KR100615428B1 - 세팔로스포린 제조에 유용한4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의염 제조방법 및 이 방법에 의하여 수득되는 이들의 염 - Google Patents
세팔로스포린 제조에 유용한4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의염 제조방법 및 이 방법에 의하여 수득되는 이들의 염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세팔로스포린 제조에 유용한 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의 염 제조방법 및 이 방법에 의하여 수득되는 삼 염물에 관한 것으로 i)용매 존재 하에, 필요한 경우 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 용해하고, 2-시아노아세트아마이드에 카본디썰파이드를 가하여 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 제조하는 단계; ii)상기 생성된 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 용매 존재 하에 과산화수소를 가하여 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 생성하는 단계; 및 iii) 상기 ii)단계의 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 염기 조건에서 환류 시키는 단계로 이루어지는 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명에 의하여 상기 이소티아졸의 이 칼륨, 일 나트륨염의 신규화합물을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 나트륨 금속이나 암모니아 등의 위험한 물질을 사용하지 않고 치환기 중에서 니트릴과 달리 아마이드 작용기를 사용함으로써 상기 iii)단계에서 가수분해 반응을 할 때 보다 짧은 시간에 반응을 완료 할 수가 있다.
이소티아졸, 세팔로스포린
Description
본 발명은 세팔로스포린의 제조에 유용한 하기 식1로 표시되는 이소티아졸 또는 이들의 염 제조방법 및 이 방법에 의하여 수득되는 신규한 염에 관한 것이다.
식1
상기 식에서 R1 , R2 및 R3 은 H, K 또는 Na이다.
잘 알려진 바와 같이 세팔로스포린(일명 "세포테탄")은 하기 식2로 표시되는 내성이 적은 항생제이다.
식2
상기 식에서 Ra은 카복시 또는 이의 유도체이고 Rb는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카복시, 카복시유도체 또는 저급알케닐이고 Rc은 저급알킬치환된 테트라조일기 또는 티아디아조일기이다.
상기 식2의 세팔로스포린은 미국특허 제4,263,432호에 기재된 바와 같이 하나의 방법으로 하기 식3의 화합물을 염기 조건에서 처리함으로써 수득될 수 있다.
식3
상기 식에서 Rb, Rc은 상기 식2에서 정의한 바와 같다.
상기 식3의 화합물의 일부는 다시 본 발명의 주제로 삼고 있는 상기 식1의 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸(상기 식3에서 "가" 부분)의 염과 7α-아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-△3-세펨-4-카복실산(상기 식3에서 "나" 부분)의 7α 사이트 할라이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식1의 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸(상기 식3에서 "가"부분)의 염의 제조 방법에 대해서는 문헌[Chem. Pharm. Bull. 28, 2629-636(1980)]의 2633쪽에 자세히 설명되어 있다. 이 제법은 5단계 공정으로 공정이 매우 길고 비실용적이며, 특히 취급하기 곤란한 나트륨 금속과 암모니아수를 필수적으로 사용해야 한다.
미국특허 제3,230,229에서는 상기 문헌과 유사한 방법으로 말로노니트릴과 카본디썰파이드를 반응시켜 디시아노-1,1-에틸렌-디티올을 수득하고 다시 이것을 과산화수소에 의한 5원 링 형성 반응에 의하여 상기 식1의 이소티아졸과 유사한 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카보니트릴을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 한국특허공개 제2002-86264호는 상기 미국특허 제3,230,229호에 개시된 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카보니트릴을 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 수용액에서 15시간 이상 환류하여 상기 식1의 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸의 칼륨 또는 나트륨염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 환류 반응은 15시간 이상의 장시간이 소요되어 생산성이 떨어진다.
본 발명은 반응공정이 단순하고 반응시간이 짧아 경제성이 있으면서 안정성이 우수하고 수율이 높은 목적물질을 얻는데 유용한 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다, 또한 본 발명은 세팔로스포린 제조에 유용한 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸의 신규한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명에 의하여 i)용매 존재 하에, 필요한 경우 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 용해하고, 2-시아노아세트아마이드에 카본디썰파이드를 가하여 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 제조하는 단계; ii)상기 생성된 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또 는 나트륨염을 용매 존재하에 과산화수소를 가하여 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 생성하는 단계; 및 iii) 상기 ii)단계의 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 염기 조건에서 환류 시키는 단계로 이루어지는 하기 식1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 식에서 R1 , R2 및 R3 은 H, K 또는 Na이다.
상기 i)단계에서는 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 가하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 수산화칼륨을 가한다. 상기 ii)단계에서 용매는 바람직하게는 에틸 또는 메틸알코홀이고 가장 바람직하게는 메틸알코홀이다. iii)단계에서 염기 조건은 바람직하게는 수산화나트륨을 가하여 달성되고 환류 반응은 대략 2~3시간 정도 유지되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에 의하여 상기 식1에서 R1 은 Na이고 R2, R3 는 모두 K인 신규한 화합물로서 세팔로스포린 전구체인 식2의 화합물 제조에 유용한 중간체가 제공된다. 상기 본 발명의 신규한 화합물은 종래기술에서 제안된 바가 없다.
본 발명의 가장 바람직한 제조방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1
반응기에 무수에탄올(1190ml)을 투입 후 수산화 칼륨(1당량)을 상온 투입 후 완전히 용해시킨 후, 2-시아노아세트아마이드(100g)을 가한 후 30분 교반시킨다. 카본디썰파이드 (0.5당량)를 1시간동안 적가 후 1시간 교반시킨다. 수산화 칼륨(1당량)을 투입 후 30분 교반시켜 완전 용해 시키고 카본디썰파이드(0.5당량)을 1시간 동안 적가시킨다. 0℃로 냉각 후 여과하고 무수에탄올로 세척 한 다음, 30℃ 진공건조하여 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 이칼륨염을 얻었다.
수율: 233g (진한 노란색 고체)
HPLC : 97%, K.F.: 14.8%
실시예 2
상기 실시예1에서 수득된 2-시아노-3,3-디머캅토-아크릴아마이드 이칼륨염 (100g)을 반응기에 투입하고 메탄올(540ml)을 가하여 녹인다. 35% 과산화수소(1.1당량)를 메탄올에 희석시켜 2시간 동안 적가 후 30분 교반하고 여과한다. 모액을 최대한 증류한다. 메탄올/아이소프로필알코올을 사용하여 결정화 후 여과하고 아이소프로필알코올로 세척한 다음, 30℃ 진공 건조하여 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드의 이칼륨염을 얻었다.
수율: 160g (노란색 고체)
HPLC : 95% K.F.: 8%
실시예 3
상기 실시예2에서 수득된 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 이칼륨염(100g)을 반응기에 투입하고 증류수(250ml)를 투입 하여 녹인 후 가성소다(6당량)투입하여 용해 시킨 후 3시간 동안 환류 하에 유지시키고 자연냉각시킨다. 용매를 증류한다. 메탄올/아이소프로필알코올을 사용하여 결정화 후 여과 하고 아이소프로필알코올로 세척 한 다음, 30℃ 진공건조하여 4-카복시-3-하이드록시-5-머캅 토-이소티아졸의 일나트륨염, 이칼륨염을 얻었다.
수율: 160g (흰색 가루)
HPLC : 98% K.F.: 14%
13C-NMR (DMSO-d6)(300MHz): 188ppm; 172ppm; 170ppm; 112ppm.
AAS 분석: C4K2NNaO3S2 ; K 29.43%, Na 9.63%
본 발명의 제조방법에 의하여 나트륨 금속이나 암모니아 등의 위험한 물질을 사용하지 않고 치환기 중에서 니트릴과 달리 아마이드 작용기를 사용함으로써 상기 iii)단계에서 가수분해 반응을 할 때 보다 짧은 시간에 반응을 완료 할 수 가 있다. 기존 방식에서는 환류를 기존 15시간 이상인데 비해서 2~3시간 환류 하면 반응이 완료된다. 이는 종래기술에서는 카보니트릴에서 아마이드를 거쳐서 카르복실 산으로 가는데 반하여 본 발명에서는 아마이드 치환기에 의하여 보다 빠르고 쉽게 카르복실 산으로 만들 수 있기 때문이다. 또한 본 발명에서 분리된 고체상의 일나트륨, 이칼륨염은 수분에 대한 안정도가 양호하였다.
Claims (3)
- i)용매 존재 하에, 필요한 경우 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 용해하고, 2-시아노아세트아마이드에 카본디썰파이드를 가하여 2-시아노-3,3-디머캅토-마크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트퓸염을 제조하는 단계; ii)상기 생성된 2-시아노-3,3-디머캅토-마크릴아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 용매 존재하에 과산화수소를 가하여 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트륨염을 생성하는 단계; 및 iii) 상기 ii)단계의 3-하이드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 아마이드 또는 이들의 칼륨 또는 나트퓸염을 염기 조건에서 환류 시키는 단계로 이루어지는 하기 식1의 화합물을 제조하는 방법.식1
상기 식에서 R1 , R2 및 R3 은 H, K 또는 Na이다. - 상기 i)단계에서는 수산화 칼륨을 가하고 상기 ii)단계에서 용매는 메탄올이고 상기 iii)단계에서 염기 조건은 바람직하게는 수산화나트륨을 가하여 달성되고 환류 반응은 대략 2~3시간 정도 유지되는 상기 식1의 화합물을 제조하는 방법.
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