Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych sultamycyliny. Sultamycylina jest nazwa USAN (nazwa nadana w Stanach Zjednoczonych) lub tzw. nazwa rodzajowa dla 6/D-a-amino-a-fenyloacetamido/ penicylanianu 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylu (jak nazwal Godtfredsen i in., opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 342 772) lub 1,1-dwutlenku penicylanianu 6V2-amino-2-fenyloacetamido/-penicylanoiloksymetylu (jak nazwal Bigham, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 244 951). W opisach tych ujawniono rózne procesy zwiazane z wytwarzaniem sultamycyliny i jej analogów, wszystkie dotyczace, w zaleznosci od potrzeby, uwodor¬ nienia lub hydrolizy grupy a-azydowej lub chronionej grupy aminowej (np. benzyloksykarbonyloaminowej, trifenylometyloaminowej, 2-metoksykarbonylo- 1-mety Iowiny Iowej lub dimetyloaminokarbonylo-1-metylowi- nyloaminowej). Analogi Godtfredsena i in. sa to pewne estry 6-j3-chlorowco-1,1-dwutlenku penicylanoiloksymety¬ lu majace zastosowanie jako srodki przeciwbakteryjne. Pewne ogólnie ujawnione przez Godtfredsena a-amino chronione, 6-0-ch lorowco prekursory maja równiez zastosowanie w nowym sposobie wytwarzania sultamycyliny i jej analogów. Jednak, w przeciwienstwie do sposobu Godtfredsena i in. w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku grupe chlorowcowana usuwa sie.Opisano podobny sposób wytwarzania sultamycyliny i analogów. Sposób ten polega na hydrogenolizie estrów 6-chlorowco-i 6,6dichlorowoo-1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylu, w którym prekursorowa grupa a-a- minowa jest grupa azydowa lub benzyloksykarbonyloaminowa. Korzystne zwiazki zawieraja jako podstawnik Y atom wodoru a jako podstawnik Z atom bromu, zwlaszcza oba podstawniki Y i Z oznaczaja atomy bromu.Korzystnym podstawnikiem R2 jest grupa metoksylowa a korzystnymi podstawnikami R1 sa atom wodoru, grupa hydroksylowa i acetoksylowa. Najbardziej korzystne zwiazki sa prekursorami sultamycyliny, zwlaszcza te , w których oba podstawniki Y i Z oznaczaja atomy bromu a R2 oznacza grupe Cj-Ca-alkoksylowa, zwlasz¬ cza metoksylowa.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe C2-C7-alkanoiloksylowa, grupe C2-C7-alkoksykarbonyloksyIowa, grupe benzo- iloksylowa ewentualnie jednopodstawiona grupe C1-C4-alkilowa lub C1-C4-alkoksylowa lub ich dopuszczal¬ nych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych. Jezeli R1 oznacza atom wodoru , to wytwarzanym zwiazkiem jest sultamycylina. Sposób ten polega na kontaktowaniu z wodorem, w obecnosci katalizatora z me¬ talu szlachetnego, w rozpuszczalniku obojetnym w srodowisku reakcji, zwiazku o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe metylowa lub G -C3-a Ikoksy Iowa, Y oznacza atom wodoru,2 142 142 chloru, bromu lub jodu a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Nalezy zauwazyc ze zwiazek o wzorze 2 odpowiada zwiazkowi o wzorze 3,z tym wyjatkiem, ze zwiazek jednochlorowcowy nie jest juz ograniczony do stereochemii 6-a Korzystnym katalizatorem z metalu szlachetnego jest pallad. Uzywane w tekscie wyrazenie „rozpuszczalnik obojetny w srodowisku reakcji" dotyczy rozpuszczalnika nie oddzialywujacego wzajemnie z reagentami, zwiazkami posrednimi lub produktami w taki sposób, który wplywalby szkodliwie na wydaj¬ nosc wytwarzanego produktu.Nowosc sposobu wedlug wynalazku polega na jednoczesnym usunieciu ze zwiazku wyjsciowego grupy 6-chlorowcowej lub 6,6-dwuchlorowcowej i grupy ochronnej grupy aminowej przez uwodornienie. Dotychczas grupy chroniace grupe aminowa usuwane sa zwykle na drodze hydrolizy. Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze wspomniane yupy sa usuwane w lagodnych warunkach, nie powodujacych rozklad reagentów na niepoza¬ dane produkty uboczne. Katalityczne uwodornienie wedlug wynalazku, powodujace konwersje zwiazków o wzo¬ rze 2 w zwiazki o wzorze 1, zachodzi latwo. Okreslony wyzej zwiazek o wzorze 2 rozpuszcza sie lub zawiesza w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, w obecnosci katalitycznej ilosci katalizatora z metalu szlachetnego i miesza sie calosc w atmosferze wodoru, w odpowiedniej temperaturze i pod odpowied¬ nim cisnieniem, do czasu zasadniczego zakonczenia redukcji do okreslonego wyzej zwiazku o wzorze 1. Nastepnie odzyskuje sie katalizator z metalu szlachetnego i produkt, który oczyszcza sie znanymi metodami.Odpowiednie rozpuszczalniki obojetne w srodowisku reakcji, uzyteczne dla omawianego procesu uwodor¬ nienia, obejmuja wode i rózne rozpuszczalniki organiczne albo ich mieszaniny. Na ogól unika sie nadmiaru kwasu lub zasady, zwlaszcza w obecnosci wody, zeby zapobiec hydrolizie stosunkowo wrazliwego estru metanodiolu i wiazan 0-laktamowych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa nizsze alkohole, takie jak propanol-2 lub butanol-2, etery (zwlaszcza etery bardziej polarne, takie jak tetranydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan i podobne), weglowodory (zwlaszcza weglowodory aromatyczne) i chlorowcowane weglowodory (chlorek metylenu, chloro¬ form, dichlorobenzen i podobne). Korzystne sa rozpuszczalniki organiczne. Mieszanina chlorku metylenu z pro- panolem-2 stanowi uklad rozpuszczalnikowy dobrze nadajacy sie do omawianego procesu uwodorniania.Temperatura nie jest bardziej krytyczna w omawianym procesie niz w innych znanych proce¬ sach uwodorniania antybiotyków penicylinowych. A wiec, korzystny zakres temperatury jest od okolo 0—6(fC, bardziej korzystnie w nizszej polowie tego zakresu. Takie temperatury minimalizuja rozklad, ale nie sa tak niskie, zeby szybkosc reakcji byla wyjatkowo mala. Szczególnie dobrze nadajace sie sa temperatury otoczenia (okolo 16—27°C). Cisnienie stosowane przy uwodornieniu równiez nie jest krytyczne i moze wynosic od cisnienia nizszego od atmosferycznego 0,98-104 kPa lub wiecej. W skali technicznej korzystne sa cisnienia umiarkowane (np. 2,94—8,84 • 102 kPa), poniewaz pod takimi cisnieniami uwodornienie bedzie zachodzilo zazwyczaj z racjo¬ nalna szybkoscia, bez nadmiernych ilosci katalizatora, przy zastosowaniu mniej wyszukanego i kosztownego urzadzenia. W pewnych przypadkach, kiedy poziom zawartosci katalizatora jest znacznie obnizony dzieki zasto¬ sowaniu wyzszych cisnien, proste wzgledy ekonomiczne moga przesadzic o korzystnym zastosowaniu wyzszych cisnien i urzadzenia wysokocisnieniowego.Katalizatory z metalu szlachetnego stosowane w sposobie wedlug wynalazku obejmuja pallad, rod i platy¬ ne, albo osadzone na nosniku albo bez nosnika, jak równiez znane zwiazki katalityczne tych metali, takie jak tlenki lub chlorki. Przyklady odpowiednich nosników katalizatora obejmuja wegiel, krzemionke, weglan baru i podobne. Katalizator moze byc preparowany wstepnie lub przygotowany in situ przez redukcje odpowiedniej soli. Przykladami korzystnych katalizatorów palladowych sa chlorek palladu, pallad na weglanie wapnia, a najko¬ rzystniej pallad (np. 5-10% wagowych) na weglu.Wyrazenie „ilosc katalityczna" uzywane w tym tekscie jest dobrze zrozumiale dla fachowca w dziedzinie uwodorniania znanej penicyliny. Jak zwykle, niezbedna ilosc katalizatora bedzie zmieniac sie w zaleznosci od szczególnego rodzaju i porcji katalizatora i czystosci poszczególnych reagentów, jak równiez okreslonego pojem¬ nika, rodzaju zastosowanego mieszania, objetosci pustej przestrzeni i zastosowanego cisnienia i temperatury.W konkretnych warunkach optymalna ilosc okreslonego katalizatora mozna latwo okreslic droga rutynowych doswiadczen.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie latwo w reakcji odpowiedniego estru chlorowcometylowego z odpowiednia sola karboksylanowa. Korzystnym estrem chlorowco- metyiowym jest ester jodometylowy, natomiast korzystna sola jest czwartorzedowa sól amoniowa nizszego alkilu, zwlaszcza sól tetrabutyloamoniowa. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w srodowisku reakcji, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid. Odpowiednie i ko¬ rzystne zakresy temperatur sa takie same, jak wyszczególnione wyzej, dla procesu uwodornienia. Potrzebny aster jodometylowy i sole tetrabutyloamoniowe wytwarza sie metodami szczególowo opisanymi w przykladach, dob¬ rze znanych i latwo dostepnych zwiazków wyjsciowych. Sposób wedlug wynalazku ilustruje nastepujacy przyklad. Wartoscil H-nmr 5 sa wyznaczone wzgledem TMS (tetrametylosilanu).Przyklad . 6-[D-2-Amino-2 ^fenyloaoetamido]penicylanian 1,1- dwutlenku penicylanoiloksymetylu 6 -[D -2-/2-Metoksykarbonylo-metylowinyloamino/-2-fenyloacetamido] penicylamian 6,6 -dibromo-1,1-dwu¬ tlenku penicylanoiloksymetylu ( 1,7 g, 2 mmole) rozpuszczono w 120 ml mieszaniny w stosunku142142 3 1:1 ^ CH2 Cl2 : izopropanol. Dodano 5% Pd / C, ( 4,3g ) i mieszanine uwodorniano pod cisnieniem 3,43 • 102 kPa w c'99u 1 godziny. Katalizator odzyskano przez odsaczenie na ziemi okrzemko¬ wej i roztwór macierzysty odpedzono pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac tytulowy produkt w postaci soli bromowodorowej, 820 mg, 57%. ^-nmr (DMPO-ds) 6 : 7,5 (m), 6,2 (s), 5,7 (m), 5,6 (d), 5,3 (m),5,2 (s), 3,8 (q), 3,5 (m), 1,5 (d). Szczególnie w procesie prowadzonym na duza skale, uwodornienie korzystnie prowadzi sie w obecnosci jednego równowaznika NaHC03 lub 1-2 równowazników pirydyny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych sultamycyliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe C2-C7-alkanoiloksylowa, grupe C^—C7-alkoksykarbonyloksylowa/ grupe benzoiloksylowa ewentualnie jednopodstawiona grupe C!-C4-alkilowa lubC1-C4-alkoksylowa/ lub ich dopuszczalnych farmako¬ logicznie, kwasowych, soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub grupe C1-C3-alkoksylowa/ Y oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R1 ma wyzej podane znaczenie, kontaktuje sie z wodorem, w obecnosci kataliza¬ tora z metalu szlachetnego, w rozpuszczalniku obojetnym w srodowisku reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator z metalu szlachetnego stosuje sie pallad.R1 // \N I^IH2 HCONH 0 0 Wzór 1 c o o142 142 NH- C -CH-i HCONH O // N R2 CH3 CH3 V / Y O * 19 X \:w u '/.\Nz0r2 CH3 O ^H-C=CH-C-R2 A IV I O c— II O CH3 CH3 C — 11 O Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cen£220zl ' 0 CH 0 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL