JPH06247973A - ３−ビニルセファロスポリンの製造法 - Google Patents
３−ビニルセファロスポリンの製造法Info
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- JPH06247973A JPH06247973A JP5278628A JP27862893A JPH06247973A JP H06247973 A JPH06247973 A JP H06247973A JP 5278628 A JP5278628 A JP 5278628A JP 27862893 A JP27862893 A JP 27862893A JP H06247973 A JPH06247973 A JP H06247973A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】弱塩基を使用するWittig反応を用いる、式Ｉの
3-ビニルセファロスポリン化合物の製造法。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水
素または有機基を表す］ 【効果】反応を温和な条件下で実施し得る。
3-ビニルセファロスポリン化合物の製造法。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水
素または有機基を表す］ 【効果】反応を温和な条件下で実施し得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化７】
【０００３】［式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってい
てもよく、水素または有機基を表す］の3-ビニルセファ
ロスポリン化合物の経済的且つ簡単な製造法に関する。
てもよく、水素または有機基を表す］の3-ビニルセファ
ロスポリン化合物の経済的且つ簡単な製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術】式Ｉの化合物が、価値の高い3-置換ビニ
ルセファロスポリン製造用の有用な出発物質であること
は公知である。
ルセファロスポリン製造用の有用な出発物質であること
は公知である。
【０００５】置換基Ｒ1及びＲ2に於いて、有機基は、例
えば、場合により分枝のアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル基；完全若しくは部分飽和シクロアルキル
基；または場合により置換したアリール基、アラルキル
基若しくは複素環であってもよい。シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基または複素環は、任意の位置
で、例えば、ハロゲン、窒素、硫黄、アルコキシ、アリ
ールオキシまたは官能基、例えば、カルバルコキシ若し
くはカルボキシアミド基により置換されていてもよい。
Ｒ1及びＲ2は、場合により置換された環系の一部も形成
し得る。
えば、場合により分枝のアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル基；完全若しくは部分飽和シクロアルキル
基；または場合により置換したアリール基、アラルキル
基若しくは複素環であってもよい。シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基または複素環は、任意の位置
で、例えば、ハロゲン、窒素、硫黄、アルコキシ、アリ
ールオキシまたは官能基、例えば、カルバルコキシ若し
くはカルボキシアミド基により置換されていてもよい。
Ｒ1及びＲ2は、場合により置換された環系の一部も形成
し得る。
【０００６】本発明の好ましい態様に於いて、Ｒ1及び
Ｒ2の一方は水素であり、他方は； ｉ）水素、低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニル； ii）その環の各々が場合により、１〜３個の低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニ
トロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシ、カルバ
ルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスル
ホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノ-(低級)-ア
ルキルアミノ若しくはアシルアミド基で置換されてい
る、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、アリール、(アリール)-低級アルキル、複素環基
若しくは複素環-(低級)-アルキル；または iii）式-ＣＨ2Ｚ［式中、Ｚは、ａ）ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、低級ア
ルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、N-モノ(低級)アル
キルカルバモイルオキシ若しくはN,N-ジ(低級)アルキル
カルバモイルオキシ；ｂ)複素環基；ｃ）式：-Ｓ(Ｏ)m
Ｒ9（但し、Ｒ9は、脂肪族、芳香族脂肪族、脂環式、芳
香族若しくは複素環基であり、ｍは、０、１若しくは２
である）の基；またはｄ）非環式若しくは環式アンモニ
ウム基である］の基である。
Ｒ2の一方は水素であり、他方は； ｉ）水素、低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニル； ii）その環の各々が場合により、１〜３個の低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニ
トロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシ、カルバ
ルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスル
ホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノ-(低級)-ア
ルキルアミノ若しくはアシルアミド基で置換されてい
る、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、アリール、(アリール)-低級アルキル、複素環基
若しくは複素環-(低級)-アルキル；または iii）式-ＣＨ2Ｚ［式中、Ｚは、ａ）ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、低級ア
ルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、N-モノ(低級)アル
キルカルバモイルオキシ若しくはN,N-ジ(低級)アルキル
カルバモイルオキシ；ｂ)複素環基；ｃ）式：-Ｓ(Ｏ)m
Ｒ9（但し、Ｒ9は、脂肪族、芳香族脂肪族、脂環式、芳
香族若しくは複素環基であり、ｍは、０、１若しくは２
である）の基；またはｄ）非環式若しくは環式アンモニ
ウム基である］の基である。
【０００７】好適な複素環基としては、各環に４〜７
個、好ましくは５または６個の原子を有する単一または
縮合複素環が挙げられる。各環は、酸素、窒素及び硫黄
から選択される４個以下のヘテロ原子を有する。各複素
環は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハ
ロゲン、トリハロ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、
オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、カルバモ
イル、ジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、カルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、スルホメチル及びメトキシカ
ルボニルアミノから選択される１〜３個の任意の置換基
を有していてもよい。
個、好ましくは５または６個の原子を有する単一または
縮合複素環が挙げられる。各環は、酸素、窒素及び硫黄
から選択される４個以下のヘテロ原子を有する。各複素
環は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハ
ロゲン、トリハロ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、
オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、カルバモ
イル、ジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、カルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、スルホメチル及びメトキシカ
ルボニルアミノから選択される１〜３個の任意の置換基
を有していてもよい。
【０００８】好適な複素環の例としては、未置換及び置
換のイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリア
ゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラゾリル及びトリアジニルが挙げられ
る。
換のイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリア
ゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラゾリル及びトリアジニルが挙げられ
る。
【０００９】好適な複素環としては、未置換及び置換の
5-ヒドロキシ-4-ピリドン-2-イル、1,2,3-トリアゾリ
ル；1,2,4-トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリ
ル；チアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；1,3,4-チア
ジアゾリル及び1,2,3-チアジアゾリルが好ましい。好ま
しい複素環としては、1,5-ジヒドロキシ-4-ピリドン-2-
イル、5-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピリドン-2-イル、5-
ヒドロキシ-4-ピリドン-2-イル、1-メチル-1H-テトラゾ
ル-5-イル-2-メチル-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1-カ
ルボキシメチル-1H-テトラゾル-5-イル、6-ヒドロキシ-
2-メチル-5-オキソ-2H-1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,
3-トリアゾル-5-イル、4-メチル-チアゾル-5-イルが挙
げられる。
5-ヒドロキシ-4-ピリドン-2-イル、1,2,3-トリアゾリ
ル；1,2,4-トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリ
ル；チアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；1,3,4-チア
ジアゾリル及び1,2,3-チアジアゾリルが好ましい。好ま
しい複素環としては、1,5-ジヒドロキシ-4-ピリドン-2-
イル、5-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピリドン-2-イル、5-
ヒドロキシ-4-ピリドン-2-イル、1-メチル-1H-テトラゾ
ル-5-イル-2-メチル-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1-カ
ルボキシメチル-1H-テトラゾル-5-イル、6-ヒドロキシ-
2-メチル-5-オキソ-2H-1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,
3-トリアゾル-5-イル、4-メチル-チアゾル-5-イルが挙
げられる。
【００１０】非環式アンモニウム基の例としては、(1-
カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)-ジメチルアンモニ
ウム、(カルバモイルメチル)(エチル)-メチルアンモニ
ウムまたはトリメチルアンモニウムが挙げられる。
カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)-ジメチルアンモニ
ウム、(カルバモイルメチル)(エチル)-メチルアンモニ
ウムまたはトリメチルアンモニウムが挙げられる。
【００１１】環式アンモニウム基の例としては、アルキ
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル若しくはカ
ルボキシアルキルでN-置換されているピロリジニウム；
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアミド、
アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ若
しくはジアルキルアミノで一若しくは二置換され得るピ
リジニウムまたはシクロペンテノピリジニウムが挙げら
れる。
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル若しくはカ
ルボキシアルキルでN-置換されているピロリジニウム；
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアミド、
アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ若
しくはジアルキルアミノで一若しくは二置換され得るピ
リジニウムまたはシクロペンテノピリジニウムが挙げら
れる。
【００１２】他に記載しない限り、有機基は、炭素原子
10個以下を含むのが好ましく、「低級」とは、炭素原子
４個以下の基を表す。
10個以下を含むのが好ましく、「低級」とは、炭素原子
４個以下の基を表す。
【００１３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式Ｉの
化合物の製造法は公知であり、本明細書中参照として含
まれる欧州特許第0503453号に開示されている。しかし
欧州特許第0503453号に記載の如く、これらの公知方法
では、高価な保護基を使用しなければならず、また多く
の中間段階が必要である。欧州特許第0503453号に開示
の発明は、出発物質として7-アミノセファロスポラン酸
を使用するWittig反応に於いてシリル保護基を使用する
ことにより従来法の問題を処理した。
化合物の製造法は公知であり、本明細書中参照として含
まれる欧州特許第0503453号に開示されている。しかし
欧州特許第0503453号に記載の如く、これらの公知方法
では、高価な保護基を使用しなければならず、また多く
の中間段階が必要である。欧州特許第0503453号に開示
の発明は、出発物質として7-アミノセファロスポラン酸
を使用するWittig反応に於いてシリル保護基を使用する
ことにより従来法の問題を処理した。
【００１４】欧州特許第0503453号に開示の方法では、
以下の反応： ｉ）式II：
以下の反応： ｉ）式II：
【００１５】
【化８】
【００１６】［式中、Ｒはシリル保護基である］の化合
物を式：Ｐ(Ｒ4)3またはＰ(ＯＲ4)3の化合物と反応させ
て、式III：
物を式：Ｐ(Ｒ4)3またはＰ(ＯＲ4)3の化合物と反応させ
て、式III：
【００１７】
【化９】
【００１８】［式中、Ｘは、-Ｐ(Ｒ4)3Ｉまたは-Ｐ(Ｏ)
(ＯＲ4)2であり、Ｒは上記定義通りであり、Ｒ4は低級
アルキル基またはアリール基である］の化合物を製造
し； ii）式IIIの化合物と強塩基を反応させて、式IV：
(ＯＲ4)2であり、Ｒは上記定義通りであり、Ｒ4は低級
アルキル基またはアリール基である］の化合物を製造
し； ii）式IIIの化合物と強塩基を反応させて、式IV：
【００１９】
【化１０】
【００２０】［式中、Ｘ+は、-Ｐ+(Ｒ4)3または-Ｐ(Ｏ)
(ＯＲ4)2Ｙであり、Ｒ4及びＲは上記定義通りであり、
Ｙはアルカリカチオンまたは強い有機塩基のプロトン化
形である］の化合物を製造し；次いで iii）式IVの化合物と式Ｖ：
(ＯＲ4)2Ｙであり、Ｒ4及びＲは上記定義通りであり、
Ｙはアルカリカチオンまたは強い有機塩基のプロトン化
形である］の化合物を製造し；次いで iii）式IVの化合物と式Ｖ：
【００２１】
【化１１】
【００２２】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義通りであ
る］の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造する；
に従って進行する。得られた方法は、簡単、経済的であ
り且つ、単一反応容器で実施し得る。またこの方法は、
シリル保護基が、簡単な加水分解またはアルコリシスに
より除去可能という長所もある。
る］の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造する；
に従って進行する。得られた方法は、簡単、経済的であ
り且つ、単一反応容器で実施し得る。またこの方法は、
シリル保護基が、簡単な加水分解またはアルコリシスに
より除去可能という長所もある。
【００２３】段階ii)で使用する塩基は、強い有機塩基
であり、好適な例としては、グアニジン(例えば、テト
ラメチルグアニジン)、アミジン(例えば、1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン及び1,5-ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン-5-エン)、窒素含有化合物のアルカリ塩(例
えば、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンのＬiまた
はＮa塩及びＬi-ジイソプロピルアミド)、ブチルリチウ
ム、アルカリ金属の水素化物及びイミノホスホランが挙
げられる。塩基は湿気を含んでいてはならず、生成物の
シリル化度を保持するためにシリル化し得る部分を全く
含んではいけないとも記載されている。
であり、好適な例としては、グアニジン(例えば、テト
ラメチルグアニジン)、アミジン(例えば、1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン及び1,5-ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン-5-エン)、窒素含有化合物のアルカリ塩(例
えば、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンのＬiまた
はＮa塩及びＬi-ジイソプロピルアミド)、ブチルリチウ
ム、アルカリ金属の水素化物及びイミノホスホランが挙
げられる。塩基は湿気を含んでいてはならず、生成物の
シリル化度を保持するためにシリル化し得る部分を全く
含んではいけないとも記載されている。
【００２４】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、今回、
欧州特許第0503453号に記載の方法は、弱塩基を用いて
実施し得ることが知見された。反応を温和な条件下で実
施し得るので、これは特に都合が良い。
欧州特許第0503453号に記載の方法は、弱塩基を用いて
実施し得ることが知見された。反応を温和な条件下で実
施し得るので、これは特に都合が良い。
【００２５】従って、本発明は、実質的に上記の如く、
段階ii)で弱塩基を使用することにより改良される式Ｉ
の化合物の製造法を提供する。
段階ii)で弱塩基を使用することにより改良される式Ｉ
の化合物の製造法を提供する。
【００２６】Wittig反応で弱塩基を使用し得ることは実
に意外である。弱塩基を使用すると、β-ラクタム環が
開環する可能性が減少し、塩基とアルデヒド若しくはケ
トンとの不必要な縮合が回避または制限されるという長
所もある。
に意外である。弱塩基を使用すると、β-ラクタム環が
開環する可能性が減少し、塩基とアルデヒド若しくはケ
トンとの不必要な縮合が回避または制限されるという長
所もある。
【００２７】その共役酸がシリル化可能な官能基を持つ
弱塩基であるのが好ましく、反応段階ii)をシリル化剤
の存在下で実施し、シリル化可能な官能基のシリル化を
実施するのが好ましい。意外にもこの反応は、非常に強
力なシリル化剤であり且つ容易に除去し得る7-アミノ基
上のシリル保護基が、塩基または共役酸により除去され
ずに進行する。シリル保護基を反応時に除去してしまう
と、アミノ基は自由に式Ｖのアルデヒドまたはケトンと
反応し、これにより反応が破壊されるだろう。
弱塩基であるのが好ましく、反応段階ii)をシリル化剤
の存在下で実施し、シリル化可能な官能基のシリル化を
実施するのが好ましい。意外にもこの反応は、非常に強
力なシリル化剤であり且つ容易に除去し得る7-アミノ基
上のシリル保護基が、塩基または共役酸により除去され
ずに進行する。シリル保護基を反応時に除去してしまう
と、アミノ基は自由に式Ｖのアルデヒドまたはケトンと
反応し、これにより反応が破壊されるだろう。
【００２８】弱塩基は、 ｉ）式：
【００２９】
【化１２】
【００３０】［式中、Ｒ5は水素、アルキル若しくはア
リールであり、Ｒ6及びＲ7は同一でも異なっていてもよ
く、各々式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＲ8
若しくは-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であるか；またはＲ5
及びＲ6は同一でも異なってもよく、各々アリールであ
り、Ｒ7は、式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯ
Ｒ8若しくは-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であり；Ｗ+はカ
チオン(例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカルシ
ウム)であり；及びＲ8はアルキル、シクロアルキル若し
くはアリールである］を有する化合物；及び ii)式：Ｒ10-ＣＯＯ-Ｗ+［式中、Ｒ10は、場合により分
枝のアルキル基または場合により置換したアリール基で
あり；Ｗ+は上記定義通りである］のカルボン酸の塩か
ら選択されるのが好ましい。
リールであり、Ｒ6及びＲ7は同一でも異なっていてもよ
く、各々式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＲ8
若しくは-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であるか；またはＲ5
及びＲ6は同一でも異なってもよく、各々アリールであ
り、Ｒ7は、式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯ
Ｒ8若しくは-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であり；Ｗ+はカ
チオン(例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカルシ
ウム)であり；及びＲ8はアルキル、シクロアルキル若し
くはアリールである］を有する化合物；及び ii)式：Ｒ10-ＣＯＯ-Ｗ+［式中、Ｒ10は、場合により分
枝のアルキル基または場合により置換したアリール基で
あり；Ｗ+は上記定義通りである］のカルボン酸の塩か
ら選択されるのが好ましい。
【００３１】特に好ましい弱塩基は、マロン酸ジエチル
エステル、アセト酢酸エステル、酢酸、ピバリン酸若し
くはエチルヘキサン酸のリチウム及びナトリウム塩また
は、安息香酸のリチウム塩である。
エステル、アセト酢酸エステル、酢酸、ピバリン酸若し
くはエチルヘキサン酸のリチウム及びナトリウム塩また
は、安息香酸のリチウム塩である。
【００３２】シリル化剤は弱塩基の添加前または弱塩基
と同時に反応混合物に添加し得、両方の場合で、弱塩基
の共役酸のシリル化可能な官能基のシリル化が起きる。
N,O-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミド及びビスシリ
ルウレアは、シリル化剤として特に好適であり、欧州特
許第0503453号に実施例が記載されている。
と同時に反応混合物に添加し得、両方の場合で、弱塩基
の共役酸のシリル化可能な官能基のシリル化が起きる。
N,O-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミド及びビスシリ
ルウレアは、シリル化剤として特に好適であり、欧州特
許第0503453号に実施例が記載されている。
【００３３】本反応は、反応条件下で不活性である好適
な溶媒または溶媒混合物、例えば、不活性エーテル(例
えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジアルキルエーテル若しくはｔ-ブチルメ
チルエーテル)、不活性アミド(例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリ
ドン)、ウレア(例えば、テトラメチルウレア、1,3-ジメ
