CS227350B2 - Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives - Google Patents
Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS227350B2 CS227350B2 CS828597A CS859782A CS227350B2 CS 227350 B2 CS227350 B2 CS 227350B2 CS 828597 A CS828597 A CS 828597A CS 859782 A CS859782 A CS 859782A CS 227350 B2 CS227350 B2 CS 227350B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- bromine
- chlorine
- acid
- iodine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 32
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethylsulfonyl)methane Chemical class ICS(=O)(=O)CI GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- PRRXJFSPPODDDK-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-bromo-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]21 PRRXJFSPPODDDK-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-iodo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](I)C(=O)N21 XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(O1)=NC2=C1CCNC2 SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylsulfonyloxymethyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CC(C)C DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N diethyl(dihexyl)azanium Chemical compound CCCCCC[N+](CC)(CC)CCCCCC GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N dimethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC(C)[N+](C)(C)C(C)C GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N hexylsulfonyloxymethyl hexane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CCCCCC MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny(54) A method for producing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce V, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu nových sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I.The present invention relates to a process for the preparation of the novel 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives of the general formula V below, which are useful as intermediates for the preparation of the novel compounds of the general formula I below.
V americkém patentním spisu č. 4 234 579, vydaném 18. listopadu 1980, jsou popsányU.S. Pat. No. 4,234,579, issued Nov. 18, 1980, discloses
1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jeho estery, kteréžto látky se snadno hydrolyzují in vivo, jejich použití jako antibakteriálních činidel a jako prostředků k zvyšování účinnosti antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu.Penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters, which are readily hydrolyzed in vivo, their use as antibacterial agents and as a means of increasing the effectiveness of beta-lactam type antibiotics against numerous beta-lactamase producing bacteria.
V americkém patentním spisu č. 4 244 951, vydaném 13. ledna 1981, jsou popsány nové antibakteriálně účinné sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce VIII, v nichž 1,1-dioxid penicilanové kyseliny je navázán na známé antibiotika penicilinového typu prostřednictvím methylendioxoskupiny, tj. látky vzorceU.S. Pat. No. 4,244,951, issued January 13, 1981, discloses novel antibacterially active compounds of Formula VIII below wherein penicillanic acid 1,1-dioxide is coupled to known penicillin-type antibiotics via methylenedioxy, i.e. formulas
ve kterémin which
Rb představuje acylovou skupinu přírodního nebo polosyntetického penicilinu.R b represents an acyl group of natural or semi-synthetic penicillin.
ZvláSÍ výhodnými zbytky ve významu symbolu Rb jsou 2-amino-2-fenylacetylové a 2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetylová skupina. Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují například reakcí soli na karboxylové skupině penicilinu, jeko soli sodné, draselné tá>o soli s terciárním aminem, s halogenmethylesterem (nebo s příbuzným esterem) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Intermediérní halogenmethylestery se připravují esterifikaci 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.Particularly preferred R b radicals are 2-amino-2-phenylacetyl and 2-amino-2- (p-hydroxyphenyl) acetyl. The compounds of formula (VIII) are prepared, for example, by reacting a salt on the carboxyl group of penicillin, such as sodium, potassium, tertiary amine, halomethyl ester (or a related ester) of penicillanic acid 1,1-dioxide. Intermediate halomethyl esters are prepared by esterification of penicillanic acid 1,1-dioxide.
Harrison a spol. v Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) popsali (a) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny m-ehlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a bete-sulfoxidů, (b) oxidaci methyl-6,6-dibrompenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku methyl-6,6-dibrompenicilanát-1,1-dioxidu, (o) oxidaci methyl- 6-alfa-chlorpenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a beta-sulfoxidů a (d) oxidaci methyl-6-brompenicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících alfa- a beta-sulfoxidů .Harrison et al. in the Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) described (a) the oxidation of 6,6-dibrompenicillanic acid with m-chloroperbenzoic acid to form a mixture of the corresponding alpha- and beta-sulfoxides; M-chloroperbenzoic acid, 6-dibrompenicilaneate to give methyl 6,6-dibrompenicilate-1,1-dioxide, (o) oxidizing methyl 6-alpha-chloropenicenilate with m-chloroperbenzoic acid to form a mixture of the corresponding alpha and beta-sulfoxides, and (d) oxidizing methyl 6-bromopenicilate with m-chloroperbenzoic acid to form a mixture of the corresponding alpha and beta-sulfoxides.
Clayton v Journal of the Chemical Society (London) (C), 2 123 (1969) popsal (a) přípravu 6,6-dibrom- a 6, 6-dijodpenicilanové kyseliny, (b) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny jodistanem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulfoxidů, (c) hydrogenolýzu methyl-6,6-dibrompenicilanátu na methyl-6alfa-brompenicilenát, (d) hydrogenolýzu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a jejího methylesteru, vedoucí k vzniku penicilanové kyselihy resp. jejího methylesteru, a (e) hydrogenolýzu směsi methyl-6,6- dijodpenicilanátu ε methyl-6alfa-jodpenicilanétu za vzniku čistého methyl-6alfa-jodpenicilanátu.Clayton in the Journal of the Chemical Society (London) (C), 2 123 (1969) described the preparation of 6,6-dibromo- and 6,6-diiodo-penicillanic acid, (b) oxidation of 6,6-dibromo-penicillanic acid with sodium periodate to form a mixture of the corresponding sulfoxides; (c) hydrogenolysis of methyl 6,6-dibrompenicillanate to methyl 6alpha-bromopenicilenate; (d) hydrogenolysis of 6,6-dibrompenicillanic acid and its methyl ester to form a penicillanic acid and a methyl ester, respectively. its methyl ester, and (e) hydrogenolysis of a mixture of methyl 6,6-diiodo-penicillanate and methyl 6alpha-iodo penicillanate to give pure methyl-6alpha-iodo penicillanate.
V belgickém patentním spisu č. 8Θ2 028, uděleném 9, září 1980, je popsán způsob výrobyBelgian Patent Specification No. 8-2,028, issued September 9, 1980, describes a method of manufacture
1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolyzovatelných in vivo, oxidací 6-halogenpenicilaňátu nebo 6,6-dihalogenpenicilanátu na odpovídající 1,1-dioxid a následující dehalogenací vedoucí k vzniku žádaného penicilanát-1,1-dioxidu.Penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters readily hydrolyzable in vivo by oxidation of 6-halo-penicillanate or 6,6-di-halo-penicillanate to the corresponding 1,1-dioxide and subsequent dehalogenation to give the desired penicillanate-1,1-dioxide.
V americkém patentním spisu č. 3 293 242 je popsána 6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanová kyselina a její soli.U.S. Patent 3,293,242 discloses 6- (2-azido-2-phenylacetamido) penicillanic acid and salts thereof.
V Japan Kokai 78-37 691 [Chem. Abstr., 89, 109466v (1978)] je popsána 6- [2-azido-2-(p~ -hydroxyfenyl)aeetamido] penicilanová kyselina a její redukce vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí, vedoucí k vzniku 6-[2-amino-2-(p-hy.droxyfenyl)acetamido]penicilanové kyseliny.Japan Kokai 78-37691 [Chem. Abstr., 89, 109466v (1978)] describes 6- [2-azido-2- (p-hydroxyphenyl) aeetamido] penicillanic acid and its reduction with hydrogen in the presence of palladium on carbon, resulting in 6- [2-amino] formation -2- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanic acid.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny obecného vzorce VThe present invention provides a process for the preparation of 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives of formula V
(V) ve kterém(V) in which
X znamená chlor, brom, jod nebo skupinu OSO2R , kdeX is chlorine, bromine, iodine or OSO 2 R, wherein
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6^atomy uhlíku nebo zbytek CgH^R^, v němž znamená chlor, brom, jod, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a buá každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III toLR 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 8 H 6 R 6 in which chloro, bromo, iodo, nitro, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy are each Y and Z are chlorine, bromine or iodine, or Y is hydrogen and Z is chlorine, bromine or iodine, wherein the compound of formula III is
,ch3 , ch 3
CH, (III)CH, (III)
COOM ve kterémCOOM in which
Y a Z mají shora uvedený význam, $ má hodnotu 0, 1 nebo 2 aY and Z are as defined above, $ is 0, 1 or 2 and
M představuje kationt, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce x2ch2x ve kterémM represents a cation, reacted with an equimolar amount of a compound of the formula x 2 and 2 x in which
X má shora uvedený význam a 2X is as defined above and 2
X má stejný význam jako X nebo představuje snáze odštěpitelnou skupinu než X, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě od -10 °C do 80 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVX has the same meaning as X or represents a more easily cleavable group than X, in the presence of a solvent at a temperature of from -10 ° C to 80 ° C, to form a compound of formula IV
co2ch2x (IV) ve kterém η, X, Y a Z mají shora uvedený význam, načež Se v případě, že n má hodnotu 0 nebo 1, sloučenině obecného vzorce IV podrobí oxidacico 2 ch 2 x (IV) in which η, X, Y and Z are as defined above, after which, when n is 0 or 1, it undergoes oxidation with a compound of formula IV
Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu nových látek obecného vzorcé IThe novel compounds of formula (V) above are useful as intermediates for the preparation of the novel compounds of formula (I)
ve kterémin which
R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod aR 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, each of Y and Z represents chlorine, bromine or iodine, or Y is hydrogen and Z represents chlorine, bromine or iodine and
Q znamená skupinu Ng nebo NHCOgCHgCgH^R^, kde R^ představuje atom vodíku, chloru íi bromu, nitroskupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.Q is Ng or NHCOgCHgCgH2R4 where R6 is hydrogen, chlorine or bromine, nitro, methyl or methoxy.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I je možno upotřebit jako výchozí látky pro výrobu cenných antibiotik obecného vzorce IXThese compounds of formula I can be used as starting materials for the production of valuable antibiotics of formula IX
Příprava sloučenin obecného vzorce I je předmětem naěeho souvisejícího československého patentního spisu č. 227 345.The preparation of the compounds of formula (I) is the subject of our related Czechoslovak Patent Specification No. 227,345.
