KR0161351B1 - 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β-락탐계 항생제의 제조에 매우 효과적으로 사용될 수 있는 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규한 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체(이하, 반응성 유기산 유도체라 한다) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서
R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -C(Ra)(Rb)CO2RC를 나타내며, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성할 수 있고, RC는 수소 또는 카르복시 보호기를 나타내며,
R3는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내거나, R3가 결합되어 있는 산소 및 인원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내며, Q는 N 또는 CH를 나타낸다.

Description

신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 β-락탐계 항생제의 제조에 매우 효과적으로 사용될 수 있는 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규한 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체(이하, 반응성 유기산 유도체라 한다) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -C(Ra)(Rb)CO2RC를 나타내며, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성할 수 있고, RC는 수소 또는 카르복시 보호기를 나타내며,
R3는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내거나, R3가 결합되어 있는 산소 및 인원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내며, Q는 N 또는 CH를 나타낸다.
일반적인 β-락탐 항생제의 제조방법들은 선행문헌이나 선행특허에 보고되어 있는데, 이들 선행방법에서는 공통적으로 출발물질인 하기 일반식(II)의 유기산을 반응성 유도체로 전환시킨 다음 β-락탐핵의 아미노기와 아실화 반응시킴으로써 β-락탐 항생제를 제조하고 있다.
상기식에서, R1, R2및 Q는 앞에서 정의한 바와 같다.
이러한 방법들에 의하여 현재까지 알려진 상기 일반식(II) 화합물의 반응성 유도체로는 산 염화물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 또는 혼합산 무수물 등을 들 수 있다. 그러나, 반응성 유도체가 산 염화물 또는 혼합산 무수물인 경우에는 까다로운 반응조건 하에서 제조될 뿐 아니라 생성된 반응성 유도체들이 불안정하여 통상 분리되지 않은채 그대로 아실화 반응에 이용됨으로써 부산물 생성의 주된 원인이 되었다. 또한, 반응성 유도체가 반응성 에스테르나 반응성 아미드인 경우에는 제조수율이 저조하고 이들 반응성 유도체의 반응성도 너무 낮아서 아실화 반응시 소요되는 반응시간이 길 뿐 아니라, 반응 후 생성되는 1-하이드록시 벤조트리아졸과 같은 하이드록시 유도체나 2-머캅토벤조티아졸과 같은 티올 유도체들은 용이하게 제거하기도 힘들다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 전술한 공지의 반응성 유도체들이 갖는 문제점을 해결하기 위해 연구를 계속한 결과, 상기 일반식(II)의 유기산을 클로로포스페이트 유도체와 반응시키면 적절한 반응성과 안정성을 갖는 신규의 반응성 유도체를 상당히 간편하게 고수율로 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 이와 같은 신규의 반응성 유도체 및 그의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -C(Ra)(Rb)CO2RC를 나타내며, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성할 수 있고, RC는 수소 또는 카르복시 보호기를 나타내며,
R3는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내거나, R3가 결합되어 있는 산소 및 인원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내며, Q는 N 또는 CH를 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물에서 R1이 아미노 보호기인 경우, 그 아미노 보호기로는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예: 벤질, 데페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예 : 크리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이 클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 언급할 수 있다. 이중에서도 특히, 아미노 보호기를 적당한 아실은 지방족 아실 또는 방향족이나 복소환을 갖는 아실일 수 있고, 이러한 아실의 예로는 탄소수 1 내지 6개의 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸 등), 탄소수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐 등), 저급알칸설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예: 벤질옥시카르보닐 등)을 들 수 있다. 상기한 아실은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등 중에서 선택된 1 내지 3개의 적당한 치환기를 가질 수 있으며, 상기 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응 생성물도 보호기가 될 수 있다.
또한, R2가 C(Ra)(Rb)CO2RC이고, RC가 카르복실보호기일 경우에 카르복실보호기의 적당한 예로는 (저급)알킬에스테르(예: 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예: 메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예: 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예: 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예: 벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등을 언급할 수 있다.
β-락탐계 항생제의 제조에 매우 효과적으로 사용될 수 있는 상기 일반식 (I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1은 수소 또는 트리페닐메틸이고; R2는 수소, C1-C2알킬 또는 t-부톡시카르보닐이소프로필이며; R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 페닐이며; Q 는 N 또는 CH인 화합물이다.
