエーテル、ジメトキ
シエタンなどまたは炭化水素系溶媒のベンゼン、トルエ
ンなどを用い、反応温度−５０℃〜１００℃で、数分か
ら数時間反応させることにより行なうことができる。）
あるいは、（３）メチレン化試薬として、ＣＨｔ　Ｘ　
’　＊−Ｚｎ−ルイス酸（式中、Ｘは前記と同義）、例
えば、ＣＨＪｒａ−Ｚｎ−ＴｉＣ１４またはＣＨＪ’−
−Ｚｎ−有機金属化合物（式中、Ｘｏは前記と同義）、
例えは、ＣＨＪｒ、−Ｚｎ−Ｃｐ＊ＺｒＣ１ｔなどの金
属亜鉛を用いたＨ、　Ｎｏｚａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、　、
　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊａｐ、、　５３．１６９８．　（１９８０）、Ｌ、　
Ｌｏｍｂａｒｄｏ、　ＴｅｔＬｅｔｔ、、　２３．４２
９３．　（１９８２）またはＪ、　Ｍ、　Ｔｏｕｒ　ｅ
ｔａｌ、、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、、　３０．３９２７
．　（１９８９）などに記載されている反応（これらの
反応は通常、例えば、反応溶媒として、エーテル系溶媒
のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタンなどまたは炭化水素系溶媒のベンゼン、トルエン
なとを用い、反応温度−５０°Ｃ〜１００″Ｃで、数分
から数時間反応きせることにより行なうことができる。

）なと、通常用いられている反応により行なうことがで
きる。

式（ＩＩ）で示される出発物質は、３−ピロリンより製
造することができる。即ち、以下の反応工程に示すよう
に、（式中、Ｈｌ、Ｒ２およびＲ３は前記と同義）３−ピロ
リンを一連のＮ−保護反応、過酸にょるエポキシ化反応
、式：　Ｒ２ＮＨ，（式中、Ｒ２は前記と同義〉で示さ
れるアミンによる開環反応、Ｎ−保護反応およびスワン
酸化またはクロム酸塩（ＰＣＣ、Ｊｏｎｅｓ試薬など）
による酸化反応に順次付すことにより製造できる。

Ｒ１およびＲ３で表わきれるアミノ保護基として、接触
還元を使わずに除去できるものであれば、通常使用され
ているもの、例えば、プロテクティブ・グループ　イン
・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｍｉｓｔｒ
ｙ）、ジエイ　エフ・ダブリュー・マツコーミー（Ｊ、
　Ｆ、　Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ）ｉｉｉ、　１９７３年、４４頁〜７４頁
に記載されているものを用いることができる。好ましい
アミン保護基としては、例えば、ベンゾイル、アセチル
、ホルミル、トリフルオロアセチルなどのアシル誘導体
、ベンジルオキシカルボニル、１−ブトキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルなど
のウレタン型誘導体またはアリル、ヘンジノし、トリチ
ノ呟テトラヒドロピラニルなどのアルキル誘導体などを
挙げることができる。

Ｒ２で表わされる低級アルキルとして、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、例えは、メチ４．エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチルなどを挙げることができる。

以下に、実施例および参考例を示し、本発明を更に詳し
く説明するが、これらは本発明を何ら限定するものでな
い。

（以下余白）実施例１ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−３〜（Ｎ−メトキンカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチレンピロリジン
１ａの製造１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−メトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−オキソピロリシンＩ
Ｉａ３５、　Ｏｇ（０，１３ｍｏｌ＞、亜鉛末６８．０
ｇ（０，１３ｘ８ｍｏｌ）、ジルコノセンジクロリド（
Ｃｐ、ＺｒＣ１，＞４５．０ｇ（０，１３ｘ１．２ｒｎ
ｏｌ）、ジブロムメタン２０＋ｎ１（０，１３ｘ２．２
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍ１に加え、水冷
下、１時間攪拌する。反応液にトルエン５００ｍ１を加
え、濾過する。濾液を５００ｍ１まで濃縮して、飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をシリカゲルク
ロマトグラフィー（シリカゲル：　ｓｏｏｇ；溶出溶媒
：トルエン−トルエン／酢酸エチル＝ｓ／ｌ：（ｔすこ
とにより油状の標題化合物聾を１７．０ｇ得る。

収率４９ｚ。

実施例２亜鉛末１．５２ｇ（５／５ｍｍｏｌ）の１０ｍ１テトラ
ヒト＋＝ｒ７ラン懸濁液に、ジブロムメタン７７０ｕ　
１（５ｘ２．２ｎ＋ｍｏｌ）を加え、−６０℃で攪拌す
る。Ｌ　ＯＭ　ｌ１Ｃ１，／クロロメタン溶液７．５ｍ
１（５ｘ１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間を要し
て０℃とする。続いて、ケトン体）Ｉａ　１．３６ｇ（
５，０ｍｍｏｌ）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を加
工、室温にて、３時間攪拌する。反応液にエーテル、水
を加え、エーテル層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をローパーカラムＢを用いたクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：　トルエン／酢酸エチル−５７１）
に付すことにより油状の標題化合物聾を５００ｃｏｇ得
る。収率３３′ｙ、。

