CS227350B2 - Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS227350B2 CS227350B2 CS828597A CS859782A CS227350B2 CS 227350 B2 CS227350 B2 CS 227350B2 CS 828597 A CS828597 A CS 828597A CS 859782 A CS859782 A CS 859782A CS 227350 B2 CS227350 B2 CS 227350B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- bromine
- chlorine
- acid
- iodine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 32
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethylsulfonyl)methane Chemical class ICS(=O)(=O)CI GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- PRRXJFSPPODDDK-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-bromo-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]21 PRRXJFSPPODDDK-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-iodo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](I)C(=O)N21 XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(O1)=NC2=C1CCNC2 SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylsulfonyloxymethyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CC(C)C DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N diethyl(dihexyl)azanium Chemical compound CCCCCC[N+](CC)(CC)CCCCCC GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N dimethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC(C)[N+](C)(C)C(C)C GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N hexylsulfonyloxymethyl hexane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CCCCCC MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce V, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu nových sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I.
V americkém patentním spisu č. 4 234 579, vydaném 18. listopadu 1980, jsou popsány
1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jeho estery, kteréžto látky se snadno hydrolyzují in vivo, jejich použití jako antibakteriálních činidel a jako prostředků k zvyšování účinnosti antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu.
V americkém patentním spisu č. 4 244 951, vydaném 13. ledna 1981, jsou popsány nové antibakteriálně účinné sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce VIII, v nichž 1,1-dioxid penicilanové kyseliny je navázán na známé antibiotika penicilinového typu prostřednictvím methylendioxoskupiny, tj. látky vzorce
ve kterém
Rb představuje acylovou skupinu přírodního nebo polosyntetického penicilinu.
ZvláSÍ výhodnými zbytky ve významu symbolu Rb jsou 2-amino-2-fenylacetylové a 2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetylová skupina. Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují například reakcí soli na karboxylové skupině penicilinu, jeko soli sodné, draselné tá>o soli s terciárním aminem, s halogenmethylesterem (nebo s příbuzným esterem) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Intermediérní halogenmethylestery se připravují esterifikaci 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.
Harrison a spol. v Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) popsali (a) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny m-ehlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a bete-sulfoxidů, (b) oxidaci methyl-6,6-dibrompenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku methyl-6,6-dibrompenicilanát-1,1-dioxidu, (o) oxidaci methyl- 6-alfa-chlorpenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a beta-sulfoxidů a (d) oxidaci methyl-6-brompenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a beta-sulfoxidů .
Clayton v Journal of the Chemical Society (London) (C), 2 123 (1969) popsal (a) přípravu 6,6-dibrom- a 6, 6-dijodpenicilanové kyseliny, (b) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny jodistanem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulfoxidů, (c) hydrogenolýzu methyl-6,6-dibrompenicilanátu na methyl-6alfa-brompenicilenát, (d) hydrogenolýzu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a jejího methylesteru, vedoucí k vzniku penicilanové kyselihy resp. jejího methylesteru, a (e) hydrogenolýzu směsi methyl-6,6- dijodpenicilanátu ε methyl-6alfa-jodpenicilanétu za vzniku čistého methyl-6alfa-jodpenicilanátu.
V belgickém patentním spisu č. 8Θ2 028, uděleném 9, září 1980, je popsán způsob výroby
1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolyzovatelných in vivo, oxidací 6-halogenpenicilaňátu nebo 6,6-dihalogenpenicilanátu na odpovídající 1,1-dioxid a následující dehalogenací vedoucí k vzniku žádaného penicilanát-1,1-dioxidu.
V americkém patentním spisu č. 3 293 242 je popsána 6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanová kyselina a její soli.
V Japan Kokai 78-37 691 [Chem. Abstr., 89, 109466v (1978)] je popsána 6- [2-azido-2-(p~ -hydroxyfenyl)aeetamido] penicilanová kyselina a její redukce vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí, vedoucí k vzniku 6-[2-amino-2-(p-hy.droxyfenyl)acetamido]penicilanové kyseliny.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny obecného vzorce V
(V) ve kterém
X znamená chlor, brom, jod nebo skupinu OSO2R , kde
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6^atomy uhlíku nebo zbytek CgH^R^, v němž znamená chlor, brom, jod, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a buá každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III toL
,ch3
CH, (III)
COOM ve kterém
Y a Z mají shora uvedený význam, $ má hodnotu 0, 1 nebo 2 a
M představuje kationt, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce x2ch2x ve kterém
X má shora uvedený význam a 2
X má stejný význam jako X nebo představuje snáze odštěpitelnou skupinu než X, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě od -10 °C do 80 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
co2ch2x (IV) ve kterém η, X, Y a Z mají shora uvedený význam, načež Se v případě, že n má hodnotu 0 nebo 1, sloučenině obecného vzorce IV podrobí oxidaci
Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu nových látek obecného vzorcé I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod a
Q znamená skupinu Ng nebo NHCOgCHgCgH^R^, kde R^ představuje atom vodíku, chloru íi bromu, nitroskupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I je možno upotřebit jako výchozí látky pro výrobu cenných antibiotik obecného vzorce IX
Příprava sloučenin obecného vzorce I je předmětem naěeho souvisejícího československého patentního spisu č. 227 345.
