FI79710C - Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79710C FI79710C FI834456A FI834456A FI79710C FI 79710 C FI79710 C FI 79710C FI 834456 A FI834456 A FI 834456A FI 834456 A FI834456 A FI 834456A FI 79710 C FI79710 C FI 79710C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- benzoyloxy
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 11
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 benzyloxycarbonylamino, triphenylmethylamino, 2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde hydrate Natural products OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
! 79710
Menetelmä ja väliyhdisteitä sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee väliyhdisteitä ja menetelmää, 5 jotka ovat käyttökelpoisia sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden synteesissä.
Sultamisilliini on USAN (United States Adopted Name) tai niin sanottu yleisnimi, jota käytetään yhdisteistä 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6(D-a-amino-10 a-fenyyliasetamido)-penisillanaatti (jota nimitystä ovat käyttäneet Godtfredsen ym., US-patentti nro 4 342 772) tai 6'-(2-amino-2-fenyyliasetamido)-penisillanoyylioksi-metyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidi (jota nimitystä on käyttänyt Bigham, US-patentti nro 4 244 951). Näissä US-15 patenteissa esitetään erilaisia menetelmiä sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi, joihin kaikkiin sisältyy α-atsido- tai suojatun aminoryh-män (esim. bentsyylioksikarbonyyliaminon, trifenyylimetyy-liaminon, 2-metoksikarbonyyli-l-metyylivinyylin tai dime-20 tyyliaminokarbonyyli-l-metyylivinyyliamino) hydrogenolyysi tai hydrolyysi (kuten sopivaksi katsotaan). Godtfredsen'in ym.:n analogisten yhdisteiden piiriin sisältyy tiettyjä δ-β-halogeeni-l, 1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliesterei-tä bakteerien vastaisina aineina. Eräillä Godtfredsen'in 25 yleisesti esittämillä a-amino-suojatuilla, δ-β-halogeeni-esiasteyhdisteillä on käyttöä myös tässä uudessa sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä. Kuitenkin, päinvastoin kuin Godtfresen'in ym:n menetelmässä, halogeeniryhmä poistetaan tämän uuden 30 menetelmän osana.
Jasys on esittänyt aikaisemmin läheisesti yhteen kuuluvan menetelmän sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tuohon menetelmään sisältyy 6-halogeeni- ja 6,6-dihalogeeni-l,1-dioksopeni-35 sillanoyylioksimetyyliesterien hydrogenolyysi, joissa a- 2 79710 amino-esiasteryhmä on atsido tai bentsyylioksikarbonyyli-aminoryhmä. Katso, esimerkiksi GB-patenttihakemusta 2095250A.
FI-patenttihakemuksessa 820991 esitetään menetel-5 mä, jossa suojaryhmät, jotka normaalisti poistetaan hydro-genolyysin avulla, poistetaan samanaikaisesti halogeenien kanssa käyttämällä katalyyttistä hydrausta, ja FI-patenttihakemuksessa 820993 esitetään menetelmä, jossa käytetään 2-alkoksikarbonyyli-l-metyylivinyylisuojaryhmiä, mutta 10 jotka ryhmät poistetaan ko. menetelmässä tavanomaisella menettelyllä, ts. hydrolyysillä, ei hydrogenolyysillä.
Hakija on nyt yllättäen todennut, että edulliset suojaryhmät, jotka normaalisti poistetaan hydrolyysin avulla, voidaankin poistaa samanaikaisesti halogeenien 15 kanssa, kun ko. ryhmät poistetaan hydrogenolyysin avulla. Tällöin kaksi erillistä tapahtumaa saadaan tapahtumaan yhdessä ja samassa vaiheessa, joten tässä uudessa menetelmässä ei enää tarvita erillistä toista vaihetta hydrolyy-siä varten.
20 Tunnetussa tekniikassa ei ole esitetty tai edes eh dotettu kaavojen I ja III mukaisten välituotteiden käyttöä uudessa, keksinnön mukaisessa menetelmässä, jossa suojaryhmät ja halogeeniryhmät saadaan yllättäen poistumaan samanaikaisesti.
25 Keksinnön kohteena on siten menetelmä yhdisteen
valmistamiseksi, jolla on kaava II
_ NH2
Rl/ \\ _ CHCONH _ CH3 30 Vz=y \ ^ N --0
U II
o (II) 35 ' T"h >H3
-N ^ c -O
0 ..
o 3 79710 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )alkanoyylioksi,
(C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi tai bentsoyy-lioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (Cx-C4 )alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 happpoadditiosuolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava III
CH- O
i ^ h o
r—- NH-C=CH-C-R
R1—(' \>—CHCONHL S ^.CH, 10 \ / \_^ 3 N--’ \// H ^CH, ^__N ——^
o r ' C--O
n o 1= Br 0 0 CH UI1’
Br \ ^ 2 N,__/V"3 I H CH,
^-N -^_________J
U Il
O
20 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-syylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (C:-C4 )alkoksi, ja R2 on (Ολ-C3 )alkoksi, 25 hydrogenolysoidaan jalometallikatalyytin ja mahdollisesti yhden ekvivalentin NaHC03:a tai 1-2 ekvivalentin pyridii-niä läsnäollessa reaktion suhteeen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti 3-8 ilmakehän paineessa.
Ensisijainen jalometallikatalyytti on palladium.
30 Tässä käytettynä ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa reagenssien, väliyhdisteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, jolla olisi haitallinen vaikutus halutun tuotteen saantoon.
35 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on edel- 4 79710
leen tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla yhdisteen, jonka kaava on IV
CH O • 3 ”2
5 --- NH-C=CH-C-R
R~\ CHCONf^_^CH3 ;__i ‘:H3 (IV)
0"^ N ^COOH
10 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tetrabutyyliammo-niumsuolan reagoida reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa 6,6-dibromipenisillaanihapon, jolla on kaava V 15 0 0
Br ,CH3 ^ Ph ^ ch3 (V)
I--n———L
20 (r ^COOH
jodimetyyliesterin kanssa.
Tämän keksinnön mukainen katalyyttinen hydrogeno-lyysi kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaa-25 van (II) mukaisiksi yhdisteiksi, on helposti suoritettavissa. Tämän mukaisesti edellä määritelty, kaavan (III) mukainen yhdiste liuotetaan tai suspendoidaan reaktion suhteen inerttiin liuotinväliaineeseen katalyyttisen jalo-metallikatalyyttimäärän läsnäollessa ja sekoitetaan vety-30 atmosfäärin alaisena sopivassa lämpötilassa ja paineessa kunnes pelkistyminen edellä määritellyn kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti. Sen jälkeen jalometallikatalyytti ja tuote otetaan talteen ja tuote puhdistetaan tavanomaisin menetel-35 min.
5 79710 Tähän hydrogenolyysiin soveltuvia reaktion suhteen inerttejä liuottimia ovat vesi ja erilaiset orgaaniset liuottimet, tai niiden seokset. Yleensä pyritään välttämään ylimääräisen hapon tai emäksen käyttöä, erityisesti 5 veden läsnollessa, jotta saadaan estetyksi suhteellisen herkkien metaanidoliesteri- tai β-laktaami-sidosten hydrolysoituminen. Sopivia liuottimia ovat alemmat alkoholit kuten 2-propanoli tai 2-butanoli, eetterit (erityisesti polaarisemmat eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaa-10 ni, 1,2-dimetoksietaani tai näiden kaltaiset eetterit), hiilivedyt (erityisesti aromaattiset hiilivedyt) ja halo-genoidut hiilivedyt (metyleenikloridi, kloroformi, dikloo-ribentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet). Orgaaniset liuottimet ovat ensisijaisia. Metyleenikloridin ja 2-pro-15 panolin seos edustaa liuotin seosta, joka erityisen hyvin soveltuu tähän hydraukseen.
Lämpötilalla ei ole tässä menetelmässä ratkaisevampaa merkitystä kuin muissakaan tunnetuissa penisilliinian-tibioottien hydrogenolyyseissä. Täten ensisijainen lämpö-20 tila-alue on noin 0-60°C, ensisijaisemmin tämän alueen alempi puolisko. Sellaiset alhaiset lämpötilat vähentävät hajaantumisen mahdollisimman vähäiseksi, olematta kuitenkaan niin alhaiset että reaktionopeus olisi kohtuuttoman hidas. Erityisen sopivia ovat ympäristön lämpötilat (noin 25 16-27 °C).
Myöskään käytettävällä hydrogenolyysipaineella ei ole ratkaisevaa merkitystä, ja se voi olla välillä ilmakehän painetta alempi paine - 100 ilmakehää tai suurempi. Teknillisessä mittakaavassa kohtuulliset paineet ovat en-30 sisijäisiä (esim. 3-8 ilmakehää), koska sellaisissa pai neissa hydrogenolysoituminen tapahtuu yleensä kohtuullisella nopeudella, katalyyttimäärän olematta kohtuuttoman suuri, käytettäessä suhteellisesti vähemmän monimutkaista ja kallista laitteistoa. Eräissä tapauksissa, katalyytti-35 määrän ollessa merkittävästi alhaisempi korkeampia painei- 6 79710 ta käytettäessä, pelkkä taloudellisuus sanelee ensisijaisen korkeampien paineiden ja suurpainelaitteiston käyttämisen.
Tässä menetelmässä käytettäviä jalometallikatalyyt-5 tejä ovat palladium, rodium ja platina, tyypiltään kantajalla olevia tai ilman kantajaa olevia, samoin kuin niiden tunnetut katalyyttiset yhdisteet kuten oksidit tai kloridit. Esimerkkejä sopivista katalyytin kantajista ovat hiili, piidioksidi, bariumkarbonaatti ja näiden kaltaiset 10 kantajat. Katalyytti voi olla ennalta muodostettu tai in situ sopivaa suolaa pelkistämällä muodostettu. Esimerkkejä ensisijaisista palladium-katalyyteistä ovat palladiumklo-ridi, kalsiumkarbonaatilla oleva palladium tai erityisemmin palladium, jota on hiilellä (esim. 5-10 paino-%).
15 Täsä käytetyn sanonnan "katalyyttinen määrä" merki tyksen ymmärtävät tunnetun penisilliinin hydrauksen asiantuntijat hyvin. Kuten tavallista tarvittavan katalyytin määrä riippuu katalyytin erityisestä tyypistä ja kata-lyyttierästä ja tiettyjen reagenssien puhtaudesta, samoin 20 kuin käytetystä tietystä säiliöstä, sekoitustyypistä, tyh-jäntilan määrästä, lämpötilasta ja paineesta. Tietyissä olosuhteissa tietyn katalyytin optimimäärä voidaan määrittää helposti rutiininomaisin kokein.
Tämän keksinnön menetelmässä käytettäviä kaavan 25 (III) mukaisia väliyhdisteitä valmistetaan helposti antamalla sopivan halogeenimetyyliesterin reagoida sopivan karboksylaattisuolan kanssa. Ensisijainen halogeenimetyy-liesteri on jodimetyyliesteri, ensisijaisen suolan ollessa kvaternäärinen alempialkyyli-ammoniumsuola, erityisesti 30 tetrabutyyliammoniumsuola. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ensisijaisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa. Sopivia ja ensisijaisia lämpötila-alueita ovat samat alueet, jotka on esitetty yksityiskohtaisesti edellä hydraus-35 menetelmän osalta. Tarvittavia jodimetyyliestereitä ja 7 79710 tetrabutyyliammoniumsuoloja valmistetaan menetelmien mukaisesti, joista on jäljempänä esitetty spesifisiä esimerkkejä, hyvin tunnetuista ja helposti saatavissa olevista lähtöaineista.
5 Lisäksi tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava (I) CH3 0 --NH-C=CH-C-R2 10 R-/ V>— CHCONfL _ § CH3 I CH~ I--N-^ υ c-----O (I) tl o 15 0 0
Br \ / 0H2
Bri,|— J_iJ!____ 3 %- .o ö jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )-alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-25 yylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (C2-C4 )alkoksi; ja R2 on (0Χ-C3 )alkoksi.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä syntetisoitaesa sultamisilliinia ja sen kanssa analogisia yhdisteitä. R2 :n ensisijainen merkitys on metoksi; ja R1 :n 30 ensisijaisia merkityksiä ovat vety, hydroksi ja asetoksi.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. 1H-nmr-delta-arvot ovat suhteessa TMS:ään (tetrameytylisilaa-niin).
