JP4070608B2

JP4070608B2 - 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法

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Publication number: JP4070608B2
Application number: JP2002567918A
Authority: JP
Inventors: ブルクハルトイェーガー; マルクスザウター
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2022-02-14
Also published as: DE10108470A1; CA2438891A1; DE50205442D1; JP2004522785A; EP1373241A1; CA2438891C; ATE314358T1; EP1373241B1; WO2002068404A1; MXPA03007352A; ES2254667T3

Description

発明の詳細な説明

本発明は、光学的に活性なジヒドロピロンの新規製造方法、この合成法により得られる新規中間体生成物、及び薬学的に活性な化合物の製造における出発化合物としてのその使用に関する。

発明の背景
5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンは、多くの薬学的に活性な化合物における重要な構造要素である。特に重要な種類の一には、非ペプチドHIV-プロテアーゼ阻害剤として使用しうる5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン-スルホンアミドが含まれる。この種の物質の中で強力で経口的に生物学的に利用しうるHIV-プロテアーゼ阻害剤の特に効果的な例は、以下の構造を有する化合物ティプラナバー（tipranavir）（PNU-140690）である。

この化合物及びその他の構造的に類似した化合物は先行技術（例えば、J. Med. Chem. 1998, 41, 3467-3476を参照されたい）から公知である。
前述の化合物及びそれらと構造的に類似した化合物の合成において重要な工程は、図式１に示されるような、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン１と置換カルボニル化合物２とを適当に反応させることにより縮合生成物３を形成する反応である。

図式１：
相互に異なる基Ｒ¹及びＲ²の意味は、以下の発明の詳細な記載に見いだしうる。それらの基は、先行技術に記載されているように、それぞれの目的化合物の置換形態に依存してその意味が変化しうる。

本発明によれば、出発化合物１に含まれるキラル情報が図式１に示されるその後の反応において保持され、その結果化合物１が前述の薬学的に活性な化合物の合成における重要性の中心となることが意義深い。

したがって、本発明の目的は、１が高収率、高鏡像純度、低技術的経費及び高空間／時間収率で合成される方法を提供することである。

発明の詳細な説明
驚くべきことに、図式２に示される方法にしたがってキラルな5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン１を製造する場合には、前述の概要のようなこれらの本発明の目的が達成されうることが見いだされた。

図式２：
この式においては、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンのラセミ混合物１-racがキラルなアミノアルコール４を用いて塩１-saltに変換される。驚くべきことに、後者は結晶性化合物の形で得られ、高収率及び高純度で単離されうる。光学的に活性なアミノアルコール４の選択に依存して、R-またはS-配置の化合物１の塩１-saltが結晶化される。１の不要なエナンチオマーの塩１-salt′はこの反応工程中の溶液中に存在する。光学的に活性な目的化合物は結晶化塩１-saltから遊離される。
本発明の範囲内では、式１の化合物に関する言及はいずれも、常に光学的に活性な化合物１に関する言及と考えられるべきであり、式１-racの化合物に関する言及はいずれも、式１の化合物のラセミ混合物に関する言及と考えられるべきである。
したがって、本発明は、式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、水素であるかまたは、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール（それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい）から選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）

の製造方法であって、
第一工程において式１-racの化合物：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）

を適当な溶媒中で１以上の、好ましくは１の式４のキラルなアミノアルコール：

（式中、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール（それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ、-Ｓ-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、-ＳＯ₂-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい。）から選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）

と反応させて式１-saltの塩：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は前述の意味を有する。）

を形成し、得られた結晶性化合物１-saltを単離し、目的化合物をそれから遊離させることを特徴とする前記製造方法に関する。

本発明において、式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル（それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びＣＦ₃から選択される基によりモノ置換されていてもよい）から選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１-racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の、好ましくは１の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル（それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-、Ｅt-Ｓ-、Ｅt-ＳＯ₂-、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１または２個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい）から選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）
と反応させて式１-saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１-saltを単離し、目的化合物１をそれから遊離させることを特徴とする方法が好ましい。

本発明において、式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１-racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の、好ましくは１の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル（それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-及びＮＯ₂から選択される基によりモノ置換されていてもよい）から選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ^3′′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）と反応させて、式１-saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１-saltを単離し、目的化合物１をそれから遊離させることを特徴とする方法が特に好ましい。

本発明において、式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１-racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の、好ましくは１の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³及びＲ^3′は、同一または異なっていてもよい水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよい水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）
と反応させて式１-saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１-saltを単離し、目的化合物１をそれから遊離させることを特徴とする方法もまた好ましい。

本発明において、式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹はフェニルエチルを意味し、Ｒ²はプロピルを意味する。）の製造方法であって、
第一工程において式１-racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の、好ましくは１の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³及びＲ^3′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）と反応させて式１-saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１-saltを単離し、目的化合物１をそれから遊離させることを特徴とする方法が特に好ましい。

本発明による方法を実施するには以下の方法を使用しうる。１-saltを製造するには、ラセミ混合物１-racを適当な有機溶媒中、好ましくは無水有機溶媒中、もっとも好ましくは非極性有機溶媒中に溶解させる。本発明による好ましい溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはそれらの混合物であり、更に好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、塩化メチレン、酢酸n-ブチルまたはそれらの混合物であり、最も好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはそれらの混合物である。

−１０乃至５０℃、好ましくは０乃至４０℃、更に好ましくは１０乃至３０℃、最も好ましくは２０乃至２５℃においてキラルなアミン４を添加し、得られた混合物を一定温度において１乃至１２時間、好ましくは３乃至８時間、更に好ましくは４乃至６時間攪拌することにより十分に混合する。溶解させた１-rac１モル当たり０．３乃至２．０モル、好ましくは０．４乃至１．０モル、最も好ましくは約０．４５乃至０．５５モルのアミン４を使用する。場合によっては、結晶化を促進するために種結晶を添加することまたは結晶化する傾向を増大させるための当業者に公知のその他の方法を使用することが有利かもしれない。
ついで反応混合物を，−４０乃至３０℃、好ましくは−２０乃至２０℃、更に好ましくは−１０乃至１５℃、最も好ましくは０乃至１０℃の温度とし、結晶１-saltを分離する。１-saltに対してジアステレオマーである塩は、先行技術において公知である方法を用い同様にして残存する溶液から得ることができる。次いでこのようにして得られた結晶を、前述の有機溶媒の一、好ましくは反応を実施するのに使用した有機溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させる。

１-salt塩から式１の化合物を遊離させるには、以下の方法を本発明にしたがって使用しうる。１-salt化合物を適当な溶媒中、好ましくは極性溶媒中、更に好ましくは水中に入れる。これには、有機溶媒、好ましくは有機水不混和性溶媒を使用する。この溶媒は、好ましくはトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル及びそれらの混合物、更に好ましくはトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル及びそれらの混合物であり、トルエン及びメチルtert-ブチルエーテルが特に重要である。本発明によれば、前述の極性溶媒及び前述の水不混和性溶媒を使用する割合は、１：１０（v/v）乃至１０：１（v/v）、好ましくは１：５（v/v）乃至５：１（v/v）、更に好ましくは１：３（v/v）乃至３：１（v/v）の範囲内である。次いで有機または無機酸をこの混合物に添加するが、本発明によれば無機鉱酸の使用が好ましい。好ましくは以下の酸を無機酸として使用する。塩酸、硫酸、硝酸、蟻酸、酢酸または燐酸、好ましくは塩酸、硫酸または燐酸、最も好ましくは塩酸及び硫酸を使用するが、本発明によれば方法のこの工程を実施するには硫酸が特に重要である。酸は、希釈された形または濃厚な形で、水溶液の形または有機溶媒中に溶解しうるが、技術的に可能であれば任意に気体状でもよい。硫酸を使用する場合には、例えば、３０％の硫酸（水）を使用しうる。１-saltから１を完全に遊離させるには、少なくとも化学量論量の酸が必要であることは当業者であれば誰でも明らかである。本発明によれば酸は過剰に添加するのが好ましい。したがって、本発明によれば＜５のpＨ、好ましくは０．５〜３のpＨ、更に好ましくは約１〜２のpＨが得られる。

全ての酸を添加した後、混合物を０．２５乃至５時間、好ましくは０．５乃至３時間、更に好ましくは０．７５乃至１．５時間攪拌する。二相が形成される。水性相を分離除去し、残存する有機相を任意に水で更に１乃至５回洗浄し、最後に溶媒を減圧蒸留により除去する。一般的に生成物を更に精製する必要はない。当該溶媒中における１の結晶化傾向に依存して、目的化合物もまた結晶化により単離しうる。例えば塩基を添加することにより有機相を刺激すると、合成において最初に使用したアミン４が回収され、１-racとの新規反応に再循環される。
本発明による方法の前述の記載から明らかなように、式１-saltの化合物は、例えばこれらの塩の驚くほど高い結晶化傾向のために特に重要である。
したがって、別の観点において、本発明は以下の式１-saltの化合物に関する。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、水素であるかまたは、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール（それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい）から選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール（それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ、-Ｓ-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、-ＳＯ₂-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい）から選択される基を意味する。
但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′は同一の基を意味せず、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′は同一の基を意味しない。）
該化合物は互変異性体の形態であってもよい。

式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル（それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びＣＦ₃から選択される基によりモノ置換されていてもよい）から選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル（それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-、Ｅt-Ｓ-、Ｅt-ＳＯ₂-、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１または２個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい）から選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味せず、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味しない、式１-saltの化合物であるのが好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。

式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル（それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-及びＮＯ₂から選択される基によりモノ置換されていてもよい）から選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味せず、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味しない、式１-saltの化合物が特に好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。

式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³及びＲ^3′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
Ｒ⁴及びＲ^4′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味しない、式１-saltの化合物もまた好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。

式中、Ｒ¹がフェニルエチル、及びＲ²がプロピルを意味し、
Ｒ³及びＲ^3′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
Ｒ⁴及びＲ^4′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ^4′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ^3′が同一の基を意味しない、式１-saltの化合物もまた特に好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。

光学的に活性で、薬学的に活性な化合物の出発化合物として式１-saltの化合物が重要であるため、更なる観点において、本発明は薬学的に活性な化合物の製造における一般式１-saltの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明はティプラナバーの製造における式１-saltの化合物の使用に関する。
本発明は更に、１-saltを製造するための本発明による方法により得られる式１-saltの化合物を使用することを特徴とする薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。
本発明は、好ましくは、本発明による１-saltの製造方法により得られる式１-saltの化合物を使用することを特徴とするティプラナバーの製造方法に関する。
更に、本発明の一観点は、薬学的に活性な化合物の製造における、本発明にしたがって得られる一般式１の化合物の使用に関する。本発明は、好ましくは、ティプラナバーの製造における、本発明にしたがって得られる式１の化合物の使用に関する。
本発明は更に、１を製造するための本発明による方法により得られる式１の化合物を使用することを特徴とする薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。
本発明は、好ましくは、１を製造するための本発明による方法により得られる式１の化合物を使用することを特徴とするティプラナバーの製造方法に関する。
本発明によれば、化合物１-saltは、式１-racの化合物を出発物質として合成しうる。後者は、図式３に概要が示されている方法によって得られる。

図式３：
この式においては、Ｒ¹及びＲ²が前述の意味を有する適当な置換カルボニル化合物５を、Ｒ⁵がＣ₁〜Ｃ₄-アルキルまたは、リチウム、ナトリウム及びカリウム、好ましくはナトリウムから選択されるカチオン、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはナトリウム、最も好ましくはエチルまたはナトリウムを意味するアセト酢酸誘導体６と反応させて、Ｒ¹及びＲ²が前述の意味を有する適当な化合物１-racを得る。
この反応は有機または無機の塩基の存在下、好ましくは有機の立体的に過酷な塩基の存在下で実施する。本発明の範囲内では、DBU及びDBNから選択される有機塩基を使用するのが好ましい。本発明の意味において立体的に過酷な塩基には、第二アミンのリチウム、ナトリウム及びカリウム塩のような有機金属化合物が含まれる。この種の好ましい塩基は、ジイソプロピルアミンリチウム、ジエチルアミンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムまたはリチウムtert-ブトキシドであり、好ましくは、ジイソプロピルアミンリチウム、ジエチルアミンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムであり、特に好ましくは、ジイソプロピルアミンリチウム、及びジエチルアミンリチウムである。これらの後者の塩基は市販されているかまたは公知の方法で合成しうる。

本発明にしたがって式１-racの化合物を製造するには、前述の塩基の一を現場で発生させるか直接使用して、適当な有機溶媒中、好ましくは有機無水溶媒中に存在させる。使用する溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル溶媒、またはトルエン、ヘキサンまたはヘプタンのようなその他の非極性有機溶媒である。所望であれば、エーテル溶媒は前述の非極性溶媒と混合して使用することもできる。前述のエーテル溶媒を使用することが好ましい。THF溶媒及びそれを含む混合物、好ましくはTHF/ヘキサンまたはTHF/トルエンが特に重要である。
このようにして得られた溶液を、好ましくは０℃以下、好ましくは−１０℃以下、更に好ましくは−２０℃以下の温度に冷却する。本発明によれば、−７８乃至−４０℃で反応を実施するのが特に好ましい。前述の溶媒の一がこれらの温度において液体状態でない場合には、当業者の誰にも明らかなように、使用する溶媒の流動点により可能な最低の反応温度を決定する。次いで、Ｒ⁵が前述の定義のようなアセト酢酸誘導体６を、冷却した塩基の前述の溶媒の一の溶液に添加する。使用する塩基１モル当たり多くても化学量論量の６を添加する。好ましくは、化学量論量より少ない６を使用し、使用する塩基に対する６のモル比は、好ましくは０．９：１乃至０．２：１、更に好ましくは０．７：１乃至０．３：１、最も好ましくは０．６：１乃至０．４：１である。

６の添加後、混合物を一定温度で約５分乃至１時間攪拌し、５の前述の溶媒の一、好ましくは同一有機溶媒溶液をそれにゆっくり滴下する。使用する化合物６１モル当たり最大１モルの５を使用する。好ましくは、化学量論量より少ない５を使用し、６に対する５のモル比は、好ましくは０．９：１乃至０．２：１、更に好ましくは０．８：１乃至０．３：１、最も好ましくは０．７：１乃至０．５：１である。添加が完了した後、一定温度またはわずかに高温で攪拌を継続する。温度を上昇させる場合には、０℃以下、好ましくは−１０℃以下、更に好ましくは−２０℃以下に保持するのが好ましい。本発明によれば、−４０乃至−２０℃で反応を実施するのが特に好ましい。本発明によれば、反応は０．５乃至８時間、好ましくは１乃至５時間、最も好ましくは１．５乃至３時間継続する。
反応は、当業者に公知の方法、例えば水溶液（例えば塩化アンモニウム水溶液）の添加により停止させうる。反応混合物は同様にして当業者に公知の方法で刺激されうる。

アルキル基（他の基の一部であるそれらを含む）の例には、特定するわけではないが、１乃至４個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状アルキル基が含まれる。以下の炭化水素基が例として言及される。メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）。プロピル及びブチルには、各々の場合に関連異性体基が含まれる。場合によっては、前述のアルキル基に一般的な省略形、メチルにはＭe、エチルにはＥt、プロピルにはＰrop及びブチルにはＢutが使用される。
アルキレン基の例には、１乃至４個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状架橋が含まれる。これらは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンである。特定するわけではないが、前述のプロピレン及びブチレンという用語にも可能な異性体の形が含まれる。したがって、プロピレンという用語には、異性体架橋n-プロピレン、メチルエチレン及びジメチルメチレンが含まれ、ブチレンという用語には、異性体架橋n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。

シクロアルキルは、一般的には３乃至８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。３乃至６個の炭素原子を有する環状炭化水素が好ましい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが例として言及される。
任意にアルコキシとも呼ばれるアルキロキシは、一般的には酸素原子が結合した、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。メトキシ基が特に好ましい。
アリールという用語は、６乃至１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。好ましいアリール基はナフチル及びフェニルであり、フェニル基が特に好ましい。ナフチルはＮaphと省略され、フェニルはＰhと省略される。
本発明において、アリール-アルキレンまたはアルキレン-アリールは、アルキレン架橋が結合したアリール基を意味し、アルキレン基及びアリール基は前述の定義のとおりである。特定するわけではないが、本発明による好ましいアルキレン-アリール基は、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピルである。

本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特定するわけではないが、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
本発明の範囲内では、式１の化合物に関する言及はいずれも光学的に活性な形の化合物に関する言及と考えるべきである。光学的に活性な形は、各々の場合のＲ¹基及びＲ²基の定義により決定される。１に関する言及には、ラセミ体ではない２種類の可能な１のエナンチオマーのエナンチオマー混合物全てが含まれる。ラセミ混合物は、前述のように１-racと呼ばれる。１に関する言及にはまた、１の互変異性体も含まれる。
本発明の範囲内では、式１-saltの化合物に関する言及はいずれも光学的に活性な形の化合物に関する言及と考えるべきである。光学的に活性な形は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3′、Ｒ⁴及びＲ^4′基の定義により決定される。１-saltに関する言及には、ラセミ体ではない可能な１-saltのエナンチオマーのエナンチオマー混合物全てが含まれる。１-saltに関する言及にはまたいずれにも、１-saltの互変異性体が含まれる。

以下の実施例により、一例として式１の化合物を製造するために実施する合成法を説明する。それらは本発明をそれらの内容に限定することなく、例としてあげた可能な方法の記載と理解されるべきである。
式１-racの化合物の製造
（式中、Ｒ¹が2-フェニルエチル、Ｒ²がn-プロピルを意味する）
１０４ml（１．００mol）のジエチルアミンを１６０mlのTHFに溶解させて−５０℃に冷却する。１０分以内に、n-ＢuＬiの２．５Ｍ n-ヘキサン溶液４００ml（１．００mol）をこの溶液に添加する。全てを添加した後、更に１０分間攪拌を継続し、その後６３ml（０．５００mol）のアセト酢酸エステルを添加する。１０分後、６０ｇ（０．３４０mol）の1-フェニルヘキサン-3-オンを８０mlのTHFに溶解させたものを−５０℃において３０分間にわたって滴下する。混合物を−３０℃に加熱し、更に２時間攪拌する。反応溶液を１２００mlの飽和ＮＨ₄Ｃl溶液に添加し、水性相を分離除去し、有機相を４００mlの飽和ＮＨ₄Ｃl溶液及び２００mlの２ＮＨＣlで洗浄する。次いで有機相を中性になるまでＮaＨＣＯ₃溶液で洗浄し、分離除去して溶媒を減圧蒸留により除去する。得られたオイル（１１８ｇ）を周囲温度において２９．４ｇ（１．２０mol）のＫＯＨ（８５％）を１４０mlのＭeＯＨに溶解させた溶液と一緒にする。反応が終了した（約１０時間）後、ＭeＯＨを蒸留により分離する。残留物を４００mlの水及び４００mlのトルエンに入れ、相分離後水性相を再び４００mlのトルエンで抽出する。水性相を３０％のＨ₂ＳＯ₄１３６mlでpＨ＜２に調整し、４００mlのトルエンで抽出する。トルエン相を２００mlの水で３回洗浄する。トルエンを約半分の体積になるまで蒸発させる。残留物を５００mlのオクタンと混合し、結晶化し始めるまで攪拌する。６７．５ｇ（７６％）の化合物１-racが得られる。

式１-saltの化合物の製造
（式中、Ｒ¹が2-フェニルエチル、Ｒ²がn-プロピル、Ｒ³が水素、Ｒ^3′が4-メチルチオフェニル、Ｒ⁴がヒドロキシメチル、及びＲ^4′が水素を意味する）
前述の方法で得られた２９ｇ（１１０mmol）の化合物１-racを２５０mlのアセトニトリルに溶解させる。１０．６ｇ（５０．０mmol）の(+)-チオミカミン（thiomicamine）４を添加すると溶液が形成される。周囲温度で５時間攪拌し、約５℃に冷却して、ブフナー漏斗により結晶を吸引濾過する。得られた結晶を１５０mlのアセトニトリルで洗浄する。結晶を棚付き真空乾燥器で１２時間乾燥させる。２１．３ｇ（使用したアミン４に基づいて９０％の収率）の無色の結晶が得られる。ジアステレオマーの割合は、更に結晶化しないで約９０：１０である。必要に応じて、光学純度は更なる結晶化工程により上昇させうる。
式１の化合物の製造
（式中、Ｒ¹が2-フェニルエチル、Ｒ²がn-プロピルを意味する）
前述の方法で得られた２９ｇ（１１０mmol）の化合物１-saltを、２９０mlのメチル-tert-ブチルエーテルを２９０mlの水に溶解させたものと一緒にする。３０％の硫酸１５mlをこれに添加する（pＨ＝１．５）。１時間の攪拌後に二相が形成される。水性相を分離除去する。有機相は１００mlの水で３回洗浄する。次いで有機相を真空中で蒸発させると残留物が残る。
１４．０ｇ（収率８８％）の化合物１が得られる。
表１は、本発明による方法により得られた式１-saltの化合物である。

Claims

式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、水素であるかまたは、無置換のＣ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ - シクロアルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリール及び - Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキレン - Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリールから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）
の製造方法であって、
第一工程において式１ -racの化合物：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味を有する。）
を適当な溶媒中で１以上の式４のキラルなアミノアルコール：

（式中、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のＣ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ、-Ｓ-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、-ＳＯ₂-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ - シクロアルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリール及び - Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキレン - Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリールから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）
と反応させて式１ -saltの塩：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は前述の意味を有する。）
を形成し、得られた結晶性化合物１ -saltを単離し、式１の化合物をそれから遊離させることを特徴とする前記製造方法。
式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、無置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル、並びに、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びＣＦ₃から選択される基によりモノ置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１ -racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項２における前述の意味を有する。）を、適当な溶媒中で１以上の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル、並びに、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-、Ｅt-Ｓ-、Ｅt-ＳＯ₂-、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１または２個の基によりモノ-またはジ置換されているメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）と反応させて、式１ -saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は請求項２における前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１ -saltを単離し、式１の化合物１をそれから遊離させる請求項１記載の製造方法。
式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１ -racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項３における前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のメチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル、並びに、ヒドロキシ、メトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-及びＮＯ₂から選択される基によりモノ置換されているメチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）と反応させて、式１ -saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は請求項３における前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１ -saltを単離し、式１の化合物１をそれから遊離させる請求項１または２記載の方法。
式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってよく、式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味しない。）の製造方法であって、
第一工程において式１ -racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項４における前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³及びＲ³ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）
と反応させて式１ -saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は請求項４における前述の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１ -saltを単離し、式１の化合物１をそれから遊離させる請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
式１の化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、Ｒ¹はフェニルエチルを意味し、Ｒ²はプロピルを意味する。）の製造方法であって、
第一工程において式１ -racの化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項５における前述の意味を有する。）を適当な溶媒中で１以上の式４のキラルなアミノアルコール（式中、Ｒ³及びＲ³ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）と反応させて、式１ -saltの塩（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は請求項５における前述の意味の意味を有する。）を形成し、得られた結晶性化合物１ -saltを単離し、式１の化合物１をそれから遊離させる請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
以下の式１ -saltの化合物。

（該化合物は互変異性体の形態であってもよく、
式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に独立して、水素であるかまたは、無置換のＣ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ - シクロアルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリール及び - Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキレン - Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリールから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²は、同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のＣ₁〜Ｃ₄-アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール及び-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキレン-Ｃ₆〜Ｃ₁₀-アリール、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄-アルコキシ、-Ｓ-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、-ＳＯ₂-Ｃ₁〜Ｃ₄-アルキル、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ - シクロアルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリール及び - Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ - アルキレン - Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ - アリール）から選択される基を意味する。
但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない。）
式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、無置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル、並びに、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びＣＦ₃から選択される基によりモノ置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル、並びに、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-、Ｅt-Ｓ-、Ｅt-ＳＯ₂-、ＮＯ₂及びＣＦ₃から選択される１または２個の基によりモノ-またはジ置換されているメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′は同一の基を意味しない、請求項６記載の式１ -saltの化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい。）。
式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³、Ｒ³ ^′、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、無置換のメチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル、並びに、ヒドロキシ、メトキシ、Ｍe-Ｓ-、Ｍe-ＳＯ₂-及びＮＯ₂から選択される基によりモノ置換されているメチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジルから選択される基を意味し、但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味せず、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味しない、請求項６または７記載の式１ -saltの化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい。）。
式中、Ｒ¹及びＲ²が、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、Ｒ¹及びＲ²が同時に同一の基を意味せず、
Ｒ³及びＲ³ ^′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味しない、
請求項６乃至８のいずれかに記載の式１ -saltの化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい）。
式中、Ｒ¹がフェニルエチル、及びＲ²がプロピルを意味し、
Ｒ³及びＲ³ ^′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味せず、及びＲ⁴及びＲ⁴ ^′が同一の基を意味する場合には、Ｒ³及びＲ³ ^′が同一の基を意味しない、
請求項６乃至９のいずれかに記載の式１ -saltの化合物（該化合物は互変異性体の形態であってもよい）。
ティプラナバーを製造するための、式中、Ｒ ¹ がフェニルエチル、及びＲ ² がプロピルを意味する、請求項６乃至１０のいずれかに記載の式１ -saltの化合物の使用。