KR100643148B1 - 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세파계 항생제 합성에 사용되어지는 신규 구조의 다음 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112003017439786-pat00001
상기 화학식 1에서, R, A 및 n은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
세파계 항생제, 세팔로스포란산

Description

7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법{7-Glutaryl imide cephalosporanic acid derivatives and process for preparing it}
본 발명은 세파계 항생제 합성에 사용되어지는 신규 구조의 다음 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112003017439786-pat00002
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐원자; 하이드록시기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 질소 헤테로사이클기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 지방족 아민기; 하나 이상의 페닐로 치환되거나 비치환된 선 형 또는 측쇄의 C1-C4 알콕시기; 알콕시, 니트로기 또는 선형 또는 측쇄의 C1 -C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 벤질옥시기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 실릴옥시기; OM(이때 M은 알칼리금속원자 임)를 나타내고,
A는 수소원자; OH; Cl; CH2; CH2R1; CH2SR2 ; CH2R3; 또는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 비닐기를 나타내고,
R1는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기; -OC(O)CH3; -OC(O)NH2; 또는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알콕시기를 나타내고,
R2는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클기를 나타내고,
R3은 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 질소 헤테로사이클기 ; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 지방족 아민기 ; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 시클로 지방족 아민기를 나타내고,
n은 0 또는 1이며,
Figure 112003017439786-pat00003
는 단일 또는 이중결합을 의미하며,
단, R가 하이드록시기이고, n=0 일때 A가 -CH2OC(O)CH3인 경우는 제외한다.
일반적으로 세팔로스포린계 화합물은 7-아미노세팔로스포란산의 C-7 위치의 아미노기를 아실화하거나, 또는 C-3 위치에 아세톡시기를 친핵성 치환반응에 의해 도입하는 방법으로 합성되어지고 있다.
그러나, 세팔로스포린계 유도체로서 3-알케닐 화합물(예, 세프로질, 세프디니르등) 또는 3-암모늄메틸 화합물(예, 세페핌, 세프타지딤 등)을 합성하는데 있어서는, 7-아미노세팔로스포란산 그 자체로 사용될 수 없고 다단계의 화학반응을 거쳐서만이 합성할 수 있다. 즉, 7-아미노세팔로스포란산의 C-7 위치의 아미노기를 아실화하거나, 이동염기(Schiff's base)로 변화하거나, 또는 C-4 위치의 카르복실기를 에스테르화 하는 등의 복잡한 일련의 화학적 반응을 거쳐야만 한다.
또한, 3-세펨-3-할로 치환된 화합물(예, 세파클러), 치환되지 않은 세팔로스포린 화합물(예, 세프티족심, 세프티부텐 등)과 같은 특별한 세팔로스포린계 유도체를 합성하는데 있어서, 7-아미노세팔로스포란산은 그 가격이 너무 비싸 비경제적이므로 사용되어지기 어렵다.
한편, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산을 이용한 세팔로스포린계 유도체의 합성과 관련하여서는 다양한 연구가 진행되어 있다. 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산은 C-7 위치의 글루타릴기가 아미노기를 보호하고 있으므로 7-아미노세팔로스포란산에 비하여 화학 합성적으로 보다 용이하다할 수 있지만, 글루타릴산의 작용기가 존재함으로 인한 부반응의 가능성이 있을 뿐 아니라, 2개의 산 형태의 화합물로 유기용매에 대한 용해도가 좋지 않은 문제가 있는 것으로 지적되어 왔다. 이에, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산의 용해도를 높이고 부반응을 줄이기 위해서 카르복실기를 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 디페닐메틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴기 등과 에스테르화 반응시킨 예가 있다[미국특허 제6,005,101호, 미국특허 제5,847,116호, 미국특허 제5,660,711호]. 이러한 에스테르화 반응은 2개의 카르복실기를 동시에 에스테르화하기 때문에 생산단가가 높아질 뿐 아니라 생산 공정을 복잡하게 하는 단점을 가지고 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 다양한 세팔로스포린계 유도체를 합성하는데 있어 7-아미노세팔로스포란산에 비하여 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산이 보다 유용하게 사용될 수 있으나, 상기한 바와 같은 2개의 카르복실기에 의한 부반응의 가능성 및 유기용매에 대한 용해도 저하의 문제를 해결시킬 수 있는 새로운 구조의 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 합성하고자 연구 노력하였다.