Valmistus 1 35 6,6-dibromipenisillaanihappo e 79710 500 ml:aan dikloorimetaania, jolla oli jäähdytetty 5°C:seen, lisättiin 119,9 g bromia, 200 ml 2,5-norm. rikkihappoa ja 34,5 g natriumnitriittiä. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin sitten 54,9 g 6-aminopenisillaanihap-5 poa, annoksittain 30 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä 4-10°C. Sekoittamista jatkettiin 5°C:ssa 30 minuuttia, ja sitten lisättiin tiputtamalla 5-10°C:ssa 20 minuutin kuluessa 410 ml 1,0-mol. natriumvetysulfiitti-liuosta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kah-10 desti 150 ml:11a dikloorimetaania. Alkuperäinen dikloori-metaanikerros yhdistettiin noiden kahden uutteen kanssa, jolloin saatiin 6,6-dibromipenisillaanihappoliuosta. Tätä liuosta käytettiin sellaisenaan valmistettaessa estereitä, tai se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua 15 tuotetta.
Valmistus 2
Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti 6,6-dibromipenisillaanihappoa (8,0 g, 22 mmoolia) sekoitettiin 75 ml:na kanssa metyleenikloridia, ja sitten 20 lisättiin 35 ml vettä. Tähän lisättiin riittävästi tetra-butyyliammoniumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 8. Orgaaninen kerros erotettiin, vesifaasi uutettiin 30 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 14,2 g 6,6-25 dibromipenisillaanihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa vaaleanruskeana öljynä. Tähän lisättiin 40 ml kloorijodime-taania, ja saatua seosta sekoitettiin typen suojaamana kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroi-tin vakuumissa, jäännöstä pidettiin yön ajan huoneen läm-30 pötilassa ja puhdistettiin kromatografoimalla 300 grammalla silikageeliä, eluoimalla seoksella tolueeni/etyyliase-taatti 95:5 (til. suhde). Polaarittomampaa ainetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,4 g (59 %) haluttua tuotetta, sp. 105-35 106°C; g 79710 1H-nmr (CDC13) ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).
Valmistus 3
Jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattl 5 25 ml:aan asetonia lisättiin 4,15 g (10,2 mmoolia) kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillaanihappoa ja 7,5 g (50 mmoolia) natriumjodidia. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja asetoni haihdutettiin pois, jolloin saatiin tummaa jäännöstä. Tämä liuotettiin 150 ml:aan 10 etyyliasetaattia, pestiin vedellä (3 x 25 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (MgS04 ) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin jäännöksenä öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 100 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/-15 heksaani-seoksella 1:1 (til.suhde). Kerättiin kolmenkymmenen millilitran fraktioita. Tuote eluoitui fraktioissa 4-6, joka yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,95 g väritöntä öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp. 67-68°C.
20 1H-nmr (CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).
Esimerkki 1
Jodlmetyyll-6,6-dlbromipenisillanaatti-l, 1-dioksidi 40 ml:aan asetonia lisättiin 0,25 g (0,5 mmoolia) 25 jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattia ja seosta sekoitettiin kunnes oli saatu muodostumaan liuos. Sitten lisättiin vettä (10 ml), ja sen jälkeen riittävästi väkevää fosforihappoa seoksen pH:n säätämiseksi arvoon 4,0. Sitten lisättiin 158 mg (1 mmooli) jauhdettua kaliumpermaganaat-30 tia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,25 tuntia. Lisättiin etyyliasetaattia 100 ml ja vettä 50 ml. Saadun seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6-norm. suolahapolla ja ylimääräisen hapettavan aineen hävittämiseksi (pH 2,9) lisättiin natriumvetysulfiittia. Orgaaninen kerros 35 erotettiin, vesifaasi uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia 10 79710 ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 25 ml). Vedettömällä natriumsulfaa-tilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 0,29 g väritöntä öljyä, öljy puhdistettiin kroma-5 tografoimalla 25 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyy-li-asetaatti/heksaani-seoksella 1:1 ja ottamalla 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 4 ja 5 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,27 g (100 %) väritöntä öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp. 10 71-73 °C.