상기 바람직한 화합물 중에서도 더욱 바람직한 화합물은 메틸 N-페닐포스포라미도(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 에틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 이소프로필 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 에틸 N-메틸-N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 또는 메틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노아세테이트이다.
본 발명은 또한, 하기 반응도식 1에 나타낸 바에 따라 일반식(II)의 유기산을 용매중에서 염기 및 촉매의 존재하에 일반식(III)의 클로로포스페이트 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 반응성 유기산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 Q 는 앞에서 정의한 바와 같다.
반응도식 1의 방법에 따라 일반식 (I)의 반응성 유기산 무수물을 제조함에 있어서, 일반식 (III) 화합물은 일반식 (II)의 유기산에 대해 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량 사용한다.
상기 반응은 촉매 없이도 진행시킬 수는 있으나 반응시간이 길고 부반응물도 생성되는 반면에, 적당한 촉매를 사용하면 부반응물이 생성되지 않고 온화한 조건에서도 단시간내에 반응이 완결될 수 있으므로 편리하다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 촉매로는 3급 아미, 4급 암모늄 또는 포스포늄 화합물 등을 들 수 있으나, 사용된 일반식 (II)의 유기산, 촉매의 종류 및 양에 따라 반응진행정도가 달라지므로 최적의 선택을 하여야 한다. 3급 아민류의 예로는2,4-디메틸-2,4-디아자펜탄, 2,5-디메틸-2,5-디아자헥산, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노사이클로헥산, 1,4-디메틸-1,4-디아미노사이클로헥산, 2,7-디메틸-2,7-디아자-4-옥탄, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄, 2,6-디메틸-2,6-디아자헵탄,2,9-디메틸-2,9-디아자데칸, 2,5,8,11-테트라메틸-2,5,8,11-테트라아지도데칸를 들 수 있고, 4급 암모늄 화합물의 예로는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 메틸트리(C8-C10알킬)암모늄 클로라이드, 메틸트리(2-메틸페닐) 암모늄 클로라이드를 들 수 있으며, 포스포늄 화합물의 예로는 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드를 언급할수 있다. 바람직한 것은 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드이다. 촉매는 일반식(II)의 유기산에 대해 몰비율로 0.1 내지 50%, 바람직하게는 0.5 내지 5% 사용한다.
용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 또는 비극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 반응성 및 수율의 최적화를 위하여 둘 이상의 혼합용매를 사용할 수도 있다.
또한, 염기로는 무기 및 유기염기를 모두 사용할 수 있는데, 사용가능한 무기염기의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨 등과 같은 알칼리금 속의 탄산염이나 중탄산염을 언급할 수 있고, 유기염기로는 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민이 사용 가능하나, 이중에서도 트리에틸아민 또는 트리(n-부틸)아민이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 반응온도는 -40 내지 60℃ 사이에서 선택할 수 있으나 -15 내지 25℃ 범위의 온도가 바람직하며, 특히 0 내지 20℃의 반응온도에서는 1 내지 4시간 내에 반응이 완결되어 목적화합물을 온화한 조건에서 용이하게 얻을 수 있다.
이와 같은 방법에 따라 제조된 일반식 (I)의 반응성 유기산 유도체는 물리적, 화학적 성질이 독특하여 극성 또는 비극성 유기용매에 대한 용해도가 매우 좋고, 이렇게 용매에 용해된 상태에서 산성, 염기성 또는 중성의 물로 세척하여도 유기산으로 분해되지 않는 뛰어난 안정성을 나타낸다. 또한 β-락탐핵의 아미노기와의 아실화 반응에서는 온화한 조건하에서도 반응이 용이하게 진행될 뿐 아니라 반응 후 생성되는 인산 유도체는 수중에 용해된 상태로 남아서 쉽게 제거되므로, 고순도의 최종 β-락탐 항생제를 높은 수율로 합성할 수 있다. 더구나, 일반식 (I)의 화합물은 필요하다면 일반식 (II) 화합물의 R1에 아미노 보호기를 도입한 후에 반응시켜 제조할 수도 있지만, 보호기 없이도 아무런 제약없이 제조할 수 있음은 물로, β-락탐핵을 제조하기 위한 아실화 반응단계에서도 보호기 없이 용이하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트 20.1g, 메틸 N-페닐포스포라미도클로리데이트 24.7g 및 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 0.11g을 N,N-디메틸아세트아미드 100㎖에 현탁시켰다. 반응액을 질소 분위기 하에 5 내지 10℃로 냉각 유지하면서 트리에틸아민 12.1g을 20분 동안 적가한 다음 2시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 증류수 300㎖, 이소프로필 알콜 50㎖ 및 디클로로메탄 300㎖를 가해 5분 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 증류수 300㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후 감압 하에 농축 시켰다. 농축된 용액에 노르말 핵산 400㎖를 가해 고체화시켜 여과하고 노르말 헥산 100㎖으로 세척한 후 건조시켜 미황색 고체의 표제화합물 30.0g(수율: 81.0%)을 수득하였다.
융점 : 111 내지 112℃ NMR (δ, DMSO-d6) : 3.89(s, 3H), 3.93(d, 3H), 6.50(s, 1H), 6.99(t, 1H), 7.09(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.32(s, 2H), 7.46(d, 12H)
[실시예 2]
이소프로필 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트 20.1g, 이소프로필 N-페닐포스포라미도클로리데이트 28.0g 및 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 0.11g을 N,N-디메틸아세트아미드 100㎖에 현탁시켰다. 질소 분위기 하에 반응액의 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 트리에틸아민 12.1g을 20분 동안 적가하고 2시간 더 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 증류수 380㎖ 및 이소프로필 알콜 50㎖를 천천히 가해 고체화시켜 여과한 다음 이소프로필알콜 수용액으로 세척하고 건조시켜 미황색 고체의 표제화합물 34.1g(수율: 85.5%)을 수득하였다.
융점 : 134 내지 135℃ NMR (δ, DMSO-d6) : 1.29(dd, 6H), 3.81(s, 3H), 4.77(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.92(t, 2H), 7.05(d, 2H), 7.23(t, 2H), 7.26(s, 2H), 8.67(d, 1H)
[실시예 3]
에틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트산 20.1g 및 에틸 N-페닐포스포라미도클로리데이트 26.4g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 36.2g(수율: 94.3%)을 수득하였다.
융점 : 119 내지 120℃ NMR (δ, DMSO-d6) : 1.29(t, 3H), 3.79(s, 3H), 4.21(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.94(t, 1H), 7.06(d, 2H), 7.24(t, 2H), 7.29(s, 2H), 8.74(d, 1H)
[실시예 4]
메틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노아세트산 18.7g 및 메틸 N-페닐포스포라미도클로리데이트 13.8g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 표제화합물 24.0g(수율 : 85.7%)을 수득하였다.
융점 : 130 내지 132℃ NMR (δ, DMSO-d6) : 1.35(d, 15H), 3.83(d, 3H), 6.72(s, 1H), 6.94(t, 1H), 7.07(d, 2H), 7.21(t, 2H), 7.34(s, 2H), 8.76(d, 1H)

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (I)의 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 :
    상기식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고, R2는 수소, C1-C4알킬 또는 -C(Ra)(Rb)CO2RC를 나타내며, 여기서 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬을 나타내거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성할 수 있고, RC는 수소 또는 카르복시 보호기를 나타내며, R3는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내거나, R3가 결합되어 있는 산소 및 인원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내며, Q는 N 또는 CH를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 트리페닐메틸이고; R2는 수소, C1-C2알킬 또는 t-부톡시카르보닐이소프로필이며; R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 페닐이며; Q 는 N 또는 CH인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 메틸 N-페닐포스포라미도(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 에틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 이소프로필 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 에틸 N-메틸-N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트; 또는 메틸 N-페닐포스포라미도 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노아세테이트인 화합물.
  4. 하기 일반식(II)의 유기산을 용매중에서 염기 및 촉매의 존재하에 일반식 (III)의 클로로포스페이트 유도체와 반응시켜 하기 일반식(I)의 반응성 유기산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 Q 는 앞에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 유기산에 대해 0.5 내지 2.0 당량 사용하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 N,N-디메틸아닐린 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 촉매가 3급 아민, 4급 암모늄 및 포스포늄 화합물 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 촉매가 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 촉매를 일반식 (II)의 유기산에 대해 몰비율로 0.1 내지 50% 사용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 촉매를 일반식 (II)의 유기산에 대해 몰비율로 0.5 내지 5% 사용하는 방법.
  12. 제4항에 있어서, 반응을 -40 내지 60℃의 온도범위에서 수행하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 반응을 0 내지 20℃의 온도범위에서 수행하는 방법.
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