ES2588056T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido pirazol carboxílico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido pirazol carboxílico Download PDF

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ES2588056T3 ES13750037.7T ES13750037T ES2588056T3 ES 2588056 T3 ES2588056 T3 ES 2588056T3 ES 13750037 T ES13750037 T ES 13750037T ES 2588056 T3 ES2588056 T3 ES 2588056T3
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Matthias Koerner
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un derivado de ácido pirazol carboxílico de fórmula:**Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-7 y R3 es alquilo C1-7 que se sustituye opcionalmente con halógeno o alcoxi C1-4, que comprende las etapas siguientes: a) hacer reaccionar un oxoacetato de fórmula:**Fórmula** en la que R2 es alquilo C1-7 y X es halógeno con un acrilato de fórmula:**Fórmula** en la que R1 es tal como se ha indicado anteriormente y R4 y R5 son alquilo C1-7 en presencia de una base para formar un éster de ácido aminometilén-succínico de fórmula:**Fórmula** en la que R1, R2, R4 y R5 son tal como se ha indicado anteriormente; b) acoplar el éster de ácido aminometilén-succínico de fórmula IV con un derivado hidrazina N-protegido de fórmula: en la que R3 es tal como se ha indicado anteriormente y R6 es un grupo protector de amino para formar el éster de ácido hidrazinometilén-succínico de fórmula:**Fórmula** en la que R1, R2, R3 y R6 son tal como se ha indicado anteriormente; c) cierre de anillos del éster de ácido hidrazinometilén-succínico de fórmula VI bajo condiciones ácidas para formar el éster de ácido pirazol dicarboxílico de fórmula:**Fórmula** en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, e d) hidrolizar el éster de ácido pirazol dicarboxílico de fórmula VII en posición 3 con una base para formar el derivado de ácido pirazol carboxílico de fórmula I.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de derivados de acido pirazol carboxflico
La presente invencion se refiere a carboxflico de formula:
un nuevo procedimiento para la preparacion de un derivado acido pirazol
COOR1
N T I
zN COOH
en la que R1 es alquilo C-i-7 y R3 es alquilo C-i-7 que se sustituye opcionalmente con halogeno o alcoxi C-i-4.
El derivado de acido pirazol carboxflico de formula I puede utilizarse como bloque constructivo en la preparacion de principios farmaceuticamente activos, por ejemplo para compuestos que actuan como inhibidores de fosfodiesterasa (FDE), en particular inhibidores de FDE10. Los inhibidores de FDE10 presentan el potencial para el tratamiento de trastornos psicoticos como la esquizofrenia (publicacion de patente internacional n° WO 2011/117264).
Un enfoque sintetico para el derivado de acido pirazol carboxflico de formula I se describe en el Esquema 3 de la publicacion de patente internacional n° WO 2011/117264, que aplica un metodo dado a conocer en Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 40(3):487-498, 2003.
Sin embargo, bajo las condiciones de ciclocondensacion catalizadas por acido indicadas, aparte del isomero deseado, tambien se formo una cantidad sustancial del isomero N-1 sustituido no deseado. En muchos casos, especialmente a escala mas grande, dicho isomero no deseado es el producto principal en la mezcla de reaccion, con proporciones de hasta 70:30 en favor del isomero no deseado, conduciendo a rendimientos aislados de aproximadamente 30% del isomero no deseado, conjuntamente con aproximadamente 25% del isomero deseado.
imagen1
COOEt
COOEt
HCI aq. al 37%
(isomero deseado)
COOEt
Me-N
COOEt
(isomero no deseado)
La separacion del isomero deseado del isomero no deseado, por ejemplo en el ejemplo indicado anteriormente, unicamente pudo conseguirse mediante la aplicacion de tecnicas cromatograficas. Dichos metodos no se desean para la smtesis a escala tecnica debido a consideraciones economicas y ecologicas.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invencion es encontrar un enfoque sintetico que permite un acceso mas selectivo y mas escalable al derivado de acido pirazol carboxflico deseado de formula I.
El objetivo podna alcanzarse con el procedimiento de la presente invencion, tal como se indica posteriormente. Dicho procedimiento para la preparacion de un derivado de acido pirazol carboxflico de formula:
^COOR1
N T I
/N OOOH
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en la que R1 es alquilo C1-7 y R3 es alquilo C1-7 que se sustituye opcionalmente con halogeno o alcoxi C1-4, comprende las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un oxoacetato de formula:
r2°-/x "
O
en la que R2 es alquilo C1-7 y X es halogeno con un acrilato de formula:
imagen2
en la que R1 es tal como se ha indicado anteriormente y R4 y R5 son alquilos C1-7 en presencia de una base para formar un ester aminometilen-succmico de formula:
imagen3
en la que R1, R2, R4 y R5 son tal como se ha indicado anteriormente,
b) acoplamiento del ester aminometilen-succmico de formula IV con un derivado hidrazina N-protegido de formula:
R3
6 I
R n-nh2 v
en la que R3 es tal como se ha indicado anteriormente y R6 es un grupo protector de amino, para formar el ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula:
imagen4
en la que R1, R2, R3 y R6 son tal como se ha indicado anteriormente,
c) cierre de anillos del ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula VI bajo condiciones acidas para formar el ester de acido pirazol-dicarboxflico de formula:
or
COOR
COOR2
VII
R
en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, e
d) hidrolizar el ester de acido pirazol dicarboxflico de formula VII en posicion 3 con una base para formar el derivado de acido pirazol carboxflico de formula I.
A menos que se indique lo contrario, se proporcionan las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos utilizados para describir la invencion en la presente memoria.
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El termino alquilo C1-7, solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena ramificada o lineal con uno a siete atomos de carbono. Dicho termino puede ejemplificarse con radicales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo e isomeros de los mismos.
De manera similar, el termino alquilo C1-4, solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena ramificada o lineal con uno a cuatro atomos de carbono. Dicho termino puede ejemplificarse con radicales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
El termino alcoxi C1-4 se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se ha definido anteriormente que se encuentra unido a un radical oxfgeno. Dicho termino puede ejemplificarse con radicales como metilo, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n- butoxi, i-butoxi o t-butoxi.
La expresion “grupo protector de amino” se refiere a un sustituyente sensible a acido o acido de Lewis utilizado convencionalmente para dificultar la reactividad del grupo amino. Se describen grupos protectores de amino sensibles a acido o acido de Lewis adecuados en Green T., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a ed., de Wiley Interscience, capttulo 7, 696 y siguientes, 2007. Por lo tanto, pueden seleccionarse grupos protectores de amino adecuados para R6 de entre Boc (t-butoxicarbonilo), Fmoc (fluorenilmetoxicarbonilo), Cbz (benciloxicarbonilo), Moz (p-metoxibencil-carbonilo), Troc (2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo), Adoc (adamantoxicarbonilo), formilo, acetilo o ciclobutoxicarbonilo. Mas particularmente se utiliza Boc.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo, en particular fluor, cloro o bromo.
En las representaciones graficas de compuestos de formulas IV y VI, una lmea ondulada indica la existencia de dos posibles isomeros, E- y Z-, a traves del doble enlace unido. En este caso, la representacion se refiere a los dos, los isomeros E o Z, como isomeros individuales o como mezclas de los mismos.
Etapa a:
La etapa a) requiere la reaccion del oxoacetato de formula II con un acrilato de formula III para formar un ester de acido aminometilen-succmico de formula IV.
Tanto los oxoacetatos de formula II como los acrilatos de formula III son compuestos iniciales que se encuentran disponibles comercialmente o que pueden sintetizarse mediante metodos conocidos de la tecnica.
El etil-2-cloro-2-oxoacetato (X=Cl y R2=etilo) y el 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (R4, R5=metilo y R1=etilo) resultan particularmente utiles como materiales de partida.
La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base que puede seleccionarse de entre una trialquilamina C1-4 combinada idealmente con una cantidad catalttica de 4-(dimetilamino)-piridina o de piridina. Son trialquilaminas C1-4 particularmente utiles, trimetilamina, diisopropiletilamina o trietilamina.
Como regla general, la reaccion tiene lugar en un solvente organico aprotico, tal como en 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, eter terc-butilmetflico o tetrahidrofurano o en mezclas de los mismos a temperaturas de reaccion de entre -20°C y 40°C, en particular de entre -5°C y 30°C.
El ester aminometilen-succmico de formula IV puede aislarse a partir de la mezcla de reaccion utilizando metodos conocidos por el experto en la materia; sin embargo, en una realizacion particular de la invencion, el ester de acido succmico de formula IV no se aisla, es decir, se combinan las etapas de smtesis a) y b).
Etapa b:
La etapa b) requiere el acoplamiento del ester de acido aminometilen-succmico de formula IV con un derivado hidrazina N-protegido de formula V para formar el ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula VI.
El derivado hidrazina N-protegido de formula V se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante metodos conocidos de la tecnica, por ejemplo tal como se describen en la publicacion de patente internacional n° WO 2011/140425 o en Park et al., European Journal of Organic Chemistry, paginas 3815 a 3822, 2010, o mediante metodos analogos conocidos por el experto en la materia.
Tal como se ha indicado de manera general anteriormente una vez se ha completado la reaccion en la etapa a), puede anadirse la etapa b) sin aislamiento del producto de reaccion de la etapa a).
Siguiendo la definicion del grupo protector de amino R6 tal como se ha indicado de manera general anteriormente, pueden seleccionarse derivados hidrazina protegidos adecuados de formula V de entre, aunque sin limitacion, N- Boc-N-metilhidrazina, N-Boc-N-etilhidrazina, N-Boc-N-n-propilhidrazina, N-Cbz-N-metilhidrazina, N-Fmoc-N-
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metilhidrazina, N-Moz-N-metilhidrazina, N-Troc-N-metilhidrazina, N-Teoc-N-metilhidrazina, N-Adoc-N-metilhidrazina, N-formil-N-metilhidrazina, N-acetil-N-metilhidrazina y N-ciclobutoxicarbonil-N-metilhidrazina.
En particular, se utiliza N-Boc-N-metilhidrazina.
La reaccion puede llevarse a cabo en un solvente organico aprotico o protico polar, tal como en 2- metiltetrahidrofurano, etanol, metanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, eter terc-butilmetilico, acido acetico o mezclas de los mismos a temperaturas de reaccion de entre -10°C y 60°C, particularmente de entre 0°C y 40°C.
En caso de que las etapas a) y b) se combinen, la reaccion puede llevarse a cabo en un solvente organico aprotico polar, tal como en 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, eter terc-butilmetilico o mezclas de los mismos a temperaturas de reaccion de entre -10°C y 60°C, en particular de entre 0°C y 40°C.
Ventajosamente, puede anadirse una cantidad catalftica o estequiometrica de un acido que no sea capaz de afectar al grupo protector de amino, tal como acido fosforico o acido acetico.
La mezcla de reaccion puede concentrarse al vacro a temperaturas de entre 10°C y 50°C, en particular de entre 15°C y 35°C para impulsar la reaccion hasta completarse.
El ester de hidrazinometilen-succmico resultante de formula VI puede obtenerse en forma cristalina tras la concentracion de la mezcla de reaccion.
La purificacion adicional puede conseguirse mediante la disolucion del residuo cristalino en un alcohol alifatico inferior, tal como en metanol, y mediante la adicion de agua para inducir la cristalizacion, o mediante recristalizacion a partir de un solvente organico, tal como eter terc-butilmetflico.
Los esteres de acido hidrazinometilen-succmico de formula:
imagen5
en la que R1 y R2 son alquilo C1-7 y R3 es alquilo C1-7 que se encuentra opcionalmente sustituido con halogeno o alcoxi C1-4 y R6 representa un grupo protector de amino, son compuestos no descritos en la tecnica y representan de esta manera una realizacion adicional de la presente invencion.
Los esteres de acido hidrazinometilen-succmico particulares de formula VI son aquellos en los que R1, R2 y R3 son alquilos C1-4 y R6 es un grupo protector de amino seleccionado de entre Boc, Fmoc, Cbz, Moz, acetilo o formilo.
Algunos compuestos mas particulares de formula VI portan el patron de sustitucion siguiente:
R1
R2 R3 R6
etilo
etilo
metilo Boc
metilo
etilo metilo Boc
etilo
metilo metilo Boc
etilo
etilo
etilo
Boc
metilo
etilo etilo Boc
etilo
metilo etilo Boc
etilo
etilo
n-propilo Boc
metilo
etilo n-propilo Boc
etilo
metilo n-propilo Boc
Etapa c:
La etapa c) requiere el cierre de anillos del ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula VI bajo condiciones acidas para formar el ester de acido pirazol-dicarboxflico de formula VIII.
