KR100361828B1 - 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 - Google Patents

반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(II)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 비극성 유기 용매와 알콜의 혼합용매 및 염기의 존재하에 하기 일반식(III)으로 표시되는 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 알칼리 금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성할 수 있으며,
R2는 아실옥시메틸기를 나타내고,
R3는 수소 또는 아미노보호기이고,
R4는 C1∼C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 그들이 결합되어 있는 산소 또는 인원자와 함께 5∼6원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며,
Q는 N 또는 CH이다.

Description

반응성 유기산 유도체로부터 세포탁심을 제조하는 방법
본 발명은 항생제로 유용한 세포탁심의 새로운 제조 및 분리 방법에 관한 것으로써, 보다 구체적으로는 하기 일반식(II)으로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트(이하 "반응성 유기산 유도체"라 한다)를 7-ACA(7-아미노세팔로스포린산)유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하여, 세펨핵의 7-위치에 2-[아미노티아(디아)졸릴]-2-메톡시이미노아세트아미도 곁가지를 갖는 하기 일반식(I)로 표시되는 세펨 유도체를 제조 및 분리하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 알칼리 금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성할 수 있으며,
R2는 아실옥시메틸기를 나타내고,
R3는 수소 또는 아미노보호기이고,
R4는 C1∼C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 그들이 결합되어 있는 산소 또는 인원자와 함께 5∼6원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며,
Q는 N 또는 CH이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실옥시메틸"에서 "아실"의 의미는 카바모일, 지방족아실 그룹 및 방향족이나 복소환을 함유하는 아실 그룹 등, β-락탐 분야에서 통상적으로 알려져 있는 아실 그룹을 모두 포함하지만, 바람직한 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 C1∼C4의 알카노일, 특히 바람직하기로는 C1∼C2의 알카노일이 있다.
R1 의 정의에서 알칼리 금속으로는 나트륨 등이 포함된다.
일반적으로 β-락탐 항생제를 제조할 수 있는 방법들은 선행 문헌이나 선행 특허에 보고되어 있는데, 이러한 선행 방법들은 공통적으로 하기 일반식(A)로 표시되는 유기산을 출발 물질로하여, 이를 반응성 유도체로 전환시킨 다음 β-락탐 핵의 아미노기와 아실화 반응시킴으로써 β-락탐 항생제를 제조하고 있다.
상기 식에서,
R3 및 Q는 전술한 바와 동일하다.
이러한 방법들에 의하여 현재까지 알려진 상기 일반식(A) 화합물의 반응성 유도체로는 산 염화물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 또는 혼합산 무수물 등이 있다. 그러나 이러한 반응성 유도체들이 산 염화물 또는 혼합산 무수물인 경우에는 까다로운 반응 조건 하에서 제조될 뿐 아니라 생성된 반응성 유도체들이 불안정하여 통상 분리되지 않은 채 그대로 아실화 반응에 이용됨으로써 부산물 생성의 주된 원인이 된다는 등의 단점이 있다. 또한, 상기 일반식(A) 화합물의 반응성 에스테르나 반응성 아미드는 제조시 수율이 저조할 뿐만 아니라, 이들 반응성 유도체의 반응성도 너무 낮아서 아실화 반응시 반응시간이 길고, 더우기 반응 후 생성되는 1-하이드록시 벤조트리아졸과 같은 하이드록시 유도체나 2-머캅토 벤조티아졸과 같은 티올 유도체들은 용이하게 제거하기 힘들다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 전술한 공지의 반응성 유도체들이 갖는 단점들을 해결하기 위해 수많은 연구와 실험을 거듭한 결과, 놀랍게도 상기 일반식(A)의 유기산과 클로로티오포스페이트 유도체로부터 제조된 적절한 반응성과 안정성을 갖는 반응성 티오포스페이트 유도체를 출발 물질로 사용함으로써 항생제로 유용한 상기 일반식(I)의 세펨유도체를 보다 경제적이고 쉽게 제조 및 분리할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(II)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 비극성 유기용매와 알콜의 혼합용매 및 염기의 존재하에 하기 일반식(III)으로 표시되는 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로하여 하기 일반식(I)로 표시되는 세펨 유도체를 제조 및 분리하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 Q는 전술한 바와 동일하다.
이하, 본 발명의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 목적 화합물인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음 반응 도식으로 나타낼 수 있다:
반응도식
Figure pat00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 Q는 전술한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 방법은 반응성 유기산 유도체로서 적절한 반응성과 안정성을 갖는 상기 일반식(II)의 화합물을 선택 사용하는데 가장 큰 특징이 있으므로, 세펨핵의 7-위치에 2-[아미노티아(디아)졸릴]-2-메톡시이미노아세트아미도기를 갖는 현재까지 알려진 세팔로스포린 화합물의 합성에 광범위하게 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 일반식(II)의 반응성 유기산 유도체는 일반식(III)의 화합물에 대해 약간 과량으로 사용하는 것이 반응의 완결을 위하여 유리하며, 통상적으로는 1.0 내지 1.5당량 정도의 범위로 여유있게 사용할 수 있으나, 바람직하기로는 1.0 내지 1.2당량 범위가 반응 완결에 충분한 양이고 경제적이다.
본 발명의 반응에 사용될 수 있는 염기는 무기 염기 및 유기 염기가 모두 바람직하게 사용될 수 있다. 무기 염기로는 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 토금속의 탄산염이나 중탄산염이 사용될 수 있다. 유기염기로는 예를 들어 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민이 사용될 수 있다. 이러한 염기 중에서도 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민 등이 가장 바람직하게 사용된다.
염기의 사용량은 치환기 R2의 종류에 따라 달라지지만, 일반식(III)의 화합물을 기준으로 1.5 내지 3.5 당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 당량이다.
본 발명에서 사용되는 유기 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 물 등의 극성 또는 비극성 용매를 각각 사용할 수 있으나, 때로는 반응성 및 생성물 분리의 최적화를 위하여 둘 이상의 용매를 혼합 사용하여도 효과적이다.
용매의 사용량은 중요하지는 않지만, 보통은 출발 물질 10 mmol당 8 내지 5㎖, 바람직하게는 10 내지 30㎖이다.
본 발명에 따른 반응의 온도는 반응에 부 영향을 주지 않는 한 특별히 제한할 필요는 없으나, 대부분의 경우 0 내지 30℃ 범위내의 온도, 특히 20 내지 25℃의 실온 범위에서도 1 내지 3시간 내에 반응이 완결되어 목적 화합물을 용이하게 수득할 수 있다.
목적 화합물의 수득은 특별한 추가 공정 없이 산 또는 염기로 pH를 조절함으로써 원하는 형태, 즉 목적 화합물의 산 형태 또는 무기염 형태로 고형화하여 반응액 중에서 추출 단계 없이 여과함으로써 선택적으로 분리할 수 있다는 장점이 있다.
고형화하는 산으로는 염산, 황산, 인산, 초산 및 개미산 등의 산을 일반식(III)의 화합물을 기준으로 1.0 내지 8.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 당량으로 사용한다.
고형화하는 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 초산나트륨 및 2-에틸헥사노에이트 나트륨 등의 염기를 일반식(III)의 화합물을 기준으로 1.0 내지 5.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 당량으로 사용한다.
한편, 상기 반응도식에서 R3가 아미노 보호기인 경우에는 반응 후 생성된 아실화합물로 부터 탈보호 반응을 거쳐 보호기를 제거시켜 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
본 발명에서 출발 물질로 사용되는 상기 일반식(II)의 반응성 유기산 유도체는 출원인이 1993년 4월 10일자 출원한 대한민국 특허출원 제 93-6008 호에 기재된 방법에 따라 용이하게 합성할 수 있다. 이 화합물(II)은 물리적, 화학적 성질이 독특하여 극성 또는 비극성유기 용매에 대한 용해도가 매우 좋고, 이러한 용매에 용해된 상태에서 산성, 염기성 또는 중성의 물로 수세하여도 유기산으로 분해되지 않는 뛰어난 안정성을 나타내는 한편, β-락탐핵의 아미노기와 아실화 반응에서는 온화한 조건하에서도 반응이 용이하게 진행될 뿐만 아니라, 반응 후 생성되는 티오인산 유도체는 용매에 용해된 상태로 남아서 쉽게 제거된다.
또한 본 발명의 방법에 따른 반응에서 필요하다면 일반식(II) 화합물의 R3에 아미노 보호기를 도입한 후에 아실화 반응을 진행시킬 수도 있지만, 보호기 없이도 아무런 제약없이 아실화 반응을 수행할 수 있기 때문에, 상기 일반식(I) 화합물을 산업적인 규모로 생산하기 위한 공정에 본 발명의 방법을 적용할 경우 고순도 및 고수율의 최종 β-락탐 항생제를 용이하게 합성 및 분리할 수 있다는 큰 잇점을 제공한다.
이하, 본 발명의 제조방법을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하지만, 전술한 바와 같이 본 발명의 가장 큰 특징은 목적 화합물을 제조하는데 일반식(II)의 반응성 유기산 유도체를 사용하는 것과 산 또는 염기로 pH를 조절함으로써 원하는 형태의 목적 화합물을 고형화하여 쉽게 분리하는 것이므로 이러한 핵심 구성이 변하지 않는 한 하기 실시예에 의하여 본 발명의 기술적 범위가 제한되지는 않는다.
제조예: 디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트산(20.1g), 트리-n-부틸아민(24.10g) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.11g)을 무수디클로로메탄(200㎖)에 현탁시킨 후 질소 분위기 하에서 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각 유지 하면서 디에틸 클로로티오포스페이트(24.52g)를 20분 동안 적가하고 2 시간 동안 더 교반시킨다. 반응 완료 후 반응 용액에 증류수(300㎖)를 가해 5분 동안 교반시키고 유기층을 분리한 후 5%중탄산나트륨 수용액(300㎖) 및 포화 식염수(300㎖)로 차례로 세척하고 마그네슘설페이트로 건조 및 여과한 후 감압하에서 농축시킨다. 농축된 용액에 노르말헥산(400㎖)을 가해 고체화시켜 여과하고 노르말헥산(100㎖)으로 세척한 후 건조시켜 미황색 고체인 표제 화합물을 33.2g(수율 94.0%)얻었다.
융점: 87 내지 88℃
NMR(δ, CDCl3): 1.38(t, 6H), 4.05(s, 3H), 4.31(m, 4H), 5.49(bs, 2H), 6.87(s,1H)
실시예 1. 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]-아세트아미드-3-세펨-4-카르복실산(Cefotaxime)의 합성
1L-둥근 플라스크에 디클로로메탄(200㎖)과 메탄올(10㎖)을 넣고 교반하면서 7-아미노세팔로스포린산(27.23g), 트리에틸아민(30.36g), 디에틸티오포스포릴 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트(42.40g)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 시킨 후 진한 염산(31.25g)을 가한다. 결정을 충분히 석출 시킨 후 여과, 수세, 건조 공정을 거쳐 흰색의 표제 화합물 41.9g(수율: 92%)을 얻었다.
HPLC 순도: 93.3%
실시예 2. 3-아세옥시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미드-3-세펨-4-카르복실레이트 나트륨염의 합성
실시예 1 과 유사한 공정으로 진행하고 진한 염산 대신에 초산 나트륨염(16.41g)을 넣는다. 결정을 충분히 석출 시킨 후 여과, 수세, 건조 공정을 거쳐 흰색의 표제 화합물 43.0g(수율: 90%)을 얻었다.
HPLC 순도: 99.5%

Claims (17)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 비극성 유기 용매와 알콜의 혼합용매 및 염기의 존재하에 하기 일반식(III)으로 표시되는 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 세펨 유도체의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 알칼리 금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성할 수 있으며,
    R2는 아실옥시메틸기를 나타내고,
    R3는 수소 또는 아미노보호기이고,
    R4는 C1∼C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 그들이 결합되어 있는 산소 또는 인원자와 함께 5∼6원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며,
    Q는 N 또는 CH이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 세펨 유도체를 반응 혼합물 중에서 산 또는 염기로 고형화시켜 분리함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 고형화 시키는 산이 염산, 황산, 인산, 초산 또는 개미산 임을 특징으로하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 산의 사용량이 일반식 (III)의 화합물 기준으로 1.0 내지 8.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 산의 사용량이 일반식 (III)의 화합물 기준으로 1.5 내지 3.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 고형화하는 염기가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 초산나트륨 또는 2-에틸헥사노에이트 나트륨염임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 염기의 사용량이 일반식 (III)의 화합물 기준으로 1.0 내지 5.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 염기의 사용량이 1.5 내지 3.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 사염화탄소, 메틸알콜, 에틸알콜 또는 이소프로필알콜임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 용매가 단일 용매이거나 둘 이상의 용매를 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 염기가 알칼리토금속 탄산염, 알칼리토금속 중탄산염 및 3급 아민 중에서 선택된 1 종 이상임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서 염기가 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 염기의 사용량이 일반식(III)의 화합물을 기준으로 1.5 내지 3.5 다량임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 염기의 사용량이 일반식(III)의 화합물을 기준으로 2.0 내지 3.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 반응온도가 0 내지 30℃임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 반응온도가 20 내지 25℃임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 일반식(II)의 반응성 유도체의 사용량이 1.0 내지 1.2 당량임을 특징으로 하는 방법.
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