FI79710B - Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. - Google Patents

Description

! 79710

Menetelmä ja väliyhdisteitä sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee väliyhdisteitä ja menetelmää, 5 jotka ovat käyttökelpoisia sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden synteesissä.

Sultamisilliini on USAN (United States Adopted Name) tai niin sanottu yleisnimi, jota käytetään yhdisteistä 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6(D-a-amino-10 a-fenyyliasetamido)-penisillanaatti (jota nimitystä ovat käyttäneet Godtfredsen ym., US-patentti nro 4 342 772) tai 6'-(2-amino-2-fenyyliasetamido)-penisillanoyylioksi-metyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidi (jota nimitystä on käyttänyt Bigham, US-patentti nro 4 244 951). Näissä US-15 patenteissa esitetään erilaisia menetelmiä sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi, joihin kaikkiin sisältyy α-atsido- tai suojatun aminoryh-män (esim. bentsyylioksikarbonyyliaminon, trifenyylimetyy-liaminon, 2-metoksikarbonyyli-l-metyylivinyylin tai dime-20 tyyliaminokarbonyyli-l-metyylivinyyliamino) hydrogenolyysi tai hydrolyysi (kuten sopivaksi katsotaan). Godtfredsen'in ym.:n analogisten yhdisteiden piiriin sisältyy tiettyjä δ-β-halogeeni-l, 1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliesterei-tä bakteerien vastaisina aineina. Eräillä Godtfredsen'in 25 yleisesti esittämillä a-amino-suojatuilla, δ-β-halogeeni-esiasteyhdisteillä on käyttöä myös tässä uudessa sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä. Kuitenkin, päinvastoin kuin Godtfresen'in ym:n menetelmässä, halogeeniryhmä poistetaan tämän uuden 30 menetelmän osana.

Jasys on esittänyt aikaisemmin läheisesti yhteen kuuluvan menetelmän sultamisilliinin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tuohon menetelmään sisältyy 6-halogeeni- ja 6,6-dihalogeeni-l,1-dioksopeni-35 sillanoyylioksimetyyliesterien hydrogenolyysi, joissa a- 2 79710 amino-esiasteryhmä on atsido tai bentsyylioksikarbonyyli-aminoryhmä. Katso, esimerkiksi GB-patenttihakemusta 2095250A.

FI-patenttihakemuksessa 820991 esitetään menetel-5 mä, jossa suojaryhmät, jotka normaalisti poistetaan hydro-genolyysin avulla, poistetaan samanaikaisesti halogeenien kanssa käyttämällä katalyyttistä hydrausta, ja FI-patenttihakemuksessa 820993 esitetään menetelmä, jossa käytetään 2-alkoksikarbonyyli-l-metyylivinyylisuojaryhmiä, mutta 10 jotka ryhmät poistetaan ko. menetelmässä tavanomaisella menettelyllä, ts. hydrolyysillä, ei hydrogenolyysillä.

Hakija on nyt yllättäen todennut, että edulliset suojaryhmät, jotka normaalisti poistetaan hydrolyysin avulla, voidaankin poistaa samanaikaisesti halogeenien 15 kanssa, kun ko. ryhmät poistetaan hydrogenolyysin avulla. Tällöin kaksi erillistä tapahtumaa saadaan tapahtumaan yhdessä ja samassa vaiheessa, joten tässä uudessa menetelmässä ei enää tarvita erillistä toista vaihetta hydrolyy-siä varten.

20 Tunnetussa tekniikassa ei ole esitetty tai edes eh dotettu kaavojen I ja III mukaisten välituotteiden käyttöä uudessa, keksinnön mukaisessa menetelmässä, jossa suojaryhmät ja halogeeniryhmät saadaan yllättäen poistumaan samanaikaisesti.

25 Keksinnön kohteena on siten menetelmä yhdisteen

valmistamiseksi, jolla on kaava II

_ NH2

Rl/ \\ _ CHCONH _ CH3 30 Vz=y \ ^ N --0

U II

o (II) 35 ' T"h >H3

-N ^ c -O

0 ..

o 3 79710 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )alkanoyylioksi,

(C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi tai bentsoyy-lioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (Cx-C4 )alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 happpoadditiosuolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava III

CH- O

i ^ h o

r—- NH-C=CH-C-R

R1—(' \>—CHCONHL S ^.CH, 10 \ / \_^ 3 N--’ \// H ^CH, ^__N ——^

o r ' C--O

n o 1= Br 0 0 CH UI1’

Br \ ^ 2 N,__/V"3 I H CH,

^-N -^_________J

U Il

O

20 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-syylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (C:-C4 )alkoksi, ja R2 on (Ολ-C3 )alkoksi, 25 hydrogenolysoidaan jalometallikatalyytin ja mahdollisesti yhden ekvivalentin NaHC03:a tai 1-2 ekvivalentin pyridii-niä läsnäollessa reaktion suhteeen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti 3-8 ilmakehän paineessa.

Ensisijainen jalometallikatalyytti on palladium.

30 Tässä käytettynä ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa reagenssien, väliyhdisteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, jolla olisi haitallinen vaikutus halutun tuotteen saantoon.

35 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on edel- 4 79710

leen tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla yhdisteen, jonka kaava on IV

CH O • 3 ”2

5 --- NH-C=CH-C-R

R~\ CHCONf^_^CH3 ;__i ‘:H3 (IV)

0"^ N ^COOH

10 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tetrabutyyliammo-niumsuolan reagoida reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa 6,6-dibromipenisillaanihapon, jolla on kaava V 15 0 0

Br ,CH3 ^ Ph ^ ch3 (V)

I--n———L

20 (r ^COOH

jodimetyyliesterin kanssa.

Tämän keksinnön mukainen katalyyttinen hydrogeno-lyysi kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaa-25 van (II) mukaisiksi yhdisteiksi, on helposti suoritettavissa. Tämän mukaisesti edellä määritelty, kaavan (III) mukainen yhdiste liuotetaan tai suspendoidaan reaktion suhteen inerttiin liuotinväliaineeseen katalyyttisen jalo-metallikatalyyttimäärän läsnäollessa ja sekoitetaan vety-30 atmosfäärin alaisena sopivassa lämpötilassa ja paineessa kunnes pelkistyminen edellä määritellyn kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti. Sen jälkeen jalometallikatalyytti ja tuote otetaan talteen ja tuote puhdistetaan tavanomaisin menetel-35 min.

5 79710 Tähän hydrogenolyysiin soveltuvia reaktion suhteen inerttejä liuottimia ovat vesi ja erilaiset orgaaniset liuottimet, tai niiden seokset. Yleensä pyritään välttämään ylimääräisen hapon tai emäksen käyttöä, erityisesti 5 veden läsnollessa, jotta saadaan estetyksi suhteellisen herkkien metaanidoliesteri- tai β-laktaami-sidosten hydrolysoituminen. Sopivia liuottimia ovat alemmat alkoholit kuten 2-propanoli tai 2-butanoli, eetterit (erityisesti polaarisemmat eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaa-10 ni, 1,2-dimetoksietaani tai näiden kaltaiset eetterit), hiilivedyt (erityisesti aromaattiset hiilivedyt) ja halo-genoidut hiilivedyt (metyleenikloridi, kloroformi, dikloo-ribentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet). Orgaaniset liuottimet ovat ensisijaisia. Metyleenikloridin ja 2-pro-15 panolin seos edustaa liuotin seosta, joka erityisen hyvin soveltuu tähän hydraukseen.

Lämpötilalla ei ole tässä menetelmässä ratkaisevampaa merkitystä kuin muissakaan tunnetuissa penisilliinian-tibioottien hydrogenolyyseissä. Täten ensisijainen lämpö-20 tila-alue on noin 0-60°C, ensisijaisemmin tämän alueen alempi puolisko. Sellaiset alhaiset lämpötilat vähentävät hajaantumisen mahdollisimman vähäiseksi, olematta kuitenkaan niin alhaiset että reaktionopeus olisi kohtuuttoman hidas. Erityisen sopivia ovat ympäristön lämpötilat (noin 25 16-27 °C).

Myöskään käytettävällä hydrogenolyysipaineella ei ole ratkaisevaa merkitystä, ja se voi olla välillä ilmakehän painetta alempi paine - 100 ilmakehää tai suurempi. Teknillisessä mittakaavassa kohtuulliset paineet ovat en-30 sisijäisiä (esim. 3-8 ilmakehää), koska sellaisissa pai neissa hydrogenolysoituminen tapahtuu yleensä kohtuullisella nopeudella, katalyyttimäärän olematta kohtuuttoman suuri, käytettäessä suhteellisesti vähemmän monimutkaista ja kallista laitteistoa. Eräissä tapauksissa, katalyytti-35 määrän ollessa merkittävästi alhaisempi korkeampia painei- 6 79710 ta käytettäessä, pelkkä taloudellisuus sanelee ensisijaisen korkeampien paineiden ja suurpainelaitteiston käyttämisen.

Tässä menetelmässä käytettäviä jalometallikatalyyt-5 tejä ovat palladium, rodium ja platina, tyypiltään kantajalla olevia tai ilman kantajaa olevia, samoin kuin niiden tunnetut katalyyttiset yhdisteet kuten oksidit tai kloridit. Esimerkkejä sopivista katalyytin kantajista ovat hiili, piidioksidi, bariumkarbonaatti ja näiden kaltaiset 10 kantajat. Katalyytti voi olla ennalta muodostettu tai in situ sopivaa suolaa pelkistämällä muodostettu. Esimerkkejä ensisijaisista palladium-katalyyteistä ovat palladiumklo-ridi, kalsiumkarbonaatilla oleva palladium tai erityisemmin palladium, jota on hiilellä (esim. 5-10 paino-%).

15 Täsä käytetyn sanonnan "katalyyttinen määrä" merki tyksen ymmärtävät tunnetun penisilliinin hydrauksen asiantuntijat hyvin. Kuten tavallista tarvittavan katalyytin määrä riippuu katalyytin erityisestä tyypistä ja kata-lyyttierästä ja tiettyjen reagenssien puhtaudesta, samoin 20 kuin käytetystä tietystä säiliöstä, sekoitustyypistä, tyh-jäntilan määrästä, lämpötilasta ja paineesta. Tietyissä olosuhteissa tietyn katalyytin optimimäärä voidaan määrittää helposti rutiininomaisin kokein.

Tämän keksinnön menetelmässä käytettäviä kaavan 25 (III) mukaisia väliyhdisteitä valmistetaan helposti antamalla sopivan halogeenimetyyliesterin reagoida sopivan karboksylaattisuolan kanssa. Ensisijainen halogeenimetyy-liesteri on jodimetyyliesteri, ensisijaisen suolan ollessa kvaternäärinen alempialkyyli-ammoniumsuola, erityisesti 30 tetrabutyyliammoniumsuola. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ensisijaisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa. Sopivia ja ensisijaisia lämpötila-alueita ovat samat alueet, jotka on esitetty yksityiskohtaisesti edellä hydraus-35 menetelmän osalta. Tarvittavia jodimetyyliestereitä ja 7 79710 tetrabutyyliammoniumsuoloja valmistetaan menetelmien mukaisesti, joista on jäljempänä esitetty spesifisiä esimerkkejä, hyvin tunnetuista ja helposti saatavissa olevista lähtöaineista.

5 Lisäksi tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava (I) CH3 0 --NH-C=CH-C-R2 10 R-/ V>— CHCONfL _ § CH3 I CH~ I--N-^ υ c-----O (I) tl o 15 0 0

Br \ / 0H2

Bri,|— J_iJ!____ 3 %- .o ö jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7 )-alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-25 yylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (C2-C4 )alkoksi; ja R2 on (0Χ-C3 )alkoksi.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä syntetisoitaesa sultamisilliinia ja sen kanssa analogisia yhdisteitä. R2 :n ensisijainen merkitys on metoksi; ja R1 :n 30 ensisijaisia merkityksiä ovat vety, hydroksi ja asetoksi.

Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. 1H-nmr-delta-arvot ovat suhteessa TMS:ään (tetrameytylisilaa-niin).

Valmistus 1 35 6,6-dibromipenisillaanihappo e 79710 500 ml:aan dikloorimetaania, jolla oli jäähdytetty 5°C:seen, lisättiin 119,9 g bromia, 200 ml 2,5-norm. rikkihappoa ja 34,5 g natriumnitriittiä. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin sitten 54,9 g 6-aminopenisillaanihap-5 poa, annoksittain 30 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä 4-10°C. Sekoittamista jatkettiin 5°C:ssa 30 minuuttia, ja sitten lisättiin tiputtamalla 5-10°C:ssa 20 minuutin kuluessa 410 ml 1,0-mol. natriumvetysulfiitti-liuosta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kah-10 desti 150 ml:11a dikloorimetaania. Alkuperäinen dikloori-metaanikerros yhdistettiin noiden kahden uutteen kanssa, jolloin saatiin 6,6-dibromipenisillaanihappoliuosta. Tätä liuosta käytettiin sellaisenaan valmistettaessa estereitä, tai se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua 15 tuotetta.

Valmistus 2

Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti 6,6-dibromipenisillaanihappoa (8,0 g, 22 mmoolia) sekoitettiin 75 ml:na kanssa metyleenikloridia, ja sitten 20 lisättiin 35 ml vettä. Tähän lisättiin riittävästi tetra-butyyliammoniumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 8. Orgaaninen kerros erotettiin, vesifaasi uutettiin 30 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 14,2 g 6,6-25 dibromipenisillaanihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa vaaleanruskeana öljynä. Tähän lisättiin 40 ml kloorijodime-taania, ja saatua seosta sekoitettiin typen suojaamana kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroi-tin vakuumissa, jäännöstä pidettiin yön ajan huoneen läm-30 pötilassa ja puhdistettiin kromatografoimalla 300 grammalla silikageeliä, eluoimalla seoksella tolueeni/etyyliase-taatti 95:5 (til. suhde). Polaarittomampaa ainetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,4 g (59 %) haluttua tuotetta, sp. 105-35 106°C; g 79710 1H-nmr (CDC13) ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).

Valmistus 3

Jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattl 5 25 ml:aan asetonia lisättiin 4,15 g (10,2 mmoolia) kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillaanihappoa ja 7,5 g (50 mmoolia) natriumjodidia. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja asetoni haihdutettiin pois, jolloin saatiin tummaa jäännöstä. Tämä liuotettiin 150 ml:aan 10 etyyliasetaattia, pestiin vedellä (3 x 25 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (MgS04 ) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin jäännöksenä öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 100 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/-15 heksaani-seoksella 1:1 (til.suhde). Kerättiin kolmenkymmenen millilitran fraktioita. Tuote eluoitui fraktioissa 4-6, joka yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,95 g väritöntä öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp. 67-68°C.

20 1H-nmr (CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).

Esimerkki 1

Jodlmetyyll-6,6-dlbromipenisillanaatti-l, 1-dioksidi 40 ml:aan asetonia lisättiin 0,25 g (0,5 mmoolia) 25 jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattia ja seosta sekoitettiin kunnes oli saatu muodostumaan liuos. Sitten lisättiin vettä (10 ml), ja sen jälkeen riittävästi väkevää fosforihappoa seoksen pH:n säätämiseksi arvoon 4,0. Sitten lisättiin 158 mg (1 mmooli) jauhdettua kaliumpermaganaat-30 tia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,25 tuntia. Lisättiin etyyliasetaattia 100 ml ja vettä 50 ml. Saadun seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6-norm. suolahapolla ja ylimääräisen hapettavan aineen hävittämiseksi (pH 2,9) lisättiin natriumvetysulfiittia. Orgaaninen kerros 35 erotettiin, vesifaasi uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia 10 79710 ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 25 ml). Vedettömällä natriumsulfaa-tilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 0,29 g väritöntä öljyä, öljy puhdistettiin kroma-5 tografoimalla 25 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyy-li-asetaatti/heksaani-seoksella 1:1 ja ottamalla 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 4 ja 5 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,27 g (100 %) väritöntä öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp. 10 71-73 °C.

1 H-nmr (CDC13 ) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).

Esimerkki 2

Tetrabutyyliammonium-6-[D-2-(2-metoksikarbonyyli-15 1-metyyllvinyyliamino)-2-fenyyliasetamido]penisillanaatti

Tetrabutyyliamrnoniumvetysulfaattia (33,9 g, 0,10 moolia) ja 50 ml 2-norm. NaOH:a yhdistettiin 200 ml:n kanssa H20:ta. pH oli tällöin noin 6,8. Sekoittaen lisättiin CH2Cl2:a (300 ml) ja sitten ampisilliinitrihydraat-20 tia (33,9 g, 0,10 moolia), ja pH säädettiin 53 ml:11a 2-norm. NaOH:a välille 4,5-8,5. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 4 x 200 ml:11a CH2Cl2:a. Viisi orgaanista kerrosta yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ampisilliinin tetrabutyyliam-25 moniumsuolaa 54,1 g, 91,7 %. Suolan joukkoon lisättiin me-tyyliasetoasetaatia (200 ml) ja reaktiossa muodostunut vesi poistettiin haihduttamalla, käyttämällä vesihaudetta 35°C:ssa ja paineen ollessa 5 mm. Tunnin kuluttua otsikon tuote alkoi kiteytyä. 1,75 tunnin kuluttua lisättiin 30 600 ml etyyliasetaattia ja 200 ml heksaania. 0-5°C:seen jäähdyttämisen jälkeen otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, 53,5 g, 84,8 % suolasta, 77,8 % kaikkiaan am-pisilliinistä laskien; 1H-nmr (CDC13) delta: 7,2 (m), 5,6-5,0 (m), 4,5 (s), 4,2 35 (s), 3,55 (s, 3,4-2,9 (m), 1,8 (s), 1,7-0,8 (m).

χι 7971 0

Esimerkki 3

Tetrabutyyliammonlum-6-[2-(1-metyyli-2-metokslkar-bonyylivinyyliamino)-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido]peni-sillanaatti 5 300 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 41,9 g 6-(2- amino-2- [ 4-hydroksifenyyli ]asetamido)penisillaanihappotri-hydraattia ja 50 ml vettä, ja sitten pH säädettiin arvoon 8,5 käyttämällä 40-%:tista tetrabutyyliammoniumhydroksi-din vesiliuosta. Saatiin kolme kerrosta. Ylin kerros pois-10 tettiin, kyllästettiin natriumsulfaatilla ja sitten se uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin keskimmäisen kerroksen ja alemman kerroksen kanssa, ja saatu seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi trituroitaessa asetonin kanssa. Näin 15 saatiin 44,6 g tetrabutyyliammonium-6-(2-amino-2-[4-hydroksifenyyli] -asetamido)penisillanaattia.

Edellä mainittu suola lisättiin 150 ml:aan metyyli-asetoasetaattia ja suspensiota lämmitettiin noin 65°C:ssa kunnes oli muodostunut kirkas liuos (8 minuuttia). Seoksen 20 annettiin jäähtyä, ja sitten kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin metyyliasetoasetaatil-la, sen jälkeen dietyylieetterillä, jolloin saatiin 49,25 g otsikon tuotetta.

Esimerkki 4 25 6,6-dibromi-l,l-dioksopenisillanoyylioksiemtyyli-6- [D-2-(2-metoksikarobnyyli-l-metyylivinyyliamino)-2-fenyy-liasetamido]-penisillanaattl

Valmistuksen 3 otsikon tuotetta (10,1 g, 0,019 moolia) liuotettiin 135 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia 30 (DMF). Esimerkin 2 tuotetta (19,6 g 0,029 moolia) liuotet tiin erikseen 50 ml:aan kuivaa DMF:a ja lisättiin ensimmäiseen liuokseen ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin ohkokromatograafinen analyysi silikageelillä, käyttämällä eluenttina etyliasetaatti/hek-35 saaniseosta 1:1, osoitti lähtöaineen kuluneen loppuun (Rf i2 7971 0 0,6). Reaktioseos kaadettiin 1500 ml:aan etyyliasetaattia ja 500 ml:aan H20:ta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 100 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 4 x 250 miellä H20:ta ja 5 2 x 250 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdu tettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena vaahtona, 6,7 g, 41 %.