El cierre de anillos habitualmente se lleva a cabo con un acido inorganico, un acido organico o un acido de Lewis en un solvente polar, tal como en acetato de etilo, etanol, metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano, acido acetico, o mezclas de los mismos, a temperaturas de reaccion de entre 0°C y 60°C, mas particularmente de entre 10°C y 50°C.
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Son acidos inorganicos u organicos adecuados, por ejemplo, los acidos clortndrico, bromtndrico, trifluoroacetico o p- toluenosulfonico. Un acido de Lewis adecuado es, por ejemplo, yoduro trimetilsililo. Habitualmente se utiliza acido clortndrico que puede generarse in situ, por ejemplo mediante la adicion de un alcohol alifatico inferior, por ejemplo etanol, a una solucion de cloruro de acetilo en un solvente polar adecuado, por ejemplo acetato de etilo.
El ester de acido pirazol-dicarboxflico de formula VII puede aislarse a partir de la mezcla de reaccion aplicando metodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante la adicion de agua a la mezcla de reaccion y la posterior extraccion del producto de reaccion con un solvente adecuado, tal como acetato de etilo.
Etapa d:
La etapa d) requiere hidrolizar el ester de acido pirazol dicarboxflico de formula VII en posicion 3 con una base para formar el derivado de acido pirazol carboxflico de formula I.
La base como regla general es una solucion acuosa de un hidroxido alcalino seleccionado de entre hidroxido de litio, sodio, potasio o cesio o de un hidrogenocarbonato de alcali seleccionado de entre hidrogenocarbonato sodico o potasico. Se utiliza particularmente el hidroxido de litio.
Puede utilizarse un solvente aprotico o protico polar, tal como tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, etanol o metanol, o mezclas de los mismos, para la disolucion del ester de acido pirazol dicarboxflico de formula VII.
La hidrolisis puede llevarse a cabo a temperaturas de reaccion de entre -20°C y 80°C, particularmente de entre - 10°C y 30°C.
Tras completar la reaccion, el producto deseado puede aislarse en forma cristalina mediante la aplicacion de metodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante acidificacion de la fase acuosa que ha sido previamente lavada con un solvente adecuado, tal como diclorometano.
Ejemplos
Parte general
Todos los solventes y reactivos se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron sin modificacion. Se realizo un seguimiento de todas las reacciones mediante analisis de CCF (cromatograffa de capa fma, placas de CCF F254, Merck), CL (cromatograffa lfquida) o CG (cromatograffa de gases). Se obtuvieron espectros de resonancia magnetica nuclear de protones (RMN 1H) en instrumentos Bruker de 300, 400 o 600 MHz, informando los desplazamientos qmmicos (6 en ppm) respecto al tetrametilsilano como estandar interno, en el formato siguiente: desplazamiento qmmico en ppm (forma del pico, constantes de acoplamiento en su caso, integral). En el caso de mezcla de isomeros, se informa de ambos picos en el formato desplazamiento qmmico del pico 1 y del pico 2 en ppm (formas de pico, constantes de acoplamiento en su caso, isomeros). Las abreviaturas de RMN eran las siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; quint, quintuplete; sext, sextuplete; hept, heptuplete; m, multiplete; br, ancho. La pureza se analizo mediante HPLC de fase inversa o CG. Se registraron los espectros de masas en un espectrometro Agilent 6520 QTOF para la IEP (ionizacion mediante electropulverizacion) e IQPA (ionizacion qmmica a presion atmosferica), simultaneamente (multimodo) y en un instrumento Agilent 5975 para el modo de IE (ionizacion electronica) con deteccion de iones cargados positivos (caso estandar, no indicado especialmente) o negativos (neg.). Algunas abreviaturas utilizadas adicionalmente fueron: CPI, control de procedimiento interno; DMAP, 4-(dimetilamino)piridina.
Ejemplo 1:
Dietil ester de acido 2-H-dimetilamino-metiliden1-3-oxo-sucdnico
imagen6
Se disolvio 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (99 g, 725 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (800 ml) y 4-(dimetilamino)- piridina (1,25 g, 10,0 mmoles). La mezcla se enfrio a -5°C y se anadio mediante un embudo de adicion una solucion de trietilamina (76,2 g, 753 mmoles) y 3-(dimetilamino)acrilato de (E)-etilo (106 g, 740 mmoles) en 2- metiltetrahidrofurano (70 ml). La mezcla se agito durante 3 horas a aproximadamente 0°C. Despues, se anadio solucion acuosa al 5% (m/m) de cloruro sodico (250 ml) y la mezcla se concentro al vado para eliminar el 2- metiltetrahidrofurano. Se anadio acetato de etilo (800 ml) y solucion acuosa al 5% (m/m) de cloruro sodico (250 ml), se lavo la fase organica con solucion acuosa al 5% (m/m) de cloruro sodico (4x250 ml), las capas acuosas
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agrupadas reextrafdas con acetato de etilo (2x300 ml) y los extractos organicos agrupados se concentraron al vado. El residuo se filtro a traves de gel de sflice (500 g), eluyendo con acetato de etilo/n-heptano 3:2 (v/v) y los filtrados agrupados se concentraron al vado, proporcionando 146 g de producto en bruto en forma de un aceite naranja. El producto en bruto se disolvio a temperatura ambiente en eter terc-butilmetflico (1 l) y se enfrio a 1°C. La cristalizacion se inicio a aproximadamente 13°C. Se filtro la suspension y se lavo con poco eter terc-butilmetilico, proporcionando 116,6 g del compuesto del tttulo en forma de cristales amarillo palido (66%, pureza de 99% segun la HPLC). EM (CG-split): m/z=243 [M]+. RMN 1H (CDCls, 600 MHz); 6 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). El producto se aislo en forma de un unico isomero.
Ejemplo 2:
Dietil ester de acido 2-(N'-terc-butoxicarbonil-N'-metilhidrazinometilen)-3-oxo-succinico
imagen7
En un matraz de reaccion controlado con camisa de 1.500 ml dotado de agitador mecanico, condensador y termometro interno, se disolvio dietil ester de acido 2-[1-dimetilamino-met-(Z)-iliden]-3-oxo-sucdnico (73,2 g, 301 mmoles) en acetato de etilo (700 ml) y la solucion se enfrio a -5°C. Se anadio gota a gota una solucion de N-terc- butoxicarbonil-N-metilhidrazina (61,5 g, 421 mmoles) en acetato de etilo (60 ml) en 45 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a -5°C. A continuacion, se concentro al vado hasta un volumen de 100 ml y a volumen constante se intercambio el solvente por eter terc-butilmetflico (1,6 l), resultando en una suspension espesa. Se anadio eter terc-butilmetflico adicional (400 ml), la suspension se agito durante 1 h a 0°C, se filtro y el precipitado se lavo con eter terc-butilmetilico fno (200 ml). Tras secar al vado (45°C, 20 mbar), se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido cristalino incoloro (93,2 g, 90%). EM (IEP e IQPA, neg.): m/z =343,15 [M - H]-. RMN 1H (CDCla, 600 MHz); 6 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 y 1,37 (2t, J = 7,1 Hz, 3H, isomeros), 1,48 y 1,48 (2s, 9H, isomeros), 3,23 y 3,24 (2s, 3H, isomeros), 4,22 y 4,24 (2q, J = 7,1 Hz, 2H, isomeros), 4,31 y 4,35 (2q, J = 7,1 Hz, 2H, isomeros), 8,07 y 8,12 (2d, J = 10,3 Hz y 11,6 Hz, 1H, isomeros), 11,51 y 11,53 (2br, 1H, isomeros). El producto aislado era una mezcla de isomeros (E) y (Z).
Ejemplo 3:
Dietil ester de acido 2-(N'-terc-butoxicarbonil-N'-metilhidrazinometilen)-3-oxo-succinico (procedimiento telescopico)
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Variante 1 del procedimiento: en un recipiente controlado por camisa de 12 l dotado de agitador mecanico, condensador, termometro interno y suministro de gas interno, se disolvio 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (192 g, 158 ml, 1,38 moles) bajo argon a 20°C en 2-metiltetrahidrofurano (1,34 l). Se anadio DMAP (2,41 g, 19,3 mmoles) en forma de solido a la solucion incolora clara. La mezcla se enfrio a una temperatura interna de 2°C. Una solucion de 3-(dimetilamino)acrilato de (E)-etilo (179 g, 1,24 moles) en 2-metiltetrahidrofurano (960 ml) y trietilamina (154 g, 212 ml, 1,51 moles) se preparo en un matraz separado mediante la adicion posterior a temperatura ambiente y se anadio a la solucion de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y DMAP a una velocidad que permitfa mantener la temperatura interna a aproximadamente 2°C (se requena enfriamiento). La mezcla se enturbio, formando despues una mezcla de cristal densa (todavfa agitable). Tras 30 min. de agitacion a 2°C, la mezcla se calento hasta la temperatura ambiente, se filtro y el precipitado se lavo con 2-metiltetrahidrofurano (2 l). Se anadio N-terc-butoxicarbonil-N-metilhidrazina (250 g, 254 ml, 1,66 moles) al filtrado agrupado a 20°C y la mezcla resultante se agito durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado formando un residuo cristalino naranja. El residuo se disolvio en metanol (4 l, solucion rojo oscuro) y se anadio agua (4 l). El producto cristalizo espontaneamente; la suspension se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se filtro la mezcla, el precipitado cristalino se lavo posteriormente con agua (8 l) y heptano ( 8l) y se seco durante la noche a 50°C y 12 mbar, proporcionando 352 g del producto deseado en forma de polvos blancos (83%). P.f.: 130,2-131,3°C. EM (IEP e IQPA, neg.): m/z=343,15 [M - H]-. RMN 1H (CDCls, 600 MHz); 6 1.29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 y 1,37 (2t, J = 7,1 Hz, 3H, isomeros), 1,48 y 1,48 (2s, 9H, isomeros), 3,23 y 3,24 (2s, 3H, isomeros), 4,22 y 4,24 (2q, J = 7,1 Hz, 2H, isomeros), 4,31 y 4,35 (2q, J = 7,1 Hz, 2H, isomeros), 8,07 y 8,12 (2d, J =
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10,3 Hz y 11,6 Hz, 1H, isomeros), 11,51 y 11,53 (2br s, 1H, isomeros). El producto aislado era una mezcla de isomeros (E) y (Z).
Variante 2 del procedimiento: un reactor de 300 l dotado de control de temperature y sistema de vado se cargo bajo una atmosfera de nitrogeno con 3-(dimetilamino)acrilato de (E)-etilo (10,0 kg, 69,8 moles), tetrahidrofurano (80 kg), trietilamina (8,6 kg, 85,0 moles) y DMAP (0,14 kg, 1,25 moles) y la solucion resultante se enfrio a una temperature de entre -5°C y 0°C. Se anadio gota a gota una solucion de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (11,0 kg, 80,6 moles) en tetrahidrofurano (9 kg) a la mezcla a una velocidad que permitiese mantener la temperatura interna entre -5°C y 0°C (en aproximadamente 3 h). A continuacion, la mezcla se calento hasta una temperatura de entre 15°C y 25°C y se agito durante 40 min. o hasta que el CPI mostrase un consumo completo del 3-(dimetilamino)acrilato de (E)-etilo. Se anadio N-terc-butoxicarbonil-N-metilhidrazina (13,5 kg, 85,7 moles) a la mezcla en aproximadamente 5 min. Se elimino el solvente mediante evaporacion y la mezcla se calento a aprox. 30°C a 35°C. Se detuvo la evaporacion al cesar la destilacion del tetrahidrofurano (tras aprox. 4 h). El semisolido obtenido se enfrio hasta una temperatura de entre 20°C y 25°C. Se anadio metanol (39,6 kg) y la mezcla se agito durante 10 min. Se anadio agua (110 kg) a una temperatura interna de entre 15°C y 20°C en 10 min. La mezcla se agito durante 2 h a una temperatura de entre 15°C y 25°C, se filtro y el precipitado filtrado se lavo posteriormente con agua (2x25 kg) y n-heptano (2x16,7 kg). A continuacion, se seco a una temperatura de entre 50°C y 55°C durante 10 h, obteniendo el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (21,0 kg, 85,0%, pureza de 99,2% segun la HPLC). El producto aislado era una mezcla de isomeros (E) y (Z); se confirmo la identidad del producto mediante RMN-1H y EM.
Ejemplo 4:
Dietil-ester de acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxilico
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Variante 1 del procedimiento: un recipiente de 12 l controlado con camisa y dotado de agitador mecanico, condensador, termometro interno y suministro de gas inerte se cargo con acetato de etilo (2,21 kg, 2,45 l, 25,0 moles) bajo argon a 20°C. Se anadio cloruro de acetilo (564 g, 511 ml, 7,11 moles) (ligera exoterma, solucion incolora transparente). Se anadio etanol (656 g, 826 ml, 14,2 moles) a una velocidad que permitiese mantener la temperatura interna entre 20°C y 25°C (resulto necesario un enfriamiento eficiente, fuertemente exotermico, controlado por el procedimiento). Se anadio mediante una bomba una suspension de 2-((2-(terc-butoxicarbonil)-2- metilhidrazinil)metilen)-3-oxosuccinato de (Z—dietilo (350 g, 1,02 moles) en acetato de etilo (1,05 l) a 20°C a la solucion de acido clorhfdrico anhidro en acetato de etilo/etanol. La suspension blanca resultante se convirtio en una solucion verduzca, sin exotermia. La mezcla se agito a 50°C durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio a 20°C y se anadio agua (6 l) (ligera exoterma, temp. interna: 34°C, separacion rapida de fases). Tras la separacion de las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x1 l). Los extractos organicos agrupados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vado (temperatura de la camisa: 50°C, 10 mbar), obteniendo 236 g de producto en bruto en forma de aceite amarillo (99%, pureza: 96,8% segun la HPLC). EM (IEP e IQPA): m/z=227,1 [M + H]+. RMN 1H (CDCla, 600 MHz); 6 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H).
Variante 2 del procedimiento: un reactor de 300 l dotado de control de temperatura y sistema de vado se cargo con una solucion de cloruro de hidrogeno en etanol (58,6 kg, ensayo: 38,6% m/m, 620 moles) y la solucion se enfrio hasta una temperatura aprox. de entre 0°C y 5°C. Se anadio 2-((2-(terc-butoxicarbonil)-2-metilhidrazinil)metilen)-3- oxosuccinato de (Z)-dietilo (58,6 kg, 171 moles) a la solucion en partes en 50 min. a una temperatura de entre 0°C y 15°C. A continuacion, la mezcla se calento hasta una temperatura de entre 15°C y 25°C y se agito durante 3 h, o hasta que el CPI mostrase que se habfa completado el consumo del material de partida. Se anadio eter terc- butilmetflico (87,9 kg) a la mezcla y esta se transfirio a un reactor de 500 l. Se anadio agua (175,8 kg) a la solucion a una velocidad que permitiese mantener una temperatura interna inferior a 25°C. Tras la separacion de las fases, la capa acuosa se transfirio a un reactor de 1.000 l y se extrajo con eter terc-butilmetflico (2x87,9 kg). La capa organica se agrupo en un reactor de 500 l y se lavo posteriormente con agua (87,9 kg) y una solucion de hidrogenocarbonato sodico (4,7 kg) en agua (87,9 kg) y se seco sobre sulfato sodico (39,3 kg). La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo al vado a una temperatura de entre 30°C y 55°C, proporcionando el compuesto del tttulo en forma de un lfquido amarillo (36,7 kg, 95,3%, pureza: 99,6% segun la HpLC). Se confirmo la identidad del producto mediante RMN-1H y EM.