Zvlášt výhodnými meziprodukty vznikajícími při práci způsobem podle vynálezu jsou ty látky, v nichžParticularly preferred intermediates produced by the process of the invention are those in which:
Y znamená vodík a Z představuje chlor či brom, nebo Y a Z znamenají vždy chlor nebo brom, X představuje chlor, brom nebo jod a n má hodnotu 0, nebo 2.Y is hydrogen and Z is chlorine or bromine, or Y and Z are each chlorine or bromine, X is chlorine, bromine or iodine and n is 0 or 2.
Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzoroe IV, v němž n má hodnotu 0, Y představuje vodík a Z znamená brom, nebo oba symboly Y a Z znamenají brom, a X představuje chlor, nebo jod, nebo n má hodnotu 2, Y znamená vodík a Z představuje brom, nebo oba symboly Y a Z znamenají brom, a X představuje jod.Even more preferred are those compounds of formula IV wherein n is 0, Y is hydrogen and Z is bromine, or both Y and Z are bromine, and X is chlorine or iodine, or n is 2, Y is hydrogen and Z is bromine, or both Y and Z are bromine, and X is iodine.
Nejvýhodnější jsou pak ty sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 0, Y a Z představují vždy brom a X znamená chlor nebo jod, nebo n má hodnotu 2, Y a Z představují vždy brom a X znamená jod.Most preferred are those compounds of formula IV wherein n is 0, Y and Z are bromine and X is chlorine or iodine, or n is 2, Y and Z are bromine and X is iodine.
Jodmethylsulfony obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 2 β X znamená jod, jsou zvláží cenná protože se velice snadno kondenzují se solemi níže uvedeného obecného vzorceThe iodomethylsulfones of formula IV in which n has the value 2 β X is iodine are particularly valuable because they are very easily condensed with the salts of the formula below
VI ze vzniku sloučenin obecného vzorce I.VI to form compounds of formula I.
Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicilenové kyseliny odpovííající strukturnímu vzorciThe compounds produced by the process of the invention are penicilenic acid derivatives corresponding to the structural formula
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba ( míliu....... substituentu na bicykličké jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající alfa-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba substituentu na bicyklické jádro, znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako beta-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čarou (--) znamená, že tento substituent může být jako v alfa-konfiguraci tak v beta-konfiguraci.In penicillanic acid derivatives, the intermittent bond (mile ... of a substituent to a bicyclic nucleus indicates that this substituent is below the plane of the nucleus. Such a substituent is referred to as a substituent having an alpha configuration. means that this substituent is located above the plane of the nucleus, and this position is referred to as the beta configuration, and the linking of the substituent to the bicyclic nucleus through the normal solid line (-) means that the substituent can be in both the alpha configuration and beta configuration.
Sloučeniny obecných vzorců I a IX jsou v tomto testu pojmenovány jako penicilanoyloxymethyl-penicilanové deriváty. Tak sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, Y a Z představují atomy bromu a Q znamená skupinu N^, se označuje jako 1,1-dioxo-6,6-dibrompenicilanoyloxymethyl-6-(2-ezido-2-fenylacetamido)penicilanát.The compounds of formulas I and IX are named penicilanoyloxymethyl-penicillan derivatives in this assay. Thus, a compound of formula (I) wherein R 1 is hydrogen, Y and Z are bromine and Q is N 4 is designated 1,1-dioxo-6,6-dibromopenicilanoyloxymethyl-6- (2-ezido-2). -phenylacetamido) penicillanate.
Dále Dak pokud se hovoří o derivátech penicilanové kyseliny nesoucích v poloze 6 2-Q-2-(R1-subst.fenyl)acetanidoakupinu nebo 2-amino-2-(R’-subst.-fenyl)acetamidoskupinu, jedná se vždy o sloučeniny, v nichž tato 2-Q-2-(R'-subst.fenyl)acetamido- nebo 2-amino-2-(n’-subet.fenyl)acetamidoekupina mé D-konfiguraci.Furthermore, when referring to penicillanic acid derivatives bearing 2-Q-2- (R 1 -subst.phenyl) acetanidoacyl or 2-amino-2- (R 1 -substituted-phenyl) acetamido in the 6-position, they are compounds wherein the 2-Q-2- (R'-substituted-phenyl) acetamido- or 2-amino-2- (n'-sub-phenyl) -acetamido group has my D-configuration.
Ve sloučeninách obecného vzorce V, v němž Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, může být substituent Z v alfa-konfiguraci, v beta-konfiguraci nebo se může jednat o směs těchto dvou isomerů. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.In compounds of formula V wherein Y is hydrogen and Z is chlorine, bromine or iodine, the Z substituent may be in the alpha configuration, in the beta configuration, or a mixture of the two isomers. All of these compounds are within the scope of the invention.
Způsoby přípravy penicilanoyloxymethyl-penicilanétů obecného vzorce II esterifikací, jak je ilustrováno níže, je popsán v americkém patentním spisu č. 4 244 951, vydaném 13. ledna 1981 a v nizozemské přihlášce vynálezu č. 8 000 775, zveřejněné 15. srpna 1980, odpovídající britské přihlášce vynálezu č.Processes for the preparation of penicilanoyloxymethyl penicilanes of formula II by esterification as illustrated below are described in U.S. Patent 4,244,951, issued January 13, 1981, and Dutch Patent Application No. 8,000,775, published August 15, 1980, corresponding to British patent application no.
044 255.044 255.
f^CHCONHf ^ CHCONH
NHQ1 (X)NHQ 1 X
CH, v 3 COOB dva stupněCH 3 in two stages COOBu
Ve shora uvedených obecných vzorcích představuje jeden ze symbolů A a B skupinu -CHgX’ a druhý skupinu přičemž X1 znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod, methylsulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu a m' představuje kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, například sodný, draselný, triethylamoniový nebo tetrabutylamoniový iont, a q' znamená běžnou chránící skupinu aminové funkce, například bezyloxykarbonylovou skupinu. Jako primární produkt se získá derivát obecného vzorce II s chráněno® aminoskupinou, který po odstranění chránící skupiny Q standardními metodami, známými v daném oboru poskytne žádanou antibioticky účinnou látku.In the above formulas, one of A and B is -CHgX 'and the other wherein X 1 is an easily cleavable group such as chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyloxy or toluenesulfonyloxy and m' is a salt-forming cation on a carboxyl group such as sodium, potassium, triethylammonium or tetrabutylammonium ion, aq 'represents a conventional amine function protecting group, for example a bezyloxycarbonyl group. As the primary product, an amino-protected derivative of formula (II) is obtained which, after removal of the protecting group (Q) by standard methods known in the art, provides the desired antibiotic active.
Ve shora zmíněné nizozemské a odpovídající britské přihlášce vynálezu je rovněž popsán způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém r' znamená atom vodíku, kondenzací chlormethyl-6-(2-azido-2-fenylaeetamido)penicilanátu a soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, a následující hydrogenaci intermediárního 1,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanátu.The aforementioned Dutch and corresponding British application also disclose a process for the preparation of a compound of formula II wherein r 'is hydrogen by condensation of chloromethyl 6- (2-azido-2-phenylaeetamido) penicillanate and penicillanic 1,1-dioxide salt. acid, followed by hydrogenation of intermediate 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6- (2-azido-2-phenylacetamido) penicillanate.
Podle postupů známých z dosavadního stavu techniky se výchozí 1,1-dioxopenicilanová kyselina odpovídající obecnému vzorci IX, v němž A znamená vodík, získá například dehalogenací sulfonu odpovídající 6-halogen- nebo 6,6-dihalogenpenicilanové kyseliny. Ester obecného vzorce IX, v němž A znamená skupinu CHgX', se z kyseliny připraví určitými esterifikačními postupy.According to the prior art, the starting 1,1-dioxopenicillanic acid corresponding to the general formula (IX) in which A is hydrogen is obtained, for example, by dehalogenation of the sulfone corresponding to 6-halo- or 6,6-dihalopenoicillanic acid. The ester of formula (IX) wherein A is CH 8 X 'is prepared from the acid by certain esterification procedures.
