KR0161796B1 - 티아졸릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸릴 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구조식(3)의 화합물을 보호된 티아졸릴 유도체로 제조하기 위한 방법으로서 보호기를 도입하는데 있어서, 보호기와 유기산과의 부반응을 방지하기 위하여 1,3-비스트리메틸실일우레아를 유기산과 선택적으로 반응시킨 후, 보호기의 도입시 유리되는 산염화물을 제거하기 위한 활성화 물질로서 에폭사이드유도체의 존재 하에, 보호기를 도입함으로서 안정한 형태의 보호된 티아졸린 유도체를 부반응 없이 높은 수율로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

티아졸릴 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 구조식(1)의 보호된 티아졸릴 초산 화합물 또는 그들의 반응성 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서
R은 보호기로서 트리페닐메틸기, 테트라부톡시카보닐기, p-톨루엔설폰일기 또는 메틸설폰일기를 나타내며,
X1및 X2는 수소이거나, X1과 X2는 다같이 =N-R3(R3는 보호되어도 좋은 히드록실기)일 수 있으며, Y는 수소 또는 금속염이다.
본 발명자들은 그람 양성균 및 그람 음성균을 비롯한 광범위한 미생물에 강력한 항균력을 가지는 하기 구조식(2)의 세펨화합물의 제조 시에 유용한 중간화합물인 티아졸릴초산 화합물에 보호기를 반응시키는 방법을 개선하였다.
상기 식에서, R1는 수소 또는 금속이고, R2는 수소, 할로겐, 아릴기, 알콕시메틸기, 알킬티오메틸기, 아실옥시메틸기, 카바모일옥시메틸기, 헤테로시클릭메틸기, 티오메틸기 또는 -CH2R4(R4는 상기한 R2기와 히드록시기를 의미한다)를 나타내며, X1, X2는 전술한 바와 같다.
구조식(2)의 아실화물을 제조하기 위한 방법으로는, 구조식(3)에 보호기를 도입하여 아민기를 보호한 구조식(1)의 유기산을 반응성 유도체로 전환된 다음 세펨유도체와 아실화 반응을 시켜 왔는데 이러한 반응성 유도체는 구조식(1)의 유기산의 산 염화물, 반응성 에스테르 및 반응성 아미이드 등이 있다.
상기 식에서 X1, X2및 Y는 전술한 바와 같다.
보호기로 보호된 티아졸릴 유도체의 제조를 위한 여러 가지 방법이 USP 4152432 및 CA 1132538 등에 발표되어 있으나 이들 반응은 다음 반응식과 같은 여러 가지 부반응을 동반하고 높은 수율의 안정한 형태로 보호된 티아졸릴 유도체를 얻는데 어려운 단점이 있다.
상기식에서, X1, X2, 및 Y 및 보호기 R는 전술한 바와 같다.
따라서 본 발명은 부반응이 일어나지 않으며 높은 수율로 안정한 형태의 보호된 티아졸릴 유도체를 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에서는 구조식(3)의 화합물을 보호된 티아졸릴 유도체로 제조하기 위한 방법으로 보호기를 도입하는데 있어서, 보호기와 유기산과의 부반응을 방지하기 위하여 1,3-비스트리메틸실일우레아를 유기산과 선택적으로 반응시킨 후, 보호기의 도입시 유리되는 산염화물을 제거하기 위한 활성화 물질로서 에폭사이드유도체의 존재 하에, 보호기를 도입함으로서 안정한 형태의 보호된 티아졸릴 유도체를 부반응 없이 높은 수율로 제조하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 구조식(3)의 티아졸릴 초산화합물과 구조식(4)의 1,3-비스트리메틸실일우레아를 반응시켜 구조식(5)의 에스테르 화합물을 제조하고 에폭사이드유도체를 활성화 물질로 가한 후 보호기를 도입하여 구조식(1)의 보호된 티아졸릴 유도체를 높은 수율의 안정화 형태로 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서 X1, X2및 R은 전술한 바와 같다.
상기 보호기는 트리페닐메틸클로라이드, 메탄설폰일 클로라이드, p-톨루엔설폰일클로라이드, 디테트라부틸 디카보네이트를 나타내며, 상기 에폭사이드유도체로서 2,3-에폭시프로필벤젠, 시스-2,3-에폭시부탄, 트란스-2,3-에폭시부탄, 1,2-에폭시부탄, 2-에폭시데칸, 프로필렌옥사이드, 1,2-에폭시-3-펜옥시프로판등을 사용할 수 있다.
이들 반응 중에서 구조식(5)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 N,N'-디메틸아세트아마이드, N,N'-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포롬 등을 사용하며 이중 디클로로메탄, 아세토니트릴이 가장 바람직하다. 상기 반응은 구조식(3)의 화합물과 구조식(4)의 화합물을 상기 용매에 가하고 1~6시간 환류시킨후 교반한 후 부유물을 여과한다. 반응시간은 2~4시간이 좋다. 구조식(5)의 화합물은 불안정하기 때문에 용액 중에서 분리하지 않고 목적하는 보호기와 에폭사이드유도체를 구조식(5)의 용액에 가한 후 상온에서 1~5시간 교반하면 정량적으로 반응이 진행되며, 반응시간은 2~3시간이 좋다. 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 금속염과 반응시켜 실릴기를 제거한 후 교반하면 구조식(1)의 화합물이 침전으로 얻어진다.
본 발명의 공정으로 그림 양성균 및 그람 음성균을 비롯한 광범위한 미생물에 강력한 항균력을 가지는 하기 구조식(2)의 세펨화합물 제조시 유용한 중간화합물인 티아졸릴 초산화합물에 부반응 없이 높은 수율로 보호기를 도입시킬 수 있는 장점이 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 좀 더 상세히 설명하는 것이며 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-신-메톡시이미노 초산 20.1g(0.1몰)과 1,3
-비스트리메틸실릴우레아 15.8g(0.77몰)을 디클로로메탄 100mL에 가하고 3시간 동안 환류 교반시킨 후 여과하여 여액을 얻는다.
상기 반응용액에 상온에서 p-톨루엔술폰닐클로라이드 19.1g(0.1몰)과 2,3-에폭시프로필벤젠 2.63mL (0.02몰)를 가하여 30분 교반하면 결정이 생기기 시작한다. 그 후 상온에서 2시간 더 교반하여 주고 메탄올을 20mL 가한 후30분 교반한 후 여과하면 보호된 티아졸릴 초산화합물인 2-[2-(p-톨루엔설폰일)아미노-4-티아졸릴]-2-SYN-메톡시이미노 초산이 생성된다.
[실시예 2]
2-(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카르복실-1-메틸에톡시)이미노] 초산 27.
3g (0.1몰)과 1,3-비스트리메틸 실리우레아 20.4g (0.1몰)을 아세토니트릴 100 mL 에 가한다.
4시간 환류 교반시킨 후 여과하여 여액을 얻는다. 반응용액에 상온에서 메탄설폰일 클로라이드 7.74 mL(0.01몰)과 1,2-에폭시부탄 1mL (0.011몰)를 가하여 1시간 교반하면 결정이 생기기 시작한다. 상온에서 3시간 더 교반하여 주고 메탄올을 20mL 가한 후 30분 교반한 후 여과하면 보호된 티아졸릴 초산화합물인 2-[2-메틸설폰일)아미노-4-티아졸릴][(1-카르복실-1-메틸에톡시)이미노] 초산이 생성된다.
[실시예 3]
2-(2-아미노-4-티아졸릴)이미노 히드록시초산 18.7g(0.1몰)과 1,3-비스트리메틸 실릴우레아 15.8g(0.77몰)을 디클로로메탄 100mL에 가한다.
3시간 환류 교반시킨 후 여과하여 여액을 얻는다. 반응용액에 상온에서 트리페닐메틸클로라이드 27.9g(0.1몰)과 시스-2,3-에폭시부탄 0.96mL(0.011몰)를 가하여 30분 교반하면 결정이 생기기 시작한다. 상온에서 4시간 더 교반하여 주고 메탄올을 20mL 가한 후 30분 교반한 후 여과하면 보호된 티아졸릴 초산화합물인 2-[2-(트리펜일메틸아미노-4-티아졸릴)]이미노 히드록시초산이 생성된다.
[실시예 4]
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-4-카르복실-2-부텐닐산 22.8g(0.1몰)과 1,3
-비스트리메틸실릴우레아 15.8g(0.77몰)을 아세토니트릴 100mL에 가한다.
2시간 환류 교반시킨 후 여과하여 여액을 얻는다. 반응용액에 상온에서 디테트라부틸 디카보네이트 21.8g(0.1몰)과 1,2-에폭시-3-펜옥시프로판 2.7mL (0.02몰)를 가하여 30분 교반하면 결정이 생기기 시작한다. 상온에서 2시간 더 교반하여 주고 메탄올을 20mL 가한 후 30분 교반한 후 여과하면 보호된 티아졸릴 초산화합물인 2-[2-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴]-4-카르복실-2-부텐닐산이 생성된다.

Claims (3)

  1. 구조식(4)의 1,3-비스트리메틸실릴우레아와 구조식(3)의 티아졸릴 초산 유도체를 반응시켜 구조식(5)의 에스테르 화합물을 제조하고, 활성화 물질로서 에폭사이드유도체의 존재 하에 상기 구조식(5)의 화합물과 할로겐화된 보호기를 반응시켜 보호기를 도입한 후 양성자성 용매와 반응시켜 실릴기를 제거함을 특징으로 하는 구조식(1)의 티아졸릴 유도체의 제조방법.
    상기 식에서 R은 보호기로서 트리페닐메틸기, 테트라부톡시카보닐기, p-톨루엔설폰일기 또는 메틸설폰일기를 나타내며, X1및 X2는 수소이거나, X1과 X2는 다같이 =N-R3(R3는 보호되어도 좋은 히드록실기)일 수 있으며, Y는 수소 또는 금속염이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에폭사이드 유도체는 2,3-에폭시프로필벤젠, 시스-2,3-에폭시부탄, 트란드-2,3-에폭시부탄, 1,2-에폭시부탄, 2-에폭시데칸, 프로필렌옥사이드 및 1,2-에폭시-3-펜옥시프로판으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 티아졸릴 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응의 용매로서 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용하고 도입시 환류시키는 것을 특징으로 하는 티아졸릴 유도체의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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