그 결과, 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산의 글루타릴산기를 다른 보호기로 보호하는 번거로운 과정을 거치지 않고 할로겐화 화합물을 이용하여 글루타릴산을 활성화함으로써 분자내 고리화 반응을 하여 다음 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물을 합성하게 되었고, 이 화합물로부터 C-3 위치에 다양한 치환체가 도입되어 있는 신규 구조의 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
Figure 112003017439786-pat00004
따라서, 본 발명은 세파계 항생제 합성에 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112003017439786-pat00005
상기 화학식 1에서,
R은 할로겐원자; 하이드록시기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 질소 헤테로사이클기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환 되거나 비치환된 3급 지방족 아민기; 하나 이상의 페닐로 치환되거나 비치환된 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알콕시기; 알콕시, 니트로기 또는 선형 또는 측쇄의 C1 -C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 벤질옥시기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 실릴옥시기; OM(이때 M은 알칼리금속원자 임)를 나타내고,
A는 수소원자; OH; Cl; CH2; CH2R1; CH2SR2 ; CH2R3; 또는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 비닐기를 나타내고,
R1는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기; -OC(O)CH3; -OC(O)NH2; 또는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알콕시기를 나타내고,
R2는 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클기를 나타내고,
R3은 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 질소 헤테로사이클기 ; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 3급 지방족 아민기 또는 ; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 시클로 지방족 아민기를 나타내고,
n은 0 또는 1이며,
Figure 112003017439786-pat00006
는 단일 또는 이중결합을 의미하며,
단, R가 하이드록시기이고, n=0 일때 A가 -CH2OC(O)CH3인 경우는 제외한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 R은 하이드록시기; 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹이 치환되거나 비치환된 피리딘기, 피롤리딘기 또는 이미다졸기; C1-C4 알콕시기; 2,2,2-트리클로로에톡시기; 4-메톡시벤질옥시기; 4-니트로벤질옥시기; 디페닐메톡시기; 3,4-디메톡시벤질옥시기; 트리메틸실릴옥시기; 트리에틸실릴옥시기; t-부틸디메틸실릴옥시기; OM(이때, M은 Na 또는 K)이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 A가 -CH2R1 이고, 이때 R1은 할로겐원자, 하이드록시기 또는 -OC(O)CH3 일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 A가 -CH2SR2 이고, 이때 R2는 티에닐기, 디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기 및 벤즈옥사졸릴기 중에서 선택되는 헤테로사이클기이며, 상기한 헤테로사이클기는 헤테로고리 구조의 가능한 위치에 선형 또는 측쇄의 C1-C4 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. A가 -CH2 SR2 인 경우에 있어, 보다 바람직하기로는 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸기, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸기, 1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸기, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸기, 1H-1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸기, 1-페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸기, 1-술포메틸테트라졸-5-일티오메틸기, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸기, 1-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸기, 1-메틸카바모일-1,2,3,4,-테트라졸-5-일티오메틸기, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일티오메틸기, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일티오메틸기, 3-메틸-1,3,4-트리아진-5,6-디온-2-티오메틸기, 벤조티아졸-2-티오메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는 A가 -CH2R3 이고, 이때 R3은 3급 질소 헤테로사이클기, 3급 지방족 또는 시클로 지방족 아민기인 경우이다. A가 -CH2R3 인 경우에 있어, 보다 바람직하기로는 피리디늄메틸기, 아미노피리디늄메틸기, 6,7-디히드로-5H-[1]피리디늄메틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리늄메틸기, 6,7-디히드로-5H-[2]피리디늄메틸기, 5,6,7,8,-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄메틸기; 또는 N-메틸-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸기, 3,4-트란스-디히드록시-1-메틸피롤리딜메틸기, 1-메틸-1-피롤리디늄메틸기, 트로필메틸기이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물을 출발물질로 사용한다는 점에서 특징이 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물 중, 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포란산은 일본특허공개 소60-57837호에 공지되어 있다. 일본특허공개 소60-57837호는 효소 공법에 의해 세팔로스포린 C로부터 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산을 합성하는 예가 기재되어 있고, 이때 불순물 중 하나로서 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포란산이 소량 얻어지는 것으로 되어 있다. 그러나, 본 발명에서는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 화합물을 할로겐화 화합물과 반응시켜 글루타릴산의 활성화 및 분자내 고리화 반응하도록 하므로써 주생성물로서 합성하여 사용하였다.
상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물은 글루타릴산을 분자내 고리화 반응하여 글루타릴이미드로 전환하므로써 생성된 화합물로서, 카르복실기의 보호기를 도입을 위한 별도의 공정이 필요치 않아 글루타릴-7-아미노세팔로스포란산을 출발물질로 사용하는 방법에 비하여 단가 면에서 유리할 뿐 아니라 간단한 화학반응에 의해 본 발명이 목적하는 다양한 치환기를 가지는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 용이하게 합성할 수 있는 장점을 가지고 있다.
다음 반응식 1은, 다음 화학식 3으로 표시되는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 화합물로부터 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물을 합성하는 반응을 표시한 것으로, 고리화 반응은 C-7 위치의 아미드가 빌스메이어 타입의 이민으로 형성된 후 질소가 클로로카르보닐의 탄소를 공격하면서 이루어지는 것으로 보여진다.
Figure 112003017439786-pat00007
상기 반응식 1에서, R 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 동일하다.
상기 반응식 1에 따른 다음 화학식 3으로 표시되는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 화합물의 분자내 고리화 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 N-메틸포름아마이드의 존재 하에서 할로겐화 시약인 트리클로로 포스포릭산, 트리클로로포스핀 또는 펜타클로로포스핀을 사용하여 수행한다. 반응에 사용된 유기용매는 알콜류를 제외한 일반적인 유기용매로 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란과 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 할로겐화제는 1 ∼ 7 당량, 보다 바람직하게는 2 ∼ 5 당량 범위로 사용한다. N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 N-메틸포름아마이드는 1 ∼ 5 당량, 보다 바람직하게는 2 ∼ 3 당량 범위로 사용한다. 반응온도 0 ∼ 80 ℃, 보다 바람직하게는 15 ∼ 30 ℃에서 5 ∼ 24시 간, 보다 바람직하게는 10 ∼ 12시간 동안 교반 반응하게 되면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 높은 수율과 높은 순도로 합성되어진다.
또한, 상기한 고리화 반응 중간체로 합성되는 상기 화학식 4로 표시되는 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 디클로로카르보닐 화합물을 분리할 목적이라면, 할로겐화제 중에서도 특히 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 시아누릭 클로라이드를 사용하여 반응하면 고리화가 이루어지지 않은 상기 중간체 화합물을 분리할 수도 있다. 중간체 화합물의 생성 확인은 메탄올에서 10분간 교반 후 핵자기공명기기를 통해서 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 디메틸에스테르가 형성됨을 확인함으로써 알 수 있다. 또한, 상기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물은 트리클로로포스포릭산, 트리클로로포스핀 및 펜타클로로포스핀 중에서 선택된 할로겐화제와 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 N-메틸포름아마이드를 사용하여 이민을 형성하므로써 고리화 반응이 이루어져 원하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 다음 반응식 2에는 상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물을 출발물질로 사용하여 아세톡시메틸기를 치환반응, 할로겐화 반응, 화학적 환원반응 등을 수행하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법을 간단히 표시하여 나타내었다.
Figure 112003017439786-pat00008
상기 반응식 2에서, R, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 가수분해한 후, 에스테르화 또는 할로겐화 반응하여 C-3 위치에 -CH2R1 치환기를 도입하므써 합성할 수 있다.
상기 반응식에서, R, R1 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 동일하다.
상기 가수분해 반응은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 중탄산나트륨을 1 ∼ 10 당량, 보다 바람직하게는 2.2 ∼ 3 당량을 첨가하고 25 ∼ 100 ℃, 보다 바 람직하게는 50 ∼ 70 ℃에서 2 ∼ 4시간 동안 교반하므로써 진행되며, 그 결과 C-3 위치의 아세톡시메틸기가 가수분해되어 3-하이드록시메틸기로 치환된다.
그런 다음, R1으로 표시되는 다양한 치환기를 가지는 화합물과의 반응을 수행하여 목적하는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 합성한다. 에스테르화 반응의 경우는 pH 1 ∼ 5, 보다 바람직하게는 1.5 ∼ 2.5에서 수행하며, 반응 온도 -25 ∼ 30 ℃ 보다 바람직하게는 -10 ∼ 15 ℃에서, 4 ∼ 8시간 동안 교반하므로써 수행한다. R1=할로겐인 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 합성하기 위해서는, 3-하이드록시메틸 화합물을 다양한 할로겐화제로 할로겐화 반응을 하여 3-할로겐화메틸 화합물을 얻을 수 있다. 할로겐화제로는 트리클로로포스포릭산, 트리클로로포스핀, 펜타클로로포스핀, 시아누릭클로라이드 등을 사용할 수 있다. 할로겐화제로서 펜타클로로포스핀을 사용하는 반응은 기존의 방법들과 동일하게 수행한다. 할로겐화제로서 시아누릭클로라이드를 사용하는 반응은 알콜류를 제외한 일반적인 유기용매를 사용하고, 반응조건은 시아누릭클로라이드를 0.5 ∼ 3 당량 보다 바람직하게는 0.7 ∼ 1.2 당량 사용하고, N,N-디메틸포름아마이드 또는 N,N-디메틸아세트아마이드는 10 ∼ 30 당량 보다 바람직하게는 15 ∼ 20 당량을 사용하여, -10 ∼ 30 ℃ 보다 바람직하게는 0 ∼ 15 ℃ 온도에서 3시간 동안 교반하여 수행한다. 이상의 방법으로 제조된 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 세파 항생제 중에서도 세픽심, 세푸록심, 세프카펜 등을 합성하는 중간체로서 매우 유용하다.
또한, 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 SR2를 포함하는 티올계 화합물과 친핵성 치환반응하여 C-3 위치에 -CH2SR2 치환기를 도입함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112003017439786-pat00010
상기 반응식에서, R, R2 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 같다.
상기 반응은 물 또는 아세톤, 메탄올, 에탄올의 혼합 용매 및 염기를 사용하여 30 ∼ 100 ℃ 보다 바람직하게는 70 ∼ 90 ℃ 온도에서, 1 ∼ 5시간 보다 바람직하게는 1.5 ∼ 2.5시간 동안 다양한 티올계 화합물과 반응시킨다. 상기 염기로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등의 통상의 물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 2 ∼ 5 당량, 보다 바람직하게는 2.2 ∼ 2.4 당량 범위 내에서 사용한다. 티올계 화합물은 1 ∼ 3 당량, 보다 바람직하게는 1 ∼ 1.4 당량 범위로 사용한다. 티올 화합물과의 반응이 완료되면, 반응물의 pH를 0 ∼ 5 보다 바람직하게는 pH 0 ∼ 1로 유지하여 유기용매로 추출한 후 결정화하여 목적하는 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 회수한다. 상기 추출용매로는 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 특히 바람직하고, 결정화 용매로는 에틸아세테이트, 헥산, 펜탄을 선택 사용하는 것이 바람직하다. 이상의 방법으로 제조된 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물은 세파 항생제 중에서도 세프트리악손, 세포티암, 세프피라미드, 세파만돌, 세포페라존 등을 합성하는 중간체로서 매우 유용하다.
또한, 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물의 제조방법을 설명하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 요오드화 반응한 후에, R3를 포함하는 아민계 화합물과 친핵성 치환반응하여 C-3 위치에 -CH2R3 치환기를 도입하므써 목적하는 화학식 1c로 표시되는 화합물을 합성한다.
Figure 112003017439786-pat00011
상기 반응식에서, R, R3 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 동일하다.
상기 요오드화 반응에 사용되어지는 요오드화제가 물과의 반응성이 높기 때문에 요오드화 반응은 무수 조건하에서 수행하도록 하는 바, 반응에 사용되는 용매는 사용 전에 건조시켰다. 반응용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 등과 같은 염화수소 용매나, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로알칸, 설포란, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 등이 사용될 수 있다. 요오드화제로는 요오드트리메틸실란, 요오드트리메틸실란피리듐염, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등이 사용될 수 있으며, 보 다 바람직하기로는 요오드트리메틸실란 또는 요오드트리메틸실란피리듐염을 사용하는 것이다. 요오드화제는 1 ∼ 5 당량, 보다 바람직하게는 1.1 ∼ 2 당량 범위 내에서 사용하였다. 반응조건은 0 ∼ 100 ℃ 보다 바람직하게는 15 ∼ 80 ℃에서, 1∼5시간 보다 바람직하게는 2 ∼ 3시간 반응하였다.
그리고, 친핵성 치환반응은 0 ∼ 80 ℃, 보다 바람직하게는 15 ∼ 40 ℃에서 수행한다. 친핵체로 사용되는 아민계 화합물은 1 ∼ 5 당량, 보다 바람직하게는 1.1 ∼ 2 당량 범위내에서 사용하고, 반응은 1 ∼ 12시간, 보다 바람직하게는 3 ∼ 5시간 동안 수행한다. 친핵성 치환반응 결과로 생성되는 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물은 반응 완결 후 아세톤으로 결정화하여 쉽게 회수할 수 있다. 이상의 방법으로 제조된 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물은 세파 항생제 중에서도 세프타지딤, 세페핌 등을 합성하는 중간체로서 매우 유용하다.
또한, 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아연과 산 존재 조건에서 반응시켜 C-3 위치에 엑소 메틸렌기를 도입하므써 목적하는 화학식 1d로 표시되는 화합물을 합성한다.
Figure 112003017439786-pat00012
상기 반응식에서, R 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 동일하다.
엑소 메틸렌기의 도입반응은 보편화된 선행기술에 의해 수행하는 바, 아연 4 ∼ 10 당량 보다 바람직하게는 6 ∼ 8 당량과 암모늄 클로라이드 2 ∼ 6 당량 보다 바람직하게는 4 ∼ 5 당량을 염산과 같이 반응하여 수행한다. 반응 온도가 높을수록 부반응이 생성되므로 반응온도는 0 ℃ 이하 보다 바람직하게는 -20 ∼ 0 ℃를 유지하도록 한다. 이상의 방법으로 제조된 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물은 세파 항생제 중에서도 세파클러, 세프부페라존, 세프티부텐 등을 합성하는 중간체로서 매우 유용하다.
한편, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체의 글루타릴이미드기는 산 또는 염기 조건하에서 쉽게 산으로 탈고리화가 이루어지므로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 산 또는 염기 조건에서 탈고리화 반응하여 여러 가지 중요한 세파계 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112003017439786-pat00013
상기 반응식에서, R, A 및 n은 각각 상기에서 언급한 것과 같다.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염기 조건에서의 반응을 설명하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 물, 메틸알코올, 에틸알코올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드의 단일용매 및 혼합용매 하에서 용해한 후 -10 ∼ -40 ℃에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨 등의 염기제와 함께 30 ∼ 100분 동안 교반하면 쉽게 글루타릴산을 제조할 수 있다. 탈고리화된 글루타릴산 화합물은 pH 7.0 ∼ 8.5에서 글루타릴 아미다제 효소에 의해서 쉽게 상기 화학식 5로 표시되는 세파계 화합물로 제조되어질 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산 조건에서의 반응을 설명하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 물, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 1,4-다이옥산, 클로로포름, 아세톤, 메틸알코올, 에틸알코올, 2-프로판올의 단일용매 및 혼합용매에서 용해한 후 염산, 요오드산, 플루오르산, 브롬산, 황산, 질산 등의 산들과 함께 50 ∼100 ℃에서 환류시켜 3 ∼ 5시간 동안 교반하면 쉽게 탈고리화 반응이 이루어지며, 시간에 따라 C-7 위치의 글루타릴산이 깨져서 최종적으로 상기 화학식 5로 표시되는 세파계 화합물을 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산의 제조
Figure 112003017439786-pat00014
메틸렌클로라이드 70 mL에 트리클로로포스포릭산 14.5 mL(3 당량)와 N,N-디 메틸포름아마이드를 넣고 0 ℃에서 20분간 교반하였다. 상온으로 올린 후, 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물 20 g을 넣고 출발물질이 모두 없어질 때까지 계속 교반하였다. 반응 종결 후 물 100 mL와 에틸아세테이트 200 mL로 추출한 후 유기용매를 포화된 NaCl 수용액 100 mL로 씻어주었다. 유기용매를 마그네슘 설페이트로 건조 후 진공 건조하였다. 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적 화합물 17.1 g(90%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.82(1H), 5.05(1H), 4.91(1H), 4.62(1H), 3.41(1H), 3.21(1H), 2.60(4H), 2.01(3H), 1.82(2H); Mass(FAB) m/z 368
실시예 2. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린 디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00015
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 메탄올 10 mL에 용해하였다. 디페닐디아조메탄 헥산용액 8.5 mL(1.6 당량)를 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 디페닐메틸에스테르가 형성되면서 결정이 석출되는데 출발물질이 모두 없어짐을 HPLC를 확인한 후 생성되는 고체를 여과하고 시클로헥산과 이소프로필에테르 혼합용매로 씻어준 후 건조하여 고 순도의 목적 화합물을 1.32 g(95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.41(10H), 6.92(1H), 5.98(1H), 5.21(1H), 5.01(1H), 4.96(1H), 3.53(1H), 3.27(1H), 2.77(4H), 2.04(3H), 2.00(2H); 13C NMR δ(ppm) 172, 170, 162, 161, 139, 138, 128, 127, 62, 61, 58, 32, 20; Mass(FAB) m/z 534
실시예 3. 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 설폭사이드의 제조
Figure 112003017439786-pat00016
상온 질소 하에서, 상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 무수 메틸렌클로라이드 30 mL에 녹인 후 32% 퍼아세틱산 5 mL를 천천히 적가하였다. 2시간 후 HPLC 상에서 반응이 종결되면 용매를 증류하고, 에틸아세테이트 30 mL로 결정을 형성시켜 목적 화합물 1 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 6.16(1H), 5.24(1H), 4.92(1H), 4.82(1H), 4.14(2H), 2.69(4H), 2.03(3H), 1.82(2H)
실시예 4. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린 피리듐 염의 제조
Figure 112003017439786-pat00017
메틸렌클로라이드 100 mL에 상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 7.36 g를 넣고 10분간 교반 후 1,1,3,3-헥사메틸디실라잔 2.53 mL(0.6 당량)를 넣고 1시간 정도 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온으로 내린 후 아이오도트리메틸실란 3.4 mL(1.2 당량)를 천천히 적가 후 1시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 피리딘 1.8 mL(1.1 당량)을 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간 교반 후 2N 염산을 소량첨가 후 30분 더 교반하였다. 유기용매를 진공건조 후 아세톤을 사용하여 고체의 목적 화합물 7 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 9.07(2H), 8.76(1H), 8.25(2H), 6.03(1H), 5.50(2H), 5.05(1H), 3.42(1H), 3.32(1H), 2.69(4H), 1.86(2H); 13C NMR δ(ppm) 172, 163, 161, 145, 130, 127, 118, 61, 59, 34, 25, 16
실시예 5. 글루타릴-7-아미노세팔로스포린 피리듐 염의 제조; 산조건
Figure 112003017439786-pat00018
상기 실시예 4에서 제조한 7-글루타릴이미드 세팔로스포린 피리듐 염 0.3 g을 물 3 mL와 테트라히드로푸란 1 mL에 녹인 후 진한 염산 0.25 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 환류 후, 유기용매를 말려주었다. 반응혼합물에 아세톤을 첨가하여 연한 갈색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 9.03(1H), 8.85(2H), 8.5(1H), 8.1(2H), 5.73(1H), 5.57(1H), 5.50(1H), 5.12(1H), 3.5(1H), 3.4(1H), 2.20(4H), 1.70(2H)
실시예 6. 글루타릴-7-아미노세팔로스포린 피리듐 염의 제조; 염기조건
물 10 mL와 메탄올 10 mL에 NaOH 0.5 mg을 녹인 후 -30 ℃에서, 상기 실시예 4에서 제조한 7-글루타릴이미드 세팔로스포린 피리듐 염 1 g을 적가하였다. 30분 교반하여 반응이 종결되면 아세톤을 사용하여 글루타릴-7-아미노세팔로스포린 피리듐 염을 얻었다.
실시예 7. 7-아미노세팔로스포린 피리듐 염의 제조; 고체상태
Figure 112003017439786-pat00019
상기 실시예 5에서 제조한 고체상태의 7-아미노세팔로스포린 피리듐 염 1 g을 물 15 mL에 첨가 후 pH를 8로 올려 녹을 때까지 교반하였다. 글루타릴 디아미다제 효소 0.5 g을 넣고 2N NaOH용액으로 pH 8을 유지하면서 반응이 종결될 때까 지 교반하였다. 효소를 여과 후 아세톤을 사용하여 고체의 목적 화합물 0.92 g을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400MHz) δ(ppm) 8.97(2H), 8.62(1H), 8.12(2H), 5.67(1H), 5.39(1H), 5.20(1H), 4.95(1H), 3.36(1H), 3.32(1H)
실시예 8. 7-아미노세팔로스포린 피리듐 염의 제조; 액체 상태
상기 실시예 5에서 반응 종결 후 생성된 액상의 7-아미노세팔로스포린 피리듐 염을 결정화하지 않고 바로 pH 8로 올린 후, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 수행하여 목적 화합물 5.74 g을 얻었다.
실시예 9. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린 피롤리디늄메틸 염의 제조
Figure 112003017439786-pat00020
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 3 g을 1,1,3,3-헥사메틸디실라잔(0.6 당량), 아이오도트리메틸실란(1.2 당량), 1-메틸 피롤리딘(1.1 당량)을 사용하여 상기 실시예 4에서와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2.2 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.85(1H), 5.10(1H), 4.73(1H), 4.11(1H), 3.96(1H), 3.67(1H), 3.54(4H), 3.10(3H), 2.71(4H), 2.22(4H), 1.80(2H)
실시예 10. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1-메틸-1H-테트라졸-설파닐메틸)의 제조
Figure 112003017439786-pat00021
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 H2O 40 mL에 넣고 NaHCO3 0.45 g(2 당량)으로 용해하였다. 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올 0.47 g(1.5 당량)을 첨가한 후 2시간 동안 환류 교반하여 반응하고 출발물질이 완전히 없어지면 진한 염산으로 pH를 1로 조절하여 에틸아세테이트 50 mL로 2번 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl수용액 100 mL로 씻어준 후 유기용매를 건조한 후 에틸아세테이트와 헥산 용액으로 재결정하여 목적 화합물 1.05 g(92%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.89(1H), 5.08(1H), 4.48(1H), 4.19(1H), 3.95(3H), 3.64(1H), 3.39(1H), 2.72(4H), 1.88(2H)
실시예 11. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1-메틸-1H-테트라졸-설파닐메틸) 디 페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00022
상기 실시예 10에서 제조한 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1-메틸-1H-테트라졸-설파닐메틸) 1 g을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페닐디아조메탄 헥산용액 7.5 mL(1.6 당량)를 적가하였다. 출발물질이 모두 없어질 때까지 5시간 동안 교반하였다. 반응도중 생성되는 고체화합물을 여과하고 사이클로헥산으로 씻어준 후 건조하여 순수한 목적 화합물 1.3 g(94%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.51(10H), 6.88(1H), 5.89(1H), 5.31(1H), 5.01(1H), 4.88(1H), 3.87(3H), 3.54(1H), 3.26(1H), 2.82(4H), 1.98(2H)
실시예 12. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(2-메틸-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-3-일설파닐메틸)의 제조
Figure 112003017439786-pat00023
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 H2O 40 mL와 NaHCO3(2 당량)에 용해하였다. 2-메틸-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이드로- [1,2,4]트리아진-3-일티오(1.5 당량)을 첨가한 후, 상기 실시예 10과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 1.18 g(93%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.89(1H), 5.18(1H), 4.40(1H), 4.15(1H), 3.55(3H), 3.45(1H), 3.39(1H), 2.67(4H), 1.85(2H)
실시예 13. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(2-메틸-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-3-일설파닐메틸)디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00024
상기 실시예 12에서 합성한 화합물 1 g 을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페닐디아조메탄 헥산용액(2 당량)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 1.4 g(96%)을 얻었다
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.51(10H), 6.93(1H), 5.91(1H), 5.00(1H), 4.55(1H), 4.32(1H), 3.52(3H), 3.54(1H), 3.26(1H), 2.82(4H), 1.98(2H)
실시예 14. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일설파 닐메틸)의 제조
Figure 112003017439786-pat00025
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1g을 H2O 40 mL와 NaHCO3(2 당량)에 용해하였다. 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오(1.5 당량)을 첨가한 후, 상기 실시예 10과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.45(1H), 5.15(1H), 4.10(1H), 3.85(1H), 3.25(1H), 3.14(1H), 2.43(3H), 2.23(4H), 1.75(2H)
실시예 15. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일설파닐메틸)디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00026
상기 실시예 14에서 합성한 화합물 1 g을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페닐디아조메탄 헥산용액(2 당량)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 1.29 g(94%)을 얻었다
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.49(10H), 6.96(1H), 5.91(1H), 5.00(1H), 4.58(1H), 4.22(1H), 3.24(1H), 3.09(1H), 2.91(3H), 2.54(4H), 1.88(2H)
실시예 16. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일설파닐메틸)의 제조
Figure 112003017439786-pat00027
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 H2O 40 mL와 NaHCO3(2 당량)에 용해하였다. 1,3,4-티아디아졸-2-일티오(1.5 당량)을 첨가하고, 상기 실시예 10과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.89(1H), 5.05(1H), 4.72(1H), 4.31(1H), 3.35(1H), 3.14(1H), 2.45(4H), 1.85(2H)
실시예 17. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일설파닐메틸)디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00028
상기 실시예 17에서 제조한 화합물 1 g을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페 닐디아조메탄 헥산용액(2당량)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 1.32 g(95%)을 얻었다
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.65(10H), 6.91(1H), 5.96(1H), 5.25(1H), 4.62(1H), 4.25(1H), 3.34(1H), 3.11(1H), 2.55(4H), 1.95(2H)
실시예 18. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-테트라졸-5-일설파닐메틸)의 제조
Figure 112003017439786-pat00029
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 H2O 40 mL와 NaHCO3(2당량)에 용해하였다. 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-테트라졸-5-일티오(1.5 당량)을 첨가하고, 상기 실시예 10과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.61(1H), 5.05(1H), 4.72(2H), 4.31(1H), 3.91(1H), 3.35(1H), 3.14(1H), 3.02(2H), 2.85(6H), 2.25(4H), 1.85(2H)
실시예 19. 7-글루타릴이미드 세팔로스포린-3-(1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-테트라 졸-5-일설파닐메틸)디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00030
상기 실시예 18에서 제조한 화합물 1 g을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페닐디아조메탄 헥산용액(2 당량)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물 1.25 g(93%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.65(10H), 6.91(1H), 5.96(1H), 5.25(1H), 4.62(2H), 4.25(1H), 4.02(1H), 3.34(1H), 3.11(1H), 3.01(2H), 2.90(6H), 2.35(4H), 1.95(2H)
실시예 20. 7-글루타릴이미드-3-엑소메틸렌세팜의 제조
Figure 112003017439786-pat00031
상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란 5 mL과 H2O 10 mL에 넣고 교반한 후 아연 1.4 g(8 당량), 암모늄클로라이드 0.58 g(4 당량)을 넣었다. 이어서 진한 염산 3.5 mL을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반하고 출발물질이 모두 없어지면 아연을 제거하고 pH 1에서 에틸아세테이트 50 mL로 두 번 추출하였다. 유기용 매를 마그네슘설페이트로 건조 후 진공건조하고 에틸아세테이트와 헥산으로 결정화하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 5.25(1H), 5.17(1H), 5.11(1H), 5.01(1H), 4.86(1H), 3.14(1H), 3.01(1H), 2.45(4H), 1.78(2H)
실시예 21. 7-글루타릴이미드-3-엑소메틸렌세팜 디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00032
상기 실시예 20에서 제조한 화합물 1 g을 메틸알코올 10 mL에 용해하고 디페닐디아조메탄 헥산용액(2당량)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.23(10H), 6.89(1H), 5.37(1H), 5.17(1H), 5.09(1H), 4.98(1H), 4.77(1H), 3.35(1H), 3.21(1H), 2.65(4H), 1.85(2H)
실시예 22. 7-글루타릴이미드-3-히드록시메틸 세팔로스포린 디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00033
메틸알코올 10 mL과 H2O 2 mL에 NaOH 0.3 g(3 당량)을 넣고 용해하고 붕산(pH 8.0) 1.5 mL를 넣고 -25 ℃로 냉각한 후, 상기 실시예 1에서 합성한 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 1 g을 첨가하였다. -25 ℃에서 출발물질이 모두 없어질 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 pH 2로 조절하고 디페닐디아조메탄 헥산용액 8.5 mL(1.6당량)을 적가하고 5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50 mL로 두 번 추출하고 유기용매를 마그네슘설페이트로 건조한 후 진공 건조하여 이소프로필에테르와 시클로헥산으로 재결정하여 목적 화합물 1.06 g(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.19(10H), 6.72(1H), 5.45(1H), 5.14(1H), 4.45(1H), 4.20(1H), 3.18(1H), 3.02(1H), 2.48(4H), 1.81(2H)
실시예 23. 7-글루타릴이미드-3-클로로메틸-세팔로스포린 디페닐메틸에스테르의 제조
Figure 112003017439786-pat00034
상기 실시예 22에서 제조한 화합물 3 g을 메틸렌클로라이드 5 mL와 N,N-디메틸포름아마이드 5 mL의 혼합용매에 녹인 후, 0 ℃ 질소 하에서 시아누릭 클로라이드 0.58 g(0.7 당량)을 첨가하였다. 같은 온도에서 1시간 교반 후, 얼음물 30 mL에 천천히 적가하였다. 생긴 노란색의 고체를 여과 후 진공 건조하여 목적 화합물 2.9 g(96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.34(10H), 6.96(1H), 5.79(1H), 5.17(1H), 4.40(2H), 3.71(1H), 3.52(1H), 2.54(4H), 1.76(2H)
실시예 24. 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 디클로로카르보닐의 제조
Figure 112003017439786-pat00035
테트라하이드로푸란 6 mL에 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 2 g을 넣고 0 ℃에서 옥살릴클로라이드 3.88 mL를 천천히 적가하였다. 10분간 교반 후 N,N-디메틸포름아마이드를 촉매량 첨가하고 탁한 반응 혼합물을 상온으로 올린 후 반응 혼합물이 맑게 될 때까지 교반하였다. 반응이 종결되면 용매를 말려준 후 다이 클로로메탄과 헥산으로 재결정하여 엷은 황색의 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 디클로로카르보닐 화합물을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 생성을 확인하기 위하여, 얻어진 화합물 소량을 메탄올에 녹여 10분간 교반한 후 NMR을 이용하여 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 디메틸에스테르가 생성됨을 확인할 수 있었다.
본 발명에서는 글루타릴-7-아미노세팔로스포란산의 글루타릴산 작용기를 분자내 고리화 반응하여 글루타릴이미드를 형성하여 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물을 출발물질로 사용하여 신규 구조의 상기 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 보다 경제적인 방법으로 다양하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명이 목적물로 합성하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 글루타릴이미드기가 염기 또는 산 조건하에서 쉽게 산으로 탈고리화가 이루어지므로, 이를 이용하여 여러 가지 중요한 세파계 항생제를 제조할 수 있다.

Claims (20)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 712006002298018-pat00036
    상기 화학식 1에서,
    n은 0 또는 1이며; R은 하이드록시기, 또는 디페닐메톡시기이고; A는 CH2, CH2R1, CH2SR2, 또는 CH2R3이고; R1는 할로겐원자, 또는 하이드록시기이고; R2는 티에닐기, 디아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기 및 벤즈옥사졸릴기 중에서 선택되는 헤테로사이클기이고; R3는 피리딘, 또는 1-메틸피롤리딘이고;
    Figure 712006002298018-pat00059
    는 단일 또는 이중결합을 의미한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물 :
    Figure 712006002298018-pat00038
    상기 화학식 1a에서, n은 0 또는 1이며; R은 하이드록시기, 또는 디페닐메톡시기이고이며; R1는 할로겐원자, 또는 하이드록시기이다.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 1c로 표시되는 화합물 :
    Figure 712006002298018-pat00045
    상기 화학식 1c에서, n은 0 또는 1이며; R은 하이드록시기, 또는 디페닐메톡시기이며; R3는
    Figure 712006002298018-pat00060
    또는
    Figure 712006002298018-pat00061
    이다.
  10. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 1d로 표시되는 화합물 :
    Figure 712006002298018-pat00048
    상기 화학식 1d에서, n은 0 또는 1이며; R은 하이드록시기, 또는 디페닐메톡시기이다.
  11. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 가수분해한 후, 에스테르화 또는 할로겐화 반응하여 C-3 위치에 -CH2R1 치환기를 도입하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다 음 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00049
    상기 반응식에서, R, R1 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  12. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 티올계 화합물(HSR2)과 친핵성 치환반응하여 C-3 위치에 -CH2SR2 치환기를 도입하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00050
    상기 반응식에서, R, R2 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  13. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 요오드화 반응한 후에, R3를 포함하는 아민계 화합물과 친핵성 치환반응하여 C-3 위치에 -CH2R3 치환기를 도입하여 제조하 는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1c로 표시되는 화합물의 제조방법:
    Figure 112003017439786-pat00051
    상기 반응식에서, R, R3 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  14. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 아연과 암모늄클로라이드 존재하의 산 조건에서 화학적 환원반응하여 C-3 위치에 엑소 메틸렌기를 도입하여 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1d로 표시되는 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00052
    상기 반응식에서, R 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  15. 다음 화학식 3으로 표시되는 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 화합물을 트리클로로포스포릭산, 트리클로로포스핀 및 펜타클로로포스핀으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할로겐화제와 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 N-메틸포름아마이드를 사용하는 조건에서 고리화 반응하여 제조하는 것을 특 징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 3-아세톡시메틸 7-글루타릴 이미드 세팔로스포린 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00053
    상기 반응식에서, R 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 다음 화학식 1로 표시되는 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체를 산 또는 염기를 사용하는 조건에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 5로 표시되는 세파 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00056
    상기 반응식에서, R, A 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  19. 제 18 항에서 있어서, 상기 산 조건에서의 반응은 물, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 1,4-다이옥산, 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 단일용매 또는 혼합용매와, 염산, 요오드산, 플루오르산, 브롬산, 황산 및 질산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 산을 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 세파 화합물의 제조방법.
    Figure 112003017439786-pat00057
    상기 반응식에서, R, A 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  20. 제 18 항에서 있어서, 상기 염기 조건에서의 반응은 물, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 1,4-다이옥산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 단일용매 및 혼합용매와, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염기를 사용하는 조건에서 반응시켜 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 유도체를 제조하는 공정과, 제조된 글루타릴 7-아미노 세팔로스포린 유도체와 를글루타릴 아미다아제의 효소와 반응시키는 공정이 포함되는 것을 특징으로 하는 세파 화합물의 제조방법 :
    Figure 112003017439786-pat00058
    상기 반응식에서, R, A 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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