KR810000858B1 - β-락탐계 항생물질의 제조방법 - Google Patents

β-락탐계 항생물질의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐계 항생물질의 제조방법
본 발명은 다음의 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R1은 수소 혹은 수산기를 나타내고 R2는 C가 1 혹은 2인 저급알킬기이거나 수소이고 R3는 R2와 같거나 다른 저급알킬기 혹은 수소를 나타내며 또 m 은 1혹은 2이다. 단 m이 2인 경우 2와 3사이는 2중 결함임.
본 발명은 페니실란산 및 세파로스포란산 유도체의 신규제조 방법에 관한 것으로써 본 방법은 특히 그람양성 및 그람음성균에 의한 인간 및 동물의 질병에 아주 유효한 공지의 반합성 페니실란산 및 세파로스포란산 유모체를 제조하는 신규의 방법을 제공하는 것이다.
더욱 자세히 기술하자면 본 발명은 6-아미노페니실란산(6-APA), 7-아미노 -세파로스포란산(7-A.C.A) 유도체 및 7-아미노 데스아세톡시 세파로스포란산(7-ADCA) 유도체의 제조를 위한 방법의 발명인 것이다. 상기의 반합성 항생제의 제조를 위한 수 많은 방법이 과학문헌에 기재되어 있거나 특허 등이 등록되어져 있지만 그 방법들 모두는 상업적인 중요성 때문에 6-아미노-페니실란산, 7-아미노-세파로스포란산 혹은 7-아미노-데스아세톡시-세파로스포란산 등과 적당히 치환된 알파-아미노페닐아세틱산 혹은 그것들의 활성염들과 펩타이드 결합을 이루기 위한 축합과정을 필요로 한다.
이런 축합을 위한 수많은 방법들이 펩타이드 화학의 분야에서는 알려져 있다. 이런 방법들 모두는 우선 카아보닐 그룹을 활성화시키며 아울러 알파-아미노페닐-아세틱산에 있는 아미노 그룹을 보호한 후에 축합반응을 시작하는 것이 필요하다는 사실을 보여주고 있다. 이런 기지의 방법들 중의 하나는 6-APA, 7-ACA, 7-ADCA를 그와 상응하는 실릴화된 물질로 전환시켜서 적당히 치환된 알파-아미노-페닐아세틱산 혹은 그것의 활성화된 유도체들과 반응시키는 방법을 이용하고 있는데, 따라서 여기에 사용된 실릴그룹들은 가수분해에 의하여서 제거함으로써 유도체를 만든 후에 필요한 염으로 전화시키는 방법을 보여준다.
이 때 적절한 실릴화제로써는 트리메틸-크로로실란, 헥사메칠-디실라잔, 트리에틸-크로로실란, N-트리메칠-시릴-디에칠아민 등이 있는데 이런 실릴화 반응은 실온보다 높은 온도에서 행하여지고 있다.
이런 공지의 방법에서 α-아미노-페닐아세틸산은 항상 크로라이드-하이드로 크로라이드의 형태로 존재한다(예를 들면 페닐글라이신 크로라이드 하이드로 크로라이드). 그리고 염화수소가 축합과정에서 형성되기 때문에 양자수용체로서 3급 염기가 항상 존재해야 하는데 일반적으로 트리에칠아민, 에칠피페라딘, 혹은 N,N-디메칠-아닐린 등이 일반적으로 사용되고 있다. 본 발명은 기지의 물질과는 다른 형태의 실린화제를 사용하거나 특이한 반응조건하에 기지의 실린화제를 사용함으로써 선행기술들의 단점이 개선될 수 있음을 보여주고 있다. 본 발명에 따라서 페니실린산과 세파로스포란산을 적당한 실릴화제와 반응시키고 실릴화된 반응생성물을 적절히 치환된 알파-아미노 페닐아세틱산 또는 그것들의 유도체들과 축합시킨 후 실릴그룹들을 가수분해함으로써 선택적으로 가수분해된 물질을 필요한 염으로 만듬으로써 페니실란산과 세파로스포란의 유도체를 제조할 수가 있는데 여기에서 실릴화제는 하나 혹은 그 이상의 알킬실릴치환기를 갖는 아마이드로써 실릴화 반응 중에 양자 수용체의 역할을 하는 아마아드를 방출하는데 이 역할은 다음에 이어지는 축합반응 동안에도 계속된다. 본 발명에 유효한 실릴화제의 하나로는 트리알킬-실릴치환체 즉 트리메칠-실릴치환체가 좋으며 특히 유효한 실릴화제는 N,O-비스(트리메칠실릴) 아세트아마이드가 가장 좋다. 또 아마이드로써는 아세트아마이드가 가장 중요한 물질이다.