化合物にの物理恒数元素分析（Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０．として）計ＪＩ値（％
）：　Ｃ，６２，２４；　Ｈ，９，５０；　Ｎ、　１３
．２０；実？１１Ｈｉｉ（Ｘ）：　Ｃ，６１９６；　Ｈ
，９，４３；　Ｎ、　１３．２０゜ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν
ｍａｘ　１７００　ｃｍ−’。

２００ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ＳＩ）Ｉ）ｍ　　
１．４７（ｓ、９Ｈ）、　　　２．７６（ｓ。

３Ｈ）、　３．２７（ｂｒ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）、
　３．７５（ｍ、１）１）、　３．７４（ｓ、３Ｂ）、
　４．０２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、　４．９８＜ｍ、ＬＨ
）、　５．１９（ｂｒｓ、ＬＨ）、　５．３７（ｂｒ、
ｓ、１）１）。

（以下余白）参考例１ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−メトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−オキソピロリシンＩ
Ｉａの製造＜１）３−ピロリン３４．０ｇの１０Ｏｎ＋１メタノー
ル溶液に、水冷下、ｔ−ブチルオキシカルボン酸無水物
を加え、室温下、５．０時間攪拌した後、減圧下溶媒を
留去する。残渣をジブロムメタン５００＋＋＋１に溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸（８５Ｘ＞１２０ｇを室温下
、２日間に渡り数回に分けて加える。析出物を濾去し、
濾液を濃縮後、トルエン／ヘキサン−１／１を加え、再
び析出物を濾去する。濾液を希チオ硫酸ナトリウム水溶
液、次いで、金型炭酸ナトリウム水溶液、さらに水にて
洗浄後、溶媒を留去すると９８ｇの１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３，４−エポキシピロリジン塁を得る。収率
：定量的（２）エポキシ体３２．５０ｇを４０２メチルアミン水
溶液２０ｍ１に溶解し、室温下、２日間放置する。反応
液を減圧下乾固し、残渣をエーテルより結晶化すると２
．３０ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−３−メチルアミノピロリジン４を得る。

Ｍｐ、　９８−９９℃。収率７９ｚ０ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）Ｌ／ｍａｘ　３３００．３０７０．
１６８５　ａｍ−’２００ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
）Ｓｐｐｍ　１．４６（ｓ、９Ｈ）、　２．４６（ｓ。

３）１）、　３．００−３．３０（ｍ、３８）、　３．
６０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、　４．１０（ｄｔ、　Ｊ
＝５．５．ＬＨ）。

（３）アミノアルコール４２．６１．ｇのテトラヒドロ
フラン４０ｍ１溶液に、−３０℃下、トリエチルアミン
１．８０ｍ１、クロル炭酸メチル８５２μｍを加え、室
温下２０分間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣にエ
ーテルを力ａえ水洗後、溶媒を減圧下留去すると、飴状
の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノピロリ
ジン５２．８０ｇを得る。収率定量的。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ　３４１０．１６８０−１７
１０　ａｍ−’２００ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）Ｓ
ｐｐｍ　１．４６（ｓ、９Ｈ）、　２．８６（ｓ。

３Ｈ）、　３．２０〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、　３．７
３（ｓ、３Ｈ）、　４．２０（ｍ。

ＩＨ）、　４．２５〜４．５０（ｍ、２８）。

（４〉オキザリルクロリド０．４ｍ１（４，４ｍ１）の
５０ｍ１レクロロメタン溶液を−５０１０に冷却し、Ｄ
ＭＳＯｏ、７ｍＨ９，６ｍｍｏｌ）を加え、−３０°Ｃ
にて５分間攪拌する。

そこにＮ−カルバメート体５１．１０ｇ（４，０ｍｍｏ
ｌ）の４ｍｌｍクンロメタン溶液を加え、−２０℃にて
１５分間攪拌する。更にトリエチルアミン３ｎ＋１を加
え、１０分間を要して室温とし、水洗後、乾燥、減圧下
溶媒を留去して、飴状の標題化合物ＩＩａ　１．０５ｇ
を得る。収率９６ｚ０ＩＲ（ｆｉｌｍ）しｍａｘ　１７６５．　１６９０　ｃ
ｍ−’２００ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δｐｐｍ
　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　２．９７（ｓ。

３Ｈ）、　３．３０〜３．５５（ｍ、ＬＨ＞、　３．７
１（ｓ、３Ｈ）、　３．８０〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、
　４．００〜４．４０（ｍ、２Ｈ）。

実施例で得られたアミン体ｋを脱保護反応に付した後、
特開平２−１９１２７３記載の実施例と同様に反応、処
理すると、アミン体聾は、すぐれた抗菌作用を有するピ
リドンカルボン酸誘導体の７位側鎖を形成する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３はアミノ保護基、Ｒ＾２は
水素または低級アルキルを表わす）で示されるケトン体
をメチレン化することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同義）で
示されるエキソメチレン体の製造方法。