CS228945B2

CS228945B2 - Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-d<§ubstituovaných 1,1-dfoxidft penicilanové kyseliny

Info

Publication number: CS228945B2
Application number: CS831015A
Authority: CS
Inventors: Thomas Ch Grawford; Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1983-02-15
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká způsobu přípravy halogenmethylesterů 6-substituovanýdh a 6,6-disubstituovaných 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu antibioticky aktivních 6‘-acyliaminopeinicilanoyloxymethylesterů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

USA patent č. 4 234 579 popisuje 1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jejich estery, které jsou snadno hydrolyzovatelné in vivo, jejich použití jako antibakteriálních Činidel a pro zvýšení účinnosti (3-laktamových antibiotik proti mnohým bakteriím produkujícím (Miaktaimasu. Penicilanová kyselina, její sulfoxidy a určité její estery, které ale nezahrnují halogenmethylestery nebo sulfonyloxymethylestery, jsou uváděny jako použitelné meziprodukty, které po oxidaci tvoří 1,1-dioxid penicilanové kyseliny.

USA patent č. 4 244 951 popisuje nová antibakteriální činidla, kde 1,1-dioxid penicilanové kyseliny je vázán na známé penicllinové antibiotikum přes methylendioxoskupinu, vzorce X

kde.

R^b je acyiová skupina přírodního nebo polosyntetického penicilinu. Sloučenina vzorce X se připravuje například reakcí soli karboxylátu penicilinu, jako je sodná, draselná nebo terciární amoniová sůl s halogenmet-hylesterem (nebo příbuzným esterem) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Ja228945 ko meziprodukty používané halogenmethylestery se připravují esterifikací 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

Nizozemská přihláška vynálezu číslo 8 000 775, a odpovídající zveřejněná britská přihláška vynálezu č. 2 044 255 popisují sloučeniny vzorce X, které se mohou připravit z meziproduktů vzorce I. Sloučeniny vzorce X a I sě připravují stejným způsobem jiako je uvedeno v USA patentu číslo 4 244 951. Tyto přihlášky také popisují chlormethyl-6,6-dibrompenicilanovou kyselinu a sloučeniny vzorce

kde

R3 je atom vodíku nebo methyl,

X¹ je odstupující skupina, jako je atom halogenu a

R6 je atom halogenu.

Halogenimethylestery 1,1-dioxidu 6-a-chlor(la 6-a-brom) penicilanové kyseliny se připravují esterifikací odpovídajících 1,1-dioxidů 6-«-halogenpenicilanové kyseliny a jsou v tomto patentu rovněž nárokovány.

Evropská přihláška vynálezu č. 13 617 popisuje postup přípravy inhibitorů (3-laktamasy vzorce XII a způsob jejich přípravy z meziproduktů vzorce XI

kde

R^e je (mezi jiným] atom vodíku nebo atom halogenu, n je 0, 1 nebo 2,

Y^a je isokyanoskupina, jestliže R^e je atom vodíku a Y^a je arylselenyl, jestliže R^e je atom chloru,

R^x je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu, včetně určitých terciárních amoniových solí a určitých reaktivních zbytků tvořících estery, jako jsou benzyl, určitý substituovaný bemzyl, určitý terciární alkyl, 2,2,2-trichloirethyl, trimethylsilyl nebo trialkylcín estery, reakcí sloučeniny vzorce XI s hydridem triarylcínu, hydridem dialkylcínu nebo hydridem trialkylcínu, ,načež se případně provede jeden nebo více z následujících stupňů:

i) převedení sulfidu (n = 0), sulfoxidu (n — lj nebo sulfonu (n = 2) ma různé tyto skupiny, ii) odstranění případně přítomné skupiny chránící karboxylovou skupinu, ili) převedení volné kyseliny na její farmaceuticky vhodnou sůl.

USA patent č. 3 996 235 nárokuje 6-isokyano (C=N—j substituované peniciliny, odpovídající sulfoxidy a jejich odpovídající soli karboxylové skupiny a estery, jakož i způsob jejich přípravy z odpovídajících 6-/3-formylaminopenicilamátů reakcí s fosgenem v přítomnosti akceptorů kyseliny. Produkty se izolují jako směsi 6-a-isokyamo' a 6-/3-isokyanopenicilanátů.

Bartoň a spol., Journal of the Chemical Society (London J, Perkin I, 2657 (1980], uvádějí použití hydridu tri-n-butylcínu při hydrogenolýze isonitrilů a isothiokyanátů odvozených z aminoglykosidů za vzniku odpovídajících uhlovodíků.

6-Halogenpenicilanové kyseliny jsou uvedeny v práci Cignarella¹ a spol., Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962] a v USA patentu č. 3 206 469. Hydrogenolýza 6-helogenpenicilanové kyseliny na pemicilanovcu. kyselinu je uvedena v britském patentu č. 1 072 108.

Harrison a spoL, Journal of fihe Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976] uvádějí a) oxidaci 6,6-dibrompeniciIauové kyseliny m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídající a- a (3-sulfoxidů, b) oxidaci methylesteru 6,6-dibrompenicilánové kyseliny m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku 1,1-dioxidu methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny, c) oxidaci methylesteru 6-aí-chlorpenicilanové kyseliny m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících a- a /3-sulfoxidů a d] oxidaci methylesteru 6-brompenlcilanové kyseliny m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících a /?-sulfoxidů.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123, (1969), uvádí a) pří228945 právu 6,6-dibrom a 6,6-dijodpenicilanové kyseliny, b) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny jodistainem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulf oxidů, cj hydrogenolýzu methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny za vzniku methylesteru 6-a-brompenicilainové kyseliny, dj hydrogenolýzu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a jeho methylesteru za vzniku penicilanové kyseliny a odpovídajícího methylesteru a e) hydrogenolýzu směsi methylesteru 6,6-dijodpenicilanové kyseliny a methylesteru 6-«-jodpenicilanové kyseliny za vzniku čistého methylesteru 6-«-jodpenicilanové kyseliny.

Belgický patent č. 882 028 popisuje způsob přípravy 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a jeho snadno in vivo hydírolyzovatelných esterů oxidací 6-halogenpenicilanátů nebo 6,6-dihalogenpenicilanátů za vzniku odpovídajících 1,1-dioxidů a pak dehalogeinaci ,na požadovaný 1,1-dioxid penicilanát.

Popis vynálezu k čs. patentu č. 228 919 popisuje způsob přípravy halogenméthylesterů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I

O O

ch₃ 'co^ch^x (I) kde

X je atom chloru, bromu nebo jodu. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu cenných antibiotik vzorce X výše. Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné při léčení infekcí způsobených bakteriemi produkujícími β-laktarnasiu. Zejména cennými sloučeninami vzorce X jsou sloučeniny, kde R^b je 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2- (4-hydroxyfenyl jacetyl, 2-amino-2-( 4-hydroxyfenyl jacetyl, 2-kairboxy-2-femylacetyl a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Postup podle tohoto patentu, který vykazuje značné výhody oproti dosavadním způsobům pro přípravu sloučenin vzorce I spočívá v redukci sloučeniny vzorce VI

X má význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, n je 0, 1 nebo 2,

Y a Z jsou oba atomy chloru nebo bromu, nebo Y je atom vodíku a Z je atom chloru nebo bromu, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

kde n a X mají význam uvedený výše, načež se jestliže n je 0 nebo 1, oxiduje sloučenina vzorce V oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-chlorbenzoovou kyselinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Redukce se provádí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu a jako tyto katalyzátory se používají s výhodou nikl, paládium, platina a rhodium, s výhodou v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při tlaku od tlaku atmosférického do 9,8 MPa při teplotě od 0 do 60 °C.

Výhodné teplotní rozmezí pro oxidační stupeň je od —30 °C do 60 °C.

Vynález se také týká způsobu pro přípravu 1,1-dioxomeziproduktů vzorce VIC

kde

X, Y a Z mají význam uvedený pro sloučeninu VI, který se vyznačuje tím, že se oxiduje sulfid nebo sulfoxid obecného vzorce VID kde (O)n

XQlS ^c^Cw₂x (vn

kde m je O nebo 1, a

X, Y a Z mají výše uvedený význam oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný a m-cfhlorperbenzoovou kyselinou v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při teplotě od —30 do 60 °C.