N,O-비스(트리메칠실릴) 아세트아마이드를 실릴화제로 사용함으로써, 트리메칠실릴기와 산과 반응함으로써 생성된 아세트아마이드는 계속되는 축합반응의 과정에서 하이드로겐크로라이드 수용체역할을 수행한다. 더욱이 이런 실릴화 반응은 실온에서 행하여질 수 있다. 상기의 본 발명을 수행함으로써 선행기술에 문제가 되었던 다음과 같은 2가지의 단점이 개선될 수 있다. 즉,
1) 종래의 방법으로 실시할 경우 실릴화반응 후에 이어지는 축합반응시에 하이드로겐크로라이드 수용체로써의 3급 염기의 사용이 더 이상 불필요하게 되었으므로 상기 염기의 첨가로 인하여 발생하는 최종제품에 대한 복잡한 정제과정이 불필요하게 되었다.
2) 실릴화반응이 실온에서 행하여지기 때문에 제조시설을 간단하게 할 수 있다. 축합반응이 종료되면, 실릴기는 반응액의 가수분해에 의해서 제거되어지고 필요한 페니실린 혹은 세파로스포린 유도체가 통상의 방법으로 달리, 결정되어진다. 반응중에 양자 수용체역할을 하는 아세타마이드를 방출하는 실릴화제를 사용한 상기의 방법에서 아주 좋은 결과를 받게 되어 계속하여 실험을 실시한 결과 기존의 공지방법대로의 실릴화제를 사용하고 그 액에다가 디알킬아세타마이드를 첨가하는 것과 동일하게 성공적으로 좋은 결과를 얻게 되었다. 또 본 발명의 다른 하나를 이루고 있는 것은 페니실란산과 세파로스포란산을 각각 실리로하제를 이용하여 반응시키고 그 실릴화된 물질을 적당히 치환된 알파-아미노페닐아세틱산 혹은 그 유도체들과 축합하고 실릴그룹을 가수분해한 후 선택적으로 가수분해물질을 필요로 하는 염으로 전환시키는데 있어서 실릴화 반응이 치환된 아마이드의 존재하에 행함으로써 페니실란산과 세파로스포란산의 유도체를 제조하는 방법인 것이다. 더욱이나 그 아마이드는 아세트아마이드이며 또 하나 내지 여러개의 치환분자를 갖는 여섯 이하의 알킬기로 된 저급알킬 치환기 특히 메틸기로 치환된 아마이드가 좋다. 아주 좋기로는 아세타마이드는 디알킬 치환체이어야 하는데 가장 적절한 아세타마이드는 디메칠아세타마이드이다. 본 발명의 실시에 있어서 가장 주요한 물질인 N,O-비스(트리에칠실릴) 아세트아마이드의 제법은 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
제법으로서는 2,3의 혼액에 1을 충분히 용해시켜서 8-15시간 동안 환류 증비한다. 이렇게 하여 생성된 혼액을 냉각하고 여과하여 그 여액을 진공 중에서 농축한 후에 분획증류하면 71℃에서 트리메칠실릴아세트아마이드가 수율비 80%로 생성된다.
본 발명에 따르는 상세한 실험에는 하기에 기술되어 있다.
[실시예 1]
디-7-(2-아미노-2-페닐아세타미드)-3-메칠-8-옥소-5-치아-1-아자바이사이크로[(4,2,0)] 옥트-2-엔-2-카복실산ㆍ1수화물의 제조법
7-ADCA(21.4그람-0.1몰)을 메치렌디크로라이드(100ml)에 현탁시키고 N,O-비스-트리메칠실릴-아세타마이드(BSA)(20.3G, 0.1몰)을 혼합액에 냉각하며 가한다. 현탁액은 반응물질들이 완전히 용해될때까지 환류하며 증비한다. (약 30분간) 반응액을 -10℃까지 냉각시키고 디-알파-페닐글라이신크로라이드(2그람 0.102몰)를 약 3시간에 걸쳐서 가한다. 약간 흐린빛의 반응액을 냉각시킨 100ml의 물에 붓는다.
반응약의 pH를 농암모니움하이드록사이드액을 적가함으로 1.5로 조정하고 상등액을 분리한다. 유기침전물을 다시 20ml의 물로 추출해 낸다. 상등액과 추출액을 합한 액에 활성탄으로 탈색시켜서 30분 동안 교반 후 여과한다. 14%의 암모니아수를 교반하면서 맑은 황색의 용액에 pH 2.8이 될 때까지 가한 후에 교반을 멈추면 디-7-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3-메칠-8-옥소-5-치아-1-아자바이사이크로[(4,2,0)] 옥트-2-엔-2-카복실산 1수화물이 얻어지고 약 2시간 동안 결정을 위해 방치한다. 교반을 용액이 pH 5에 이르게 될 때까지 다시 하며 백색결정이 얻어지면 곧 흡입여과 후 냉수와 아세톤으로 세척한 후 공기욕에서 최종적으로 건조하면 이론량의 76.0%에 해당하는 27.8g의 물질이 생성된다.
이렇게 하여 얻어진 물질은 의약용 규격에 적합하다.
[실시예 2]
디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로[(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산ㆍ3수화물의 제조.
200ml 의 메치렌디클로라이드에 6-APA 21.6그람(0.1몰)을 용해시킨 현탁액에 20.3그람의 BSA를 냉각하면서 가한다. 혼합액을 45분간 환류 가열하고 -10℃까지 냉각시킨 후 21그람의 페닐글라이신크로라이드하이드로클로라이드를 약 3시간에 걸쳐서 가한다. 혼탁한 반응액을 천천히 100ml의 냉각수에 적가하고 pH 1.5로 맞춘다. 고형층과 액층을 분리하고 액층은 활성탄으로 탈색한다. 청등액의 pH를 20% 소디움하이드록하이드를 사용하여 3.8까지 올리는데 반응온도는 3℃를 초과하지 않게 한다. 이렇게 하여 생긴 침전물을 1시간 가량 교반한 후 pH 4.9로 한다. 이 현탁액도 하루밤 정도 냉소에서 방치하고 흡입 여과한다. 여과한 후의 침전물을 냉각수로 세척하면 디-6(아미노-2-페닐아세타미드-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산ㆍ3수화물이 얻어지는데 공기욕상에서 건조하면 이론량의 80.0%에 해당하는 32.4g의 물질이 생성된다. 이렇게 하여 얻어진 물질은 의약용 규격에 적합하다.
[실시예 3]
디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도, 3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산ㆍ1수화물의 제조.
7-ADCA 20g, 아세토니트릴 100ml, 헥사메칠디실라잔 10.5ml 트리메칠-크로로실란 6.35ml과 디메칠아세타마이드 20g의 혼합현탁액을 45분간 환류반응시킨 후 -10℃로 냉각한 후 페닐글라이신 크로라이드-하이드로크로라이드 20g을 한시간 이상 수회에 나누어 가하는데 이때 현탁액의 온도는 -5℃이상을 유지시켜야 한다. 페닐글라이신크로라이드하이드로크로라이드를 가한 후 약 반시간 후에 그 혼합액을 약 150ml의 냉각수에서 침출시킨 후 pH 1.5까지 상승시킨다. 이렇게 얻어진 상등액을 활성탄으로 탈색한 후 여과한다. 용액의 pH를 14% 암모니움하이드록사이드를 가해 4.2로 하면 결정이 생성한다. 약 한시간 후에 pH 5.5로 한 후 흡입 여과하여 그 여과잔사를 아세토니트릴과 물의 혼합액으로 세척한다. 환기가 가능토록 고안된 오븐상에서 건조하면 이론량의 79.4%에 해당하는 디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산ㆍ일수화물 27.0g이 유백색분말의 형태로 얻어진다.
[실시예 4]
디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산의 제조.
실시예 3에서와 같이 실릴화공정과 축합공정이 반복된다.
실릴화합물의 가수분해는 반응혼합액을 160ml의 냉메타놀에 가함으로써 행하여진다. 이렇게 하여 생성되는 현탁액을 pH 2.0에 달하게 트리에칠아민으로 처리하여 탈색, 여과한다. 여과제를 메타놀로 세척하고 농암모니아수를 이용하여 pH 5까지 상승시킨다. 반응액을 흡입여과하면 이론량의 61.7%에 해당하는 무수 디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산 20.2g이 백색의 결정형으로 침전되며 여과하여 메타놀로 잘 세척하고 진공 건조시킨다.
[실시예 5]
디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산 3수화물의 제조.
6-APA 20그람을 트리에칠아민 25.1ml를 서서히 가하면서, 메치렌디크로라이드 200ml에 용해시키는데 이때 온도는 10℃를 초과하지 않는다. 이 용액에 트리메틸-크로로실린 26.4ml와 디메칠아세타마이드 20그람을 냉각된 상태를 유지하면서 가한다. 혼합액은 약 30분간 환류하면서 저비한 후 -10℃로 냉각한다. 그후 페닐글라이신크로라이드하이드로크로라이드 20그람을 약 2시간여에 걸쳐서 가하고, 그 혼합액을 -10℃- -5℃를 유지토록 하며 곧 100ml의 냉각수에 혼화시켜(실시예 2)에 기술한 것과 같은 방법으로 하면 이론량의 80.0%에 해당하는 디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산트라하이드레이트 30.0g이 백색결정성 분말을 형성시킨다.
[실시예 6]
디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실산의 제조
7-ADCA(21.4그람 : 0.1몰)과 아세토니트릴 107ml를 혼합함으로써 된 현탁액에 21.4그람(=0.105몰)의 BSA를 교반하며 가한다. 교반을 실온에서 행하되 용해가 완전히 될 때까지 약 1시간 동안 행한다. 혼합액을 -10℃까지 냉각하고 페닐글라이신클로라이드 하이드로클로라이드(21.4그람 : 0.104몰)을 약 2시간에 걸쳐서 가한다. -10℃에서 약 2시간 더 방치한 후 혼합액을 214ml의 냉각된 메타놀에 적가한 후 그 반응액을(실시예 4)에서 행한 바와 같이 실시하면 이온량의 77.0%에 해당하는 무수 디-6-(2-아미노-2-페닐아세타미도)-3.3-디메칠-7-옥소-4-치아-1-아자바이사이크로 [(3,2,0)] 헵탄-2-카복실레이트 26.7g를 거의 백색결정으로 추출해낸다.
[실시예 7]
디-7-(2-아미노-알파-4-하이드록시페닐)-아세타미도-3-메칠-3-세팸-4-카복실신모노하이드레이트의 제조.
7-ADCA(21.4그람 : 0.1몰)을 100ml의 메치렌디크로라이드에 현탁시키고 N,O-비스트리메칠실릴아세트아마이드(=BSA)(20.3 그람 : 0.1몰)을 냉각하며 가한다. 30분 동안 환류시킨 후 현탁액이 얻어지면 -10℃로 냉각시킨다. 디(-)알파- 파라-하이드록시페닐글라이신크로라이드 하이드로크로라이드(80% 순도 26.5그람)을 약 2시간 동안 분할하여 가한다 혼합액을 예냉시킨 냉각수 100ml에 가한 뒤 30분 후에 농암모니아수를 이용하여 pH 2.0으로 한다. 반응액을 여과한 후 2층을 분리하고 유기층은 20ml의 물로 다시 추출하고 추출액과 원래의 수층을 활성탄으로 탈색시킨다. 여액을 암모니아수를 이용하여 pH를 5로 하는데 200ml의 디메칠포름아마이드를 추가하고 약 2시간 동안 반응액을 교반한 후 5℃에서 냉각한다. 다음에 생성결정체를 흡입여과한 뒤 디메칠포름아마이드의 아세톤 혼액으로 세척한 후 다시 100ml의 함수 아세톤에 재현탁시킨다.
현탁액을 30분 동안 교반하여 여과한 후 아세톤으로 세척하고 공기 중에서 건조시키면 이론량의 61.8%에 해당하는 디-7-(2-아미노-알파-4-하이드록시페닐)-아세타미노-3-메칠-3-세팸-4-카복실산ㆍ모노하이드레이드 23.54g이 백색결정분말이 생성하게 된다.
[실시예 8]
디-7-(2-아미노-알파-4-하이드록시페닐)-아세타미도-3-메칠-3-세팸-4-카복실레이드ㆍ1수화물.
실시예 7의 메치렌디크로라이드 대신에 아세토니트릴을 용매로 사용하고 실시예 7과 동일한 조건으로 상기 물질을 제조하면 이론량의 75.1%에 해당하는 28.56g이 얻어진다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 아미노-페닐아세틱산 또는 그의 활성염을 다음 구조식(Ⅲ)의 화학물과 반응시킴에 있어서 다음 구조식(Ⅳ)의 실릴화제를 이용하여 실릴화시키는 것을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서 R1=-H, -OH이고, R2는 C가 1혹은 2인 저급알킬기이거나 수소이며, R3는 R2와 같거나 다른 저급알킬기이거나 수소를 나타내며 m=1 혹은 2이다. 단, m이 2인 경우 2와 3사이는 2중 결함임.
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