Následující reakční schéma A popisuje výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich konverzi na antibioticky účinné sloučeniny obecného vzorce II současnou hyúrogenolýzou halogenů ve významu symbolů Ϊ a Z a redukcí či hydrogenojýzou azidoskupiny nebo zbytku vzorce NHCOgCHgCgH^R^ na eminoskupinu, prováděnou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vddíkem v přítomnosti katalyzátoru.The following Reaction Scheme A describes a preferred process for the preparation of the compounds of formula (I) of the invention and their conversion to the antibiotic active compounds of formula (II) by simultaneous hydrogen halolysis of Ϊ and Z and reduction or hydrogenojysis of the azido or NHCO 3 CH 2 the compound of formula (I) in the presence of a catalyst.
Výchozí halogenpenicilanové kyseliny obecného vzorce III, kde M znamená atom vodíku, se připravují například z 6-aminopenicilanové kyseliny nebo odpovídajícího sulfoxidu či sulfonu reakcí s kyselinou dusitou a působením halogenu nebo halogenovodíku vzorce Y-Z, kde Y a Z mají shora uvedený význam na vzniklou 6-diazosloučeninu, za použiti známých metod [viz například Clayton a spol., Journal of Chemical Society (London) (C), 2 123 (1969)]. Schéma A γ (O)n γ (O)n pokud η-0<1 oxidaceThe starting halpenicillanic acids of formula III, where M is hydrogen, are prepared, for example, from 6-aminopenicillanic acid or the corresponding sulfoxide or sulfone by reaction with nitrous acid and treatment with a halogen or hydrogen halide of formula YZ, where Y and Z are as defined above. a diazo compound using known methods [see, for example, Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2,123 (1969)]. Scheme A γ (O) n γ (O) n if η-0 <1 oxidation
(V) + tO2CH2X katalyzátor(V) + tO 2 CH 2 X catalyst
Pro esterifikací sloužící k přípravě sloučeniny vzorce IV se vzorce III převede na sůl odpovídajícího vzorce, v němž M znamená karboxylové kyselina kationt. Pro přípravu solí na karboxylové skupině sloučenin obecného vzorce III je možno použít širokou paletu kationtů, mezi obvykle používané soli však náležejí soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a barnaté, soli s terciárními aminy, jako s trimethylaminem, triethylaminem, tributylaminem, N-methylmorfolinem, a N-methylpyrrolidinem, a tetraalkylamoniové soli, jako sůl tetramethylamoniová, tetraethylamoniová, dimethyldiisopropylamoniová, tetrabutylamoniová, a diethyl-di-n-hexylamoniová.For esterification to prepare a compound of formula IV, formula III is converted to a salt of the corresponding formula wherein M is a carboxylic acid cation. A wide variety of cations can be used to prepare salts on the carboxyl group of compounds of Formula III, but commonly used salts include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and barium salts, tertiary amine salts , such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, and N-methylpyrrolidine, and tetraalkylammonium salts such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, dimethyldiisopropylammonium, tetrabutylammonium, and diethyl-di-n-hexylammonium.
Z těchto solí jsou zvlášl výhodné soli sodné, draselné a tetrabutylamoniová.Of these, sodium, potassium and tetrabutylammonium salts are particularly preferred.
oO
Sůl obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X CH,X, kde X 2 má shora uvedený význam a X má stejný význam jako X nebo představuje lépe odštěpitelnou skup pinu než X. Tak například pokud X znamená chlor, může X znamenat chlor, brom, jod, skupinu OSOgCl, OSOgCH^ nebo p-CH^CgH^SOgO. Zvlášt výhodnými zbytky ve významu symbolu X^ jsou atom jodu a skupina OSOgCl.The salt of formula III is reacted with a compound of formula X CH, X, wherein X 2 is as defined above and X has the same meaning as X or is a better leaving group than X. For example, if X is chlorine, X can be chlorine , bromo, iodo, OSOgCl, OSOgCH3 or p-CH3C9H4SO2O. Particularly preferred radicals X @ 1 are iodine and OSOgCl.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X2CH2X a solí obecného vzorce XII se obvykle provádí tak, že se zhruba ekvimolární množství reakčních složek uvedou do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od -10 do 80 °C, s výhodou zhruba od 0 do 60 °C. Reakce je běžně ukončena za dobu pohybující se od několika hodin do několika málo dnů. Žádaný ester obecného vzorce IV se izoluje známými metodami, jako například odpařením rozpouštědla a popřípadě-vyčištěním surového produktu, například sloupcovou chromatografii.The reaction between a compound of formula X 2 CH 2 X and a salt of formula XII is usually carried out by contacting roughly equimolar amounts of the reactants in a polar organic solvent at a temperature in the range of about -10 to 80 ° C, preferably about from 0 to 60 ° C. The reaction is normally completed in a time ranging from a few hours to a few days. The desired ester of formula (IV) is isolated by known methods, such as by evaporation of the solvent and, optionally, purification of the crude product, for example by column chromatography.
Jako příklady vhodných polárních rozpouštědel, která je možno při této reakci použít, se uvádějí dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid, etylacetát, dichlormetan, aceton a hexametylfosfortriamid. Jako rozpouštědlo může popřípadě sloužit rovněž nadbytek sloučeniny obecného vzorce X2CH2X, né^říklad chlorjodmetenu.Examples of suitable polar solvents that can be used in this reaction include dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, and hexamethylphosphoric triamide. As solvent can optionally also serve as excess compound of formula X 2 CH 2 X, Sun ^ XAMPLES chlorjodmetenu.
V následujícím stupni tohoto postupu se sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1 , oxidují na odpovídající sulfony obecného vzorce V. I když je možno v tomto reakčním stupni použít libovolné z oxidačních činidel známých v daném oboru pro oxidaci sulfidů na sulfony, jsou nicméně výhodnými oxidačními činidly manganistan sodný, manganistan draselný, manganistan vápenatý, peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátorů na bázi určitých přechodových kovů, kyselina peroctová nebo kyselina m-chlorperbenzoová. Oxidace se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, s výhodou při teplotě pohybující se zhruba od -30 do 60 °C.In the next step of the process, compounds of formula IV in which n is 0 or 1 are oxidized to the corresponding sulfones of formula V. Although any of the oxidizing agents known in the art for oxidizing sulfides to sulfones can be used in this reaction step. however, the preferred oxidizing agents are sodium permanganate, potassium permanganate, calcium permanganate, hydrogen peroxide in the presence of certain transition metal catalysts, peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid. The oxidation is carried out in the presence of an inert solvent, preferably at a temperature of about -30 to 60 ° C.
Zvlášt. výhodnými oxidačními činidly jsou peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátorů na bázi určitých přechodových kovů, manganistan draselný a m-chlorbenzoové kyselina. Nejvýhodnějšími oxidačními činidly jsou manganistan draselný a m-chlorperbenzoová kyselinaSeparately. preferred oxidizing agents are hydrogen peroxide in the presence of certain transition metal catalysts, potassium permanganate and m-chlorobenzoic acid. The most preferred oxidizing agents are potassium permanganate and m-chloroperbenzoic acid
Oxiduje-li se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V za použití manganistanu kovu, provédí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí v inertním rozpouštědlovém systému zhruba 2 až 10 molekvivalenty, s výhodou zhruba 1 až 4 molekvivalenty manganistanu.When the compound of the above formula (IV) is oxidized to the corresponding compound of the formula (V) using metal permanganate, the reaction is usually carried out by treating the compound of the formula (IV) in an inert solvent system with about 2 to 10 mol equivalents. 4 mol equivalent of permanganate.
Pokud výchozí sloučeninou· je sulfoxid obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu 1, používá se běžně zhruba polovina shora uvedeného množství oxidačního činidla.When the starting compound is a sulfoxide of formula IV in which n is 1, about half of the above amount of oxidizing agent is commonly used.
Vhodným inertním rozpouštědlovým systémem pro tuto reakci je takové rozpouštědlo, které škodlivým způsobem nereaguje ani s výchozími látkami ani s produktem, přičemž se obvykle používá voda. Je-li to žádoucí, lze použít současně pomocné rozpouštědlo, které je misitelné s vodou, ale nereaguje s manganistanem, jako například tetrahydrofuran nebo aceton.A suitable inert solvent system for this reaction is one which does not react in a harmful manner with either the starting materials or the product, usually using water. If desired, a co-solvent which is miscible with water but does not react with permanganate, such as tetrahydrofuran or acetone, may be used simultaneously.
Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí zhruba od -30 do 60 °C, s výhodou zhruba od 10 do 30 °C. Pracuje-li se při teplotě místnosti, je reakce Obvykle prakticky úplně ukončena za krátkou dobu, například během 2 hodin. I když reakci je možno uskutečnit za neutrálních, zásaditých nebo kyselých podmínek, pracuje se s výhodou při pH v rozmezí zhruba od 4 do 9. Je nezbytně nutné zvolit takové reakční podmínky, při nichž ne dochází k rozkladu /ř-laktamového kruhového systému sloučenin obecného vzorce IV nebo V.The reaction may be carried out at a temperature in the range of about -30 to 60 ° C, preferably about 10 to 30 ° C. When operating at room temperature, the reaction is usually virtually complete in a short time, for example within 2 hours. Although the reaction may be carried out under neutral, alkaline or acidic conditions, it is preferred to operate at a pH in the range of about 4 to 9. It is necessary to select reaction conditions that do not decompose the [beta] -lactam ring system of the compounds of formula IV or V.
Výsledný produkt se izoluje běžným způsobem. Obvykle se všechen nadbytek manganistanu rozloží hydrogensiřičitanem sodným a pokud se produkt z rozpouštědla vysráží, izoluje se filtrací. Produkt se od kysličníku manganičitého oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem 8 následujícím odpařením rozpouštědle. V případě, že po ukončení reakce se produkt z roztoku nevysráží, izoluje se obvyklým způsobem extrakcí rozpouštědlem.The resulting product is isolated by conventional means. Usually, any excess of permanganate is decomposed with sodium bisulfite and if the product precipitates from the solvent, it is isolated by filtration. The product is separated from manganese dioxide by extraction with an organic solvent 8 followed by evaporation of the solvent. If the product does not precipitate from the solution after completion of the reaction, it is isolated by solvent extraction in the usual manner.
Pokud se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém n mé hodnotu 0, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V za použití peroxykarboxylové kyseliny, například m-chlorperbenzoové kyseliny, provédí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí zhruba 2 až 6 molekvivalenty, s výhodou cca 2,2 molekvivalentu oxidačního činidle v inertním organickém rozpouštědle. Stejné jako výše je obecné zapotřebí pouze poloviční množství oxidačního činidla v případě, že se jeko výchozí látky používají sulfoxidy obecného vzorce IV.When a compound of formula IV in which n is 0 is oxidized to the corresponding compound of formula V using a peroxycarboxylic acid, for example m-chloroperbenzoic acid, the reaction is usually carried out by treating the compound of formula IV with about 2 to 6 mol equivalents, preferably about 2.2 mol equivalents of the oxidizing agent in an inert organic solvent. As above, generally only half the amount of oxidizing agent is required when sulfoxides of formula IV are used as starting material.
Výhodnými inertními rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako dichlormetan, chloroform a 1,2-dichloretan, etery, jako dietyleter, tetrahydrofuran a 1,2-dimetoxyetan, a etylacetát, Reakce se normálně provádí při teplotě zhruba od -30 do 50 °C, s výhodou zhruba od -15 do 30 °C. Při teplotě okolo 0 °C se reakční doba pohybuje 'zhruba od 4 do 16 hodin.Preferred inert solvents are chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, and ethyl acetate. The reaction is normally carried out at a temperature of about -30 to 50 ° C, with preferably about -15 to 30 ° C. At about 0 ° C, the reaction time is about 4 to 16 hours.
Produkt obecného vzorce V se izoluje standardními metodami, například rozkladem nadbytku oxidačního činidla přídavkem hydrogensiřičitanu sodného, roztřepáním reakční směsi mezi vodou a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, a odpařením rozpouštědla z promytého extraktu. Surový produkt je možno vyčistit, například chromatografií na silikagelu.The product of formula (V) is isolated by standard methods, for example by decomposing the excess oxidizing agent by addition of sodium bisulfite, shaking the reaction mixture between water and a water-immiscible solvent, and evaporating the solvent from the washed extract. The crude product can be purified, for example, by silica gel chromatography.
Pokud se k oxidaci sulfidu nebo eulfoxidu obecného vzorce IV, v nimž £ má hodnotu 0 nebo 1, na odpovídající sulfon obecného vzorce V používá peroxid vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, jsou výhodnými ketelyzátory tohoto typu anorganické sloučeniny wolframu, molybdenu nebo zirkonu, v nichž jsou tyto kovy obsaženy v nejvyšším oxidačním stupni.When hydrogen peroxide in the presence of a transition metal catalyst is used to oxidize a sulfide or sulfoxide of formula IV having a value of 0 or 1 to the corresponding sulfone of formula V, inorganic compounds of tungsten, molybdenum or zirconium are preferred, in which these metals are present in the highest oxidation stage.
Jako příklady téchto sloučenin se uvádějí kyselina wolframová, wolframan sodný, chlorid zirkoničitý, kyselina molybdenová a molybdenan draselný. Katalyzátory na bázi přechodových kovů je možno používat v Širokém rozmezí pH zhruba od 3 do 9, s výhodou zhruba od 4 do 7. Pokud oxidovanou sloučeninou je sulfid obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu 0, je k získání odpovídajícího sulfonu zapotřebí použít nejméně 2 mol peroxidu vodíku na každý mol tohoto sulfidu.Examples of such compounds are tungstic acid, sodium tungstate, zirconium chloride, molybdic acid and potassium molybdate. The transition metal catalysts can be used over a wide pH range of about 3 to 9, preferably about 4 to 7. When the oxidized compound is a sulfide of formula IV in which n is 0, at least 0 2 moles of hydrogen peroxide per mole of this sulfide.
K oxidaci sulfoxidů na sulfony nebo sulfidů na sulfoxidy je ovšem třeba k získání žádaného produktu použít pouze 1 mol peroxidu vodíku. Mezi výhodná inertní rozpouštědle pro oxidaci peroxidem vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu náležejí nižší alkanoly, jako metanol, etanol a isopropanol, etylenglykol, etylacetát, 1,2-dimetoxyetan, voda a směsi tšchto rozpouštědel.However, to oxidize sulfoxides to sulfones or sulfides to sulfoxides, only 1 mole of hydrogen peroxide is required to obtain the desired product. Preferred inert solvents for oxidation with hydrogen peroxide in the presence of a transition metal catalyst include lower alkanols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethylene glycol, ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane, water, and mixtures of these solvents.
I když oxidaci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, pohybuje se nicméně výhodná teplota zhruba od 20 do 60 °C a při této teplotě je oxidace obvykle ukončena zhruba za 2 hodiny až 2 dny, například přes noc. Výsledný produkt se pak izoluje a lze jej popřípadě vyčistit metodami popsanými výše a v příkladech provedení.Although the oxidation can be carried out over a wide temperature range, the preferred temperature is from about 20 to 60 ° C, and at this temperature the oxidation is usually complete in about 2 hours to 2 days, for example overnight. The resulting product is then isolated and can optionally be purified by the methods described above and in the Examples.
Reakce meziproduktů obecného vzorce V se solemi 6-(2-Q-subst.-2-fenylacetamido)penicilanové kyseliny shora uvedeného vzorce VI, ve kterém M má význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce III, vedoucí k vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynélezu, se obvykle provádí tak, že se reakční složky uvádějí do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C. Výchozí látky obecných vzorců V a VI se obvykle používají v prakticky ekvimolárních množstvích, lze však použít 1 nadbytek kteréhokoli z reakčních činidel, například až desetinásobný nadbytek.Reaction of intermediates of formula V with 6- (2-Q-subst.-2-phenylacetamido) penicillanic acid salts of formula VI above, wherein M is as defined above for compounds of formula III to give compounds of formula I according to the invention The reaction is usually carried out by contacting the reactants in a polar organic solvent at a temperature in the range of about 0 to 80 ° C, preferably 25 to 50 ° C. The starting materials of formulas (V) and (VI) are generally used in practically equimolar amounts, but an excess of any one of the reagents, for example up to 10-fold excess, may be used.
K dané reakci je možno použít širokou peletu rozpouštědel, obykle jsou však výhodná poměrně polární rozpouštědla, která reakci urychlují. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid, etylacetát, dichlormetan, aceton a hexametylfosfortriamid. Reakční doba se mění v závislosti na řadě faktorů, obvykle se věak pohybuje při teplotě okolo 25 °C v rozmezí několika hodin, například od 12 do 24 hodin.A wide variety of solvents may be used for the reaction, but relatively polar solvents are preferred, which accelerate the reaction. Typical useful solvents include N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, and hexamethylphosphoric triamide. The reaction time varies depending on a number of factors, but usually ranges from about 25 ° C to several hours, for example from 12 to 24 hours.
Sloučenina obecného vzorce I se izoluje obvyklým způsobem. Při použití rozpouštědla mísitelného a vodou obvykle postačuje jednoduché zředění reakčního prostředí. Produkt se pak extrahuje rozpouštědlem nemisitelným s vodou, jako etylacetátem, a izoluje se odpařením rozpouštědla.The compound of formula (I) is isolated by conventional means. When using a water-miscible solvent, a simple dilution of the reaction medium is usually sufficient. The product is then extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and isolated by evaporation of the solvent.
Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou obvykle postačuje promytí reakční směsi vodou a izolace produktu odpařením rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno čistit známými metodami, jako překrystalováním nebo chromatografii, přičemž je však třeba brát zřetel na nestálost beta-laktamového kruhového systému.When using a water-immiscible solvent, it is usually sufficient to wash the reaction mixture with water and isolate the product by evaporating the solvent. The compounds of formula (1) may be purified by known methods such as recrystallization or chromatography, but taking into account the instability of the beta-lactam ring system.
Zvlášl výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 111 popisuje následující reakční schéma:A particularly preferred method of making compounds of Formula I from compounds of Formula 111 is described in the following reaction scheme:
YY
(III. n = 0) ch3 ch3 zco2m(III. N = 0) ch 3 ch 3 of every 2 m
ch3 ch 3
CH, _I **» —'% '3 CH, _I ** »- '%' 3
O CO,CH,CI (IV, n = 0, X=CI) (I) ch3 O CO, CH, CI (IV, n = 0, X = CI) (I) 3
CH, [0]CH, [0]
O o \/About o \ /
-s-with
CH,CH,
CH (VI) (I) o co2ch2i (IV, n-o, x = l) co2ch2i (v, X-I)CH (VI) (I) o 2 ch 2 i (IV, no, x = 1) co 2 ch 2 i (v, XI)
V úvodním reakčním stupni tohoto zvlášl výhodného postupu se sulfid obecného vzorce lil, v němž n má hodnotu 0 a Μ, 1 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X CHgCl, v němž X má shora uvedený význam, například s chlorjodmetaném, za použití metod a reakčních podmínek uvedených výše pro výhodný postupIn the initial reaction step of this particularly preferred process, the sulfide of formula (III), wherein n is 0 and Μ, 1 and Z are as defined above, is reacted with a compound of formula (X) CHgCl wherein X is as defined above, e.g. chloroiodomethane, using the methods and reaction conditions outlined above for the preferred process
O používající sloučeninu obecného vzorce X CHgX.O using a compound of formula X CHgX.
Ve druhém reakčním stupni tohoto postupu se chlormetylester převede na odpovídající jodmetylester (IV, η = 0, X = I), například reakcí výchozího chlormetylesteru s alespoň ekvimolárním množstvím jodidu alkalického kovu, jodidu kovu alkalické zeminy nebo jodidu amonného v přítomnosti inertního polárního rozpouštědla.In the second reaction step of the process, the chloromethyl ester is converted to the corresponding iodomethyl ester (IV, η = 0, X = I), for example by reacting the starting chloromethyl ester with at least an equimolar amount of alkali metal iodide, alkaline earth iodide or ammonium iodide in the presence of an inert polar solvent.
Jako příklady rozpouštědel vhodných pro tuto reakci se uvádějí dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dometylsulfoxid, metanol, etanol, etylacetát, aceton, a metyletylketon. Výhodným rozpouštědlem je aceton. I když reakci je možno úspěšně uskutečnit v širokém rozmezí teplot, je nicméně výhodná teplote pohybující se zhruba od 0 do 50 °C, zejména od 20 do 40 °C.Examples of solvents suitable for this reaction include dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, domethylsulfoxide, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone. A preferred solvent is acetone. Although the reaction can be carried out successfully over a wide range of temperatures, a temperature of about 0 to 50 ° C, in particular 20 to 40 ° C, is preferred.
••
Při práci v posledně zmíněném teplotním intervalu je reakce obvykle ukončena zhruba za 1 až 20 hodin, žádaný produkt odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 a X znamená jod, se pak izoluje a vyčistí známým způsobe*. Postupuje se například tak, že ae rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například etylacetát. Odpařením rozpouštědla se pak získá produkt, který je možno v případě potřeby vyčistit, například chromatografii na silikagelu.Working in the latter temperature range, the reaction is usually complete in about 1 to 20 hours, and the desired product of formula IV wherein n is 0 and X is iodine is then isolated and purified according to known methods. For example, the solvent is evaporated and the residue is partitioned between water and a water-immiscible solvent such as ethyl acetate. Evaporation of the solvent then yields a product which can be purified if necessary, for example by chromatography on silica gel.
V následujícím reekčím stupni tohoto zvlášl výhodného postupu se jodmetylester odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 a X znamená jod, oxiduje na odpovídající sulfon obecného vzorce V, v němž X znamená jod, za použití některého z výěe jmenovaných výhodných oxidačních činidel a výhodných reakčních podmínek rovněž popsaných výše.In the next step of this particularly preferred process, the iodomethyl ester of formula IV wherein n is 0 and X is iodine is oxidized to the corresponding sulfone of formula V wherein X is iodine using one of the above preferred oxidizing agents and preferred reaction conditions also described above.
Jodmetyleater obecného vzorce V, ve kterém X znamená jod, se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI jak je popsáno výěe, za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.The iodomethyl ester of formula V in which X is iodine is then condensed with a compound of formula VI as described above to give the corresponding compound of formula I of the invention.
K získání příslušného sulfonu je zapotřebí použít alespoň dvou mol peroxidu vodíku na každý mol výchozího sulfidu.It is necessary to use at least two moles of hydrogen peroxide per mole of starting sulfide to obtain the corresponding sulfone.
Alternativní způsob přípravy jodmetylsulfonu obecného vzorce V, v němž X znamená jod, spočívá v oxidaci chlormetylesteru obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu C a X znamená chlor, například na odpovídající sulfon, a to za použití shora popsaných oxidačních činidel a reakčních podmínek, a v následující konverzi například chlormetylsulfonu na příslušný jodmetylsulfon obecného vzorce V reakcí se solí jodu, jak je rovněž popsáno výěe.An alternative method of preparing the iodomethylsulfone of formula V wherein X is iodine is by oxidizing the chloromethyl ester of formula IV wherein n is C and X is chlorine, for example, to the corresponding sulfone using the oxidizing agents and reaction conditions described above, and in the subsequent conversion, for example, of chloromethylsulfone to the corresponding iodomethylsulfone of formula V by reaction with an iodine salt as described above.
Při posledním reakčním stupni věak může při reakci soli jodu, například jodidu sodného v acetonu, se sloučeninami, v nichž oba symboly Y a Z znamenají atomy halogenu, dojít k parciální dehalogenaci v poloze 6 sulfonu ze vzniku směsi obsahující jodmetyl-6alfa-halogenpenicilanát-1 ,1-dioxid a žádaný 6,6-dihalogenderivát obecného vzorce V, ťe kterém X znamená jod.In the last reaction step, however, the reaction of an iodine salt, such as sodium iodide in acetone, with compounds in which both Y and Z are halogen atoms can result in partial dehalogenation at the 6-position of the sulfone to form a mixture containing iodomethyl-6alpha-halopenicilate-1. 1-dioxide and the desired 6,6-dihalo derivative of the general formula V wherein X is iodine.
JJ
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, IČ spektra byla měřena v substanci, v suspenzi v nujolu nebo KBr-technikou a poloha absorpčních pásů nutných pro identifikaci je udávána v cm-1. NMR spektra byla měřena při 60 MHz v roztocích v deuterochloroformu, deuteriumoxidu, perdeuterodimetylsulfoxidu nebo perdeuteroacetonu, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetrametylsilenu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:The invention is illustrated by the following non-limiting examples, IR spectra were measured in substance, in suspension in nujol or KBr-technique, and the position of the absorption bands necessary for identification is given in cm -1 . NMR spectra were measured at 60 MHz in solutions in deuterochloroform, deuterium oxide, perdeuterodimethylsulfoxide or perdeuteroacetone, and signal positions are expressed in ppm values over tetramethylsilene. Signal shapes are indicated by the following abbreviations:
s » singlet d = dublet t triplet q χ kvartet in = multiplet dd dvojitý dublets »singlet d = doublet t triplet q χ quartet in = multiplet dd double doublet
PřikladlHe did
Clormetyl-6,6-dibrompenicilanátClormethyl-6,6-dibrompenicilate
8,0 g (22 mmol) 6,6-dibrompenicilenové kyseliny se rozmíchá se 75 ml metylenchloridu, přidá se 35 ml vody a pH směsi se tetrebutylamoniumhydroxidem upraví na hodnotu 8. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml metylenchloridu. Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 14,2 g tetrabutylamoniové soli 6,6-dibrompenicilanové kyselina ve formě nahnědlého oleje.8.0 g (22 mmol) of 6,6-dibrompenicilenic acid are stirred with 75 ml of methylene chloride, 35 ml of water are added and the pH of the mixture is adjusted to 8 with tetrebutylammonium hydroxide. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with 30 ml of methylene chloride. The combined organic layers were evaporated to dryness in vacuo to give 14.2 g of the tetrabutylammonium salt of 6,6-dibromopenicillanic acid as a brownish oil.
K tomuto oíejovitému zbytku se přidá 40 ml chlorjodmetenu, výsledná směs se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, psk se zahustí ve vakuu, zbytek se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se vyčistí ehromatografií na 300 g silikagelu za použití směsi toluenu a etylacetétu (95:5 objemově) jako elučního činidle. Frakce obsahující méně polární materiál se spojí s odpaří, čímž se získá 5,4 g (59 %í žádaného produktu o teplotě tání 105 ež 106 °C.To this oily residue was added 40 ml of chloroiodomethane, the resulting mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 3 hours, the psk was concentrated in vacuo, allowed to stand at room temperature overnight, and then purified by chromatography on 300 g of silica gel using toluene. and ethyl acetate (95: 5 by volume) as eluent. Fractions containing less polar material were combined and evaporated to give 5.4 g (59%) of the desired product, mp 105-106 ° C.
'η-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).1 H-NMR (CDCl 3): 1.6 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.62 (s, 1H), 5.8 (dd, 2H),? 82 (s, 1 H).
Opakováním shora popsaného postupu s tím rozdílem, že se chlorjodmeten nahradí vždy ekvimolárním množstvím bromjodmetanu, dijodmetanu, di(metylsulfonyloxy)metanu, di(isobutylsulfonyloxy)metanu, di(n-hexylsulfonyloxy)metanu, di(benzensulfonyloxy)metanu nebo sloučeniny vzorce (r2cďh4so2o)2ch2 ve kterém oBy repeating the procedure described above, except that chloroiodomethane is replaced by an equimolar amount of bromoiodomethane, diiodomethane, di (methylsulfonyloxy) methane, di (isobutylsulfonyloxy) methane, di (n-hexylsulfonyloxy) methane, di (benzenesulfonyloxy) methane or a compound of formula (r 2) c d h 4 so 2 o) 2 ch 2 in which o
R znamená chlor v poloze 4, brom v poloze 2, jod v poloze 4, nitroskupinu v poloze 3, metylovou skupinu v poloze 4, isopropylovou skupinu v poloze 3, metoxyskupinu v poloze 4, etoxyskupinu v poloze 3 nebo n-propoxyskupinu v poloze 4, se získají následující sloučeniny:R is chlorine at position 4, bromine at position 2, iodine at position 4, nitro at position 3, methyl at position 4, isopropyl at position 3, methoxy at position 4, ethoxy at position 3, or n-propoxy at position 4 , the following compounds are obtained:
brommetyl-6,6-dibrompenicilanát, jodmetyl-6,6-dibrompenicilanát, metylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilenát, i8Obutylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompeniciianát, n-hexylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanát, benzensulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanát abromomethyl-6,6-dibrompenicilanoate, iodomethyl-6,6-dibrompenicilate, methylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicilenate, 18Butylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicianate, n-hexylsulfonyloxymethyl-6,6-dibromenesicilane,
R -CgH^-sulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanáty, o v nichž R má význam uvedený výáe pro di(subst.fenylsulfonyloxy)metanové reakční činidlo.R -C8H4-sulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicilanes, in which R is as defined above for the di (substituted phenylsulfonyloxy) methane reagent.
Příklad 1AExample 1A
Jodmetyl-6,6-dibrompenicilanátIodomethyl-6,6-dibrompenicilate
K 25 ml acetonu se přidá 4,15 g (10,2 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanové kyseliny a 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se aceton odpaří. Tmavě zbarvený zbytek se rozpustí ve 150 ml etylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuěí ae sírenem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.To 25 ml of acetone was added 4.15 g (10.2 mmol) of chloromethyl-6,6-dibrompenicillanic acid and 7.5 g (50 mmol) of sodium iodide. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then the acetone was evaporated. The dark colored residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, washed three times with 25 ml each of water and 25 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and the solvent was evaporated in vacuo.
Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu za použiti směsi stejných objemových dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 30 ml. Produkt se vymyje ve frakcích č. 4 až 6, které se spojí e odpaří. Získá se 5,95 g bezbarvého olejovitého materiálu, který stáním zkrystaluje a taje při 67 až 68 °C.The oily residue was purified by chromatography on 100 g of silica gel using a mixture of equal volumes of ethyl acetate and hexane as eluent, collecting 30 ml fractions. The product was eluted in fractions No. 4-6, which were combined and evaporated. 5.95 g of a colorless oily material is obtained which crystallizes on standing and melts at 67-68 ° C.
'h-NMR (deuteroehloroform, hodnoty delta v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H) 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 98 (s, 2 H).
Použíjí-li se při práci shora popsaným postupem namísto chlormetyl-6,6-dibrompenicilanátu brommetyl-6,6-dibrompenicilanát, brommetyl-6,6-dichlorpenicilanát, chlormetyl-6,6-dichlorpenicilanát, chlormetyl-6-brom-chlorpenicilanát, chlormetyl-6-chlor-6-jodpenicilanát, chlormetyl-6-brom-6-jodpenicilanét nebo brommetyl-6-brom-6-jodpenicilanát, získá se vždy odpovídající jodmetylester.When using bromomethyl 6,6-dibrompenicilate, bromomethyl 6,6-dichloropenililate, chloromethyl 6,6-dichloropenililate, chloromethyl 6-bromo-chloropenililate, chloromethyl 6,6-dibrompenicillanate 6-chloro-6-iodopenicilate, chloromethyl-6-bromo-6-iodopenicilane or bromomethyl-6-bromo-6-iodopenicilane, the corresponding iodomethyl ester is obtained.
Příklad 2Example 2
Chlormetyl-6,6-dobrompenicilanát-1,1-dioxidChloromethyl-6,6-dobrompenicilane-1,1-dioxide
K roztoku 7,1 g (17,4 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanátu v 75 ml etylacetátu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Výsledná směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí etylacetátem ns objem 150 ml a při teplotě 0 °C se k ní přidá 50 ml vody.To a solution of 7.1 g (17.4 mmol) of chloromethyl-6,6-dibromopenicenilate in 75 mL of ethyl acetate cooled to 0 ° C was added 7.3 g (36 mmol) of m-chloroperbenzoic acid. The resulting mixture was stirred at 0 ° C under nitrogen overnight, then diluted with 150 mL ethyl acetate and 50 mL of water was added at 0 ° C.
'h-NMR (deuterochlořoform, hodnoty delta v ppm): 1,55 (β, 3H), 1,70 (β, 3H), 4,43 (a, 1H) 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 1.55 (β, 3H), 1.70 (β, 3H), 4.43 (a, 1H), 5.2 (d, 1H), 75 (d, 1H); 6.0 (dd, 2H).
Příklad 3Example 3
Jodmatyl-6-brom-chlorpenicilanát-1, 1 -dioxidIodmatyl-6-bromo-chloro-penicillanate-1,1-dioxide
Roztok 7,6 g (17,4 mmol) jodmetyl-6-brom-6-chlorpenicilanátu v 75 ml etylacetátu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs sa míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C přes noc, pak se zředí etylacetátem na objem 150 ml a při teplotě 0 °C se k ní přidá 50 ml vody. Nadbytek perkyseliny ae zruší přídavkem hydrogensiřičitanu sodného, smšs se hydrogenuhllčitaném sodným zelkalizuje z pH 2 ne 7,5, organická vrstva se oddělí a promyje se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Promytá extrakty ae vysuSí síranem hořečnatým, zahustí ae ve vakuu k suchu a zbytek se vyčistí chrometografiť na silikagelu.A solution of 7.6 g (17.4 mmol) of iodomethyl-6-bromo-6-chloro-penicillanate in 75 mL of ethyl acetate was cooled to 0 ° C and 7.3 g (36 mmol) of m-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred under nitrogen at 0 ° C overnight, then diluted to 150 mL with ethyl acetate and 50 mL of water was added at 0 ° C. The excess peracid was removed by the addition of sodium bisulfite, the mixture was made alkaline with sodium bicarbonate from pH 2 to 7.5, the organic layer was separated and washed with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 50 ml of water and 25 ml of sodium chloride solution. The washed extracts were dried over magnesium sulphate, concentrated to dryness in vacuo and the residue purified by silica gel chromatography.
PřikládáHe attaches
Jodmetyl-6,6-dichlorpenicllanát-1,1 -dioxidIodomethyl-6,6-dichloro -penicllanate-1,1-dioxide
K roztoku 4,09 g (0,01 mol) jodmetyl-6,6-dichlorpenicilenátu v 50 ml acetonu se přidá 2,5 ml (0,24 mol) 30% peroxidu vodíku a 1 mol 0,5M vodného roztoku wolframanu sodného. Smšs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu.To a solution of 4.09 g (0.01 mol) of iodomethyl-6,6-dichloro-penicilenate in 50 ml of acetone was added 2.5 ml (0.24 mol) of 30% hydrogen peroxide and 1 mol of a 0.5 M aqueous solution of sodium tungstate. The mixture was heated at reflux for 1 hour and then stirred at room temperature overnight. Evaporation of the solvent gave a crude product which was purified by silica gel chromatography.
Prakticky stejného výsledku se dosáhne i v případě, ie se při shora uvedeném postupu použije namísto wolframanu sodného vodný roztok molybdenanu draselného nebo chloridu zirkoničitého.Practically the same result is obtained when an aqueous solution of potassium molybdate or zirconium chloride is used instead of sodium tungstate in the above process.
Obdobným způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu 1 v případě, ie se namísto acetonu použije jako rozpouštědlo metanol, etanol, isopropanol, mety,letylketon nebo jejich směsi s vodou, a provádí-11 se reakce při teplotě od 25 do 60 °C.In a similar manner, the title compound is obtained when methanol, ethanol, isopropanol, methyl, letlketone or mixtures thereof with water are used as the solvent instead of acetone and the reaction is carried out at a temperature of from 25 to 60 ° C.
Příklad 5Example 5
Chlormetyl-6beta-brompenicilanát-1,1-dioxidChloromethyl-6beta-bromo-penicillanate-1,1-dioxide
K roztoku 3,52 g (8 mmol) chlormetyl-6,6-dibrompenicilanát-1,1-dioxidu ve 100 ml suchého benzenu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 2,32 g (8 mmol) tri-n-butyloínhydridu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.To a solution of 3.52 g (8 mmol) of chloromethyl-6,6-dibrompenicilate-1,1-dioxide in 100 ml of dry benzene was added 2.32 g (8 mmol) of tri-n-butyloin hydride under nitrogen at 0 ° C. . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then the solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.
Alternativně ae tentýž produkt získá tak, že se při shora popsaném postupu použije jako výchozí látka chlormetyl-6,6-dibrompenicilanát a výsledný sulfid, tj. chlormetyl-6beta-brompenicilanát, se postupem popsaným v příkladu 2, 2a, 3 nebo 4 oxiduje na odpovídající sulfon.Alternatively, the same product is obtained by using chloromethyl 6,6-dibrompenicilaneate as the starting material in the above procedure and oxidizing the resulting sulfide, i.e. chloromethyl 6-beta-bromopenicenilate, to Example 2, 2a, 3 or 4 to give the corresponding sulfone.
P ř ί k 1 a ά 6Example 1 and 6
Jodmetyl-óbeta-brompenicilanát-l,1-dioxidIodomethyl-.beta.-bromopenicilane-1,1-dioxide
Roztok 0,12 g (0,33 mmol) chlormetyl-žbets-brompenicilsnát-l,1-dioxidu a 0,25 g (1,66 mmol) jodidu sodného v 5 ml scetonu se 30 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná světležlutá suspenze se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 50 ml etylacetátu, roztok se postupně promyje dvakrát vždy 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.A solution of 0.12 g (0.33 mmol) of chloromethyl-β-bromobenzene pilsyl-1,1-dioxide and 0.25 g (1.66 mmol) of sodium iodide in 5 ml of scetone was stirred at room temperature for 30 hours. The resulting light yellow suspension is evaporated to dryness, the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate, the solution is washed successively with 2 x 10 ml of water, 10 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. 0.14 g of the title compound is obtained as a solid.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), δ 42 (d, 1H); 6.0 (dd, 2H).
Příklad 7Example 7
1,1-dioxid óalfa-brompenicilanové kyseliny.Alpha.-Bromo-penicillanic acid 1,1-dioxide
K směsi 560 ml vody, 300 ml dichlormetanu a 56,0 g óalfa-brompenicilanové kyseliny se přidává 4N roztok hydroxidu sodného až k dosažení stálého pH 7,2, k čemuž je zapotřebí 55 ml hydroxidu sodného. Směs se při pH 7,2 10 minut míchá, pak se zfiltruje, vrstvy se oddělí a organická fáze se odloží. Vodná fáze se pak za míchání rychle přidá k oxidační směsi připravené níže popsaným způsobem.To a mixture of 560 ml of water, 300 ml of dichloromethane and 56.0 g of .alpha.-bromopenicillanic acid is added 4N sodium hydroxide solution until a constant pH of 7.2 is obtained, which requires 55 ml of sodium hydroxide. The mixture was stirred at pH 7.2 for 10 minutes, then filtered, the layers were separated and the organic phase was discarded. The aqueous phase is then added rapidly with stirring to the oxidation mixture prepared as described below.
Ve třílitrové baňce se smísí 63,2 g manganistanu draselného, 1 000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové, směs se 15 minut míchá při teplotě 20 °C a pak se ochladí na 0 °C.63.2 g of potassium permanganate, 1000 ml of water and 48.0 g of acetic acid are mixed in a 3-liter flask, stirred at 20 ° C for 15 minutes and then cooled to 0 ° C.
Po přidání roztoku óalfa-brompenicilanové kyseliny k oxidační směsi se reekční směs vloží do chladicí lázně o teplotě -15 °C. Teplota uvnitř reakční směsi vystoupí na 15 °C a pak během 20 minut poklesne na 5 °C. Během 10 minut se při teplotě cca 10 °C přidá 30,0 g natrium-metabisulfitu, směs se po dalším patnáctiminutovém míchání zfiltruje a pH filtrátu se přidáním 170 ml 6N kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 1,2. Vodné fáze se extrahuje chloroformem a pak etylacetátem.After the .alpha.-bromopenicillanic acid solution was added to the oxidation mixture, the reaction mixture was placed in a -15 ° C cooling bath. The temperature inside the reaction mixture rose to 15 ° C and then dropped to 5 ° C over 20 minutes. Sodium metabisulphite (30.0 g) is added over 10 minutes at about 10 DEG C., the mixture is filtered after stirring for 15 minutes and the pH of the filtrate is lowered to 1.2 by addition of 170 ml of 6N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with chloroform and then with ethyl acetate.
Jak chloroformové, tak etylacetátové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Z chloroformového roztoku se získá 10,0 g (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu. Z etylacetátového roztoku se získá 57 g olejovitého meteriálu, který trituraci s hexanem poskytne bílý pevný produkt. Po odfiltrování tohoto produktu se získá 41,5 g (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 134 °C. Analýza pro CgHjQBrNOjS vypočteno: 30,78 % C, 3,23 % H, 25,60 % Br, 4,49 % N, 10,27 % S;Both the chloroform and ethyl acetate extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. From the chloroform solution, 10.0 g (16% yield) of the title compound was obtained. 57 g of oily material were obtained from the ethyl acetate solution and trituration with hexane gave a white solid. Filtration of this product afforded 41.5 g (66% yield) of the title compound, melting with decomposition at 134 ° C. H, 3.23; H, 25.60; N, 4.49; S, 10.27.
nalezeno: 31,05 » C, 3,24 % H, 25,54 % Br, 4,66 % N, 10,21 % S.Found: C, 31.05; H, 3.24; Br, 25.54; N, 4.66; S, 10.21.
Oxidací óalfs-chlorpenicilenové kyseliny a 6alfa-jodpenicilanové kyseliny manganistanem draselným za použití postupu popsaného výše se získají 1,1-dioxid óalfa-chlorpenicilanové kyseliny, resp. 1,1-dioxid 6alfa-jodpenicilanové kyseliny.Oxidation of .alpha.-chloropenilicenoic acid and .alpha.-iodopenicillanic acid with potassium permanganate using the procedure described above affords .alpha.-chloropenilicilic acid 1,1-dioxide, respectively. 6α-Iodo-penicillanic acid 1,1-dioxide.
PřikladeHe does
1,1-dioxid 6beta-chlorpenicilenové kyseliny6-beta-Chloro-penicilenic acid 1,1-dioxide
Připrav! se oxidační roztok sestávající ze 185 mg manganistanu draselného, 0,063 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Tento oxidační roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikapává k roztoku 150 mg natrium-6beta-chlorpenicilanátu v 5 ml vody tak dlouho, až směs zůstane trvale fialově zbarvena manganistanem draselným. Spotřebuje se zhruba polovina shora připraveného oxidačního roztoku.Ready! Oxidation solution consisting of 185 mg of potassium permanganate, 0,063 ml of 85% phosphoric acid and 5 ml of water. This oxidizing solution was added dropwise at a temperature of 0-5 ° C to a solution of 150 mg of sodium 6-beta-chloropenicenilate in 5 ml of water until the mixture remained permanently violet with potassium permanganate. About half of the oxidation solution prepared above is consumed.
Zbervení reakční směsi manganistanem draselným se zruší přídavkem pevného hydrogensiřičitenu sodného, směs se zfiltruje, k filtrátu se přidá etylacetát a pH se upraví na hodnotu 1,8. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje etylacetétem, spojené etylacetótové fáze se promyjí vodou a po vysušeni se odpaří ve vakuu. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v názvu.The reaction mixture was bleached with potassium permanganate by adding solid sodium bisulfite, filtered, ethyl acetate was added to the filtrate, and the pH was adjusted to 1.8. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate phases were washed with water and, after drying, evaporated in vacuo. 118 mg of the title compound are obtained.
NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta v ppm): 5,82 (d, 1H), 5,24 (β, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H), a 1,50 (s, 3H).NMR (Perdeuteroacetone, delta ppm): 5.82 (d, 1H), 5.24 (β, 1H), 4.53 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), and 1.50 (s, 3 H).
Shora uvedený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá stejný objem vody, hodnota pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na 6,8, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Získá se sodná sůl sloučeniny uvedené v názvu.The above product was dissolved in tetrahydrofuran, an equal volume of water was added to the solution, the pH was adjusted to 6.8 with dilute sodium hydroxide, the tetrahydrofuran was evaporated in vacuo and the remaining aqueous solution was lyophilized. Obtained sodium salt of the title compound.
Příklad 9Example 9
1,1-dioxid 6beta-brompenicilanové kyseliny6-beta-Bromo-penicillanic acid 1,1-dioxide
K roztoku 255 mg natrium-6beta-brompenicilanátu v 5 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok připravený ze 140 manganistanu draselného, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0 a 6,4. Reakční směs se 15 minut míchá při pH 6,3, pak se fialově zbarvený roztok převrství etylacetétem, pH se upraví na hodnotu 1,7 a přidá se 330 mg hydrogensiřičitenu sodného.To a solution of 255 mg of sodium 6-beta-bromopenicenilate in 5 ml of water at 0-5 ° C is added a solution prepared from 140 potassium permanganate, 0.11 ml of 85% phosphoric acid and 5 ml of water. The pH is maintained between 6.0 and 6.4 during the addition. The reaction mixture was stirred at pH 6.3 for 15 minutes, then the violet-colored solution was covered with ethyl acetate, the pH was adjusted to 1.7 and 330 mg of sodium bisulfite were added.
Po 5 minutách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje etylacetétem. Spojené etylecetátové roztoky se .promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se ve vakuu. Ve formě bílých krystalů se získá 216 mg sloučeniny uvedené v názvu.After 5 minutes, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with brine, dried in vacuo. 216 mg of the title compound are obtained as white crystals.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 5,78 (d, 1H , J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) a 1,46 (s, 3H).NMR (deuterium oxide, .delta. Ppm): 5.78 (d, 1H, J = 4Hz), 5.25 (d, 1H, J = 4Hz), 4.20 (s, 1H), 1.65 (s) , 3H) and 1.46 (s, 3H).
Příkled 10Example 10
Chlormety1-6alfe-chlorpenicilenátChloromethyl-6-alpha-chlorpenicilenate
K 2,35 g (0,01 mol) 6elfs-chlorpenicilanové kyseliny v 5,0 ml vody se přidá 5,0 ml 2N hydroxidu draselného, pek se přidá 6,0 g hydrogenuhličitanu draselného, 0,34 g (0,001 mol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu, 20 ml dichlormetanu a 1,64 g (0,011 mol) chlormetyl-chlorsulfátu, a výsledná směs ae 2 hodiny míchá při teplotě 25 až 30 ° C, Reakční směs se zfiltruje, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu.To 2.35 g (0.01 mol) of 6 .alpha.-chlorpenicillanic acid in 5.0 ml of water was added 5.0 ml of 2N potassium hydroxide, nicely added 6.0 g of potassium bicarbonate, 0.34 g (0.001 mol) of tetrabutylammonium. -hydrogen sulphate, 20 ml dichloromethane and 1.64 g (0.011 mol) chloromethyl chlorosulphate, and the resulting mixture is stirred at 25-30 ° C for 2 hours. The reaction mixture is filtered, the layers are separated, the organic phase is dried over sodium sulphate and Evaporate to dryness. The title compound is obtained.
Příklad 11Example 11
1-oxid chlormetyl-óalfa-chlorpenicilanátuChloromethyl-.alpha.-chloro-penicillanate 1-oxide
K roztoku 8,49 g (0,03 mol) ehlormetyl-6alfa-chlorpenicilanátu ve 200 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá za míchání roztok 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. V míchání se pokračuje jeětě 1,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C.A solution of 6.12 g (0.03 mol) of 3-chloroperbenzoic acid in 100 ml of chloroform was added with stirring at 0 ° C to a solution of 8.49 g (0.03 mol) of chloromethyl 6alpha-chloro-penicillanate in 200 ml of chloroform. Stirring was continued for 1.5 hours at 0-5 ° C.
Reakění směs se zfiltruje, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a vysuěí se síranem sodným. Po odpařeni rozpouětědle ve vakuu se získá surová sloučenina uvedená v názvu ve formě směsi alfa- a beta-sulfoxidů, kterou je popřípadě možno vyčistit chromatografii na silikagelu.The reaction mixture was filtered, washed with sodium bicarbonate solution and water, and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave the crude title compound as a mixture of alpha and beta-sulfoxides, which may optionally be purified by silica gel chromatography.
Alternativně je možno sloučeninu uvedenou v názvu· připravit oxidací 6alfa-chlorpenicilenové kyseliny jedním ekvivalentem 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 25 °C. Tato oxidace trvá zhruba 1 hodinu a provádí se podle postupu, který popsali Harrison e spol. v Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1 772 (1976). Výsledný 1-oxid čalfa-chlorpenicilanové kyseliny se pak esterifikuje postupem popsaným v příkladu 1 za vzniku žádaného chlormetylesteru.Alternatively, the title compound may be prepared by oxidation of 6α-chloropenicilenic acid with one equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0-25 ° C. This oxidation takes about 1 hour and is carried out according to the procedure described by Harrison et al. in Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976). The resulting .alpha.-chloro-penicillanic acid 1-oxide is then esterified as described in Example 1 to give the desired chloromethyl ester.
Za použití shora popsaného postupu se převedou na odpovídající 1-oxidy i zbývající estery 6-substituované penicilanové kyseliny e 6,6-dihalogenpenicilanové kyseliny uvedené v příkladech 1 a 1A.Using the procedure described above, the remaining 6-substituted penicillanic acid esters and the 6,6-dihaloprenicillanic acid listed in Examples 1 and 1A were converted to the corresponding 1-oxides.
Tatáž sloučenina se získá reakcí 0,1 mol chlormetyl-6alfa-chlorpenicilanátu ve 150 ml isopropanolu obsahujícího 0,8 ml 0,5M wolframanu sodného nebo ekvivalentní množství molybdenanu draselného, s 0,1 mol 30% peroxidu vodíku. Peroxid se při teplotě 60 °C pomalu přidé k zbývajícím reekěnlm složkám, načež se směs nechá za míchání přes noc zchladnout. Produkt se izoluje shora popsaným způsobem.The same compound is obtained by reacting 0.1 mol of chloromethyl-6α-chloro-penicillanate in 150 ml of isopropanol containing 0.8 ml of 0.5 M sodium tungstate or an equivalent amount of potassium molybdate, with 0.1 mol of 30% hydrogen peroxide. The peroxide was slowly added to the remaining re-green ingredients at 60 ° C and allowed to cool overnight with stirring. The product is isolated as described above.
Příklad 12Example 12
Chlormetyl-6alfa-chlorpenicilanát-1,1-dioxidChloromethyl-6alpha-chlorpenicilate-1,1-dioxide
K roztoku 2,83 g (0,01 mol) chlormetyl-óalfa-chlorpenicilanétu v 50 ml chloroformu se přidá 4,32 g (0,025 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se v dusíkové atmosféře 36 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi etylacetát a vodu o pH 6,0 a přidává se hydrogensiřiěitan sodný až do negativního testu na přítomnost peroxidů. Hodnota pH se nastaví na 8,0, vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.To a solution of 2.83 g (0.01 mol) of chloromethyl-.alpha.-chloro-penicillanate in 50 ml of chloroform was added 4.32 g (0.025 mol) of m-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 36 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, pH 6.0, and sodium bisulfite was added until a negative peroxide test was performed. The pH is adjusted to 8.0, the layers are separated, the organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound.
Alternativně se sloučenina uvedená v názvu získá oxidací téhož výchozího materiálu v metanolu nebo etanolu obsahujícím katalytické množství wolframanu sodného přídavkem dvou molekvivalentů peroxidu vodíku při teplotě od 20 do 60 °C.Alternatively, the title compound is obtained by oxidizing the same starting material in methanol or ethanol containing a catalytic amount of sodium tungstate by adding two mol equivalents of hydrogen peroxide at a temperature of from 20 to 60 ° C.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS828597A CS227350B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24645681A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| CS822014A CS227345B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate |
| CS828597A CS227350B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227350B2 true CS227350B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=25745542
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828596A CS227349B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamide)-penicillanate |
| CS828597A CS227350B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828596A CS227349B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamide)-penicillanate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS227349B2 (en) |
-
1982
- 1982-11-30 CS CS828596A patent/CS227349B2/en unknown
- 1982-11-30 CS CS828597A patent/CS227350B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS227349B2 (en) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| EP0061274B1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| US7790883B2 (en) | Process for the preparation of thiazolopyrimidines | |
| CS227350B2 (en) | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| GB2152497A (en) | Process for the preparation of azetidinone derivatives | |
| EP0530268B1 (en) | Process for the preparation of 7-alpha-alkoxycephem derivatives | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| PL140731B1 (en) | Method of obtaining new penicillin derivatives | |
| US4361513A (en) | Esters of penicillanic acid sulfone | |
| JPS62198687A (en) | 2β-substituted thiomethylpenicillin derivatives | |
| HU191902B (en) | Process for producing sulfamicillin | |
| PL85296B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
| NL8002843A (en) | PENICILLINS. | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| FI71740B (en) | VID FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIV PENICILLANSYRA-1,1-DIOXID SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA I PENICILLANSYRA-1-OXIDER | |
| CS228945B2 (en) | Preparation of halogenmethyl esters of 6-substituted or 6,6-disubstituted 1,1-dioxides of penicillanic acid | |
| JPH0383988A (en) | Production method of diester compound | |
| JPH06107589A (en) | Production of cyclobutanone derivative | |
| EP0120094A1 (en) | Azetidinone compounds | |
| JPS6148804B2 (en) | ||
| JPH02273685A (en) | Production of diester compound | |
| CS236800B2 (en) | Processing of halogenmethyl-1,1-dioxypenicillinyloxymethyl-carbonyl | |
| JPH0517229B2 (en) | ||
| CS209641B1 (en) | Dihydrate of benzylpeniciline sulphoxide and method of making the same |