チル-3,4,5,6-テトラヒドロ−2(1H)-ピリミドン若しく
は1,3,2-イミダゾリジノン)、ニトリル(例えば、アセト
ニトリル)、またはハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロ
ロメタン)中で実施可能である。
な溶媒または溶媒混合物、例えば、不活性エーテル(例
えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジアルキルエーテル若しくはｔ-ブチルメ
チルエーテル)、不活性アミド(例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリ
ドン)、ウレア(例えば、テトラメチルウレア、1,3-ジメ
チル-3,4,5,6-テトラヒドロ−2(1H)-ピリミドン若しく
は1,3,2-イミダゾリジノン)、ニトリル(例えば、アセト
ニトリル)、またはハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロ
ロメタン)中で実施可能である。
【００３４】式Ｖのアルデヒドまたはケトンの置換基
が、容易にシリル化し得る官能基を含む場合には、置換
基を反応前に好適なシリル化剤で一時的にブロックしな
ければならない。式Ｖの化合物の量は、式IVの化合物の
量をベースとして化学量論量または過剰であってもよ
い。
が、容易にシリル化し得る官能基を含む場合には、置換
基を反応前に好適なシリル化剤で一時的にブロックしな
ければならない。式Ｖの化合物の量は、式IVの化合物の
量をベースとして化学量論量または過剰であってもよ
い。
【００３５】反応は、広範囲の温度で実施可能であり、
−70℃〜＋70℃が好ましい。
−70℃〜＋70℃が好ましい。
【００３６】式Ｉの化合物は、慣用法で単離し得る。シ
リル保護基は、簡単な加水分解またはアルコリシスで除
去し得る。これは、脱シリル化剤を反応混合物に添加す
るか、または分離可能な水性相に生成物を抽出し、(ア
ルカリ性または酸性条件下で)水を添加し、ｐＨ値を等
電点に調節し、次いで場合により有機溶媒を添加して沈
殿させることにより実施し得る。
リル保護基は、簡単な加水分解またはアルコリシスで除
去し得る。これは、脱シリル化剤を反応混合物に添加す
るか、または分離可能な水性相に生成物を抽出し、(ア
ルカリ性または酸性条件下で)水を添加し、ｐＨ値を等
電点に調節し、次いで場合により有機溶媒を添加して沈
殿させることにより実施し得る。
【００３７】式IIの化合物は公知であり、欧州特許第05
03453号に記載通りに製造し得る。
03453号に記載通りに製造し得る。
【００３８】式Ｉの化合物は、価値の高いセファロスポ
リン抗生物質の製造用の重要な出発物質である。3-位で
ビニル-置換されているセファロスポリンは経口で吸収
分解されるか、または非経口で投与され、その広範な活
性スペクトルにより特徴づけられる。以下の化合物、例
えば、
リン抗生物質の製造用の重要な出発物質である。3-位で
ビニル-置換されているセファロスポリンは経口で吸収
分解されるか、または非経口で投与され、その広範な活
性スペクトルにより特徴づけられる。以下の化合物、例
えば、
【００３９】
【化１３】
【００４０】
【化１４】
【００４１】を製造し得る。
【００４２】
【実施例】本発明をより詳細に説明するが、その範囲は
限定しない以下の実施例に於いて、温度は全て摂氏で表
される。
限定しない以下の実施例に於いて、温度は全て摂氏で表
される。
【００４３】実施例１：7-アミノ-3-(3-アセトキシ-1-
プロペニル)-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(7.5ml)を氷
上の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホ
ニウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルエステル-ヨーダイド(6g)を含むジクロロメタン溶液
(25ml)に添加した。５〜10℃の、ナトリウムアセト酢酸
エチルエステル(2.35g)を含むN-メチルピロリドン溶液
(25ml)を滴下添加した。次いで濃赤色溶液を２℃に冷却
し、アセトキシアルデヒド(5.16ｇ)を滴下添加した。反
応混合物を10℃で2時間撹拌し、次いで酢酸(100ml)及び
水(100ml)の混合物に添加した。水性相のpHをアンモニ
アで７に調整し、有機相を分離した。１:１に希釈した
濃塩酸を添加してpHを3.5に調整すると、表記化合物が
沈殿した。懸濁液を５℃で30分撹拌し、表記化合物を濾
別し、アセトン中で洗浄して乾燥した。
プロペニル)-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(7.5ml)を氷
上の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホ
ニウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルエステル-ヨーダイド(6g)を含むジクロロメタン溶液
(25ml)に添加した。５〜10℃の、ナトリウムアセト酢酸
エチルエステル(2.35g)を含むN-メチルピロリドン溶液
(25ml)を滴下添加した。次いで濃赤色溶液を２℃に冷却
し、アセトキシアルデヒド(5.16ｇ)を滴下添加した。反
応混合物を10℃で2時間撹拌し、次いで酢酸(100ml)及び
水(100ml)の混合物に添加した。水性相のpHをアンモニ
アで７に調整し、有機相を分離した。１:１に希釈した
濃塩酸を添加してpHを3.5に調整すると、表記化合物が
沈殿した。懸濁液を５℃で30分撹拌し、表記化合物を濾
別し、アセトン中で洗浄して乾燥した。
【００４４】実施例２：7-アミノ-3-(プロプ-1-エニル)
-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5ml)を氷上
の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニ
ウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリル
エステルヨーダイド(6g)を含むジクロロメタン溶液(25m
l)に添加した。５〜10℃の、ナトリウムマロン酸ジエチ
ルエステル(2.35g)を含むN-メチルピロリドン溶液(25m
l)を滴下添加した。その後、この溶液を−10℃に冷却
し、ジクロロメタン(10ml)中に溶解したアセトアルデヒ
ド(1.32ｇ)を添加した。アセトアルデヒドを添加後、反
応混合物を０℃で48時間撹拌した。その後、反応を実施
例１の記載通りに実施した。
-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5ml)を氷上
の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニ
ウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリル
エステルヨーダイド(6g)を含むジクロロメタン溶液(25m
l)に添加した。５〜10℃の、ナトリウムマロン酸ジエチ
ルエステル(2.35g)を含むN-メチルピロリドン溶液(25m
l)を滴下添加した。その後、この溶液を−10℃に冷却
し、ジクロロメタン(10ml)中に溶解したアセトアルデヒ
ド(1.32ｇ)を添加した。アセトアルデヒドを添加後、反
応混合物を０℃で48時間撹拌した。その後、反応を実施
例１の記載通りに実施した。
【００４５】実施例３：7-アミノ-3-(プロプ-1-エニル)
-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(36.5ml)を7-
トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウム
メチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエス
テル-ヨーダイド(24g)を含むジクロロメタン溶液(500m
l)に−10℃で添加した。N-メチルピロリドン(75ml)中の
リチウムベンゾエート(12.8g)の懸濁液を添加した。ア
セトアルデヒド(9g)を添加し、反応混合物を0℃で２日
間撹拌した。余分のアセトアルデヒド及び殆どのジクロ
ロメタンをロータリーエバポレーターで除去した。次い
で、残渣を水(1500ml)中で撹拌し、濾過した。残渣をア
ンモニア水(200ml)に溶解し、水性相をジクロロメタン
(100ml)を使用して２回抽出した。有機相を除去後、１:
１に希釈した濃塩酸を水性相に添加して、pHを3.5に調
節すると、表記化合物が沈殿した。懸濁液を５℃で30分
撹拌し、表記化合物を濾別し、アセトン中で洗浄して乾
燥した。
-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(36.5ml)を7-
トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウム
メチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエス
テル-ヨーダイド(24g)を含むジクロロメタン溶液(500m
l)に−10℃で添加した。N-メチルピロリドン(75ml)中の
リチウムベンゾエート(12.8g)の懸濁液を添加した。ア
セトアルデヒド(9g)を添加し、反応混合物を0℃で２日
間撹拌した。余分のアセトアルデヒド及び殆どのジクロ
ロメタンをロータリーエバポレーターで除去した。次い
で、残渣を水(1500ml)中で撹拌し、濾過した。残渣をア
ンモニア水(200ml)に溶解し、水性相をジクロロメタン
(100ml)を使用して２回抽出した。有機相を除去後、１:
１に希釈した濃塩酸を水性相に添加して、pHを3.5に調
節すると、表記化合物が沈殿した。懸濁液を５℃で30分
撹拌し、表記化合物を濾別し、アセトン中で洗浄して乾
燥した。
【００４６】実施例４：7-アミノ-3-(3-アセトキシ-1-
プロペン-1-イル)-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(7.5ml)を氷
上の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホ
ニウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルヨーダイド(６ｇ)を含むジクロロメタン溶液
(25ml)に添加した。ナトリウム-エチルヘキサノエート
(2.5g)を含むN-メチルピロリドン溶液(15ml)を０〜５℃
で滴下添加した。アセトキシ-アセトアルデヒド(5ml)を
滴下添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、実施例
１の記載通りに実施した。
プロペン-1-イル)-3-セフェム-4-カルボン酸 N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(7.5ml)を氷
上の7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホ
ニウムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリ
ルエステルヨーダイド(６ｇ)を含むジクロロメタン溶液
(25ml)に添加した。ナトリウム-エチルヘキサノエート
(2.5g)を含むN-メチルピロリドン溶液(15ml)を０〜５℃
で滴下添加した。アセトキシ-アセトアルデヒド(5ml)を
滴下添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、実施例
１の記載通りに実施した。
【００４７】実施例５：7-アミノ-3-[2-(4-メチル-5-チ
アゾリル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボン酸 7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウ
ムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル-ヨーダイド(10.2g)を含むジクロロメタン溶液(2
5g)を−10℃に冷却した。N,O-ビス(トリメチルシリル)
アセトアミド(4.7ml)、ジメチルホルムアミド(11ml)及
びリチウムアセテート(1.1g)を添加し、混合物を0〜5℃
で30分撹拌した。次いで、ジクロロメタン(5ml)中の4-
メチル-チアゾール-5-カルボキシアルデヒド(2g)の溶液
を滴下添加した。次いで、混合物を30℃で10時間撹拌
し、10℃に冷却し、10℃でさらに１時間撹拌した。表記