1 H-nmr (CDC13 ) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).
Esimerkki 2
Tetrabutyyliammonium-6-[D-2-(2-metoksikarbonyyli-15 1-metyyllvinyyliamino)-2-fenyyliasetamido]penisillanaatti
Tetrabutyyliamrnoniumvetysulfaattia (33,9 g, 0,10 moolia) ja 50 ml 2-norm. NaOH:a yhdistettiin 200 ml:n kanssa H20:ta. pH oli tällöin noin 6,8. Sekoittaen lisättiin CH2Cl2:a (300 ml) ja sitten ampisilliinitrihydraat-20 tia (33,9 g, 0,10 moolia), ja pH säädettiin 53 ml:11a 2-norm. NaOH:a välille 4,5-8,5. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 4 x 200 ml:11a CH2Cl2:a. Viisi orgaanista kerrosta yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ampisilliinin tetrabutyyliam-25 moniumsuolaa 54,1 g, 91,7 %. Suolan joukkoon lisättiin me-tyyliasetoasetaatia (200 ml) ja reaktiossa muodostunut vesi poistettiin haihduttamalla, käyttämällä vesihaudetta 35°C:ssa ja paineen ollessa 5 mm. Tunnin kuluttua otsikon tuote alkoi kiteytyä. 1,75 tunnin kuluttua lisättiin 30 600 ml etyyliasetaattia ja 200 ml heksaania. 0-5°C:seen jäähdyttämisen jälkeen otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, 53,5 g, 84,8 % suolasta, 77,8 % kaikkiaan am-pisilliinistä laskien; 1H-nmr (CDC13) delta: 7,2 (m), 5,6-5,0 (m), 4,5 (s), 4,2 35 (s), 3,55 (s, 3,4-2,9 (m), 1,8 (s), 1,7-0,8 (m).
χι 7971 0
Esimerkki 3
Tetrabutyyliammonlum-6-[2-(1-metyyli-2-metokslkar-bonyylivinyyliamino)-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido]peni-sillanaatti 5 300 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 41,9 g 6-(2- amino-2- [ 4-hydroksifenyyli ]asetamido)penisillaanihappotri-hydraattia ja 50 ml vettä, ja sitten pH säädettiin arvoon 8,5 käyttämällä 40-%:tista tetrabutyyliammoniumhydroksi-din vesiliuosta. Saatiin kolme kerrosta. Ylin kerros pois-10 tettiin, kyllästettiin natriumsulfaatilla ja sitten se uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin keskimmäisen kerroksen ja alemman kerroksen kanssa, ja saatu seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi trituroitaessa asetonin kanssa. Näin 15 saatiin 44,6 g tetrabutyyliammonium-6-(2-amino-2-[4-hydroksifenyyli] -asetamido)penisillanaattia.
Edellä mainittu suola lisättiin 150 ml:aan metyyli-asetoasetaattia ja suspensiota lämmitettiin noin 65°C:ssa kunnes oli muodostunut kirkas liuos (8 minuuttia). Seoksen 20 annettiin jäähtyä, ja sitten kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin metyyliasetoasetaatil-la, sen jälkeen dietyylieetterillä, jolloin saatiin 49,25 g otsikon tuotetta.
Esimerkki 4 25 6,6-dibromi-l,l-dioksopenisillanoyylioksiemtyyli-6- [D-2-(2-metoksikarobnyyli-l-metyylivinyyliamino)-2-fenyy-liasetamido]-penisillanaattl
Valmistuksen 3 otsikon tuotetta (10,1 g, 0,019 moolia) liuotettiin 135 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia 30 (DMF). Esimerkin 2 tuotetta (19,6 g 0,029 moolia) liuotet tiin erikseen 50 ml:aan kuivaa DMF:a ja lisättiin ensimmäiseen liuokseen ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin ohkokromatograafinen analyysi silikageelillä, käyttämällä eluenttina etyliasetaatti/hek-35 saaniseosta 1:1, osoitti lähtöaineen kuluneen loppuun (Rf 12 7971 0 0,6). Reaktioseos kaadettiin 1500 ml:aan etyyliasetaattia ja 500 ml:aan H20:ta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 100 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 4 x 250 miellä H20:ta ja 5 2 x 250 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdu tettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena vaahtona, 6,7 g, 41 %.
1 H-nmr/DMSO-d6/delta: 1,4-1,8 (12H, m), 1,9 (3H, s), 3,7 (3H, s), 4,45-4,7 (3H, m), 5,2 (1H, s), 5,4-5,8 (3H, m), 10 6,0 (2H, s), 7,5 (5H, s), 9,2-9,7 (2H, m).