1 H-nmr/DMSO-d6/delta: 1,4-1,8 (12H, m), 1,9 (3H, s), 3,7 (3H, s), 4,45-4,7 (3H, m), 5,2 (1H, s), 5,4-5,8 (3H, m), 10 6,0 (2H, s), 7,5 (5H, s), 9,2-9,7 (2H, m).

Esimerkki 5 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (1,7 g, 2 15 mmoolia) liuotettiin 120 ml:aan CH2Cl/isopropanoli-seosta 1:1. Lisättiin 5-%:tista palladium/C-katalyyttiä (4,3 g) ja seosta hydrogenolysoitiin 344 kPa:n paineessa tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saa-20 tiin otsikon tuotetta hydrobromidisuolana, 820 mg 57 %; 1 H-nmr (DMS0-d6 ) delta. 7,5 (m), 6,2 (s), 5,7 (m), 5,6 (d), 5,3 (m), 5,2 (s), 3,8 (q), 3,5 (m), 1,5 (d).

Erityisesti suurmittakavassa tämä hydrogenolyysi suoritetaan ensisijaisesti siten, että läsnä on yksi ek-25 vivalentti NaHC03:a tai 1-2 ekvivalenttia pyridiiniä.

Claims (7)

13 7971 0

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II 5 ONH2 —CHCONH o CH- 1 !% ^ CH3 >-N--*--O O L 10 0 (II) \ ? CH, 15 ΧΙΐϊ-Ι'*3 cr n -\c- 0 II o jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7)alkanoyylioksi, 20 (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyyIloksi tai bentsoyy- lioksi, jossa on monosubstituenttina (Cr-C4 )alkyyli tai (Cx-C4 )alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava III 25 CH 0 i 3 tf 2 _ NH-C=CH-C-R Ρ-ί// NS_CHCONH. S CH, \=z/ j l^H > CH i I. J N V-O 30 5 (III) Br 0 0 CH„ X / CH I ^ Br\ 3 I 35 Γ/Η rCH3 ! N-////c-->o II o 14 7971 O jossa R1 on vety, hydroksi, (C2-C7)alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi, tai bentso-yylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4 )alkyyli tai (Cx -C4 Jalkoksi, ja R2 on (Cx -C3 )alkoksi, 5 hydrogenolysoidaan jalometallikatalyytin ja mahdollisesti yhden ekvivalentin NaHC03:a tai 1-2 ekvivalentin pyridii-niä läsnäollessa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti 3-8 ilmakehän paineessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, joka 10 on edelleen tunnettu siitä, että menetelmässä valmistetaan kaavan (III) mukaista yhdistettä antamalla yhdisteen, jolla on kaava IV CH3 0 ,-v NH-C=CH-C-R2 R1—({ Τ' CHCONH CH. l- N-3 0 tr COOH 20 jossa R1 on vety, hydroksi, (C2 -C7)alkanoyylioksi, (C2-C7 )alkoksikarbonyylioksi, bentsoyylioksi tai bentsoyylioksi, jossa on monosubstituenttina (Cx-C4)alkyyli tai (Cx -C4 )alkoksi; ja 25 R2 on (Cj-Cj )alkoksi; tetrabutyyliammoniumsuolan reagoida reaktion suhteen inertissä liuottimessa 6,6-dibromipenisillaanihapon, jolla on kaava V

30 Br 0X /0 Br^l /S\r-'CH3 ΓΗ ^ch3 (V) )-N-* υ COOH jodimetyyliesterin kanssa. 35 15 7971 0

3. Yhdiste, jolla on kaava (I) CH O I ^ M O f- NH-C=CH-C-R R1-/ V-iHCONH s CH3 5 '- I fv |CH ' H 3 - N--- O"" 'c O 11 o (I)

10 Br O O CH„ \ / p ti 3 ^