HU191902B

HU191902B - Process for producing sulfamicillin

Info

Publication number: HU191902B
Application number: HU834160A
Authority: HU
Inventors: Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-12-06
Filing date: 1983-12-05
Publication date: 1987-04-28
Also published as: DK558883D0; GR78768B; PL142142B1; EP0112087B1; JPS59112992A; AU2196783A; IE832853L; IE56326B1; DK558883A; FI834456A; FI834456A0; JPH0119396B2; DK163926B; KR870000610B1; DE3371340D1; ES527729A0; FI79710C; JPS63211289A; JPH026758B2; PH20068A

Description

A találmány szultamicillinnek és analógjainak, valamint közbenső termékeinek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A szultamicillin és analógjai a (Π) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R¹ hidrogénatom, hidroxiesoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, benzoil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált benzoil-oxicsoport.

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 3 ábra)

HU 191 902 B

-1HU 191 902 Β

A találmány szultomiciUinnek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A szultamicillin az Amerikai Egy esült Államokban elfogadott vagy' úgynevezett általános név az 1,1 -dioxopenicillanoil-axi-metil-ó-(D-alfa-ammo-alfa-fenil-acetamidoj-penicillanát (ahogy' Godtfredsen és munkatársai elnevezték, 4,342,772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a 6’-(2-ammo-2-fenilacetamido)-peniciUanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1 dioxid (ahogy Bigham elnevezte, 4,244,951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) megjelölésére. Ezekben a szabadalmi leírásokban különböző eljárásokat ismertetnek szultamicillin és analógjaik előállítására, amelyek mindegyike magában foglalja valamely alfa-azido- vagy'védett aminocsoport (például a benziloxi-karbonil-amino-, trifenil-metil-amino-, 2-metoxikarbonil-l-metil-vinil- vagy a dimetil-amino-karbonü1 -metü-vinil-amino-csoport) hidrogenolízisét vagy hidrolízisét (szükség szerint). A Godtfredsen és munkatársai által említett analógok bizonyos 6béto-halogén-l ,1 dioxo-penicillanoil-oxi-metil-észtereket is magukban foglalnak, amelyek baktériumellenes hatásúak. Bizonyos, Godtfredsen által általánosan említett alfa-amino-védett, óbéta-halogén prekurzorok felhasználásra kerülnek e találmány szerinti új eljárásnál is szultamicillin és analógjai előállítására. Godtfredsen és munkatársaitól eltérően a halogénatomot a találmány szerinti új eljárásban távolítjuk el.

J asys korábban egy rokon eljárást dolgozott ki szultomicillin és analógjai előállítására. Ez az eljárás 6-halogén- és 6,6-dihalogén-l,l-dioxo-peniciUanoil-oxi-metü-észterek hidrogenolízisét foglalja magában, ahol az alfa-amino-prekurzor-csoport azido- vagy egy benziloxi-karbonil-amino-csoport. Ez van leírva például a 2,095.250A számú brit és a 246,456 számú amerikai egyesült államokbeli találmányi bejelentésben.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös kiindulási anyagok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R² 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport;

Y hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom; és Z klór-, bróm-vagy jódatom.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Y hidrogénatom és Z brómatom, különösen pedig azok, amelyekben Y és Z egyaránt brómaton. R² előnyösen metoxiesoport. A legelőnyösebb vegyületek a sziiltamir.illin-prekurzorok, különösen azok, amelyekben mind Y, mind Z brómatom és R² jelentése 1-3 szénatomos alkoxi csoport, különösen metoxiesoport.

A találmány tárgya tehát eljárás a (H) képletű szultamicillin előállítására, ahol az eljárásra az jellemző, hogy valamely (ΓΠ) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R², Y, valamint Z jelentése a fenti, hidrogénnel érintkeztetünk nemesfém-katalizátor jelenlétében a reakcióval szemben közömbös oldószerben.

A (ΠΓ) általános képletű vegyületek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek azzal az eltéréssel, hogy a monohalogén-vegjület nem korlátozódik a 6alfa-sztereokémiára. Az előnyös nemesfém-katalizátor a palládium.

Az itt alkalmazott „reakcióval szemben közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem lép reakcióba sem a közbenső termékkel sem a reagensekkel, sem pedig a végtermékekkel oly módon, hogy hátrányosan befolyásolná a kívánt termékhozamát.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazott katolikus hidrógénezést, amellyel a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket (Π) általános képletű vegyületekké alakítjuk, könnyen elvégezzük. Az átalakítás folyamán a fent megadott (ΠΙ) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk katalitikus mennyiségű nemesfém-katalizátor jelenlétében és az eíegyet hidrogéngáz légkörben megfelelő hőmérsékleten és nyomáson keverjük mindaddig, ameddig a (Π) általános képletű vegyületté átalakulás lényegében teljesen be nem fejeződik. Ezután a nemesfém-katalizátort és a terméket kinyerjük, majd hagyományos módszerekkel tisztítjuk a terméket.

A találmány szerinti hidrogénezéshez használható megfelelő reakcióval szemben közömbös oldószer a víz és különböző szerves oldószerek vagy ezek elegyei. Felesleges sav vagy bázis használatát általában kerüljük, különösen víz jelenlétében annak érdekében, hogy megakadályozzuk a viszonylag érzékeny metándiolészter és a béta-laktám-kötések hidrolízisét. Alkalmas oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, így a 2-propanol vagy a 2-butonol, az éterek, különösen a polárosabb éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók, a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, továbbá a halogénezett szénhidrogének így a metilén-klorid, kloroform, diklórbenzol és hasonlók. A szerves oldószerek előnyösek. Metilén-klorid és 2-propanol elegye olyan oldószerrendszert képvisel, amely különösen jól használható a találmány szerinti hidrogénezésre.

A hőmérséklet a találmány szerinti eljárásnál sem játszik döntőbb szerepet, mint más ismert antibiotikus hatású penicillin hidrogénezésénél. így az előnyös hőmérséklettartomány körülbelül 0 °C-tól 60 °C-ig terjed, előnyösen a tartomány alsó felében van. Ilyen alacsony hőmérsékleten lecsökken a bomlás, de még nem olyan alacsony, hogy rendkívüli mértékben lassítaná a reakciósebességet. Környezeti hőmérséklet (körülbelül 16-27 °C) különösen jól megfelel.

A hidrogénezésnél alkalmazott nyomás nem kritikus és légköri nyomástól 10⁴ kP-ig terjedhet, de ennél nagyobb is lehet. Ipari mértékben mérsékelt nyomások (például 3-8 10² kPa előnyösek, mivel ilyen nyomásokon a hidrogénezés általában megfelelő sebességgel megy végbe a katoüzátorszint megnövelése, viszonylag bonyolult és költséges készülék alkalmazása nélküL Bizonyos esetekben, amelyeknél a katalizátorszintet lecsökkent jük nagyobb nyomások használata esetén, egyszerű gazdaságossági megfontolások írják elő a nagyobb nyomások és nagynyomású készülék alkalmazását

A találmány szerinti eljárásnál használt nemesfém katalizátorok a palládium, ródium és a platina, hordozóra felvive vagy anélkül, valamint ezek katalizátor-21

HU 191 902 Β ként is ismert vegyületei, így az oxidok vagy a kloridok Alkalmas katalizátorhordozók például a szén, szilíciumdíoxíd, báriumkarbonát és hasonlók A katalizátort előre elkészíthetjük vagy in situ állíthatjuk elő valamely megfelelő só redukálásával. Előnyős palládiumkatalizátorok a palládiumklorid, palládium- vagy kalciumkarbonát és különösen a palládium (például 510 tőmeg%) szénre felvive.

Az itt használt .Jcatalikus mennyiség” megjelölés jól ismert a szakterületen a penicillin-hidrogénezésnél. A szükséges katalizátormennyiség általában változik az alkalmazott katalizátor típusától és összetételétől és a használt reagensek tisztaságától, valamint a készülék típusától, a keverés módjától, a térsebesség nagyságától, továbbá az alkalmazott hőmérséklettől és nyomástól. Az egyes különleges körülményeknek megfelelően a katalizátor mennyiségét könnyen megállapíthatjuk szokványos kísérletekkel.

A találmány szerinti eljárásnál használt (O) általános képletű közbenső termékeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely megfeleld halogénmetüésztert alkalmas karboxüátsóval reagáltatunk. Az előnyős halogén-metüészter a jód-metüészter, míg az előnyös só valamely kvaterner rövidszénláncú alküammóniumsó, különösen a tetrabutil-ammóniumsó. A reakciót valamely reakcióval szemben közömbös oldószerben, előnyösen poláros szerves oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük Az előnyös és megfelelő hőmérséklettartomány megegyezik a hidrogénezési folyamatra megadottal. A kívánt jód-metilésztert és a tetrabutü-ammóniumsókat a későbbiekben példaképpen leírt, jól ismert és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állíthajtuk elő.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példában leírt kiviteli móddokra. Az ^-NMR delta értékeket a TMS-re (tetrametil-szilán) vonatkoztatjuk.

1. példa

6,6-Dibróm-penicillánsav

500 ml 5 °C-ra hűtött diklór-metánhoz hozzáadunk 119,9 g brómot, 200 ml 2/5 n kénsav-oldatot és 34,5 g nátrium-nitrátot. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 54,0 g 6-aminopenicülánsavat adagonként 30 perc leforgása alatt és a hőmérsékletet 4-10 °C tartományban tartjuk. Az elegyet tovább keverjük 30 percig 5’C-on és utána 410 ml 1,0 mólos nátrium-hidrogénszulfit oldatot adunk hozzá cseppenként 5-10 “C-on 20 perc alatt A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget kétszer extraháljuk 150-150 ml diklór-metánnal. Az eredeti diklór-metános réteget egyesítjük a két kivonattal és így a 6,6-dibróm-penicülánsav oldatát kapjuk. Ezt az oldatot közvetlenül felhasználjuk észterek készítésére vagy szárazra pároljuk a kívánt tennék előállítása végett

2. példa

6-Klór-6-jód-penicillánsav

100 ml 5 °C-ra hűtött diklór-metánhoz hozzáadunk 4,87 g jód-kloridot 10 ml 2/5 n kénsav-oldatot és 2,76 g nátrium-nitritet. Az elegyet keverjük és adagonként hozzáadunk 4,32 g 6 -amino-penicülánsavat 15 perc leforgása alatt A keverést 20 percig folytatjuk 0-5 ’C-on és utána 100 ml 10%-os nátrium-hidrogénszulfit-ddatot adunk az elegyhez cseppenként körülbelül 4 ’C-on. A keverést még 5 percig folytatjuk és utána a rétegeket szétválasztjuk A vizes réteget 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metános oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk így a cím szerinti vegyületet kapjuk barnásvörös szilárd anyag alakjában.

Op. 148-152’C.

^-NMR (CDC1₃) delta 5,40 (s, IH), 4,56 (s, IH), 1,67 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm;

IR(KBr) 1780és niScm¹.

3. példa

6-Bróm-6-jód-penicillánsav 100 ml 5 ’C-ra hűtött diklór-metánhoz hozzáadunk

2,5 n kénsav-oldatot, 6,21 g jódbromidot és 2,76 g nátrium-nitritet. Az elegyhez erőteljes keverés közben, 0-5’C-on 15 perc alatt hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat. A keverést további 20 percig folytatjuk 0-5 ’C-on, majd cseppenként hozzáadunk 100 ml 10%-os nátrium-hidrogénszulfit-oldatot 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten. Ezen a ponton a rétegek szétválnak A vizes réteget 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk Az egyesített diklór-metános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük A maradékot nagy vákuumban 30 percig szárítjuk, így 6,0 g (72%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk

Op. 144-147 ’C.

^!H-NMR (CDCIj) delta 5,50 (s, ÍH) 4,53 (s, IH). 1,70 (s, 3H) és 1,53 (s; 3H) ppm;

IR(KBr) 1785és niOcrn-hm/e^OÓ.

4. példa

Klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát

8,0 g (22 mól) 6,6-dibróm-penicillánsavat együtt keverünk 75 ml metilén-kloriddal és utána 35 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután az elegy pH-ját tetrabutüammóniumhidroxiddal 8-ra állítjuk be. A szerves réteget elkülönítjük a vizes fázist pedig 30 ml metüénkloriddal extraháljuk Az egyesített szerves rétegeket vákuumban szárazra pároljuk és így 14,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-tetrabutil-ammóniumsót kapunk világosbarna olaj alakjában. Az olajhoz hozzáadunk 40 ml klórjód-metánt és a keletkező elegyet nitrogéngáz légkörben három óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük a maradékot éjszakán át tároljuk szobahőmérsékleten és kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagélen, az eluálást 95:5 arányú (tf) toluoletü-acetát-eleggyel végezzük A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk így 5,4 g (59%) kívánt terméket kapunk

Op. 105-106’C.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, IH), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, ÍH).

-3HU 191 902 Β

5. példa

Jód-metil-6,6-dibróm-penicillanát ml acetonhoz hozzáadunk 4,15 g (10,2 mmól) klór-metü-6,6-dibróm-penicillánsavat és 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot.

Az elegy et éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten és az acetont lepároljuk, így sötét maradékot kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, az oldatot 3 x 25 ml vízzel, majd 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, MgSO₄ felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk 1:1 g szilikagélen, az eluálást 1:1 arányú (tf) etü-acetát/hexáneleggyel végezzük. Harminc ml-es frakciókat szedünk. A terméket a 4-6. frakciókban eluáljuk, amelyeket egyesítünk és bepárolunk, így 5,95 g színtelen olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik.

Op. 67-68 “C.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H);4,54 (s, IH), 5,8 (s, IH),5,98 (s, 2H).

6. példa

Klór-metil-6,6-dibróm-penicillanál~l,l-dioxid

7,1 g (17,4 mmól) klór-metil-6,6-dibróm-penicillanát 75 ml etil-acetáttal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet nitrogéngáz légkörben 0 °C-on éjszakán át keverjük, etil-acetáttal 150 ml-re hígítjuk és 0 °C-on hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután elegendő nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez a felesleges persav elbontására, az elegy pH-ját 2-ről 7,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal, a szerves réteget elkülönítjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. A mosott kivonatokat MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú (tf) toluol/hexáneleggyel végezzük, így 5,0 g (65%) kívánt dioxidot kapunk kristályos szilárd anyag alakjában.

Op. 95-96 °C ’H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, IH), 5,04 (s, IH), 5,8 (dd, 2H).

Analízis C^H j ₀NO₅SBr₂Cl képletre számított: C 24,59; H2,29; N3,18%;

talált: C 24,63; H2.49; N3,31%.

Egy második poláros komponenst különítettünk el a kromatográfiás oszlopról 0,8 g mennyiségben. Ezt a terméket a klór-metil-6,6-dibróm-penícillanát alfa- és béta-szulfoxidok 9:1 arányú elegyeként azonosítottuk 'H-NMR-re.

7. példa

Jód-metil-6,6-dibróm-penicil[anát-1,1-dioxid ml acetonhoz hozzáadunk 0,25 g (0,5 mmól) jód-metil-6,6-dibróm-penicillanátot és az elegyet addig keverjük, ameddig oldatot nem kapunk. Ezután 10 ml vizet adunk az elegyhez és annak pH-ját tömény foszforsavval 4,0-re állítjuk be. Ezt követően 158 mg (1 mmól) porított kálium-permanganátot adunk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 1,25 óra hosszat. Ezután 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd az elegy pH-ját 2,0-re állítjuk be 6 n hidrogénklorid-oldattal. Ezt követően nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez a felesleges oxidálószer elbontására (pH-2,9).

A szerves réteget elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket 3 x 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 0,29 g színtelen olajat kapunk. Az olajat 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást pedig 1:1 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel végezzük, amelynek során 15 ml-es frakciókat szedünk le. A 4. és 5. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,27 g (100%) színtelen olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik.

Op.71-73°C.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, IH),5,02 (s,lH), 5,98 (dd, 2H).

8. példa

Jód-metil-6béta-bróm-penicillinát-l,l-dioxid

0,12 g (0,33 mmól) klór-metil-6bétá-bróm-penicillanát-1,1-dioxid és 0,25 g (1,66 mmól) nátrium-jodid 5 ml acetonnal készített oldatát 30 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező halványsárga színű szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml etil-acetátban, majd egymás után mossuk 2 x 10 ml vízzel és 10 ml telített konyhasóoldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keletkező oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában 0,14 g mennyiségben.

'H-NMR (CDC1₃) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 4,83 (d, IH), 5,42 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).

9. példa

6béta-klór-peincillánsav-l,l -dioxid

Oxidáló oldatot készítünk 185 mg kálium-permanganátból, 0,063 ml foszforsavból és 5 ml vízből.

Az oxidáló oldatot cseppenként hozzáadjuk 150 mg nátrium-óbéta-klór-penicillanát 5 ml vízzel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten. A hozzáadást addig végezzük, ameddig a kálium-permanganát lila színe eltűnik. Ehhez az oxidáló oldatnak körülbelül a fele szükséges. Ezen a ponton a kálium-permanganát színét megszüntetjük szilárd nátrium-hidrogén-szulfát hozzáadásával és utána a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlethez etil-acetátot adunk és a pH-t 1,8-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget tovább extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilymódon a 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

'HMNR (CD₃COCD₃) delta: 5,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 4,53 (s, IH) 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm.

HU 191 902 Β

10. példa

Tetrabutil-ammónium-6-[D-2-(2-metoxikarboniI-l-metil-vinil-amino)-2-fenilacaamidoJ-penicillanát

33,9 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot (0,10 mól) és 50 ml 2 n NaOH-t 200 ml vízzel elegyítünk. Az elegy pH-ja 6,8. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 300 ml CH₂Cl₂-ót és 33,9 g (0,10 mól) ampicillin-trihidrátot, majd a pH-t 4,5-ről 8,5-re növeljük 53 ml 2 n NaOH-oldat hozzáadásával. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 4x200 ml CH₂Cl2’^vel extraháljuk. Az öt szerves réteget egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk, így az ampicillin tetrabutü-ammóniumsóját kapjuk 54,1 g mennyiségben 91,7%-os kitermeléssel. Ezután 200 ml metü-aceto-acetátot adunk a sóhoz és a reakció folyamán képződő vizet lepároljuk 35 °C-os fürdőben és 5 Hgmm nyomáson. A cím szerinti termék egy óra múlva kezd kristályosodni. Az elegyhez 1,75 óra múlva 600 ml etü-acetátot és 200 ml hexánt adunk, majd 0-5 °C-ra hűtjük. A képződött cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük. A kapott mennyiség 53,5 g, 84,8% a sóra, 77,8% az ampicillinre számítva 'H-NMR (CDC1₃) delta: 7,2 (m), 5,6-5,0 (m), 4,5 (s), 4,2 (s), 3,55 (s), 3,4-2,9 (m), 1,8 (s), 1,7-0,8 (m).

11. példa

6,6-Dibróm-1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil6-[D-2( 2-metoxikarbonil-1 -metil-vinil)-2-fenil-acetamido]-penicillanát

10,1 g 5. példa cím szerinti vegyületet (0,019 mól) feloldunk 135 ml száraz dimetil-formamidban (DMF). Ezután 19,6 g (0,029 mól) 10. példa szerint előállíottt vegyületet elkülönítve feloldunk 50 ml száraz DMFben és hozzáadjuk az első oldathoz. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük és kimutatjuk a kiindulási vegyűlet felhasználódását, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegyet használunk (1^=0,6). A reakcióelegyet 500 ml etilacetát és 500 ml víz elegyébe öntjük. A rétegeket elkülönítjük. A vizes réteget 100 ml friss etil-acetáttal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, majd 4 x 250 ml vízzel és 2 x 250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, MgSO₄ felett szárítjuk és bepároljuk, így

6,7 g (41%) cím szerinti terméket kapunk hab alakjában.

>H-NMR(DMSO-d₆) delta: 1,4-1,8 (12H,m) 1,9 (3H, s), 3,7 (3H, s) 4,45-4,7 (3H, m), 5,2 (IH, s), 5,4-5,8 (3H, m), 6,0 (2H, s), 7,5 (5H, s), 9,2-9,7 (2H, m).

12. példa

1,1 -Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-(D-2amino-2-feniI-acetamido)-penicillanát

1,7 g (2 mmól) előző példa szerint előállított vegyületet feloldunk 120 ml 1:1 arányú CH₂Cl₂/izopropanol-elegyben. Az oldathoz hozzáadunk 4,3 g 5%-os Pd/C katalizátort és az elegyet 3,5 x 10² kPa nyomáson egy óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk hidrobromidsó alakjában.

Kitermelés 820 mg (57%).

'H-NMR (DMSO-d₆) delta: 7,5 (m), 6,2 (s), 5,7 (m),

5,6 (d), 5,3 (m), 5,2 (s), 3,8 (q) 3,5 (m), 1,5 (d).

Nagy mennyiségekben történő előállításnál a hidrogénezést előnyösen egy egyenértéknyi NaHCOj vagy 1 -2 egyenértéknyi piridin jelenlétében végezzük.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás a (Π) képletű szultamicillin előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Hl) általános képletű vegyületet, amelyben

R² 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,

Y hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és

Z klór-, bróm-vagy jódatom, hidrogénnel érintkeztetünk nemesfém-katalizátor jelenlétében, a reakcióval szemben közömbös oldószerben.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben Y és Z mindegyike brómatom.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben Y hidrogénatom és Z brómatom.

4. Az 1„ 2. vagy 3 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként palládiumot használunk.

-5HU 191 902 Β Cl.⁴: C 07 D 499/68