Zvlášt výhodnými meziprodukty vznikajícími při práci způsobem podle vynálezu jsou ty látky, v nichž
Y znamená vodík a Z představuje chlor či brom, nebo Y a Z znamenají vždy chlor nebo brom, X představuje chlor, brom nebo jod a n má hodnotu 0, nebo 2.
Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzoroe IV, v němž n má hodnotu 0, Y představuje vodík a Z znamená brom, nebo oba symboly Y a Z znamenají brom, a X představuje chlor, nebo jod, nebo n má hodnotu 2, Y znamená vodík a Z představuje brom, nebo oba symboly Y a Z znamenají brom, a X představuje jod.
Nejvýhodnější jsou pak ty sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 0, Y a Z představují vždy brom a X znamená chlor nebo jod, nebo n má hodnotu 2, Y a Z představují vždy brom a X znamená jod.
Jodmethylsulfony obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 2 β X znamená jod, jsou zvláží cenná protože se velice snadno kondenzují se solemi níže uvedeného obecného vzorce
VI ze vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicilenové kyseliny odpovííající strukturnímu vzorci
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba ( míliu....... substituentu na bicykličké jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající alfa-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba substituentu na bicyklické jádro, znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako beta-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čarou (--) znamená, že tento substituent může být jako v alfa-konfiguraci tak v beta-konfiguraci.
Sloučeniny obecných vzorců I a IX jsou v tomto testu pojmenovány jako penicilanoyloxymethyl-penicilanové deriváty. Tak sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, Y a Z představují atomy bromu a Q znamená skupinu N^, se označuje jako 1,1-dioxo-6,6-dibrompenicilanoyloxymethyl-6-(2-ezido-2-fenylacetamido)penicilanát.
Dále Dak pokud se hovoří o derivátech penicilanové kyseliny nesoucích v poloze 6 2-Q-2-(R1-subst.fenyl)acetanidoakupinu nebo 2-amino-2-(R’-subst.-fenyl)acetamidoskupinu, jedná se vždy o sloučeniny, v nichž tato 2-Q-2-(R'-subst.fenyl)acetamido- nebo 2-amino-2-(n’-subet.fenyl)acetamidoekupina mé D-konfiguraci.
Ve sloučeninách obecného vzorce V, v němž Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, může být substituent Z v alfa-konfiguraci, v beta-konfiguraci nebo se může jednat o směs těchto dvou isomerů. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.
Způsoby přípravy penicilanoyloxymethyl-penicilanétů obecného vzorce II esterifikací, jak je ilustrováno níže, je popsán v americkém patentním spisu č. 4 244 951, vydaném 13. ledna 1981 a v nizozemské přihlášce vynálezu č. 8 000 775, zveřejněné 15. srpna 1980, odpovídající britské přihlášce vynálezu č.
044 255.
f^CHCONH
NHQ1 (X)
CH, v 3 COOB dva stupně
Ve shora uvedených obecných vzorcích představuje jeden ze symbolů A a B skupinu -CHgX’ a druhý skupinu přičemž X1 znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod, methylsulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu a m' představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, například sodný, draselný, triethylamoniový nebo tetrabutylamoniový iont, a q' znamená běžnou chránící skupinu aminové funkce, například bezyloxykarbonylovou skupinu. Jako primární produkt se získá derivát obecného vzorce II s chráněno® aminoskupinou, který po odstranění chránící skupiny Q standardními metodami, známými v daném oboru poskytne žádanou antibioticky účinnou látku.
Ve shora zmíněné nizozemské a odpovídající britské přihlášce vynálezu je rovněž popsán způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém r' znamená atom vodíku, kondenzací chlormethyl-6-(2-azido-2-fenylaeetamido)penicilanátu a soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, a následující hydrogenaci intermediárního 1,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanátu.
Podle postupů známých z dosavadního stavu techniky se výchozí 1,1-dioxopenicilanová kyselina odpovídající obecnému vzorci IX, v němž A znamená vodík, získá například dehalogenací sulfonu odpovídající 6-halogen- nebo 6,6-dihalogenpenicilanové kyseliny. Ester obecného vzorce IX, v němž A znamená skupinu CHgX', se z kyseliny připraví určitými esterifikačními postupy.
Následující reakční schéma A popisuje výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich konverzi na antibioticky účinné sloučeniny obecného vzorce II současnou hyúrogenolýzou halogenů ve významu symbolů Ϊ a Z a redukcí či hydrogenojýzou azidoskupiny nebo zbytku vzorce NHCOgCHgCgH^R^ na eminoskupinu, prováděnou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vddíkem v přítomnosti katalyzátoru.
Výchozí halogenpenicilanové kyseliny obecného vzorce III, kde M znamená atom vodíku, se připravují například z 6-aminopenicilanové kyseliny nebo odpovídajícího sulfoxidu či sulfonu reakcí s kyselinou dusitou a působením halogenu nebo halogenovodíku vzorce Y-Z, kde Y a Z mají shora uvedený význam na vzniklou 6-diazosloučeninu, za použiti známých metod [viz například Clayton a spol., Journal of Chemical Society (London) (C), 2 123 (1969)]. Schéma A γ (O)n γ (O)n pokud η-0<1 oxidace
(V) + tO2CH2X katalyzátor
Pro esterifikací sloužící k přípravě sloučeniny vzorce IV se vzorce III převede na sůl odpovídajícího vzorce, v němž M znamená karboxylové kyselina kationt. Pro přípravu solí na karboxylové skupině sloučenin obecného vzorce III je možno použít širokou paletu kationtů, mezi obvykle používané soli však náležejí soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a barnaté, soli s terciárními aminy, jako s trimethylaminem, triethylaminem, tributylaminem, N-methylmorfolinem, a N-methylpyrrolidinem, a tetraalkylamoniové soli, jako sůl tetramethylamoniová, tetraethylamoniová, dimethyldiisopropylamoniová, tetrabutylamoniová, a diethyl-di-n-hexylamoniová.
Z těchto solí jsou zvlášl výhodné soli sodné, draselné a tetrabutylamoniová.
o
Sůl obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X CH,X, kde X 2 má shora uvedený význam a X má stejný význam jako X nebo představuje lépe odštěpitelnou skup pinu než X. Tak například pokud X znamená chlor, může X znamenat chlor, brom, jod, skupinu OSOgCl, OSOgCH^ nebo p-CH^CgH^SOgO. Zvlášt výhodnými zbytky ve významu symbolu X^ jsou atom jodu a skupina OSOgCl.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X2CH2X a solí obecného vzorce XII se obvykle provádí tak, že se zhruba ekvimolární množství reakčních složek uvedou do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od -10 do 80 °C, s výhodou zhruba od 0 do 60 °C. Reakce je běžně ukončena za dobu pohybující se od několika hodin do několika málo dnů. Žádaný ester obecného vzorce IV se izoluje známými metodami, jako například odpařením rozpouštědla a popřípadě-vyčištěním surového produktu, například sloupcovou chromatografii.
Jako příklady vhodných polárních rozpouštědel, která je možno při této reakci použít, se uvádějí dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid, etylacetát, dichlormetan, aceton a hexametylfosfortriamid. Jako rozpouštědlo může popřípadě sloužit rovněž nadbytek sloučeniny obecného vzorce X2CH2X, né^říklad chlorjodmetenu.
V následujícím stupni tohoto postupu se sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1 , oxidují na odpovídající sulfony obecného vzorce V. I když je možno v tomto reakčním stupni použít libovolné z oxidačních činidel známých v daném oboru pro oxidaci sulfidů na sulfony, jsou nicméně výhodnými oxidačními činidly manganistan sodný, manganistan draselný, manganistan vápenatý, peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátorů na bázi určitých přechodových kovů, kyselina peroctová nebo kyselina m-chlorperbenzoová. Oxidace se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, s výhodou při teplotě pohybující se zhruba od -30 do 60 °C.
Zvlášt. výhodnými oxidačními činidly jsou peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátorů na bázi určitých přechodových kovů, manganistan draselný a m-chlorbenzoové kyselina. Nejvýhodnějšími oxidačními činidly jsou manganistan draselný a m-chlorperbenzoová kyselina
Oxiduje-li se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V za použití manganistanu kovu, provédí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí v inertním rozpouštědlovém systému zhruba 2 až 10 molekvivalenty, s výhodou zhruba 1 až 4 molekvivalenty manganistanu.
Pokud výchozí sloučeninou· je sulfoxid obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu 1, používá se běžně zhruba polovina shora uvedeného množství oxidačního činidla.
Vhodným inertním rozpouštědlovým systémem pro tuto reakci je takové rozpouštědlo, které škodlivým způsobem nereaguje ani s výchozími látkami ani s produktem, přičemž se obvykle používá voda. Je-li to žádoucí, lze použít současně pomocné rozpouštědlo, které je misitelné s vodou, ale nereaguje s manganistanem, jako například tetrahydrofuran nebo aceton.
Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí zhruba od -30 do 60 °C, s výhodou zhruba od 10 do 30 °C. Pracuje-li se při teplotě místnosti, je reakce Obvykle prakticky úplně ukončena za krátkou dobu, například během 2 hodin. I když reakci je možno uskutečnit za neutrálních, zásaditých nebo kyselých podmínek, pracuje se s výhodou při pH v rozmezí zhruba od 4 do 9. Je nezbytně nutné zvolit takové reakční podmínky, při nichž ne dochází k rozkladu /ř-laktamového kruhového systému sloučenin obecného vzorce IV nebo V.
Výsledný produkt se izoluje běžným způsobem. Obvykle se všechen nadbytek manganistanu rozloží hydrogensiřičitanem sodným a pokud se produkt z rozpouštědla vysráží, izoluje se filtrací. Produkt se od kysličníku manganičitého oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem 8 následujícím odpařením rozpouštědle. V případě, že po ukončení reakce se produkt z roztoku nevysráží, izoluje se obvyklým způsobem extrakcí rozpouštědlem.
Pokud se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém n mé hodnotu 0, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V za použití peroxykarboxylové kyseliny, například m-chlorperbenzoové kyseliny, provédí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí zhruba 2 až 6 molekvivalenty, s výhodou cca 2,2 molekvivalentu oxidačního činidle v inertním organickém rozpouštědle. Stejné jako výše je obecné zapotřebí pouze poloviční množství oxidačního činidla v případě, že se jeko výchozí látky používají sulfoxidy obecného vzorce IV.
Výhodnými inertními rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako dichlormetan, chloroform a 1,2-dichloretan, etery, jako dietyleter, tetrahydrofuran a 1,2-dimetoxyetan, a etylacetát, Reakce se normálně provádí při teplotě zhruba od -30 do 50 °C, s výhodou zhruba od -15 do 30 °C. Při teplotě okolo 0 °C se reakční doba pohybuje 'zhruba od 4 do 16 hodin.
Produkt obecného vzorce V se izoluje standardními metodami, například rozkladem nadbytku oxidačního činidla přídavkem hydrogensiřičitanu sodného, roztřepáním reakční směsi mezi vodou a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, a odpařením rozpouštědla z promytého extraktu. Surový produkt je možno vyčistit, například chromatografií na silikagelu.
Pokud se k oxidaci sulfidu nebo eulfoxidu obecného vzorce IV, v nimž £ má hodnotu 0 nebo 1, na odpovídající sulfon obecného vzorce V používá peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, jsou výhodnými ketelyzátory tohoto typu anorganické sloučeniny wolframu, molybdenu nebo zirkonu, v nichž jsou tyto kovy obsaženy v nejvyšším oxidačním stupni.
Jako příklady téchto sloučenin se uvádějí kyselina wolframová, wolframan sodný, chlorid zirkoničitý, kyselina molybdenová a molybdenan draselný. Katalyzátory na bázi přechodových kovů je možno používat v Širokém rozmezí pH zhruba od 3 do 9, s výhodou zhruba od 4 do 7. Pokud oxidovanou sloučeninou je sulfid obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu 0, je k získání odpovídajícího sulfonu zapotřebí použít nejméně 2 mol peroxidu vodíku na každý mol tohoto sulfidu.
K oxidaci sulfoxidů na sulfony nebo sulfidů na sulfoxidy je ovšem třeba k získání žádaného produktu použít pouze 1 mol peroxidu vodíku. Mezi výhodná inertní rozpouštědle pro oxidaci peroxidem vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu náležejí nižší alkanoly, jako metanol, etanol a isopropanol, etylenglykol, etylacetát, 1,2-dimetoxyetan, voda a směsi tšchto rozpouštědel.
I když oxidaci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, pohybuje se nicméně výhodná teplota zhruba od 20 do 60 °C a při této teplotě je oxidace obvykle ukončena zhruba za 2 hodiny až 2 dny, například přes noc. Výsledný produkt se pak izoluje a lze jej popřípadě vyčistit metodami popsanými výše a v příkladech provedení.
Reakce meziproduktů obecného vzorce V se solemi 6-(2-Q-subst.-2-fenylacetamido)penicilanové kyseliny shora uvedeného vzorce VI, ve kterém M má význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce III, vedoucí k vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynélezu, se obvykle provádí tak, že se reakční složky uvádějí do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C. Výchozí látky obecných vzorců V a VI se obvykle používají v prakticky ekvimolárních množstvích, lze však použít 1 nadbytek kteréhokoli z reakčních činidel, například až desetinásobný nadbytek.
K dané reakci je možno použít širokou peletu rozpouštědel, obykle jsou však výhodná poměrně polární rozpouštědla, která reakci urychlují. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid, etylacetát, dichlormetan, aceton a hexametylfosfortriamid. Reakční doba se mění v závislosti na řadě faktorů, obvykle se věak pohybuje při teplotě okolo 25 °C v rozmezí několika hodin, například od 12 do 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce I se izoluje obvyklým způsobem. Při použití rozpouštědla mísitelného a vodou obvykle postačuje jednoduché zředění reakčního prostředí. Produkt se pak extrahuje rozpouštědlem nemisitelným s vodou, jako etylacetátem, a izoluje se odpařením rozpouštědla.
Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou obvykle postačuje promytí reakční směsi vodou a izolace produktu odpařením rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno čistit známými metodami, jako překrystalováním nebo chromatografii, přičemž je však třeba brát zřetel na nestálost beta-laktamového kruhového systému.
Zvlášl výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 111 popisuje následující reakční schéma:
Y
(III. n = 0) ch3 ch3 zco2m
ch3
CH, _I **» —'% '3
O CO,CH,CI (IV, n = 0, X=CI) (I) ch3
CH, [0]
O o \/
-s
CH,
CH (VI) (I) o co2ch2i (IV, n-o, x = l) co2ch2i (v, X-I)
V úvodním reakčním stupni tohoto zvlášl výhodného postupu se sulfid obecného vzorce lil, v němž n má hodnotu 0 a Μ, 1 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X CHgCl, v němž X má shora uvedený význam, například s chlorjodmetaném, za použití metod a reakčních podmínek uvedených výše pro výhodný postup
O používající sloučeninu obecného vzorce X CHgX.
Ve druhém reakčním stupni tohoto postupu se chlormetylester převede na odpovídající jodmetylester (IV, η = 0, X = I), například reakcí výchozího chlormetylesteru s alespoň ekvimolárním množstvím jodidu alkalického kovu, jodidu kovu alkalické zeminy nebo jodidu amonného v přítomnosti inertního polárního rozpouštědla.
Jako příklady rozpouštědel vhodných pro tuto reakci se uvádějí dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dometylsulfoxid, metanol, etanol, etylacetát, aceton, a metyletylketon. Výhodným rozpouštědlem je aceton. I když reakci je možno úspěšně uskutečnit v širokém rozmezí teplot, je nicméně výhodná teplote pohybující se zhruba od 0 do 50 °C, zejména od 20 do 40 °C.
•
Při práci v posledně zmíněném teplotním intervalu je reakce obvykle ukončena zhruba za 1 až 20 hodin, žádaný produkt odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 a X znamená jod, se pak izoluje a vyčistí známým způsobe*. Postupuje se například tak, že ae rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například etylacetát. Odpařením rozpouštědla se pak získá produkt, který je možno v případě potřeby vyčistit, například chromatografii na silikagelu.
V následujícím reekčím stupni tohoto zvlášl výhodného postupu se jodmetylester odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 a X znamená jod, oxiduje na odpovídající sulfon obecného vzorce V, v němž X znamená jod, za použití některého z výěe jmenovaných výhodných oxidačních činidel a výhodných reakčních podmínek rovněž popsaných výše.
Jodmetyleater obecného vzorce V, ve kterém X znamená jod, se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI jak je popsáno výěe, za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
K získání příslušného sulfonu je zapotřebí použít alespoň dvou mol peroxidu vodíku na každý mol výchozího sulfidu.
Alternativní způsob přípravy jodmetylsulfonu obecného vzorce V, v němž X znamená jod, spočívá v oxidaci chlormetylesteru obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu C a X znamená chlor, například na odpovídající sulfon, a to za použití shora popsaných oxidačních činidel a reakčních podmínek, a v následující konverzi například chlormetylsulfonu na příslušný jodmetylsulfon obecného vzorce V reakcí se solí jodu, jak je rovněž popsáno výěe.
Při posledním reakčním stupni věak může při reakci soli jodu, například jodidu sodného v acetonu, se sloučeninami, v nichž oba symboly Y a Z znamenají atomy halogenu, dojít k parciální dehalogenaci v poloze 6 sulfonu ze vzniku směsi obsahující jodmetyl-6alfa-halogenpenicilanát-1 ,1-dioxid a žádaný 6,6-dihalogenderivát obecného vzorce V, ťe kterém X znamená jod.
J
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, IČ spektra byla měřena v substanci, v suspenzi v nujolu nebo KBr-technikou a poloha absorpčních pásů nutných pro identifikaci je udávána v cm-1. NMR spektra byla měřena při 60 MHz v roztocích v deuterochloroformu, deuteriumoxidu, perdeuterodimetylsulfoxidu nebo perdeuteroacetonu, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetrametylsilenu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
s » singlet d = dublet t triplet q χ kvartet in = multiplet dd dvojitý dublet
Přikladl
Clormetyl-6,6-dibrompenicilanát
8,0 g (22 mmol) 6,6-dibrompenicilenové kyseliny se rozmíchá se 75 ml metylenchloridu, přidá se 35 ml vody a pH směsi se tetrebutylamoniumhydroxidem upraví na hodnotu 8. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml metylenchloridu. Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 14,2 g tetrabutylamoniové soli 6,6-dibrompenicilanové kyselina ve formě nahnědlého oleje.
K tomuto oíejovitému zbytku se přidá 40 ml chlorjodmetenu, výsledná směs se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, psk se zahustí ve vakuu, zbytek se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se vyčistí ehromatografií na 300 g silikagelu za použití směsi toluenu a etylacetétu (95:5 objemově) jako elučního činidle. Frakce obsahující méně polární materiál se spojí s odpaří, čímž se získá 5,4 g (59 %í žádaného produktu o teplotě tání 105 ež 106 °C.
'η-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).
Opakováním shora popsaného postupu s tím rozdílem, že se chlorjodmeten nahradí vždy ekvimolárním množstvím bromjodmetanu, dijodmetanu, di(metylsulfonyloxy)metanu, di(isobutylsulfonyloxy)metanu, di(n-hexylsulfonyloxy)metanu, di(benzensulfonyloxy)metanu nebo sloučeniny vzorce (r2cďh4so2o)2ch2 ve kterém o
R znamená chlor v poloze 4, brom v poloze 2, jod v poloze 4, nitroskupinu v poloze 3, metylovou skupinu v poloze 4, isopropylovou skupinu v poloze 3, metoxyskupinu v poloze 4, etoxyskupinu v poloze 3 nebo n-propoxyskupinu v poloze 4, se získají následující sloučeniny:
brommetyl-6,6-dibrompenicilanát, jodmetyl-6,6-dibrompenicilanát, metylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilenát, i8Obutylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompeniciianát, n-hexylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanát, benzensulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanát a
R -CgH^-sulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanáty, o v nichž R má význam uvedený výáe pro di(subst.fenylsulfonyloxy)metanové reakční činidlo.
Příklad 1A
Jodmetyl-6,6-dibrompenicilanát
K 25 ml acetonu se přidá 4,15 g (10,2 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanové kyseliny a 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se aceton odpaří. Tmavě zbarvený zbytek se rozpustí ve 150 ml etylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuěí ae sírenem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu za použiti směsi stejných objemových dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 30 ml. Produkt se vymyje ve frakcích č. 4 až 6, které se spojí e odpaří. Získá se 5,95 g bezbarvého olejovitého materiálu, který stáním zkrystaluje a taje při 67 až 68 °C.
'h-NMR (deuteroehloroform, hodnoty delta v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H) 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).
Použíjí-li se při práci shora popsaným postupem namísto chlormetyl-6,6-dibrompenicilanátu brommetyl-6,6-dibrompenicilanát, brommetyl-6,6-dichlorpenicilanát, chlormetyl-6,6-dichlorpenicilanát, chlormetyl-6-brom-chlorpenicilanát, chlormetyl-6-chlor-6-jodpenicilanát, chlormetyl-6-brom-6-jodpenicilanét nebo brommetyl-6-brom-6-jodpenicilanát, získá se vždy odpovídající jodmetylester.
Příklad 2
Chlormetyl-6,6-dobrompenicilanát-1,1-dioxid
K roztoku 7,1 g (17,4 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanátu v 75 ml etylacetátu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Výsledná směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí etylacetátem ns objem 150 ml a při teplotě 0 °C se k ní přidá 50 ml vody.
'h-NMR (deuterochlořoform, hodnoty delta v ppm): 1,55 (β, 3H), 1,70 (β, 3H), 4,43 (a, 1H) 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).
Příklad 3
Jodmatyl-6-brom-chlorpenicilanát-1, 1 -dioxid
Roztok 7,6 g (17,4 mmol) jodmetyl-6-brom-6-chlorpenicilanátu v 75 ml etylacetátu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs sa míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C přes noc, pak se zředí etylacetátem na objem 150 ml a při teplotě 0 °C se k ní přidá 50 ml vody. Nadbytek perkyseliny ae zruší přídavkem hydrogensiřičitanu sodného, smšs se hydrogenuhllčitaném sodným zelkalizuje z pH 2 ne 7,5, organická vrstva se oddělí a promyje se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Promytá extrakty ae vysuSí síranem hořečnatým, zahustí ae ve vakuu k suchu a zbytek se vyčistí chrometografiť na silikagelu.
Přikládá
Jodmetyl-6,6-dichlorpenicllanát-1,1 -dioxid
K roztoku 4,09 g (0,01 mol) jodmetyl-6,6-dichlorpenicilenátu v 50 ml acetonu se přidá 2,5 ml (0,24 mol) 30% peroxidu vodíku a 1 mol 0,5M vodného roztoku wolframanu sodného. Smšs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu.
Prakticky stejného výsledku se dosáhne i v případě, ie se při shora uvedeném postupu použije namísto wolframanu sodného vodný roztok molybdenanu draselného nebo chloridu zirkoničitého.
Obdobným způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu 1 v případě, ie se namísto acetonu použije jako rozpouštědlo metanol, etanol, isopropanol, mety,letylketon nebo jejich směsi s vodou, a provádí-11 se reakce při teplotě od 25 do 60 °C.
Příklad 5
Chlormetyl-6beta-brompenicilanát-1,1-dioxid
K roztoku 3,52 g (8 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanát-1,1-dioxidu ve 100 ml suchého benzenu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 2,32 g (8 mmol) tri-n-butyloínhydridu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Alternativně ae tentýž produkt získá tak, že se při shora popsaném postupu použije jako výchozí látka chlormetyl-6,6-dibrompenicilanát a výsledný sulfid, tj. chlormetyl-6beta-brompenicilanát, se postupem popsaným v příkladu 2, 2a, 3 nebo 4 oxiduje na odpovídající sulfon.
P ř ί k 1 a ά 6
Jodmetyl-óbeta-brompenicilanát-l,1-dioxid
Roztok 0,12 g (0,33 mmol) chlormetyl-žbets-brompenicilsnát-l,1-dioxidu a 0,25 g (1,66 mmol) jodidu sodného v 5 ml scetonu se 30 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná světležlutá suspenze se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 50 ml etylacetátu, roztok se postupně promyje dvakrát vždy 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).
Příklad 7
1,1-dioxid óalfa-brompenicilanové kyseliny
K směsi 560 ml vody, 300 ml dichlormetanu a 56,0 g óalfa-brompenicilanové kyseliny se přidává 4N roztok hydroxidu sodného až k dosažení stálého pH 7,2, k čemuž je zapotřebí 55 ml hydroxidu sodného. Směs se při pH 7,2 10 minut míchá, pak se zfiltruje, vrstvy se oddělí a organická fáze se odloží. Vodná fáze se pak za míchání rychle přidá k oxidační směsi připravené níže popsaným způsobem.
Ve třílitrové baňce se smísí 63,2 g manganistanu draselného, 1 000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové, směs se 15 minut míchá při teplotě 20 °C a pak se ochladí na 0 °C.
Po přidání roztoku óalfa-brompenicilanové kyseliny k oxidační směsi se reekční směs vloží do chladicí lázně o teplotě -15 °C. Teplota uvnitř reakční směsi vystoupí na 15 °C a pak během 20 minut poklesne na 5 °C. Během 10 minut se při teplotě cca 10 °C přidá 30,0 g natrium-metabisulfitu, směs se po dalším patnáctiminutovém míchání zfiltruje a pH filtrátu se přidáním 170 ml 6N kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 1,2. Vodné fáze se extrahuje chloroformem a pak etylacetátem.
Jak chloroformové, tak etylacetátové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Z chloroformového roztoku se získá 10,0 g (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu. Z etylacetátového roztoku se získá 57 g olejovitého meteriálu, který trituraci s hexanem poskytne bílý pevný produkt. Po odfiltrování tohoto produktu se získá 41,5 g (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 134 °C. Analýza pro CgHjQBrNOjS vypočteno: 30,78 % C, 3,23 % H, 25,60 % Br, 4,49 % N, 10,27 % S;
nalezeno: 31,05 » C, 3,24 % H, 25,54 % Br, 4,66 % N, 10,21 % S.
Oxidací óalfs-chlorpenicilenové kyseliny a 6alfa-jodpenicilanové kyseliny manganistanem draselným za použití postupu popsaného výše se získají 1,1-dioxid óalfa-chlorpenicilanové kyseliny, resp. 1,1-dioxid 6alfa-jodpenicilanové kyseliny.
Přiklade
1,1-dioxid 6beta-chlorpenicilenové kyseliny
Připrav! se oxidační roztok sestávající ze 185 mg manganistanu draselného, 0,063 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Tento oxidační roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikapává k roztoku 150 mg natrium-6beta-chlorpenicilanátu v 5 ml vody tak dlouho, až směs zůstane trvale fialově zbarvena manganistanem draselným. Spotřebuje se zhruba polovina shora připraveného oxidačního roztoku.
Zbervení reakční směsi manganistanem draselným se zruší přídavkem pevného hydrogensiřičitenu sodného, směs se zfiltruje, k filtrátu se přidá etylacetát a pH se upraví na hodnotu 1,8. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje etylacetétem, spojené etylacetótové fáze se promyjí vodou a po vysušeni se odpaří ve vakuu. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta v ppm): 5,82 (d, 1H), 5,24 (β, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H), a 1,50 (s, 3H).
Shora uvedený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá stejný objem vody, hodnota pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na 6,8, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Získá se sodná sůl sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 9
1,1-dioxid 6beta-brompenicilanové kyseliny
K roztoku 255 mg natrium-6beta-brompenicilanátu v 5 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok připravený ze 140 manganistanu draselného, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0 a 6,4. Reakční směs se 15 minut míchá při pH 6,3, pak se fialově zbarvený roztok převrství etylacetétem, pH se upraví na hodnotu 1,7 a přidá se 330 mg hydrogensiřičitenu sodného.
Po 5 minutách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje etylacetétem. Spojené etylecetátové roztoky se .promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se ve vakuu. Ve formě bílých krystalů se získá 216 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 5,78 (d, 1H , J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) a 1,46 (s, 3H).
Příkled 10
Chlormety1-6alfe-chlorpenicilenát
K 2,35 g (0,01 mol) 6elfs-chlorpenicilanové kyseliny v 5,0 ml vody se přidá 5,0 ml 2N hydroxidu draselného, pek se přidá 6,0 g hydrogenuhličitanu draselného, 0,34 g (0,001 mol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu, 20 ml dichlormetanu a 1,64 g (0,011 mol) chlormetyl-chlorsulfátu, a výsledná směs ae 2 hodiny míchá při teplotě 25 až 30 ° C, Reakční směs se zfiltruje, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 11
1-oxid chlormetyl-óalfa-chlorpenicilanátu
K roztoku 8,49 g (0,03 mol) ehlormetyl-6alfa-chlorpenicilanátu ve 200 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá za míchání roztok 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. V míchání se pokračuje jeětě 1,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C.
Reakění směs se zfiltruje, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a vysuěí se síranem sodným. Po odpařeni rozpouětědle ve vakuu se získá surová sloučenina uvedená v názvu ve formě směsi alfa- a beta-sulfoxidů, kterou je popřípadě možno vyčistit chromatografii na silikagelu.
Alternativně je možno sloučeninu uvedenou v názvu· připravit oxidací 6alfa-chlorpenicilenové kyseliny jedním ekvivalentem 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 25 °C. Tato oxidace trvá zhruba 1 hodinu a provádí se podle postupu, který popsali Harrison e spol. v Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1 772 (1976). Výsledný 1-oxid čalfa-chlorpenicilanové kyseliny se pak esterifikuje postupem popsaným v příkladu 1 za vzniku žádaného chlormetylesteru.
Za použití shora popsaného postupu se převedou na odpovídající 1-oxidy i zbývající estery 6-substituované penicilanové kyseliny e 6,6-dihalogenpenicilanové kyseliny uvedené v příkladech 1 a 1A.
Tatáž sloučenina se získá reakcí 0,1 mol chlormetyl-6alfa-chlorpenicilanátu ve 150 ml isopropanolu obsahujícího 0,8 ml 0,5M wolframanu sodného nebo ekvivalentní množství molybdenanu draselného, s 0,1 mol 30% peroxidu vodíku. Peroxid se při teplotě 60 °C pomalu přidé k zbývajícím reekěnlm složkám, načež se směs nechá za míchání přes noc zchladnout. Produkt se izoluje shora popsaným způsobem.
Příklad 12
Chlormetyl-6alfa-chlorpenicilanát-1,1-dioxid
K roztoku 2,83 g (0,01 mol) chlormetyl-óalfa-chlorpenicilanétu v 50 ml chloroformu se přidá 4,32 g (0,025 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se v dusíkové atmosféře 36 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi etylacetát a vodu o pH 6,0 a přidává se hydrogensiřiěitan sodný až do negativního testu na přítomnost peroxidů. Hodnota pH se nastaví na 8,0, vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Alternativně se sloučenina uvedená v názvu získá oxidací téhož výchozího materiálu v metanolu nebo etanolu obsahujícím katalytické množství wolframanu sodného přídavkem dvou molekvivalentů peroxidu vodíku při teplotě od 20 do 60 °C.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny obecného vzorce V (V) ve kterém oX znamená chlor, brom, jod nebo skupinu OSOgR, kde 2R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek C^H^R, v ngmž R^ znamená chlor, brom, jod, nitroskupinu, alkylovou skupinu a 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a bu5 každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (§VCH3CH, (III)COOM ve kterémY a Z mají shora uvedený význam, n má hodnotu 0, 1 nebo 2 eM představuje kationt, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce x2ch2x ve kterémX má shora uvedený význam a 2X má stejný význam jeko X nebo představuje snáze odStěpitelnou skupinu než X, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě od -10 do 80 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV co2ch2x ve kterémX, Y a Z mají shora uvedený význam, načež se v případě, že £ má hodnotu 0 nebo 1, sloučenina obecného vzorce IV podrobí oxidaci.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ee používají výchozí látky, v nichž každý ze symbolů Y a Z znamená chlor nebo brom, nebo Y znamená vodík a Z představuje chlor nebo brom, X znamená chlor, brom nebo jod, M představuje sodný, draselný nebo tetrsbutylemoniový kationt a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a oxidace se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan sodný, manganistan draselný, kyselinu peroctovou, kyselinu m-chlorperbenzoovou β peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, při teplotá od -30 do 60 °C.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo používá manganistan draselný nebo m-ehlorperbenzoové kyselina.
- 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky, v nichž každý ze symbolů Y a Z znamená brom nebo Y znamená vodík a Z představuje brom, pX znamená chlor, X představuje jod, M znamená tetrabutylamoniový kationt a n má shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS828597A CS227350B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24645681A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| CS822014A CS227345B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate |
| CS828597A CS227350B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227350B2 true CS227350B2 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=25745542
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828596A CS227349B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)- penicilanótů |
| CS828597A CS227350B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828596A CS227349B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)- penicilanótů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS227349B2 (cs) |
-
1982
- 1982-11-30 CS CS828596A patent/CS227349B2/cs unknown
- 1982-11-30 CS CS828597A patent/CS227350B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS227349B2 (cs) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| EP0061274B1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| US7790883B2 (en) | Process for the preparation of thiazolopyrimidines | |
| CS227350B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| GB2152497A (en) | Process for the preparation of azetidinone derivatives | |
| EP0530268B1 (en) | Process for the preparation of 7-alpha-alkoxycephem derivatives | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| PL140731B1 (en) | Method of obtaining new penicillin derivatives | |
| US4361513A (en) | Esters of penicillanic acid sulfone | |
| JPS62198687A (ja) | ２β−置換チオメチルペニシリン誘導体 | |
| HU191902B (en) | Process for producing sulfamicillin | |
| PL85296B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
| NL8002843A (nl) | Penicillinen. | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| FI71740B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider | |
| CS228945B2 (cs) | Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-d<§ubstituovaných 1,1-dfoxidft penicilanové kyseliny | |
| JPH0383988A (ja) | ジエステル化合物の製造法 | |
| JPH06107589A (ja) | シクロブタノン誘導体の製造法 | |
| EP0120094A1 (en) | Azetidinone compounds | |
| JPS6148804B2 (cs) | ||
| JPH02273685A (ja) | ジエステル化合物の製造法 | |
| CS236800B2 (cs) | Způsob výroby halogenmethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-karbonátů | |
| JPH0517229B2 (cs) | ||
| CS209641B1 (cs) | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby |