KR100650207B1 - 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 합성에 사용되어지는 신규 구조의 하기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005043723097-pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기, 티아졸기, 또는 C1~C6의 알킬 치환된 티아졸기를 나타낸다.
3-비닐-세팔로스포란산, 세펨, 세팔로스포린

Description

글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법{Glutaryl 7-amino-3-vinyl-cephalosporanic acid derivatives and process for preparing it}
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 합성에 사용되어지는 신규 구조의 하기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112005041757564-pat00002
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기, 티아졸기, 또는 C1~C6의 알킬 치환된 티아졸기를 나타낸다.
일반적으로 세팔로스포린계 화합물은 7-아미노세팔로스포란산의 C-7 위치의 아미노기를 아실화하거나, 또는 C-3 위치에 아세톡시기를 친핵성 치환반응에 의해 도입하는 방법으로 합성되어지고 있다. 그러나, 7-아미노세팔로스포란산은 비경제적으로 산업화시 어렵기 때문에 보다 저렴한 출발물질이 필요하다.
세팔로스포린계 화합물로서 3-알케닐 세펨화합물(세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세프로질 등)을 합성하는데 있어서는, 7-아미노세팔로스포란산 그 자체로 사용될 수 없고 다단계의 화학반응을 거쳐서만이 합성할 수 있다. 즉, 7-아미노세팔로스포란산의 C-7 위치의 아미노기를 아실화 또는 이동염기(Schiff's base)로 변화하거나, 또는 C-4 위치의 카르복실기를 에스테르화 하는 등의 복잡한 일련의 화학적 반응을 거쳐야만 한다. 또, 보호화 반응 후, 할로겐화반응, 포스포늄염을 거쳐 각종 알데히드와의 비티히 반응으로 C-3 위치에 비닐기를 도입하고, 두 개의 보호기를 다시 각각 탈보호화 시키는 복잡한 공정을 수행하여야 비로서 원하는 3-알케닐 세펨화합물을 합성할 수가 있다(미국특허 4,585,860, 미국특허 4,520,022). 상기한 방법은 보호반응과 탈보호반응을 수행하고 있어 제조단계가 매우 복잡하며, 불안정한 중간체로 생성으로 인해 비실용적이고, 수율도 매우 저조하므로 대량 생산공정에 적용하기에는 어려움이 있다.
한편, 유럽특허 제503453호에서는 보호기로 실릴기를 이용함으로써 반응단계를 간소하였다. 하지만 이 방법에서도 실릴화시 반응시간이 매우 길어 공정단가가 높아지고, C-7 위치의 아미노기의 탈실릴화로 인해 미반응 및 부반응 가능성 이 커 수율에 영향을 주며, 생성되는 화합물들의 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 추출대신 수용액에서 즈비터이온(zwitter ion)으로 석출해야만 하는 어려움이 있어 석출 시 수용액상에 남아있는 화합물의 손실이 불가피하였다.
이에 본 발명의 발명자들은 이러한 단점을 최소화하여 산업적으로 생산 가능한 3-알케닐 세펨계 화합물을 합성하고자 연구 노력하였다
그 결과, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 유도체로서 국제특허공개 WO 95/35020호에 공지되어 있는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여, 경제적인 방법으로 하기 화학식 1로 표시되는 신규 구조의 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
Figure 112005041757564-pat00003
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 경제적인 합성방법으로 상기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 제조과정을 수행하는 중에 생성되는 신규 중간체 화합물을 제공하는데도 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 합성에 사용되어지는 신규 구조의 하기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112005041757564-pat00004
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기, 티아졸기, 또는 C1~C6의 알킬 치환된 티아졸기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 구체적으로 R1은 수소원자; 칼륨(K), 나트륨(Na), 리튬(Li)을 포함하는 알카리금속원자; 또는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트릴이소프로필실릴을 포함하는 알킬치환된 실릴기이고, R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, tert-부틸 등의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기; 페닐기; 티아졸 기; 또는 4-메틸 티아졸을 포함하는 알킬 치환된 티아졸기일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 R1은 수소원자, 나트륨원자, 또는 트리메틸실릴기이고, R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, tert-부틸 등의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기; 티아졸기; 또는 4-메틸 티아졸 인 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 특히 바람직하기로는 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물의 경우이다.
Figure 112005041757564-pat00005
,
Figure 112005041757564-pat00006
,
Figure 112005041757564-pat00007
한편, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 국제특허공개 WO95/35020호에 공지된 화합물로서 공지방법으로 쉽게 합성하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산을 일반적인 실릴화제로 2시간 정도 실릴화한 후에, 할로겐화제로 반응시켜 C-3 위치가 치환된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성할 수가 있다. 상기한 실릴화제는 유럽특허 제43630호에 기재된 것으로, 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실란, N-0-비스트리메틸실릴아세트아미드, 비스실릴우레아 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 할로겐화제로는 일반적으로 요오도트리메틸실란과 같은 요오드화제가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 포스포릴화 반응, 알칼리 금속의 염기 존재하에서 반응 및 알데하이드 화합물과의 비티히 반응을 포함하여 이루어진다.
Figure 112005041757564-pat00008
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐원자를 나타내고; A는 P(R4)3I, 또는 P(O)(OR4)2를 나타내고; B+는 P+(R4)3, 또는 P(O)(OR4)2Y+를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은 각 단계별로 생성되는 중간체 화합물을 분리 정제하면서 진행할 수도 있겠으나, 필요에 따라 중간체 분리과정 없이 연속적 공정으로 수행하여도 본 발명이 목적하는 효과는 충분히 달성될 수 있으며, 공업적인 생산방법에서는 연속공정이 보다 경제성이 있어 바람직하다할 수 있다.
다음에서는 본 발명의 제조방법을 설명함에 있어, 각 단계별로 구분하여 상세히 설명하도록 하겠다.
제 1단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포스포릴화 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하는 과정이다.
상기 포스포릴화 반응에는 포스포릴화제로서 트리페닐 포스핀, 트리-p-메톡시페닐 포스핀, 트리메틸 포스핀, 트리에틸 포스핀, 트리페닐 포스페이트, 트리에틸 포스페이트 등이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하기로는 트리페닐 포스핀을 사용하는 것이다. 포스포릴화 반응온도는 -10 ℃ 내지 상온 범위를 유지하도록 하며, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃를 유지하는 것이다.
제 2단계는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 염기존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하는 과정이다.
상기 알카리 금속염기라 함은 칼륨(K), 나트륨(Na), 리튬(Li) 등의 알칼리금속과 결합된 염기를 말하며, 예컨대 강염기로는 헥사메틸디실라잔, 이소프로필아민, 히드라드, 부틸기와 결합된 알카리금속의 염이 포함될 수 있고, 약염기로는 아세토아세트산, 벤조산, 피발산, 아세트산, 말로산과 그의 알카리 금속염이 포함될 수 있다. 상기 알칼리 금속의 염기존재 하에서의 반응온도는 -40 ℃ 내지 40 ℃ 범위를 유지하도록 하며, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 25 ℃ 범위를 유지하도록 하며, 특히 바람직하게는 -10 ℃ 정도를 유지하는 것이다.
제 3단계는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알데히드 화합물과 비티히 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 과정이다.
알데히드 화합물로서는 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 클로로아세트알데히드, 이소부틸알데히드 등의 직쇄 또는 분기상 저급 알데히드, 벤즈알데히드, 4-메틸-티아졸-5-카브알데히드, 톨릴알데히드 등의 아릴알데히드 등을 사용될 수 있다. 특히 포름알데히드는 세픽심, 세프디니르 등을 합성하는데 필요한 핵심 치환체이며, 아세트알데히드는 세프프로질 합성하는데 필요한 핵심 치환체이며, 4-메틸-티아졸-5-카브알데히드는 세프디토렌을 합성하는데 필요한 핵심 치환체이다. 상기 알데히드 화합물과의 반응온도는 -30 ℃ 내지 30 ℃ 범위를 유지하도록 하며, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 0 ℃ 범위를 유지하도록 하는 것이다.
또한, 상기한 알데히드 화합물과의 반응을 수행함에 있어 필요에 따라 실릴화합물을 첨가할 수도 있는 바, 실릴화합물이 첨가된 상태에서 알데히드 화합물과의 반응을 수행하게 되면 보다 원활하게 반응이 진행되는 효과를 얻을 수 있다. 알데히드 화합물과의 반응에 사용되는 실릴화합물은 실릴기 함유 화합물은 모두 적용이 가능하며, 구체적으로 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실란, N-0-비스트리메틸실릴아세트아미드, 비스실릴우레아 등이 포함될 수 있다.
상기한 각 제조단계에서는 반응용매로서 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디메틸술폭시드, tert-부틸에테르 등의 불활성 에테르계와 디메틸포름아미드, 디에틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 불활성 아미드계, 아세토니트릴과 같은 니트릴계, 클로로포름, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등 중에서 선택된 단독 용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 용매로서는 불활성 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드를 주용매로 하는 혼합용매를 사용하는 것이다.
상기한 본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 연속적인 공정을 통하여 일용기 반응(one-pot reaction)으로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기한 제조과정을 수행하는 중에 생성되는 신규 중간체 화합물을 본 발명의 권리범위로 포함한다.
본 발명이 특징으로 하는 중간체 화합물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005041757564-pat00009
상기 화학식 3에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴 기를 나타내고; A는 P(R4)3I, 또는 P(O)(OR4)2를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타낸다.
상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 구체적으로 예시하면, 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물이 포함될 수 있다.
Figure 112005041757564-pat00010
상기 화학식 3a에서, R1은 상기 화학식 3에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명이 특징으로 하는 다른 중간체 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005041757564-pat00011
상기 화학식 4에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; B+는 P+(R4)3, 또는 P(O)(OR4)2Y+를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타내고; Y는 알카리금속원자를 나 타낸다.
상기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 구체적으로 예시하면, 하기 화학식 4a로 표시되는 화합물이 포함될 수 있다.
Figure 112005041757564-pat00012
상기 화학식 4a에서, R1은 상기 화학식 4에서 정의한 바와 같다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체는 효소 또는 화학적 공정에 의한 통상의 방법에 의해 글루타릴기를 이탈시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 3-알케닐 세펨화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112005041757564-pat00013
상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 세팔로스포린계 항생제를 합성하는 핵심화합물로서, C-7 위치의 아미노기와 C-4 위치의 카르복실기의 종류에 세픽심, 세프디니르, 세프프로질, 세프디토렌등의 다양한 항생제로 합성이 가능하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세 히 설명하겠는 바, 결코 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드의 합성
7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터 5 g이 든 디클로로메탄 용액에 0 ℃ 하에서 트리페닐 포스핀을 적가하였다. 반응 혼합용액을 10 ℃에서 약 1시간 교반해 준 후 진공에서 용매를 증류시켜 주황색 오일성의 목적화합물을 얻었다. 소량을 취해서 저급알콜 또는 소량의 증류수로 탈실릴화한 후 NMR로 분석하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 1.8-2.0(2H), 2.7(4H), 3.21-3.27(2H), 4.64-4.68(2H), 5.15(1H), 5.89(1H), 6.68(1H), 7.7-7.8(15H)
실시예 2. 7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포란일리드엔메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터
테트라히드로퓨란 10 mL에 7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드 11.1 g을 넣고 -10 ℃에서 테트라히드로퓨란 5 mL에 녹아있는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 리튬염 2.5 g을 천천히 적가하였다. 반응 중에 암적색의 색깔을 띄어 일리드가 형성됨을 알 수 있다. 이 온도에서 약 30분간 교반하고 용매를 진공에서 증류시켜 7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포란일리드엔메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터를 얻었다.
실시예 3. 글루타릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산
7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드 11.1 g을 테트라히드로퓨란 10 mL에 녹인 후 온도를 -10 ℃로 낮추었다. 반응 혼합용액에 N-O-비스트리메틸실릴아세트아미드 12.8 mL를 적가한 후 5분 뒤에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 리튬염 2.6 g을 천천히 적가하였다. 반응혼합물이 암적색이 되면, 반응혼합용액의 온도를 -10 ℃로 유지하면서 포말린 가스를 약 5분간 주입하였다. 이 온도에서 1시간 교반 후 0 ℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 진공에서 말려준 후 에틸에테르 50 mL와 증류수 20 mL를 넣고 1N 암모니아수로 pH를 8.5로 유지하였다. 30분 후에 물층을 분리하여 에틸에테르 10 mL를 첨가하였다. 1N HCl로 0 ℃에서 pH를 1로 낮추고 1시간 교반 후 유기층을 분리하고 물층은 다시 에틸에테르 10 mL로 추출하였다. 유기용액을 합친 후 진공에서 용매를 증류시켜 글루타릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 2.0(2H), 3.0(4H), 3.4(1H), 3.8(1H), 4.6(1H), 5.0(1H), 5.2(1H), 5.5(1H), 6.9(1H), 8.8(1H,NH)
실시예 4. 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산
글루타릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 5 g을 증류수 20 mL에 넣은 후 1N-수산화나트륨 수용액으로 pH를 8로 맞추었다. 상온에서 효소를 첨가하고 교반하면서 1N-수산화나트륨 수용액으로 pH는 8로 유지시켰다. 2시간 교반 뒤 효소를 여과해서 제거하고 10 mL 아세톤을 첨가 후 0℃ ℃에서 1N-염산으로 pH를 3.5로 낮추었다. 약 3시간 뒤에 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 씻어주어 순수한 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 3.3(1H), 3.7(1H), 4.7(1H), 4.9(1H), 5.2(1H), 5.5(1H), 6.87(1H)
실시예 5. 글루타릴 7-아미노-3-(프로프-1-엔일)-3-세펨-4-카르복실산
7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드를 테트라히드로퓨란 10 mL에 녹인 후 온도를 -10 ℃로 낮추었다. 반응 혼합용액에 N-O-비스트리메틸실릴아세트아미드 6.4 mL와 디메틸포름아세트아미드 12 mL를 적가 후 5분 뒤에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 리튬염 2.6 g을 천천히 적가하였다. 반응혼합물이 암적색이 되면, 반응혼합용액의 온도를 -10 ℃로 유지하면서 아세트알데히드 1.5 mL를 천천히 적가하고 상기 실시예 3과 같은 방법으로 진행하여 글루타릴 7-아미노-3-(프로프-1-엔일)-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 1.50(3H, Z), 1.7(2H, Z or E),1.8(3H, E), 1.9(2H, Z or E), 2.5(4H, Z or E), 3.0(4H, Z or E), 3.5(2H, Z or E), 4.69-4.75(1H, Z or E), 5.01-5.2(1H, Z or E), 5.6(1H, Z), 6.0-6.7(1H, Z or E), 7.2-7.4(1H, E), 9.0(1H, NH)
실시예 6. 7-아미노-3-(프로프-1-엔일)-3-세펨-4-카르복실산
글루타릴 7-아미노-3-(프로프-1-엔일)-3-세펨-4-카르복실산 5 g을 상기 실시예 4와 같은 방법으로 진행하여 7-아미노-3-(프로프-1-엔일)-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 1.53(3H, Z), 1.73(3H, E), 3.34-3.36(2H, Z or E), 4.66-4.71(1H, Z or E), 4.89-4.96(1H, Z or E), 5.48-5.57(1H, Z), 5.96-6.56(1H, Z or E), 6.56-6.6(1H, E)
실시예 7. 글루타릴 7-아미노-3-[2-(4-메틸-5-티아졸)비닐]-3-세펨-4-카르복실산
7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드 11.1 g을 테트라히드로퓨란 10 mL에 녹인 후 온도를 -10 ℃로 낮추었다. 반응 혼합용액에 N-O-비스트리메틸실릴아세트아미드 6.4 mL와 디메틸포름아세트아미드 12.8 mL를 적가 후 5분 뒤에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 리튬염 2.5 g을 천천히 적가하였다. 반응혼합물이 암적색이 되면, 반응혼합용액의 온도를 -10 ℃로 유지하면서 4-메틸-티아졸-5-카브알데히드를 천천히 적가하고 상기 실시예 3과 같은 방법으로 진행하여 글루타릴 7-아미노-3-[2-(4-메틸-5-티아졸)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 1.7(2H, Z or E), 2.3(4H, Z or E)2.35(3H, Z), 2.44(3H, E), 3.15-3.44(2H, Z), 3.6-4.09(2H, E), 4.77(1H, Z), 4.81(1H, E), 5.02(1H, Z), 5.06(1H, E), 6.3(1H, Z), 6.68(1H, Z), 7.11(2H, E), 8.87(1H, E), 8.90(1H, Z), 9.3(1H, NH)
실시예 8. 7-아미노-3-[2-(4-메틸-5-티아졸)비닐]-3-세펨-4-카르복실산
글루타릴 7-아미노-3-[2-(4-메틸-5-티아졸)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 5 g을 상기 실시예 4와 같은 방법으로 진행하여 7-아미노-3-[2-(4-메틸-5-티아졸)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 2.35(3H, Z), 2.44(3H, E), 3.15-3.44(2H, Z), 3.6-4.09(2H, E), 4.77(1H, Z), 4.81(1H, E), 5.02(1H, Z), 5.06(1H, E), 6.3(1H, Z), 6.68(1H, Z), 7.11(2H, E), 8.87(1H, E), 8.90(1H, Z)
실시예 9. 글루타릴 7-아미노-3-스티릴-3-세펨-4-카르복실산
7-(4-트리메틸실릴옥시카르보닐-부탄아미도)-3-트리페닐포스포늄메틸-3-세펨-4-카르복실릭-트리메틸실릴에스터-요오드를 테트라히드로퓨란 10 mL에 녹인 후 온도를 -10 ℃로 낮추었다. 반응 혼합용액에 N-O-비스트리메틸실릴아세트아미드 4.8 mL와 디메틸포름아세트아미드 10 mL를 적가 후 5분 뒤에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 리튬염 3 g을 천천히 적가하였다. 반응혼합물이 암적색이 되면, 반응혼합용액의 온도를 -10 ℃로 유지하면서 벤즈알데히드 1.98 mL를 천천히 적가하고 상기 실시예 3과 같은 방법으로 진행하여 글루타릴 7-아미노-3-스티릴-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 1.6(2H, Z or E), 2.0(4H, Z or E), 2.4-3.7(3H, Z or E), 3.15-3.44(2H, Z), 5.0(1H, Z or E), 5.48(1H, Z or E), 6.32(1H, Z), 6.57(1H, E), 6.76(1H, Z), 7.1-7.3(5H, Z or E), 7.6(1H, E), 8.89(1H, NH, Z), 8.95(1H, NH, E)
실시예 10. 7-아미노-3-스티릴-3-세펨-4-카르복실산
글루타릴 7-아미노-3-스티릴-3-세펨-4-카르복실산 5 g을 상기 실시예 4와 같은 방법으로 진행하여 7-아미노-3-스티릴-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 2.35(3H, Z), 2.44(3H, E), 3.15-3.44(2H, Z), 3.6-4.09(2H, E), 4.77(1H, Z), 4.81(1H, E), 5.02(1H, Z), 5.06(1H, E), 6.3(1H, Z), 6.68(1H, Z), 7.11(2H, E), 8.87(1H, E), 8.90(1H, Z)
실시예 11. 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산에서 3-비닐세펨 (연속 반응)
질소하에서 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 10 g을 디클로메탄 20 mL에 녹인 후 헥사메틸디실라잔 6.6 mL를 첨가하고 환류시켰다. 약 2시간 후 혼탁한 액이 투명해지면 실릴화가 완결된 것으로 판단하였다. 0 ℃ 및 질소 기류 하에서 디클로로메탄에 요오드 트리메틸실란 4.45 mL를 주입 후 트리페닐포스핀 8.2 g을 넣고 1시간 교반하였다. 연노란색의 반응 혼합액을 실릴화시킨 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 용액에 적가하였다. 1시간 상온에서 교반하고 진공에서 디클로메탄 용매가 10 mL 이하가 될 때까지 제거하였다. 반응 혼합용액에 테트라히드로퓨란 10 mL를 첨가한 후 온도를 -10 ℃로 낮추었다. N-O-비스트리메틸실릴아세트아미드 약 6 mL와 디메틸포름아세트아미드 약 10 mL를 적가 후 5분 뒤에 헥사메틸디실라잔 리튬염(1.2~1.5 당량)을 천천히 적가하였다. 암적색의 반응혼합용액을 -10 ℃를 유지하면서 30분간 교반한 후 알데히드를 적가하였다. 이 온도에서 1시간 교반 후 0 ℃로 온도를 올려 5시간 정도 더 교반하였다. 목적화합물에 따라 A와 B방법으로 얻을 수 있다.
A. 진공으로 용매를 제거하고, 10% 염산용액 5 mL와 에틸에테르 10 mL를 넣고 1시간 교반 후 분리하고, 수용액은 다시 에틸에테르 10 mL로 씻어주었다. 유기용매에 황산마그네슘를 넣고 여과한 후 용매를 제거하여 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산을 얻었다.
B. 증류수 10 mL를 주입 후 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 8로 맞추었다. 디클로로메탄 20 mL를 더 넣고, 1시간 교반해 준 후 수층을 분리하였다. 수층에 효소 3 g을 넣고 포화탄산나트륨 수용액으로 pH 8로 유지하였다. 1시간 뒤 반응이 종결되면 효소를 여과하여 제거하고, 아세톤 10 mL를 첨가 후 온도를 0 ℃로 낮추었다. 1N 염산 용액을 이용하여 pH를 3.5로 낮추고, 이 온도에서 3시간 교반하여 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산을 얻었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 7-아미노세팔로스포린의 전구체에 해당하는 상기 화학식 2로 표시되는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산을 출발물질로 사용하고, 신규 구조의 중간체 화합물의 합성과정을 경유함으로써 기존의 제조방법에서 지적된 단점들을 보완하여 매우 경제적으로 상기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 제조할 수 있었다.
특히, 본 발명에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산은 C-7 위치의 아미노기가 글루타릴기에 의해 보호되어 있으므로 7-아미노세팔로스포란산에 비하여 부반응과 미반응 생성이 적고, 화학 합성적으로 보다 용이한 장점이 있다. 즉, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산에 결합된 두 개의 카르복실산은 실릴기로 보호하여 탈보호 단계를 생략함으로써 공정단계를 간소화시켰으며, 반응 시간은 1 내지 2시간 정도 소요되므로 기존의 7-아미노세팔로스포린 사용에 따른 긴 반응시간(over-night)에 비해 훨씬 단축시킨 효과를 얻을 수 있었다. 또한, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산은 7-아미노세팔로스포란산에 비하여 휠씬 저렴해서 산업적 이용에 있어 매우 유리한 장점도 있다.
그리고, 본 발명의 제조과정 중에 합성되는 신규 중간체 화합물 및 최종 화합물들은 산 수용액에서 쉽게 유기용매로 추출하여 얻을 수 있어 전체적인 제조 수율이 높은 장점도 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 112005043723097-pat00014
    상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기, 티아졸기, 또는 C1~C6의 알킬 치환된 티아졸기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 C1~C10의 알킬치환된 실릴기이고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 티아졸기; 또는 4-메틸 티아졸인 것을 특징으로 하는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1a로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체 :
    [화학식 1a]
    Figure 112005043723097-pat00015
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1b로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체 :
    [화학식 1b]
    Figure 112005043723097-pat00016
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1c로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체 :
    [화학식 1c]
    Figure 112005043723097-pat00017
  6. 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물 :
    [화학식 3]
    Figure 112005041757564-pat00018
    상기 화학식 3에서, R1은 수소원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; A는 P(R4)3I, 또는 P(O)(OR4)2를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화학식 3a로 표시되어지는 중간체 화합물 :
    [화학식 3a]
    Figure 112005041757564-pat00019
    상기 화학식 3a에서, R1은 상기 청구항 6에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물 :
    [화학식 4]
    Figure 112005041757564-pat00020
    상기 화학식 4에서, R1은 수소원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; B+는 P+(R4)3, 또는 P(O)(OR4)2Y+를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타내고; Y는 알카리금속원자를 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 4a로 표시되어지는 중간체 화합물 :
    [화학식 4a]
    Figure 112005041757564-pat00021
    상기 화학식 4a에서, R1은 상기 청구항 8에서 정의한 바와 같다.
  10. 다음의 제조과정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포스포릴화하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,
    Figure 112005043723097-pat00022
    상기에서, R1은 수소원자, 알카리금속원자, 또는 C1~C10의 알킬치환된 실릴기를 나타내고; A는 P(R4)3I, 또는 P(O)(OR4)2를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타낸다;
    ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알카리금속의 염기 존재 하에서 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,
    Figure 112005043723097-pat00023
    상기에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고; B+는 P+(R4)3, 또는 P(O)(OR4)2Y+를 나타내고; R4는 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 페닐기를 나타내고; Y는 알카리금속원자를 나타낸다;
    ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 알데히드 화합물을 비티히 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 과정,
    Figure 112005043723097-pat00024
    상기에서, R1 및 B+는 상기에서 정의한 바와 같고; R2와 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기, 티아졸기, 또는 C1~C6의 알킬 치환된 티아졸기를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 ⅰ) 포스포릴화 반응에서는 트리페닐 포스핀, 트리-p-메톡시페닐 포스핀, 트리메틸 포스핀, 트리에틸 포스핀, 트리페닐 포스페이트, 및 트리에틸 포스페이트 중에서 선택된 포스포릴화제를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 ⅰ) 포스포릴화제가 트리페닐 포스핀인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 ⅱ) 알카리 금속염기는 헥사메틸디실라잔, 이소프로필아민, 히드라드, 또는 부틸기와 결합된 알카리금속염, 및 아세토아세트산, 벤조산, 피발산, 아세트산, 또는 말로산의 알카리금속염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 ⅱ) 알카리 금속염기는 헥사메틸디실라잔과 결합된 알카리금속염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 ⅲ) 알데히드 화합물은 포름알데히드, 아세트알데히드, 클로로아세트알데히드, 이소부틸알데히드, 벤즈알데히드, 4-메틸-티아졸-5-카브알데히드 및 톨릴알데히드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 ⅲ) 알데히드 화합물은 포름알데히드, 아세트알데히드는, 및 4-메틸-티아졸-5-카브알데히드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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