Esimerkki 5 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti
Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (1,7 g, 2 15 mmoolia) liuotettiin 120 ml:aan CH2Cl/isopropanoli-seosta 1:1. Lisättiin 5-%:tista palladium/C-katalyyttiä (4,3 g) ja seosta hydrogenolysoitiin 344 kPa:n paineessa tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saa-20 tiin otsikon tuotetta hydrobromidisuolana, 820 mg 57 %; 1 H-nmr (DMS0-d6 ) delta. 7,5 (m), 6,2 (s), 5,7 (m), 5,6 (d), 5,3 (m), 5,2 (s), 3,8 (q), 3,5 (m), 1,5 (d).
Erityisesti suurmittakavassa tämä hydrogenolyysi suoritetaan ensisijaisesti siten, että läsnä on yksi ek-25 vivalentti NaHC03:a tai 1-2 ekvivalenttia pyridiiniä.
Claims (7)
13 7971 0
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II 5 ONH2 —CHCONH o CH- 1 !% ^ CH3 >-N--*--O O L 10 0 (II) \ ? CH, 15 ΧΙΐϊ-Ι'*3 cr n -\c- 0 II o jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7)alkanoyylioksi, 20 (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyyIloksi tai bentsoyy- lioksi, jossa on monosubstituenttina (Cr-C4 )alkyyli tai (Cx-C4 )alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava III 25 CH 0 i 3 tf 2 _ NH-C=CH-C-R Ρ-ί// NS_CHCONH. S CH, \=z/ j l^H > CH i I. J N V-O 30 5 (III) Br 0 0 CH„ X / CH I ^ Br\ 3 I 35 Γ/Η rCH3 ! N-////c-->o II o 14 7971 O jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7)alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-yylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (Cx -C4 Jalkoksi, ja R2 on (Cx -C3 )alkoksi, 5 hydrogenolysoidaan jalometallikatalyytin ja mahdollisesti yhden ekvivalentin NaHC03:a tai 1-2 ekvivalentin pyridii-niä läsnäollessa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti 3-8 ilmakehän paineessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, joka 10 on edelleen tunnettu siitä, että menetelmässä valmistetaan kaavan (III) mukaista yhdistettä antamalla yhdisteen, jolla on kaava IV CH3 0 ,-v NH-C=CH-C-R2 R1—({ Τ' CHCONH CH. l- N-3 0 tr COOH 20 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2 -C7)alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi tai bentsoyylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4)alkyyli tai (Cx -C4 )alkoksi; ja 25 R2 on (Cj-Cj )alkoksi; tetrabutyyliammoniumsuolan reagoida reaktion suhteen inertissä liuottimessa 6,6-dibromipenisillaanihapon, jolla on kaava V
30 Br 0X /0 Br^l /S\r-'CH3 ΓΗ ^ch3 (V) )-N-* υ COOH jodimetyyliesterin kanssa. 35 15 7971 0
3. Yhdiste, jolla on kaava (I) CH O I ^ M O f- NH-C=CH-C-R R1-/ V-iHCONH s CH3 5 '- I fv |CH ' H 3 - N--- O"" 'c O 11 o (I)
10 Br O O CH„ \ / p ti 3 ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44689582A | 1982-12-06 | 1982-12-06 | |
| US44689582 | 1982-12-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834456A0 FI834456A0 (fi) | 1983-12-05 |
| FI834456L FI834456L (fi) | 1984-06-07 |
| FI79710B FI79710B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79710C true FI79710C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=23774227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834456A FI79710C (fi) | 1982-12-06 | 1983-12-05 | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0112087B1 (fi) |
| JP (2) | JPS59112992A (fi) |
| KR (1) | KR870000610B1 (fi) |
| AT (1) | ATE26985T1 (fi) |
| AU (1) | AU545390B2 (fi) |
| CA (1) | CA1212104A (fi) |
| DE (1) | DE3371340D1 (fi) |
| DK (1) | DK163926C (fi) |
| ES (1) | ES527729A0 (fi) |
| FI (1) | FI79710C (fi) |
| GR (1) | GR78768B (fi) |
| HU (1) | HU191902B (fi) |
| IE (1) | IE56326B1 (fi) |
| PH (1) | PH20068A (fi) |
| PL (1) | PL142142B1 (fi) |
| PT (1) | PT77733B (fi) |
| YU (1) | YU43332B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
| ES2100125B1 (es) * | 1995-06-02 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | Procedimiento de preparacion de esteres de metanodiol de acido dioxopenicilanico. |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IN159362B (fi) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer |
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29753A patent/PH20068A/en unknown
- 1983-11-25 PT PT77733A patent/PT77733B/pt unknown
- 1983-11-29 EP EP83307258A patent/EP0112087B1/en not_active Expired
- 1983-11-29 DE DE8383307258T patent/DE3371340D1/de not_active Expired
- 1983-11-29 AT AT83307258T patent/ATE26985T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 GR GR73127A patent/GR78768B/el unknown
- 1983-12-02 CA CA000442455A patent/CA1212104A/en not_active Expired
- 1983-12-02 YU YU2360/83A patent/YU43332B/xx unknown
- 1983-12-02 ES ES527729A patent/ES527729A0/es active Granted
- 1983-12-05 KR KR1019830005745A patent/KR870000610B1/ko not_active Expired
- 1983-12-05 HU HU834160A patent/HU191902B/hu unknown
- 1983-12-05 AU AU21967/83A patent/AU545390B2/en not_active Expired
- 1983-12-05 PL PL1983244922A patent/PL142142B1/pl unknown
- 1983-12-05 DK DK558883A patent/DK163926C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 FI FI834456A patent/FI79710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 IE IE2853/83A patent/IE56326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 JP JP58230485A patent/JPS59112992A/ja active Granted
-
1988
- 1988-02-08 JP JP63027393A patent/JPS63211289A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840007010A (ko) | 1984-12-04 |
| IE56326B1 (en) | 1991-06-19 |
| PL244922A1 (en) | 1985-03-12 |
| PT77733A (en) | 1983-12-01 |
| IE832853L (en) | 1984-06-06 |
| ES8504824A1 (es) | 1985-05-01 |
| JPS59112992A (ja) | 1984-06-29 |
| DK163926B (da) | 1992-04-21 |
| PH20068A (en) | 1986-09-18 |
| YU236083A (en) | 1986-02-28 |
| DK558883A (da) | 1984-06-07 |
| HU191902B (en) | 1987-04-28 |
| ATE26985T1 (de) | 1987-05-15 |
| JPH026758B2 (fi) | 1990-02-13 |
| PT77733B (en) | 1986-05-30 |
| JPH0119396B2 (fi) | 1989-04-11 |
| GR78768B (fi) | 1984-10-02 |
| EP0112087A1 (en) | 1984-06-27 |
| FI834456L (fi) | 1984-06-07 |
| DK558883D0 (da) | 1983-12-05 |
| AU2196783A (en) | 1984-06-14 |
| CA1212104A (en) | 1986-09-30 |
| JPS63211289A (ja) | 1988-09-02 |
| KR870000610B1 (ko) | 1987-03-25 |
| FI834456A0 (fi) | 1983-12-05 |
| DE3371340D1 (en) | 1987-06-11 |
| ES527729A0 (es) | 1985-05-01 |
| EP0112087B1 (en) | 1987-05-06 |
| YU43332B (en) | 1989-06-30 |
| AU545390B2 (en) | 1985-07-11 |
| DK163926C (da) | 1992-09-14 |
| FI79710B (fi) | 1989-10-31 |
| PL142142B1 (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| JP2002514649A (ja) | エポチロン誘導体、それらの製造方法、並びにそれらの使用 | |
| KR900007199B1 (ko) | 페남 유도체의 제조방법 | |
| FI79710C (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. | |
| EP1228074B1 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| US4778921A (en) | Novel process of alkoxy and aryloxy isothiocyanate preparation | |
| US3957794A (en) | 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one | |
| PL131618B1 (en) | Process for preparing novel inhibitors of dipeptase | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US3951954A (en) | Novel oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin | |
| US5700945A (en) | Process for preparing nizatidine | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US4417047A (en) | Novel tetrazole-5-thiol ester and process for preparing cefamandole using same | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| US4375434A (en) | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| EP0014566A1 (en) | Halogenated beta-lactam compounds and process for their preparation | |
| PL143943B1 (en) | Method of obtaining novel beta-lactam esters of 6-alpha- and 6-beta-/aminomethyl/penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4868297A (en) | Process for preparing sultamicillin and analogs | |
| KR870000313B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| KR100388108B1 (ko) | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| EP0122002A1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| JPH0446958B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |