JP6122118B2 - ピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための方法 - Google Patents
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Description
(式中、R1はC1−7−アルキルを表し、R3は場合によりハロゲン又はC1−4−アルコキシで置換されたC1−7−アルキルを表す)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための新規な方法に関する。
(式中、R1はC1−7−アルキルを表し、R3は場合によりハロゲン又はC1−4−アルコキシで置換されたC1−7−アルキルを表す)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するためのこの方法は、
以下の工程:
a)式(II):
(式中、R2はC1−7−アルキルを表し、Xはハロゲンを表す)で示されるオキソアセタートを、式(III):
(式中、R1は上記の通りであり、R4及びR5はC1−7−アルキルを表す)で示されるアクリラートと、塩基の存在下反応させ、式(IV):
(式中、R1、R2、R4及びR5は上記の通りである)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成する工程;
b)式(IV)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを、式(V):
(式中、R3は上記の通りであり、R6はアミノ保護基を表す)で示されるN−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせ、式(VI):
(式中、R1、R2、R3及びR6は上記の通りである)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成する工程;
c)式(VI)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを、酸性条件下で閉環し、式(VII):
(式中、R1、R2、及びR3は上記の通りである)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成する工程並びに;
d)式(VII)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを、塩基で3−位において加水分解し、式(I)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成する工程、を含む。
工程a)は、式(IV)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成するために、式(II)で示されるオキソアセタートを式(III)で示されるアクリラートと反応させることを必要とする。
工程b)は、式(VI)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成するために、式(IV)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを式(V)で示されるN−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせることを必要とする。
(式中、R1及びR2はC1−7−アルキルを表し、R3は場合によりハロゲン又はC1−4−アルコキシで置換されたC1−7−アルキルを表し、R6はアミノ保護基を表す)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステル類は、当技術分野において記載されている化合物ではなく、従って、本発明の更なる実施態様となっている。
工程c)は、式(VIII)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成するために、酸性条件下で、式(VI)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを閉環することを必要とする。
工程d)は、式(I)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成するために、式(VII)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを3−位において塩基で加水分解することを必要とする。
すべての溶媒及び試剤は、市販の供給源から入手し、そのまま使用した。すべての反応は、TLC(薄層クロマトグラフィー、TLC plates F254, Merck)、LC(液体クロマトグラフィー)又はGC(ガスクロマトグラフィー)分析で追跡した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、Bruker300、400又は600MHz計器を用いて得られ、化学シフト(δppm)は内部標準としてのテトラメチルシランとの相対値として次の形式で表された:ppmでの化学シフト(ピークの形、該当する場合はカップリング定数、積分)。異性体の混合物の場合、両方のピークが、ppmでのピーク1及びピーク2の化学シフト(ピークの形、該当する場合はカップリング定数、積分、異性体)の形式で表された。NMRの略語は、以下の通りである:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;quint、五重線、sext、六重線;hept、七重線;m、多重線;br、ブロード。純度は、逆相HPLC又はGCで分析した。質量分析スペクトルは、同時に達成される(マルチモード)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)及びAPCI(大気圧化学イオン化)用のAgilent 6520 QTOF 分光計、並びにEI(電子イオン化)モード用のAgilent 5975 計器を用いて記録された。正(標準ケース、特段の表記は行わない)又は負(neg.)に帯電したイオンのいずれかが検出された。更に用いられる略語は:IPC、内部プロセス制御;DMAP、4−(ジメチルアミノ)ピリジンである。
2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル
2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(99g、725mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(800ml)に溶解し、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(1.25g、10.0mmol)を加えた。混合物を−5℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(70ml)中のトリエチルアミン(76.2g、753mmol)及び(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(106g、740mmol)の溶液を滴下ロートにより加えた。混合物を約0℃で3時間攪拌した。その後、5%(m/m)塩化ナトリウム水溶液(250mL)を加え、混合物を真空で濃縮し、2−メチルテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチル(800ml)及び5%(m/m)塩化ナトリウム水溶液(250mL)を加え、有機相を5%(m/m)塩化ナトリウム水溶液(4×250mL)で洗浄し、集めた水層を酢酸エチル(2×300mL)で再抽出し、集めた有機抽出物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(500g、酢酸エチル/n−ヘプタン 3:2(v/v)で溶離)で濾過し、集めた濾液を真空で濃縮し、146gの粗生成物がオレンジ色の油状物として与えられた。粗生成物を室温でtert−ブチルメチルエーテル(1L)中に溶解し、1℃に冷却した。結晶化が約13℃で開始した。懸濁物を濾過し、少量の冷tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、表題化合物116.6gが淡黄色の結晶として与えられた(66%、HPLC純度99.9%)。
MS (GC-スプリット): m/z = 243 [M]+. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)。 生成物は単一の異性体として単離された。
2−(N’−tert−ブトキシカルボニル−N’−メチルヒドラジノメチレン)−3−オキソ−コハク酸ジ−エチルエステル
機械的な攪拌機、コンデンサー及び内部温度計を備えた1500mLジャケット制御反応フラスコ中で、2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(73.2g、301mmol)を酢酸エチル(700ml)中に溶解し、溶液を−5℃に冷却した。酢酸エチル(60mL)中のN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルヒドラジン(61.5g、421mmol)の溶液を45分以内に滴下して加えた。反応混合物を−5℃で30分間攪拌した。次いで、それを真空で100mLの容量まで濃縮し、容量を一定に保ちつつ、溶媒をtert−ブチルメチルエーテル(1.6L)に交換し、結果として濃い懸濁が生じた。更にtert−ブチルメチルエーテル(400mL)を加え、懸濁液を0℃で1時間攪拌し、濾過し、沈殿物を冷tert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄した。真空で乾燥(45℃、20mbar)した後、表題化合物を無色の結晶性の固体として得た(93.2g、90%)。
MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]-。1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.29 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J= 7.1 Hz, 3H, 異性体), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 異性体), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 異性体), 4.22 & 4.24 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 4.31 & 4.35 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 8.07 & 8.12 (2d, J= 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 異性体), 11.51 & 11.53 (2br, 1H, 異性体)。単離した生成物は、(E)−及び(Z)−異性体の混合物である。
2−(N’−tert−ブトキシカルボニル−N’−メチルヒドラジノメチレン)−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(短縮プロセス(telescoped process))
プロセスバリアント(Process variant)1
機械的な攪拌機、コンデンサー、内部温度計及び不活性ガスの供給を備えた12Lジャケット制御容器中で、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(192g、158mL、1.38mol)を、アルゴン下20℃で、2−メチルテトラヒドロフラン(1.34L)中に溶解した。DMAP(2.41g、19.3mmol)を固体として、澄んだ無色の溶液に加えた。混合物を内部温度2℃に冷却した。2−メチルテトラヒドロフラン(960mL)及びトリエチルアミン(154g、212mL、1.51mol)中の(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(179g、1.24mol)の溶液を、室温で別のフラスコ中に順次加えることで調製し、内部温度を約2℃(冷却が必要)に保つような速度で2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル及びDMAPの溶液に加えた。混合物は濁ってきて、その後濃いどろどろの結晶状となった(まだ攪拌は可能)。2℃で30分間撹拌後、混合物を室温に暖め、濾過し、沈殿物を2−メチルテトラヒドロフラン(2L)で洗浄した。N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルヒドラジン(250g、254mL、1.66mol)を、20℃で、集めた濾液に加え、結果として生じた混合物を1時間攪拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、オレンジ色の結晶残留物とした。残留物をメタノール中に溶解し(4L、暗赤色溶液)、水(4L)を加えた。生成物は自然に結晶化し、スラリーを室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、結晶性沈殿物を続いて水(8L)及びヘプタン(8L)で洗浄し、50℃、12mbarで一晩乾燥し、所望の生成物352gが白色粉末として与えられた(83%)。M.p. 130.2 - 131.3℃. MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]-. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J = 7.1 Hz, 3H, 異性体), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 異性体), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 異性体), 4.22 & 4.24 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 異性体), 4.31 & 4.35 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 8.07 & 8.12 (2d, J= 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 異性体), 11.51 & 11.53 (2br s, 1H, 異性体)。単離した生成物は、(E)−及び(Z)−異性体の混合物である。
