JP2004522785A - 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学的に活性なジヒドロピロンの新規製造方法、この合成法により得られる新規中間体生成物、及び薬学的に活性な化合物の製造における出発化合物としてのその使用に関する。
【0002】
発明の背景
5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンは、多くの薬学的に活性な化合物における重要な構造要素である。特に重要な種類の一には、非ペプチドHIV-プロテアーゼ阻害剤として使用しうる5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン-スルホンアミドが含まれる。この種の物質の中で強力で経口的に生物学的に利用しうるHIV-プロテアーゼ阻害剤の特に効果的な例は、以下の構造を有する化合物ティプラナバー(tipranavir)(PNU-140690)である。
【0003】
【化1】
【0004】
この化合物及びその他の構造的に類似した化合物は先行技術(例えば、J. Med. Chem. 1998, 41, 3467-3476を参照されたい)から公知である。
前述の化合物及びそれらと構造的に類似した化合物の合成において重要な工程は、図式1に示されるような、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン1と置換カルボニル化合物2とを適当に反応させることにより縮合生成物3を形成する反応である。
【0005】
【化2】
【0006】
図式1:
相互に異なる基R1及びR2の意味は、以下の発明の詳細な記載に見いだしうる。それらの基は、先行技術に記載されているように、それぞれの目的化合物の置換形態に依存してその意味が変化しうる。
【0007】
本発明によれば、出発化合物1に含まれるキラル情報が図式1に示されるその後の反応において保持され、その結果化合物1が前述の薬学的に活性な化合物の合成における重要性の中心となることが意義深い。
【0008】
したがって、本発明の目的は、1が高収率、高鏡像純度、低技術的経費及び高空間/時間収率で合成される方法を提供することである。
【0009】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、図式2に示される方法にしたがってキラルな5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン1を製造する場合には、前述の概要のようなこれらの本発明の目的が達成されうることが見いだされた。
【0010】
【化3】
【0011】
図式2:
この式においては、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンのラセミ混合物1 -racがキラルなアミノアルコール4を用いて塩1 -saltに変換される。驚くべきことに、後者は結晶性化合物の形で得られ、高収率及び高純度で単離されうる。光学的に活性なアミノアルコール4の選択に依存して、R-またはS-配置の化合物1の塩1 -saltが結晶化される。1の不要なエナンチオマーの塩1 -salt ′はこの反応工程中の溶液中に存在する。光学的に活性な目的化合物は結晶化塩1 -saltから遊離される。
本発明の範囲内では、式1の化合物に関する言及はいずれも、常に光学的に活性な化合物1に関する言及と考えられるべきであり、式1 -racの化合物に関する言及はいずれも、式1の化合物のラセミ混合物に関する言及と考えられるべきである。
したがって、本発明は、式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい):
【0012】
【化4】
(式中、R1及びR2は、相互に独立して、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味しない。)
【0013】
の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物:
【0014】
【化5】
(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)
【0015】
を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール:
【0016】
【化6】
(式中、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ、-S-C1〜C4-アルキル、-SO2-C1〜C4-アルキル、NO2及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい。)から選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)
【0017】
と反応させて式1 -saltの塩:
【0018】
【化7】
(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)
【0019】
を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物をそれから遊離させることを特徴とする前記製造方法に関する。
【0020】
本発明において、式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びCF3から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Me-S-、Me-SO2-、Et-S-、Et-SO2-、NO2及びCF3から選択される1または2個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)
と反応させて式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させることを特徴とする方法が好ましい。
【0021】
本発明において、式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル(それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Me-S-、Me-SO2-及びNO2から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)と反応させて、式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させることを特徴とする方法が特に好ましい。
【0022】
本発明において、式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3及びR3 ′は、同一または異なっていてもよい水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよい水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)
と反応させて式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させることを特徴とする方法もまた好ましい。
【0023】
本発明において、式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1はフェニルエチルを意味し、R2はプロピルを意味する。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3及びR3 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)と反応させて式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させることを特徴とする方法が特に好ましい。
【0024】
本発明による方法を実施するには以下の方法を使用しうる。1 -saltを製造するには、ラセミ混合物1 -racを適当な有機溶媒中、好ましくは無水有機溶媒中、もっとも好ましくは非極性有機溶媒中に溶解させる。本発明による好ましい溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはそれらの混合物であり、更に好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、塩化メチレン、酢酸n-ブチルまたはそれらの混合物であり、最も好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはそれらの混合物である。
【0025】
−10乃至50℃、好ましくは0乃至40℃、更に好ましくは10乃至30℃、最も好ましくは20乃至25℃においてキラルなアミン4を添加し、得られた混合物を一定温度において1乃至12時間、好ましくは3乃至8時間、更に好ましくは4乃至6時間攪拌することにより十分に混合する。溶解させた1 -rac1モル当たり0.3乃至2.0モル、好ましくは0.4乃至1.0モル、最も好ましくは約0.45乃至0.55モルのアミン4を使用する。場合によっては、結晶化を促進するために種結晶を添加することまたは結晶化する傾向を増大させるための当業者に公知のその他の方法を使用することが有利かもしれない。
ついで反応混合物を,−40乃至30℃、好ましくは−20乃至20℃、更に好ましくは−10乃至15℃、最も好ましくは0乃至10℃の温度とし、結晶1 -saltを分離する。1 -saltに対してジアステレオマーである塩は、先行技術において公知である方法を用い同様にして残存する溶液から得ることができる。次いでこのようにして得られた結晶を、前述の有機溶媒の一、好ましくは反応を実施するのに使用した有機溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【0026】
1 -salt塩から式1の化合物を遊離させるには、以下の方法を本発明にしたがって使用しうる。1 -salt化合物を適当な溶媒中、好ましくは極性溶媒中、更に好ましくは水中に入れる。これには、有機溶媒、好ましくは有機水不混和性溶媒を使用する。この溶媒は、好ましくはトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル及びそれらの混合物、更に好ましくはトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル及びそれらの混合物であり、トルエン及びメチルtert-ブチルエーテルが特に重要である。本発明によれば、前述の極性溶媒及び前述の水不混和性溶媒を使用する割合は、1:10(v/v)乃至10:1(v/v)、好ましくは1:5(v/v)乃至5:1(v/v)、更に好ましくは1:3(v/v)乃至3:1(v/v)の範囲内である。次いで有機または無機酸をこの混合物に添加するが、本発明によれば無機鉱酸の使用が好ましい。好ましくは以下の酸を無機酸として使用する。塩酸、硫酸、硝酸、蟻酸、酢酸または燐酸、好ましくは塩酸、硫酸または燐酸、最も好ましくは塩酸及び硫酸を使用するが、本発明によれば方法のこの工程を実施するには硫酸が特に重要である。酸は、希釈された形または濃厚な形で、水溶液の形または有機溶媒中に溶解しうるが、技術的に可能であれば任意に気体状でもよい。硫酸を使用する場合には、例えば、30%の硫酸(水)を使用しうる。1 -saltから1を完全に遊離させるには、少なくとも化学量論量の酸が必要であることは当業者であれば誰でも明らかである。本発明によれば酸は過剰に添加するのが好ましい。したがって、本発明によれば<5のpH、好ましくは0.5〜3のpH、更に好ましくは約1〜2のpHが得られる。
【0027】
全ての酸を添加した後、混合物を0.25乃至5時間、好ましくは0.5乃至3時間、更に好ましくは0.75乃至1.5時間攪拌する。二相が形成される。水性相を分離除去し、残存する有機相を任意に水で更に1乃至5回洗浄し、最後に溶媒を減圧蒸留により除去する。一般的に生成物を更に精製する必要はない。当該溶媒中における1の結晶化傾向に依存して、目的化合物もまた結晶化により単離しうる。例えば塩基を添加することにより有機相を刺激すると、合成において最初に使用したアミン4が回収され、1 -racとの新規反応に再循環される。
本発明による方法の前述の記載から明らかなように、式1 -saltの化合物は、例えばこれらの塩の驚くほど高い結晶化傾向のために特に重要である。
したがって、別の観点において、本発明は以下の式1 -saltの化合物に関する。
【0028】
【化8】
【0029】
(式中、R1及びR2は、相互に独立して、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ、-S-C1〜C4-アルキル、-SO2-C1〜C4-アルキル、NO2及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、R4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)
該化合物は互変異性体の形態であってもよい。
【0030】
式中、R1及びR2が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びCF3から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Me-S-、Me-SO2-、Et-S-、Et-SO2-、NO2及びCF3から選択される1または2個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、R4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、式1 -saltの化合物であるのが好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。
【0031】
式中、R1及びR2が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル(それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Me-S-、Me-SO2-及びNO2から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、R4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、式1 -saltの化合物が特に好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。
【0032】
式中、R1及びR2が、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3及びR3 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、式1 -saltの化合物もまた好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。
【0033】
式中、R1がフェニルエチル、及びR2がプロピルを意味し、
R3及びR3 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、式1 -saltの化合物もまた特に好ましい。該化合物は互変異性体の形態であってもよい。
【0034】
光学的に活性で、薬学的に活性な化合物の出発化合物として式1 -saltの化合物が重要であるため、更なる観点において、本発明は薬学的に活性な化合物の製造における一般式1 -saltの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明はティプラナバーの製造における式1 -saltの化合物の使用に関する。
本発明は更に、1 -saltを製造するための本発明による方法により得られる式1 -saltの化合物を使用することを特徴とする薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。
本発明は、好ましくは、本発明による1 -saltの製造方法により得られる式1 -saltの化合物を使用することを特徴とするティプラナバーの製造方法に関する。
更に、本発明の一観点は、薬学的に活性な化合物の製造における、本発明にしたがって得られる一般式1の化合物の使用に関する。本発明は、好ましくは、ティプラナバーの製造における、本発明にしたがって得られる式1の化合物の使用に関する。
本発明は更に、1を製造するための本発明による方法により得られる式1の化合物を使用することを特徴とする薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。
本発明は、好ましくは、1を製造するための本発明による方法により得られる式1の化合物を使用することを特徴とするティプラナバーの製造方法に関する。
本発明によれば、化合物1 -saltは、式1 -racの化合物を出発物質として合成しうる。後者は、図式3に概要が示されている方法によって得られる。
【0035】
【化9】
【0036】
図式3:
この式においては、R1及びR2が前述の意味を有する適当な置換カルボニル化合物5を、R5がC1〜C4-アルキルまたは、リチウム、ナトリウム及びカリウム、好ましくはナトリウムから選択されるカチオン、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはナトリウム、最も好ましくはエチルまたはナトリウムを意味するアセト酢酸誘導体6と反応させて、R1及びR2が前述の意味を有する適当な化合物1 -racを得る。
この反応は有機または無機の塩基の存在下、好ましくは有機の立体的に過酷な塩基の存在下で実施する。本発明の範囲内では、DBU及びDBNから選択される有機塩基を使用するのが好ましい。本発明の意味において立体的に過酷な塩基には、第二アミンのリチウム、ナトリウム及びカリウム塩のような有機金属化合物が含まれる。この種の好ましい塩基は、ジイソプロピルアミンリチウム、ジエチルアミンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムまたはリチウムtert-ブトキシドであり、好ましくは、ジイソプロピルアミンリチウム、ジエチルアミンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムであり、特に好ましくは、ジイソプロピルアミンリチウム、及びジエチルアミンリチウムである。これらの後者の塩基は市販されているかまたは公知の方法で合成しうる。
【0037】
本発明にしたがって式1 -racの化合物を製造するには、前述の塩基の一を現場で発生させるか直接使用して、適当な有機溶媒中、好ましくは有機無水溶媒中に存在させる。使用する溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル溶媒、またはトルエン、ヘキサンまたはヘプタンのようなその他の非極性有機溶媒である。所望であれば、エーテル溶媒は前述の非極性溶媒と混合して使用することもできる。前述のエーテル溶媒を使用することが好ましい。THF溶媒及びそれを含む混合物、好ましくはTHF/ヘキサンまたはTHF/トルエンが特に重要である。
このようにして得られた溶液を、好ましくは0℃以下、好ましくは−10℃以下、更に好ましくは−20℃以下の温度に冷却する。本発明によれば、−78乃至−40℃で反応を実施するのが特に好ましい。前述の溶媒の一がこれらの温度において液体状態でない場合には、当業者の誰にも明らかなように、使用する溶媒の流動点により可能な最低の反応温度を決定する。次いで、R5が前述の定義のようなアセト酢酸誘導体6を、冷却した塩基の前述の溶媒の一の溶液に添加する。使用する塩基1モル当たり多くても化学量論量の6を添加する。好ましくは、化学量論量より少ない6を使用し、使用する塩基に対する6のモル比は、好ましくは0.9:1乃至0.2:1、更に好ましくは0.7:1乃至0.3:1、最も好ましくは0.6:1乃至0.4:1である。
【0038】
6の添加後、混合物を一定温度で約5分乃至1時間攪拌し、5の前述の溶媒の一、好ましくは同一有機溶媒溶液をそれにゆっくり滴下する。使用する化合物61モル当たり最大1モルの5を使用する。好ましくは、化学量論量より少ない5を使用し、6に対する5のモル比は、好ましくは0.9:1乃至0.2:1、更に好ましくは0.8:1乃至0.3:1、最も好ましくは0.7:1乃至0.5:1である。添加が完了した後、一定温度またはわずかに高温で攪拌を継続する。温度を上昇させる場合には、0℃以下、好ましくは−10℃以下、更に好ましくは−20℃以下に保持するのが好ましい。本発明によれば、−40乃至−20℃で反応を実施するのが特に好ましい。本発明によれば、反応は0.5乃至8時間、好ましくは1乃至5時間、最も好ましくは1.5乃至3時間継続する。
反応は、当業者に公知の方法、例えば水溶液(例えば塩化アンモニウム水溶液)の添加により停止させうる。反応混合物は同様にして当業者に公知の方法で刺激されうる。
【0039】
アルキル基(他の基の一部であるそれらを含む)の例には、特定するわけではないが、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状アルキル基が含まれる。以下の炭化水素基が例として言及される。メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)。プロピル及びブチルには、各々の場合に関連異性体基が含まれる。場合によっては、前述のアルキル基に一般的な省略形、メチルにはMe、エチルにはEt、プロピルにはProp及びブチルにはButが使用される。
アルキレン基の例には、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状架橋が含まれる。これらは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンである。特定するわけではないが、前述のプロピレン及びブチレンという用語にも可能な異性体の形が含まれる。したがって、プロピレンという用語には、異性体架橋n-プロピレン、メチルエチレン及びジメチルメチレンが含まれ、ブチレンという用語には、異性体架橋n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
【0040】
シクロアルキルは、一般的には3乃至8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。3乃至6個の炭素原子を有する環状炭化水素が好ましい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが例として言及される。
任意にアルコキシとも呼ばれるアルキロキシは、一般的には酸素原子が結合した、1乃至4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。メトキシ基が特に好ましい。
アリールという用語は、6乃至10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。好ましいアリール基はナフチル及びフェニルであり、フェニル基が特に好ましい。ナフチルはNaphと省略され、フェニルはPhと省略される。
本発明において、アリール-アルキレンまたはアルキレン-アリールは、アルキレン架橋が結合したアリール基を意味し、アルキレン基及びアリール基は前述の定義のとおりである。特定するわけではないが、本発明による好ましいアルキレン-アリール基は、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピルである。
【0041】
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特定するわけではないが、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
本発明の範囲内では、式1の化合物に関する言及はいずれも光学的に活性な形の化合物に関する言及と考えるべきである。光学的に活性な形は、各々の場合のR1基及びR2基の定義により決定される。1に関する言及には、ラセミ体ではない2種類の可能な1のエナンチオマーのエナンチオマー混合物全てが含まれる。ラセミ混合物は、前述のように1 -racと呼ばれる。1に関する言及にはまた、1の互変異性体も含まれる。
本発明の範囲内では、式1 -saltの化合物に関する言及はいずれも光学的に活性な形の化合物に関する言及と考えるべきである。光学的に活性な形は、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′基の定義により決定される。1 -saltに関する言及には、ラセミ体ではない可能な1 -saltのエナンチオマーのエナンチオマー混合物全てが含まれる。1 -saltに関する言及にはまたいずれにも、1 -saltの互変異性体が含まれる。
【0042】
以下の実施例により、一例として式1の化合物を製造するために実施する合成法を説明する。それらは本発明をそれらの内容に限定することなく、例としてあげた可能な方法の記載と理解されるべきである。
式1 -rac の化合物の製造
(式中、R1が2-フェニルエチル、R2がn-プロピルを意味する)
104ml(1.00mol)のジエチルアミンを160mlのTHFに溶解させて−50℃に冷却する。10分以内に、n-BuLiの2.5M n-ヘキサン溶液400ml(1.00mol)をこの溶液に添加する。全てを添加した後、更に10分間攪拌を継続し、その後63ml(0.500mol)のアセト酢酸エステルを添加する。10分後、60g(0.340mol)の1-フェニルヘキサン-3-オンを80mlのTHFに溶解させたものを−50℃において30分間にわたって滴下する。混合物を−30℃に加熱し、更に2時間攪拌する。反応溶液を1200mlの飽和NH4Cl溶液に添加し、水性相を分離除去し、有機相を400mlの飽和NH4Cl溶液及び200mlの2N HClで洗浄する。次いで有機相を中性になるまでNaHCO3溶液で洗浄し、分離除去して溶媒を減圧蒸留により除去する。得られたオイル(118g)を周囲温度において29.4g(1.20mol)のKOH(85%)を140mlのMeOHに溶解させた溶液と一緒にする。反応が終了した(約10時間)後、MeOHを蒸留により分離する。残留物を400mlの水及び400mlのトルエンに入れ、相分離後水性相を再び400mlのトルエンで抽出する。水性相を30%のH2SO4136mlでpH<2に調整し、400mlのトルエンで抽出する。トルエン相を200mlの水で3回洗浄する。トルエンを約半分の体積になるまで蒸発させる。残留物を500mlのオクタンと混合し、結晶化し始めるまで攪拌する。67.5g(76%)の化合物1 -racが得られる。
【0043】
式1 -salt の化合物の製造
(式中、R1が2-フェニルエチル、R2がn-プロピル、R3が水素、R3 ′が4-メチルチオフェニル、R4がヒドロキシメチル、及びR4 ′が水素を意味する)
前述の方法で得られた29g(110mmol)の化合物1 -racを250mlのアセトニトリルに溶解させる。10.6g(50.0mmol)の(+)-チオミカミン(thiomicamine)4を添加すると溶液が形成される。周囲温度で5時間攪拌し、約5℃に冷却して、ブフナー漏斗により結晶を吸引濾過する。得られた結晶を150mlのアセトニトリルで洗浄する。結晶を棚付き真空乾燥器で12時間乾燥させる。21.3g(使用したアミン4に基づいて90%の収率)の無色の結晶が得られる。ジアステレオマーの割合は、更に結晶化しないで約90:10である。必要に応じて、光学純度は更なる結晶化工程により上昇させうる。
式1の化合物の製造
(式中、R1が2-フェニルエチル、R2がn-プロピルを意味する)
前述の方法で得られた29g(110mmol)の化合物1 -saltを、290mlのメチル-tert-ブチルエーテルを290mlの水に溶解させたものと一緒にする。30%の硫酸15mlをこれに添加する(pH=1.5)。1時間の攪拌後に二相が形成される。水性相を分離除去する。有機相は100mlの水で3回洗浄する。次いで有機相を真空中で蒸発させると残留物が残る。
14.0g(収率88%)の化合物1が得られる。
表1は、本発明による方法により得られた式1 -saltの化合物である。
【0044】
【表1】
Claims (12)
- 式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい):
の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物:
を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール:
と反応させて式1 -saltの塩:
を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物をそれから遊離させることを特徴とする前記製造方法。 - 式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びCF3から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R1及びR2は同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を、適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Me-S-、Me-SO2-、Et-S-、Et-SO2-、NO2及びCF3から選択される1または2個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)と反応させて、式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させる請求項1記載の製造方法。 - 式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、R1及びR2は同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル(それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Me-S-、Me-SO2-及びNO2から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)と反応させて、式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させる請求項1または2記載の方法。 - 式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってよく、式中、R1及びR2は、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味する。但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味しない。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3及びR3 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)
と反応させて式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させる請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。 - 式1の化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよく、式中、R1はフェニルエチルを意味し、R2はプロピルを意味する。)の製造方法であって、
第一工程において式1 -racの化合物(式中、R1及びR2は前述の意味を有する。)を適当な溶媒中で1以上の、好ましくは1の式4のキラルなアミノアルコール(式中、R3及びR3 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味する。但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。)と反応させて、式1 -saltの塩(式中、R1、R2、R3、R3 ′、R4及びR4 ′は前述の意味を有する。)を形成し、得られた結晶性化合物1 -saltを単離し、目的化合物1をそれから遊離させる請求項1乃至4のいずれかに記載の方法。 - 以下の式1 -saltの化合物。
式中、R1及びR2は、相互に独立して、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、但し、R1及びR2は、同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C6〜C10-アリール及び-C1〜C4-アルキレン-C6〜C10-アリール(それらは任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4-アルコキシ、-S-C1〜C4-アルキル、-SO2-C1〜C4-アルキル、NO2及びCF3から選択される1以上の基によりモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい)から選択される基を意味する。
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない。) - 式中、R1及びR2が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ及びCF3から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル(それらは任意に、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、Me-S-、Me-SO2-、Et-S-、Et-SO2-、NO2及びCF3から選択される1または2個の基によりモノ-またはジ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′は同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′は同一の基を意味しない、請求項6記載の式1 -saltの化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい。)。 - 式中、R1及びR2が、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3、R3 ′、R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、フェニル及びベンジル(それらは任意に、ヒドロキシ、メトキシ、Me-S-、Me-SO2-及びNO2から選択される基によりモノ置換されていてもよい)から選択される基を意味し、但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、R4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、請求項6または7記載の式1 -saltの化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい。)。 - 式中、R1及びR2が、相互に独立して、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルから選択される基を意味し、但し、R1及びR2が同時に同一の基を意味せず、
R3及びR3 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、ヒドロキシフェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
R4及びR4 ′は、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、
請求項6乃至8のいずれかに記載の式1 -saltの化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい)。 - 式中、R1がフェニルエチル、及びR2がプロピルを意味し、
R3及びR3 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、フェニル、メチルチオフェニル及びニトロフェニルから選択される基を意味し、
R4及びR4 ′が、同一または異なっていてもよく、水素であるかまたは、メチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される基を意味し、
但し、R3及びR3 ′が同一の基を意味する場合には、R4及びR4 ′が同一の基を意味せず、及びR4及びR4 ′が同一の基を意味する場合には、R3及びR3 ′が同一の基を意味しない、
請求項6乃至9のいずれかに記載の式1 -saltの化合物(該化合物は互変異性体の形態であってもよい)。 - 薬学的に活性な化合物の製造における、請求項6乃至10のいずれかに記載の一般式1 -saltの化合物の使用。
- ティプラナバーを製造するための請求項11記載の式1 -saltの化合物の使用。
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