Zejména výhodnými významy píro Y a Z jsou oba atom bromu a

Y je atom vodíku a

Z je atom bromu.

Z litertury je známo, že výše uvedené sulfoxidy se vyskytují jak v tak v /3-konfiguracích a jejich směsích. V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty všechny formy výše uvedených sulfoxidů.

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů penicilanové kyseliny vzorce

V derivátech penicilanové kyseliny čára přerušovaná (| | | | j znamená, že substltuent je na bicyklické jádro připojen pod rovinu. Takový substituent má «-konfiguraci. Opačně, široká nepřerušovaná čára znamená, žs substituent je na bicyklické jádro vázán nad rovinu. Tako konfigurace znamená (S-konfiguraci. Nepřerušovaná vazba ( ...............j znamená, že substituent je na bicyklické jádro vázán buď v a-, nebo j3-konfiguraci.

Tak jak je použito v popisu, velká písmena A, B nebo C umístěná za římskými číslicemi, označují chemické struktury vztažené na významy pro η 0, 1 nebo 2. Tak ve výše uvedených sultánech vzorce VIC n — = 2, odpovídající sulfidy, kde n = 0 jsou označený jako VIA a odpovídající sulfoxidy, kde n = 1, jsou označený jako (VÍB).

Při provádění postupu podle vynálezu, kdy výchozí sloučeninou je sloučenina vzorce VID, kde m je nula, za použití manganistanu draselného se reakce běžně provádí tak, že se sloučenina vzorce VID nechá reagovat s 0,5 až 10 molárními ekvivalenty a s výhodou s 1 až 4 molárními ekvivalenty manganistanu ve Vhodném k reakci inertním systému rozpouštědel. Jestliže sloučenina vzorce VID je sulfoxid, kde m je 1, pak se používá asi jedna polovina celkového množství manganistanu draselného.

Vhodný, k reakci inertní systém rozpouštědel je takový, který nereaguje asi s výchozími látkami ani s produktem a běžně se používá voda. Případně se používá ještě korozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, které však nereaguje s manganistanem, jako je například tetrahydrofuran nebo aceton. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od —30°C do 60°C a s výhodou se reakce provádí při teplotě od —10 do 10 °C. Při teplotě 0 °C se reakce běžně dokončí během krátké doby, například během dvou hodin. I když reakce se může provádět za neutrálních, bazických nebo kyselých podmínek, je výhodné provádět ji při pH v rozmezí od 4 do 9. je však důležité vybírat takové podmínky, které brání rozkladu (3-laktamového kruhového systému konečného produktu. Skutečně je často výhodné pufrovat pH reakčního prostředí do oblasti kolem, neutrální reakce. Produkt se izoluje běžným způsobem. Jakýkoli přebytek manganistanu se běžně rozkládá použitím hydrogensiřičitanu sodného a jakmile se produkt vytouží z roztoku, izoluje se filtrací. Od kysličníku manganičitého se oddělí extrakcí do organického rozpouštědla a rozpouštědlo se odpaří. Alternativně, jestliže produkt se při konci reakce z roztoku nevyloučí, izoluje se běžným způsobem extrakcí do rozpouštědla.

Jestliže se sloučenina vzorce VID, kde m je 0, oxiduje m-chloirpeirbenzoovou kyselinou, pak se reakce běžně provádí tak, že se výchozí sloučenina nechá reagovat s 1 až 6 moilárními ekvivalenty, s výhodou s 2,2 molárními ekvivalenty oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Jak bylo uvedeno výše, je zapotřebí, pouze polovina množství peroxykarboxylové kyseliny, jestliže se použijí odpovídající sulfoxidy vzorce VID. Výhodnými organickými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan. Reakce se běžně provádí při teplotě od —30 do 60 °C, s výhodou od 15 do 30 °C. Při 25 °C se běžně používá reakční doba 2 až asi 16 hodin. Produktu se běžně izoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Reakční produkt se může čistit běžnými metodami, jaké jsou výše popsané v příkladech.

Produkty vzorce VIC jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu esterů vzorce I postupem uvedeným výše.

Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro další objasnění. Infračervená spektra (IRJ byla měřena v čisté formě, nebo v tabletách s bromidem draselným a diagnostické pásy jsou uvedeny v cm'¹. Nukleárně magnetická resonanční spektra (NMR) byla měřena při 60 MHz v roztocích deuterovaného chloroformu (CDCls), vodě (DžO) a deuterovaného acetonu (CD3COCD3J a polohy píků jsou uvedeny v ppm směrem dolů od tetramethylsilanu. Jsou použity následující zkratky pro vzhled píků: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-multiplet a dd-dvojitý dublet,

Příklad 1

Chlormethyl 6,6-dibrompenicilanát

6,6Dibrompenicilanová kyselina (8,0 g, 22 mmol) se mícháš 75 ml methylenchloridu a přidá se 35 ml vody. Přidáním tetrabutylamonium hydroxidu se upraví pH na 8. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se odpaří ve vakuu k suchu a získá se tetrabutylamoniová sůl 6,6-dibrompenicilanové kyseliny 14,2 g ve formě světle hnědého oleje. K tomuto oleji se přidá 40 ml ohlorjodnrethanu a vzniklá směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a čistí se chromatografií na 300 g silikagelu elucí 95 : 5 (objemově) toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující méně polární látku se spojí a odpařením se získá 5,4 g (59 °/o) požadovaného produktu t. t. 105 až 106 °C.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta):

1,6 (s, 3H),

1,75 (s, 3H),

4,62 (s, 1H),

5,8 (dd, 2H),

5,82 (s, 1H).

Jestliže se výše uvedený postup opakuje s tou výjimkou, že místo chlor jodmethanu se použije ekvimolární množství bromjodmethanu, dijodmethanu, di(methylsulfonyloxy jmethanu, dl (isobutylsulfonyloxy)methanu, di(n-hexysulfonyloxy Jmethanu, di(benzensulfonylový Jmethanu nebo sloučeniny vzorce (R²C6H4SO2iO)2CH2 kde R² je

4-C1, 2-B:r, 4-1, 3-NOz, 4-CH3, 3-(CH3)2CH, 4-‘CHsO, 3-C2H5O nebo 4-n-C3H7O, získají se:

brommethyl-6,6-dibrompenicilanát, jodmeťhyl-6,6-dlbrompenicilanát, methylsiulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicilanát, isobutylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenícilanát, n-hexylsulfonyloxymethyI-6,6-dibrompemcilanát, ben3ensulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicilanát, a

R²-C6H4-sulfonyloxymethyl-6,6-dibrompemicilanát, kde

R² má význam uvedený výše pro di (substituované fenylsulfonyloxyjmethanové reakční činidlo.

K 25 ml acetonu se přidá 4,15 g (10,2 mmol) chlormethyl 6,6-dibrom.penicilanové kyseliny a 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpařením acetonu se získá temný odparek. Odparek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, promyje se vodou (3 X 25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí chromatografií na 100 g silikagelu elucí směsí 1:1 (objemově J ethylacetátu a hexanu. Jímají se 30 m,l frakce. Produkt se eluuje ve frakcích 4 až 6, které se spojí a odpařen'm se získá 5,95 gramu bezbarvého oleje, který stáním krystaluje, t. t. 67 až 68 °C.

!H-NMR (CDCI3) ppm (delta):

1,55 (s, 3HJ,

1,65 (s, 3H),

4,54 (s, 1H),

5,8 (s, 1H),

5,98 (s, 2H).

Příklad 2

1,1-dioxid chlormethyl-6,6-dibrompenicilanátu

Roztok 7,1 g (17,4 mmol) chlormethyl 6,6-dibrompenicilanátu v 75 ml ethylacetátu se ochladí na 0°C a přidá se 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při 0 °C, zředí se na 150 ml ethylacetátem a při 0 °C se přidá 50 ml vody. Pro rozložení přebytku perkyseliny se přidá dostatečné množství hydrogensiřičitanu sodného, směs se upraví na pH 2 až pH 7,5 přidáním hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, promyje 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Promyté extrakty se vysuší síranem horečnatým, zahustí ve vakuu k suchu a odparek se čistí chromatografií na 300 g silikagelu elucí směsí 9 :1 (objemově) toluenu a hexanu a získá se 5,0 g (65 %) požadovaného dioxidu ve formě krystalické pevné látky, t. t. 95 až 96 °C.

⁴H-NMR (CDC13) ppm (delta):

1,5 (s, 3H),

1.7 (s, 3H),

4,58 (s, 1H),

5,04 (s, 1H),

5.8 (dd, 2H).

Pro CgHioNOsSBrzCl:

Příklad 1A vypočteno:

24,59% C, 2,29 % H, 3,18 % N;

Jodmethyl-6,6-dibrompenicilanát

IX nalezeno:

24,63 % C, 2,49 % H, 3,31 % N.

Druhá polárnější složka (0,8 gj izolovaná z chromatografií na koloně, byla identifikována jako směs 9 : 1 «- a /J-sulfoxidů chlormet.hyl-6,6-dibrompenicilainátu. Identifikace byla provedena ^XH-NMR.

Příklad 2A

1,1-dioxid jodmethyl-6,6-dibrompenicilanátu

Metoda 1

K 40 ml acetonu se ‘přidá 0,25 g (0,5 mmol) jodmethyl 6,6-dibrompenicilanátu a směs se míchá až do úplného rozpuštění, přidá se 10 ml vody a pak se přidáním koncentrované kyseliny fosforečné upraví směs na pH 4,0. Pak se přidá 158 mg (1 mmol) práškového manganistanu draselného a směs se míchá 1,25 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml) a vzniklá směs se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 2,0. Přidáním hydrogensiřičitanu sodného se rozloží přebytek oxidačního činidla (pH 2,9). Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (3 X 25 ml). Po vysušení bezvodým síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá 0,29 g bezbarvého oleje. Olej se čistí chromatografií na 25 g silikagelu elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu. Jímají se 15 ml frakce. Frakce 4 a 5 se spojí a odpařením ve vakuu se získá 0,27 g (100 %) bezbarvého oleje, který stáním krystaluje, 1.1. 71 až 73 °C.

^XH-NMR (CDCI3) ppm (delta):

1,5 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

4,49 (s, 1H),

5,02 (s, 1H),

5,98 (dd, 2H).

Použitím ekvivalentního množství manganistanu sodného nebo manganistanu vápenatého místo manganistanu draselného ve výše uvedeném postupu se získá stejným způsobem stejný produkt.

Pokusy přípravy 1,1-dioxidu jodmethyl-6,6-dibrompenicilanátu z chlormethylesteru připraveného v příkladu 2 reakcí s jodidem sodným v acetonu postupem podle příkladu 1A se získal 1,1-dioxid jodmethyl-6-a-b,rompenicilanátu, ^XH-NMR (CDCI3J ppm (delta):

1,55 (s, 3H),

1,70 (s, 3H),

4,43 (s, IH),

5,2 (d, 1H),

5,75 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).

Příklad 3

1,1-dloxid jodmethyl-G^-brompenicilanátu

Roiztok 0,12 g (0,33 mmol) 1,1-dioxidu chlormethyl-6(3-brompenicilanátu a 0,25 g (1,66 mmol) jodidu sodného v 5 ml acetonu se míchá 30 hodin pří teplotě místnosti. Vzniklá světležlutá suspenze se odpaří za sníženého tlaku a vyjme se 50 ml ethylacetátu, promyje se pečlivě 2 X 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Vzniklý roztok se odpaří a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky. Výtěžek 0,14 g.

iH-NMR (CDCb) ppm (delta):

1,45 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4,5 (s, 1H),

4,83 (d, 1H),

5,42 (d, 1H),

6,0 (dd, 2H).

Příklad 4

1,1-dioxid 6a-brompenicilanové kyseliny

K míchané směsi 560 ml vody, 300 ml dichlormethanu a 56,0 g 6-oť-hrompenicilanové kyseliny se přidává 4 N roztok hydroxidu sodného až se dosáhne stabilní pH 7,2. To vyžaduje 55 ml hydroxidu sodného. Směs se míchá při pH 7,2 10 minut, načež se odfiltruje. Fáze se oddělí a organická fáze se vyleje. Vodná fáze se pak rychle naleje za míchání do oxidační směsi, která se připraví následujícím způsobem.

Ve 3 litrové baňce se smísí 63,2 g manganistanu draselného, 1000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové. Směs se míchá 15 minut při 20 C a pak se ochladí na 0 °C.

Rroztok 6os-brompenicilanové kyseliny se pak přidá k oxidační směsi chlazené v lázni na —15 °C. Vnitřní teplota vystoupí na 15 °C a pak poklesne na 5 °C během 20 minut. Po této době se za míchání přidá 30,0 gramu hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se míchá 10 minut při 10 °C. Po dalších 15 minutách se směs filtruje, pH filtrátu se sníží na 1,2 přidáním 170 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje chloroformem a pak ethylacetátem. Jak chloroformové, tak ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, načež se odpaří ve vakuu. Chlobofoirmový roztok poskytuje 10,0 g (16% výtěžek] sloučeniny uvedené v nadpisu. Ethylacetátový roztok poskytl 57 g oleje, který se přeleje hexanem a získá se bílá pevná látka. Filtrací se zís13

228943 ká 41,5 g (66 % výtěžku) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 134 °C (rozklad).

Pro CsHioBirNOsS:

vypočteno:

30,78 % C, 3,23 % H, 25,60 % Br,

4,49 O/o N, 10,27 % S; nalezeno:

31,05 % C, 3,24 % H, 25,54 «/o Br,

4,66 % N, 10,21 0/o S.

Oxidací 6ai-chlorpenicilanové kyseliny a Ga-jodpemicilanové kyseliny manganistanem draselným postupem podle výše uvedeného postupu se získá 1,1-dioxid ecř-chlorpenicilanové kyseliny a 1,1-dioxid 6a-jodpemicilanové kyseliny.

Příklad 5

1,1-dioxid 6/1-chlorpenicilanové kyseliny

Z 185 mg manganistanu draselného, 0,063 mililitru 85i% kyseliny fosforečné a 5 ml vody se připraví oxidační roztok. Tento oxidační roztok se přikapává k roztoku 150 mg sodné soli 6/J-dhlorpenicilanové kyseliny v 5 ml vody. Přikapávání se provádí při teplotě 0 až 5 °C až zůstane zachováno fialové zbarvení manganistanu draselného. Vyžaduje to přibližně jednu polovinu oxidačního roztoku. Fialové zbarvení manganistanu draselného se odstraní přidáním hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se filtruje. K filtrátu se přidá ethylacetát a pH se upraví na 1,8. Fáze se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší a odpařením ve vakuu se získá 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR spektrum (v CD3COCD3) vykazuje pásy při:

5,82 (d, 1H),

5.24 (d, 1H),

4,53 (s, 1H],

1,62 (s, 3H),

1,50 (s, 3H) ppm.

Výše uvedený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se stejný objem vody. Přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na 6,8, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Získá se .tak sodná sůl sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 6

1,1-dioxid 6/?-brompenicilanové kyseliny

K roztoku 255 mg sodné soli 6/3-brompenicilanové kyseliny v 5 ml vody se při 0 až 5°C přidává roztok připravený z 140 g manganistanu draselného, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody při teplotě 0 až 5 °C. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0 a

6,4. Reakční směs se míchá při pH 6,3 15 minut a pak se fialový roztok převrství ethylacetátem. Hodnota pH se upraví na 1,7 a přidá se 330 mg hydrogensiřičitanu sodného. Po 5 minutách se fáze oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se tak 216 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.

NMR spektrum (D2O) vykazuje pásy při:

5,78 (d, 1H,

J = 4Hz),

5.25 (d, 1H, I = 4Hz),

4,20 (s, 1H),

1,65 (s, 3H),

1,46 (s, 3H) ppm.

Claims

PŘEDMET

Způsob přípravy halogeinmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-disubstituovanýeh

1,1-dioxidů pemicilanové kyseliny obecného vzorce VIC kde

X je atom chloru, bromu nebo jodu a oba

Y a Z jsou atomy chloru nebo bromu nebo

Y je atom vodíku a Z je atom chloru nebo bromu,

VYNALEZU vyznačený tím, že se oxiduje sulfid nebo sulfoxid obecného vzorce VID kde m je 0 nebo 1 a X, Y a Z mají význam uvedený výše, oxidačním činidlem vyhraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-ehilorperbenzoovou kyselinu, v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při teplotě od —30 do 60 °C.

I

Severografia, n. p„ závod 7, Most cena 2,40 Kčs