化合物を吸引漏斗を使用して分離し、メタノールで洗浄
し、真空乾燥した。
アゾリル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボン酸 7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウ
ムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル-ヨーダイド(10.2g)を含むジクロロメタン溶液(2
5g)を−10℃に冷却した。N,O-ビス(トリメチルシリル)
アセトアミド(4.7ml)、ジメチルホルムアミド(11ml)及
びリチウムアセテート(1.1g)を添加し、混合物を0〜5℃
で30分撹拌した。次いで、ジクロロメタン(5ml)中の4-
メチル-チアゾール-5-カルボキシアルデヒド(2g)の溶液
を滴下添加した。次いで、混合物を30℃で10時間撹拌
し、10℃に冷却し、10℃でさらに１時間撹拌した。表記
化合物を吸引漏斗を使用して分離し、メタノールで洗浄
し、真空乾燥した。
【００４８】実施例６：7-アミノ-3-(プロプ-1-エニル)
-3-セフェム-4-カルボン酸 7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウ
ムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル−ヨーダイド(68.7g)を含むジクロロメタン溶液
(220.7g)を-10℃に冷却した。N,O-ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド(58.4ml)及びN,N-ジメチルアセトアミ
ド(81ml)を撹拌しながら添加した。リチウムピバレート
(14.05g)溶液を添加し、混合物を−10℃で30分撹拌し
た。アセトアルデヒド(17.2ml)を添加し、反応混合物を
-10℃で90分、次いで0℃で一晩撹拌した。余分のアセト
アルデヒド及びジクロロメタンをいくらか真空下、20℃
でロータリーエバポレーターで除去した。次いで残渣を
氷冷した水(500ml)及びジクロロメタン(100ml)中で撹拌
した。pH値をアンモニア水で8.5に調節した。次いで相
分離し、水性相をジクロロメタン(100ml)で洗浄し、ア
セトン(200ml)と混合した。pHを30℃で１:１に希釈した
濃塩酸で3.5に調節し、表記化合物を沈殿させた。懸濁
液を撹拌しながら氷浴中で２時間保持し、吸引漏斗を使
用して表記化合物を単離した。表記化合物を水(100ml)
とアセトン(50ml)の混合物で洗浄し、次いでアセトン(5
0ml)で再洗浄した。次いで、表記化合物を40℃の乾燥チ
ャンバ内で真空乾燥した。
-3-セフェム-4-カルボン酸 7-トリメチルシリルアミノ-3-トリフェニル-ホスホニウ
ムメチル-3-セフェム-4-カルボン酸トリメチルシリルエ
ステル−ヨーダイド(68.7g)を含むジクロロメタン溶液
(220.7g)を-10℃に冷却した。N,O-ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド(58.4ml)及びN,N-ジメチルアセトアミ
ド(81ml)を撹拌しながら添加した。リチウムピバレート
(14.05g)溶液を添加し、混合物を−10℃で30分撹拌し
た。アセトアルデヒド(17.2ml)を添加し、反応混合物を
-10℃で90分、次いで0℃で一晩撹拌した。余分のアセト
アルデヒド及びジクロロメタンをいくらか真空下、20℃
でロータリーエバポレーターで除去した。次いで残渣を
氷冷した水(500ml)及びジクロロメタン(100ml)中で撹拌
した。pH値をアンモニア水で8.5に調節した。次いで相
分離し、水性相をジクロロメタン(100ml)で洗浄し、ア
セトン(200ml)と混合した。pHを30℃で１:１に希釈した
濃塩酸で3.5に調節し、表記化合物を沈殿させた。懸濁
液を撹拌しながら氷浴中で２時間保持し、吸引漏斗を使
用して表記化合物を単離した。表記化合物を水(100ml)
とアセトン(50ml)の混合物で洗浄し、次いでアセトン(5
0ml)で再洗浄した。次いで、表記化合物を40℃の乾燥チ
ャンバ内で真空乾燥した。
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、水
素または有機基を表す］の３−ビニルセファロスポリン
化合物を、 ｉ）式II： 【化２】 ［式中、Ｒはシリル保護基である］の化合物を、式：Ｐ
(Ｒ4)3またはＰ(ＯＲ4)3の化合物と反応させて、式II
I： 【化３】 ［式中、Ｘは、-Ｐ(Ｒ4)3Ｉまたは-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2であ
り、Ｒは上記定義通りであり、Ｒ4は低級アルキル基ま
たはアリール基である］の化合物を製造し； ii）式IIIの化合物と塩基を反応させて、式IV： 【化４】 ［式中、Ｘ+は、-Ｐ+(Ｒ4)3または-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2Ｙで
あり、Ｒ4及びＲは上記定義通りであり、Ｙはアルカリ
カチオンまたは塩基のプロトン化形である］の化合物を
製造し；次いで iii）式IVの化合物と式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義通りである］の化合物と
反応させて製造する方法に於いて、段階ii)で式IIIの化
合物を弱塩基と反応させることを特徴とする前記方法。 - 【請求項２】 弱塩基の共役酸が容易にシリル化し得る
官能基を有し、反応をシリル化剤の存在下で実施するこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 弱塩基が、 ｉ)式： 【化６】 ［式中、Ｒ5は水素、アルキル若しくはアリールであ
り、Ｒ6及びＲ7は同一でも異なっていてもよく、各々
式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＲ8若しくは
-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であるか；またはＲ5及びＲ6
は同一でも異なってもよく、各々アリールであり、Ｒ7
は、式：-ＣＯＯＲ8、-ＣＮ、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＲ8若し
くは-ＣＯＮ(Ｒ8)2の活性化基であり；Ｗ+はカチオンで
あり；及びＲ8はアルキル、シクロアルキル若しくはア
リールである］を有する化合物；及び ii)式：Ｒ10-ＣＯＯ-Ｗ+［式中、Ｒ10は、場合により分
枝のアルキル基若しくは場合により置換されたアリール
基であり；及びＷ+は上記定義通りである］のカルボン
酸の塩から選択されることを特徴とする請求項２に記載
の方法。 - 【請求項４】 弱塩基がマロン酸ジエチルエステル、ア
セト酢酸エステル、酢酸、ピバリン酸若しくはエチルヘ
キサン酸のリチウム若しくはナトリウム塩であるか、安
息香酸のリチウム塩であることを特徴とする請求項３に
記載の方法。 - 【請求項５】 シリル化剤を弱塩基の添加前に反応混合
物に添加することを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項６】 シリル化剤を弱塩基と同時に反応混合物
に添加することを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項７】 シリル化剤がN,O-ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミドまたはビスシリルウレアであることを
特徴とする請求項２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0221292A AT400436B (de) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| AT2212/92 | 1992-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247973A true JPH06247973A (ja) | 1994-09-06 |
| JP2662176B2 JP2662176B2 (ja) | 1997-10-08 |
Family
ID=3530103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5278628A Expired - Lifetime JP2662176B2 (ja) | 1992-11-10 | 1993-11-08 | ３−ビニルセファロスポリンの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0597429B1 (ja) |
| JP (1) | JP2662176B2 (ja) |
| AT (2) | AT400436B (ja) |
| DE (1) | DE69332707T2 (ja) |
| ES (1) | ES2193140T3 (ja) |
| SG (1) | SG64379A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198892T1 (de) * | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
| US5856474A (en) * | 1994-04-25 | 1999-01-05 | Biochemie Gesellschaft, M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
| AT403049B (de) | 1995-08-14 | 1997-10-27 | Biochemie Gmbh | Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca |
| EP1660505A2 (en) * | 2003-08-14 | 2006-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157199T3 (es) * | 1991-03-08 | 2001-08-16 | Biochemie Gmbh | Nuevo procedimiento para la produccion de cefalosporinas y nuevos compuestos intermedios para este procedimiento. |
-
1992
- 1992-11-10 AT AT0221292A patent/AT400436B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-08 JP JP5278628A patent/JP2662176B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-08 ES ES93118094T patent/ES2193140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-08 AT AT93118094T patent/ATE233267T1/de active
- 1993-11-08 SG SG1996009417A patent/SG64379A1/en unknown
- 1993-11-08 EP EP93118094A patent/EP0597429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-08 DE DE69332707T patent/DE69332707T2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT400436B (de) | 1995-12-27 |
| JP2662176B2 (ja) | 1997-10-08 |
| ES2193140T3 (es) | 2003-11-01 |
| EP0597429B1 (en) | 2003-02-26 |
| DE69332707T2 (de) | 2003-10-16 |
| DE69332707D1 (de) | 2003-04-03 |
| SG64379A1 (en) | 1999-04-27 |
| EP0597429A2 (en) | 1994-05-18 |
| EP0597429A3 (en) | 1995-01-18 |
| ATA221292A (de) | 1995-05-15 |
| ATE233267T1 (de) | 2003-03-15 |
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