温度制御及び真空システムを備えた300L反応器に、(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(10.0kg、69.8mol)、テトラヒドロフラン(80kg)、トリエチルアミン(8.6kg、85.0mol)及びDMAP(0.14kg、1.25mol)を窒素雰囲気下で充填し(charge)、結果として生じた溶液を−5〜0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(9kg)中の2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(11.0kg、80.6mol)の溶液を、内部温度を−5〜0℃に保つような速度で混合物に滴下して加えた(約3時間以内)。次いで、混合物を15〜25℃に暖め、40分間又はIPCが(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルの完全な消費を示すまで攪拌した。N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルヒドラジン(13.5kg、85.7mol)を約5分以内に混合物に加えた。溶媒を蒸発により除去し、混合物を約30〜35℃に加熱した。テトラヒドロフランの留出が止まったとき(約4時間後)、蒸発を止めた。得られた半固形物を20〜25℃に冷却した。メタノール(39.6kg)を加え、混合物を10分間攪拌した。水(110kg)を、内部温度15〜25℃で10分以内に加えた。混合物を15〜20℃で2時間攪拌し、濾過し、濾過した沈殿物を続けて水(2×25kg)及びn−ヘプタン(2×16.7kg)で洗浄した。次いで、それを50〜55℃で10時間乾燥し、表題化合物を白色固体として得た(21.0kg、85.0%、HPLC純度99.2%)。単離した生成物は、(E)−及び(Z)−異性体の混合物であり、生成物の同一性は1H NMR及びMSで確認した。
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
プロセスバリアント1
機械的な攪拌機、コンデンサー、内部温度計及び不活性ガスの供給を備えた12Lジャケット制御容器に、アルゴン下20℃で、酢酸エチル(2.21kg、2.45L、25.0mol)を充填した。塩化アセチル(564g、511mL、7.11mol)を加えた(わずかに発熱性、澄んだ無色の溶液)。エタノール(656g、826mL、14.2mol)を、内部温度を20〜25℃に保つような速度で加えた(プロセス制御、強い発熱性、十分な冷却が必要)。酢酸エチル(1.05L)中の(Z)−2−((2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルヒドラジニル)メチレン)−3−オキソコハク酸ジエチル(350g、1.02mol)の懸濁液を、20℃でポンプにより、酢酸エチル/エタノール中の無水塩酸の溶液に加えた。結果として生じた白色の懸濁液は、緑がかった溶液となり、発熱はなかった。混合物を50℃で2時間攪拌した。その後、混合物を20℃に冷却し、水(6L)を加えた(わずかに発熱性、内部温度34℃、素早い相分離)。相分離後、水相を酢酸エチル(2×1L)で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し(ジャケット温度50℃、10mbar)、粗生成物236gを黄色の油状物として得た(99%、HPLC純度96.8%)。MS (ESI & APCI): m/z = 227.1 [M + H ]+. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H)。
温度制御及び真空システムを備えた300L反応器に、エタノール中の塩化水素溶液(58.6kg、定量:38.6%m/m、620mol)を充填し、溶液を約0〜5℃に冷却した。(Z)−2−((2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルヒドラジニル)メチレン)−3−オキソコハク酸ジエチル(58.6kg、171mol)を、0〜15℃で50分以内に、分割して溶液に加えた。次いで、混合物を15〜25℃に暖め、3時間、又はIPCが出発原料の完全な消費を示すまで攪拌した。tert−ブチルメチルエーテル(87.9kg)を混合物に加え、混合物を500L反応器に移した。水(175.8kg)を、内部温度を25℃未満に保つような速度で溶液に加えた。相分離後、水層を1000L反応器に移し、それをtert−ブチルメチルエーテル(2×87.9kg)で抽出した。有機層を500L反応器に集め、続いて水(87.9kg)及び水(87.9kg)中の炭酸水素ナトリウム(4.7kg)の溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム(39.3kg)で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を30〜55℃で真空蒸発し、表題化合物が黄色の液体として与えられた(36.7kg、95.3%、HPLC純度99.6%)。生成物の同一性は、1H NMR及びMSで確認した。
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル
プロセスバリアント1
温度計の付いた還流コンデンサー、機械的な攪拌機及び不活性ガスの供給を備えた63Lスチール/エナメル容器中で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(2.84kg、12.6mol)を、室温で窒素下、テトラヒドロフラン(20.0L)及びエタノール(8.5L)の混合物中に溶解した。混合物を−5℃に冷却し、水(10.0L)中の水酸化リチウム一水和物(0.53kg、12.6mol)の溶液を、−5℃で90分以内に加えた。滴下ロートを水(1.4L)でリンスした。反応混合物を−4℃〜−6℃で95分間攪拌した。その後、−5℃〜0℃で、混合物をジクロロメタン(10.0L)及び水(10.0L)で希釈し、10分間攪拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタン(2×10.0L)で洗浄した。20℃〜25℃で15分以内に、水(2.0L)中の塩酸(2.75kg、定量:25%m/m、18.8mol)を添加することにより、水相をpH<2に酸性化した。結果として生じた結晶懸濁物を22℃で17時間攪拌した。次いで、結晶懸濁物をグラスフィルターロートで濾過した。フィルターケーキを続いて水(7.0L)及びn−ヘプタン(4.0L)で洗浄した。白色の結晶を50℃/<5mbarで70時間真空乾燥し、表題化合物1.99kgが白色結晶として与えられた(80%)。MS (ESI & APCI): m/z = 199.1 [M + H]+. 1H NMR (D6-DMSO, 600 MHz); δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 14.18 (br s, 1H)。
温度制御及び真空システムを備えた1000L反応器に、窒素下室温で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(36.5kg、161mol)、テトラヒドロフラン(253kg)及びエタノール(20.0L)を充填した。混合物を−10〜−5℃に冷却した。別の300L反応器内で、水(135.8kg)中の水酸化リチウム一水和物(6.47kg、154mol)の溶液を5〜10℃に予備冷却し、内部温度を−10〜−5℃に保つような速度で(約3時間)、1000L反応器に滴下して加えた。混合物を−10〜−5℃で3時間又はIPCが規格(即ち、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル<10%(HLPCによる)及び副生物2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸<4%(HPLCによる))に合うまで、攪拌した。次いで、ジクロロメタン(190.8kg)及び水(146.8kg)を加え、混合物を20分間攪拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン(2×190.8kg)で洗浄し、その後、水層をセライトの8cmプラグを通して濾過し、濾液を500L反応器に移した。それを5〜10℃に冷却し、塩酸(18%m/m)を、5〜15℃で50分以内に、pHが1〜2になるまで、滴下して加えた(約30kg)。生成物は徐々に白色固体として結晶化した。懸濁液を25〜30℃で10時間攪拌した。沈殿物を遠心分離し、水(69.4kg)及びn−ヘプタン(2×29kg)で洗浄し、40〜55℃で48時間真空乾燥し、表題化合物が白色固体として与えられた(22.2kg、69.4%、GC純度99.7%)。生成物の同一性は1H NMR及びMSで確認した。
Claims (16)
- 式(I):
(式中、R1はC1−7−アルキルを表し、R3は場合によりハロゲン又はC1−4−アルコキシで置換されたC1−7−アルキルを表す)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための方法であって、
以下の工程:
a)式(II):
(式中、R2はC1−7−アルキルを表し、Xはハロゲンを表す)で示されるオキソアセタートを、式(III):
(式中、R1は上記の通りであり、R4及びR5はC1−7−アルキルを表す)で示されるアクリラートと、塩基の存在下反応させ、式(IV):
(式中、R1、R2、R4及びR5は上記の通りである)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成する工程;
b)式(IV)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを、式(V):
(式中、R3は上記の通りであり、R6はアミノ保護基を表す)で示されるN−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせ、式(VI):
(式中、R1、R2、R3及びR6は上記の通りである)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成する工程;
c)式(VI)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを、酸性条件下で閉環し、式(VII):
(式中、R1、R2、及びR3は上記の通りである)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成する工程並びに;
d)式(VII)で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを、塩基で3−位において加水分解し、式(I)で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成する工程、を含む方法。 - 工程a)及び工程b)が結合され、式(IV)で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを単離しない、請求項1に記載の方法。
- 工程a)で用いられる塩基が、触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンと組み合わせたC1−4−トリアルキルアミンから、又はピリジンから選択することができる、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程a)が、-20℃と40℃の間の反応温度で、非プロトン性有機溶媒、又はそれらの混合物中で行われる、請求項1〜3に記載の方法。
- 工程b)で用いられる式(V)で示されるN−保護ヒドラジン誘導体が、N−Boc−N−メチルヒドラジン、N−Boc−N−エチルヒドラジン、N−Boc−N−n−プロピルヒドラジン、N−Cbz−N−メチルヒドラジン、N−Fmoc−N−メチルヒドラジン、N−Moz−N−メチルヒドラジン、N−Troc−N−メチルヒドラジン、N−Teoc−N−メチルヒドラジン、N−Adoc−N−メチルヒドラジン、N−ホルミル−N−メチルヒドラジン、N−アセチル−N−メチルヒドラジン、N−シクロブトキシカルボニル−N−メチルヒドラジンから選択することができる、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程b)が、−10℃と60℃の間の反応温度で、極性の非プロトン性若しくはプロトン性有機溶媒、若しくはそれらの混合物中で行われ、又は、もしも工程a)及びb)が結合されるならば、工程b)が−10℃と60℃間の反応温度で、極性の非プロトン性有機溶媒、若しくはそれらの混合物中で行われる、請求項1、2又は5に記載の方法。
- 工程b)が、式(VI)で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルのアミノ保護基に影響を及ぼすことができない、酸の存在下で行われる、請求項1、2、5又は6に記載の方法。
- 工程c)における閉環が、0℃と60℃の間の反応温度で、極性溶媒、又はそれらの混合物中で、無機酸、有機酸又はルイス酸を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程d)におけるエステル加水分解に用いられる塩基が、水酸化アルカリの又は炭酸水素アルカリの水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 工程d)におけるエステル加水分解が、−20℃と80℃の間の反応温度で行われる、請求項1又は9に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4及びR5がC1−4−アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R6がBocである、請求項1に記載の方法。
- Xが塩素である、請求項1に記載の方法。
- R1、R2及びR3がC1−4−アルキルであり、R6がBoc、Fmoc、Cbz、Moz、アセチル又はホルミルから選択されるアミノ保護基である、請求項14に記載のヒドラジノメチレンコハク酸エステル。
- R1及びR2がメチル又はエチルであり、R3がメチル、エチル又はn−プロピルであり、R6がBocである、請求項14に記載のヒドラジノメチレンコハク酸エステル。
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