KR20050021778A

KR20050021778A - 옥시라세탐 제조 방법

Info

Publication number: KR20050021778A
Application number: KR1020030058988A
Authority: KR
Inventors: 박태호; 이상호
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2003-08-26
Publication date: 2005-03-07

Abstract

본 발명은 뇌기능 개선작용과 치매 치료 효과를 나타내는 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)을 고순도 및 고수율로 용이하게 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 하기 화학식 2의 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트를 톨루엔 중에서 t-부톡사이드 존재하에 고리화반응시키는 단계를 포함함으로써 하기 화학식으로 표시되는 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)을 고순도 및 고수율로 용이하게 제조할 수 있다.

상기 식에서, R¹은 C_1-3의 저급알킬기이다.

Description

옥시라세탐 제조 방법{PREPARATION OF OXIRACETAM}

본 발명은 뇌기능 개선작용과 치매 치료 효과를 나타내는 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)을 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트로부터 용이하게 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

옥시라세탐을 제조하는 종래의 기술로서, 미국특허 4,118,396은 에틸 이미노아세테이트와 에톡시카보닐아세틸클로라이드를 출발물질로 사용하여 옥시라세탐을 제조하는 방법을 제공하고 있으며, USP 5,371,237에서는 4-알콕시-3-피롤린-2-온 유도체과 4-옥소-2-피롤리디논 유도체를 중간체로 사용하여 옥시라세탐을 제조하는 방법을 제공하고, USP 4,686,296는 4-클로르-3-히드록시부타노익산 또는 3,4-에폭시부타노익산 에스테르와 글리신아미드를 출발물질로 사용하여 옥시라세탐을 제조방법을 개시하고 있다.

그러나, 하기 반응식 1과 같이 수행되는 USP 4,118,396에서는, 3차 아민을 고리화 반응시킬 때에 금속 나트륨을 에탄올과 반응시켜 얻어지는 소디움에톡사이드를 염기로 사용하는데, 소디움에톡사이드를 제조할 때에 반응부산물로 폭발성이 큰 수소기체가 대량 발생하는 점과 3차 아민을 고리화할 때에 벤젠과 에탄올의 혼합용매에서 가열 반응함으로써 많은 열에너지를 소모한다는 것이 문제가 되고 있다.

또한, 하기 반응식 2에서와 같이 수행되는 USP 5,371,237에서도, 옥시라세탐의 제조 중간체인 4-알콕시-3-피롤린-2-온 유도체로부터 알콕시기를 탈보호하여 4-옥소-2-피롤리디논 유도체를 제조하는 조건에서 화학적으로 불안정한 생성물인 4-옥소-2-피롤리디논 유도체가 산이나 알칼리 존재하에서 쉽게 다른 화합물로 전환되는 문제점을 가지고 있다.

따라서 본 발명자들은 상기 선행기술의 문제점과 결점을 해소하기 위해 연구하던 중에 간편하게 옥시라세탐의 중요 제조 중간체인 4-히드록시-2-피롤리디논 유도체를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 제조 방법을 발명하게 되었으며, 본 발명의 특징은, 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(2-알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트를 가열하지 않고 실온에서 고리화하는 반응단계를 거쳐 용이하게 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)을 제조한다는 점에 있다.

본 발명의 목적은 뇌기능 개선작용과 치매 치료 효과를 나타내는 (4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드(옥시라세탐)를 고순도 및 고수율로 용이하게 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 하기 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 유기용매 중에서 염기의 존재하에 고리화 반응시키고, 이어서 생성물을 탈탄산, 카보닐기의 환원 및 가암모니아 공정을 거치게 하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 (4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 제조방법을 제공한다.

화학식 1

화학식 2

상기 식에서, R¹은 C_1-3의 저급알킬기이며, 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이 있다.

이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 방법을 반응식으로 나타내면 하기와 같다.

상기 식에서, R¹은 C_1-3 저급알킬기이며, X는 염소 원자 또는 히드록시기이다.

본 발명의 특징은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)을, 화학식 2로 표시되는 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(2-알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트를 가열하지 않고 실온에서 고리화하는 반응단계를 거쳐 용이하게 제조한다는 점이다.

구체적으로, 본 발명의 방법에 따르면, 상기 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 톨루엔에 녹인 후, 이 용액에 포타시움 t-부톡사이드를 1 내지 5 당량을 가하고, -10 내지 30℃의 비교적 낮은 온도 범위에서 2 내지 24시간 동안 교반하여 고리화 반응시킴으로써, 선행 기술보다 낮은 온도에서 반응시키고 부반응을 억제시켜 화학식 2의 3급 아미드 화합물로부터 화학식 3의 고리 화합물을 높은 수율로 용이하게 제조한다.

상기 화학식 2의 화합물은 공지의 방법에 따라, 아세토니트릴 같은 용매에 에톡시카보닐아세트산에 카보닐디이미다졸을 넣어 카르복시기를 활성화하여 디메틸 이미노디아세테이트, 디에틸 이미노디아세테이트, 디이소프로필 이미노디아세테이트와 같은 디알킬 이미노디아세테이트로 처리하거나, 디메틸 이미노디아세테이트, 디에틸 이미노디아세테이트, 디이소프로필 이미노디아세테이트와 같은 디알킬 이미노디아세테이트를 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 에톡시카보닐아세틸클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 방법에 의하면, 기존 방법에 따른 고온 조건에서 고리화공정을 수행하지 않고도 고순도 및 고수율로 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 고리 화합물을 간편하게 제조할 수 있으며, 이를 상술한 선행기술에 기재된 바와 같은 공지의 공정에 따라, 탈탄산시켜 화학식 4의 화합물을 얻고, 이어서 카보닐기의 환원반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻은 후, 여기에 암모니아를 가하는 공정을 수행하여 목적 화합물인 화학식 1의 (4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드(옥시라세탐)을 용이하게 제조할 수 있다.

이하에서 본 발명을 실시 예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 1 : 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트의 제조

아세토니트릴 400 ml에 에톡시카보닐아세트산 15.6g을 녹인 후, 카보닐디이미다졸 19.5g를 넣고 실온에서 교반하면서 디에틸 이미노디아세테이트 18.9g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거하고 염화메틸렌에 녹여 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후에 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물인 하얀색의 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 27.64g을 얻었다(수율: 91.2%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ 1.23∼1.33 (m, 9H), 3.48 (s, 2H), 4.13∼4.28 (m, 10H)

제조예 2: 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트의 제조

클로르포름 200 ml에 디에틸 이미노디아세테이트 22.2g과 트리에틸아민 19.6ml을 녹인 후, 클로르포름 200 ml에 에톡시카보닐아세틸클로라이드 19.5g을 녹인 용액을 0℃에서 적가하고 이 반응혼합물을 실온에서 7시간동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 30 ml와 5% HCl 수용액 10 ml, 중탄산나트륨 수용액 100ml 순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후에 감압하에서 용매를 제거하여, 점성이 높은 목적화합물 30.8g을 얻었다(수율: 86.2%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ 1.23∼1.33 (9H, m), 3.48 (2H, s), 4.13∼4.28 (10H, m)

제조예 3 : 디메틸 N-(에톡시카르보닐아세틸)이미노디아세테이트의 제조

염화메틸렌 200 ml에 디메틸 이미노디아세테이트 16.1g을 녹인 후, 트리에틸아민 17.6ml와 염화메틸렌 200ml에 에톡시카보닐아세틸클로라이드 16.5g을 녹인 용액 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 30 ml와 5% HCl 수용액 10 ml, 중탄산나트륨 수용액 100ml 순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후에 감압하에서 용매를 제거하여, 점성이 높은 목적화합물 24.6g을 얻었다(수율: 89.4%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ 3.39(2H, s), 3.81(6H, s), 4.21(4H, s)

제조예 4 : 디이소프로필 N-(에톡시카르보닐아세틸)이미노디아세테이트의 제조

클로르포름 200 ml에 디이소프로필 이미노디아세테이트 21.7g을 녹인 후, 트리에틸아민 17.6ml와 클로르포름 200ml에 에톡시카보닐아세틸클로라이드 16.5g을 녹인 용액 넣고 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고, 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후에 감압하에서 용매를 제거하여, 점성이 높은 목적화합물 29.5g을 얻었다(수율: 89.1%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ 1.23∼1.35(15H, m), 3.48(2H, s), 4.13∼4.31(6H, m)

실시예 1 : 1-에톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리디논의 제조

톨루엔 150ml에 제조예 1 또는 2에서 얻은 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 15.2g을 녹인 후, 얼음 중탕에서 포타시움 t-부톡사이드 6.7g을 조금씩 나누어 0.5시간 동안 가하고 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 50ml 넣고 잘 격렬하게 교반한 후 물층을 분리, 물층을 진한 염산으로 pH가 1이 되게 산성화하여 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 아세토니트릴-물(25:1) 혼합용매에 현탁하고 30분간 환류교반하고 냉각시키고 용매를 감압증발하여 얻은 잔류물에 에탄올 40ml를 가하고 얼음중탕에서 소디움보로히드리드 3.72g을 조금씩 천천히 가한 다음 실온에서 1시간 잘 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5% 염산으로 pH가 3-4가 되게 한 다음 감압하에서 용매를 제거하고 얻은 잔유물을 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거, 관크로마토그라피하여 목적화합물 5.65 g을 얻었다(수율 60.4%).

H¹-NMR(200MHz, CDCl₃): δ 1.28(3H, t), 2.41(1H, d x d), 2.63(1H, d), 2.74(1H, dd), 3.36(1H, dd), 3.80(1H, m), 4.08(2H, d), 4.20(2H, q), 4.52(1H, m)

실시예 2 : 1-메톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리디논의 제조

톨루엔 150 ml에 제조예 3에서 얻은 디메틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 13.8g을 녹인 후, 얼음 중탕에서 포타시움 t-부톡사이드 6.2g을 조금씩 나누어 1시간 동안 가하고 5시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 50ml 넣고 잘 격렬하게 교반한 후 물층을 분리, 물층을 묽은 염산으로 산성화하여 3시간 교반하였다. 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 메탄올을 가하고 얼음중탕에서 소디움보로히드리드 3.58g을 조금씩 천천히 가한 다음 얼음중탕에서 3시간 잘 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10ml를 가한 다음 감압하에서 용매를 제거하고 잔유물에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고 크로마토그라피하여 목적화합물 5.39 g을 얻었다(수율 62.3 %).

H¹-NMR(CDCl₃): δ 2.41(1H, dd), 2.63(1H, d), 2.74(1H, dd), 3.36(1H, dd), 3.67(3H, s), 3.80(1H, m), 4.08(2H, d), 4.52(1H, m)

실시예 3 : 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘의 제조

상기 실시예 1에서 얻은 1-에톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리디논 18.7g을 메탄올 200 ml에 녹인 용액을 -10 ℃에서 암모니아 기체로 포화시켜 실온에서 5시간 정치시킨 후에 반응 혼합물을 감압 증발시켜 얻은 고체를 메탄올에 녹이고 디이소프로필 에테르를 천천히 적가하여 재결정화하여 목적화합물인 1-카바모일 메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐) 15.2g을 얻었다(수율: 96.3%).

H¹-NMR(DMSO-d₆): δ 2.07(1H, d), 2.54(1H, dd), 3.14(1H, d), 3.61(1H, d), 3.78(2H, ABq), 4.28(1H, m), 5.21(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.30(1H, br s)

참고예 1 : 1-에톡시카보닐메틸-3-에톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온의 제조(본 발명의 방법)

톨루엔 20ml에 제조예 1 또는 2에서 얻은 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 2g을 녹인 후, 얼음 중탕에서 포타시움 t-부톡사이드 0.88g을 가하고 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 냉수 10ml 넣고 잘 격렬하게 교반한 후 물층을 분리, 물층을 진한 염산으로 pH가 1이 되게 산성화하여 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 진공 건조시켜 목적화합물인 하얀 고체 1.09g을 얻었다(수율: 64.1%).

참고예 2 : 1-에톡시카보닐메틸-3-에톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온의 제조(선행기술 미국특허 4,118,396의 방법)

건조된 벤젠 20ml에 제조예 1 또는 2에서 얻은 디에틸 N-(에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 2g을 녹인 다음 이 용액에 절대 알콜 10ml에 소디움 0.182을 녹인 용액을 가하고 6시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 식히고 냉수 10ml 넣고 잘 격렬하게 교반한 후 물층을 분리, 물층을 진한 염산으로 pH가 1이 되게 산성화하여 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 진공 건조시켜 목적화합물인 하얀 고체 0.78g을 얻었다(수율: 46.0%).

본 발명의 방법에 따르면, 고리화반응에서 톨루엔과 같은 유기 용매에 포타시움 t-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(2-알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트를 고리화시킴으로써, 기존 방법에 비해 낮은 온도에서 간편하게 고순도와 고수율로 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)의 중간체인 1-에톡시카보닐메틸-3-에톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온을 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 톨루엔 중에서 포타시움 t-부톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 고리화된 아미드 화합물을 제조하고, 이의 탈탄산, 카보닐기의 환원 및 가암모니아 공정을 거치는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)의 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 식에서,

R¹은 C_1-3의 저급알킬기이다.
제 1 항에 있어서,

포타시움 t-부톡사이드가 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 5 당량 범위의 양으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

고리화 반응이 -10 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 24시간동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.