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Ejemplo 5:
4-Etil-ester de acido 2-metil-2H-pirazol-3.4-dicarboxilico
~^COOEt ^v^COOEt
N. T _________* N. T
,N COOEt /N COOH
Variante 1 del procedimiento: en un recipiente de acero/esmaltado de 63 l dotado de un condensador de reflujo combinado con un termometro. un agitador mecanico y un suministro de gas inerte, se disolvio dietil-ester de acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico (2.84 kg. 12.6 moles) en una mezcla de tetrahidrofurano (2.0 l) y etanol (8.5 l) bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a -5°C y se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (0.53 kg. 12.6 moles) en agua (10.0 l) en 90 min. a -5°C. Se enjuago el embudo de adicion con agua (1.4 l). La mezcla de reaccion se agito durante 95 min. a una temperatura de entre -4°C y -6°C. Despues. la mezcla se diluyo con diclorometano (10.0 l) y agua (10.0 l) a una temperatura de entre -5°C y 0°C y se agito durante 10 min. Se separo la capa organica. La fase acuosa se lavo con diclorometano (2x10.0 l). La fase acuosa se acidifico a un pH<2 mediante la adicion de acido clortudrico (2.75 kg. ensayo: 25% m/m. 18.8 moles) en agua (2.0 l) en 15 min. a una temperatura de entre 20°C y 25°C. La suspension cristalina resultante se agito durante 17 h a 22°C. A continuacion. la suspension cristalina se filtro a traves de un embudo de filtracion de vidrio. La torta de filtracion se lavo sucesivamente con agua (7.0 l) y n-heptano (4.0 l). Los cristales blancos se secaron al vado a 50°C/<5 mbar durante 70 h. proporcionando 1.99 kg del compuesto del tftulo en forma de cristales blancos (80%). EM (IEP e IQPA): m/z=199.1 [M + H]+. RMN 1H (Da-DMSO. 600 MHz); 6 1.25 (t. J = 7.1 Hz. 3H). 3.94 (s. 3H). 4.22 (q. J = 7.1 Hz. 2H). 7.85 (s. 1H). 14.18 (br s. 1H).
Variante 2 del procedimiento: un reactor de 1.000 l dotado de control de temperatura y sistema de vado se cargo con dietil-ester de acido 2-metil-2H-pirazol-3.4-dicarboxflico (36.5 kg. 161 moles). tetrahidrofurano (253 kg) y etanol (20.0 l) bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a una temperatura de entre -10°C y -5°C. En otro reactor de 300 l. una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (6.47 kg. 154 moles) en agua (135.8 kg) se enfrio a una temperatura de entre 5°C y 10°C y se anadio gota a gota al reactor de 1.000 l a una velocidad que mantuviese la temperatura interna entre -10°C y -5°C (aprox. 3 h). La mezcla se agito a una temperatura de entre -10°C y -5°C durante 3 h o hasta que la CPI cumpliese la especificacion (dietil-ester de acido 2-metil-2H-pirazol-3.4- dicarboxflico<10% segun la HPLC y el producto secundario acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarbox^lico<4% segun la HPLC). A continuacion. se anadio diclorometano (190.8 kg) y agua (146.8 kg) y la mezcla se agito durante 20 min. La capa organica se separo. la fase acuosa se lavo con diclorometano (2x190.8 kg); seguidamente la capa acuosa se filtro a traves de un filtro de 8 cm de Celite y el filtrado se transfirio a un reactor de 500 l. Se enfrio a una temperatura de entre 5°C y 10°C; se anadio acido clortudrico (al 18% m/m) gota a gota en 50 min. a una temperatura de entre 5°C y 15°C hasta un pH=1-2 (aprox. 30 kg). El producto cristalizo gradualmente en forma de un solido blanco. La suspension se agito a una temperatura de entre 25°C y 30°C durante 10 h. Se centrifugo el precipitado. se lavo con agua (69.4 kg) y n-heptano (2x29 kg) y se seco al vado a una temperatura de entre 40°C y 55°C durante 48 h. proporcionando el compuesto del tftulo en forma de solido blanco (22.2 kg. 69.4%. pureza: 99.7% segun la CG). Se confirmo la identidad del producto mediante RMN-1H y EM.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de un derivado de acido pirazol carbox^lico de formula:
    imagen1
    en la que R1 es alquilo C1.7 y R3 es alquilo C1.7 que se sustituye opcionalmente con halogeno o alcoxi C1-4, que comprende las etapas siguientes:
    a) hacer reaccionar un oxoacetato de formula:
    imagen2
    en la que R2 es alquilo C1-7 y X es halogeno con un acrilato de formula:
    imagen3
    en la que R1 es tal como se ha indicado anteriormente y R4 y R5 son alquilo C1-7 en presencia de una base para formar un ester de acido aminometilen-succmico de formula:
    imagen4
    en la que R1, R2, R4 y R5 son tal como se ha indicado anteriormente;
    b) acoplar el ester de acido aminometilen-succmico de formula IV con un derivado hidrazina N-protegido de formula:
    imagen5
    en la que R3 es tal como se ha indicado anteriormente y R6 es un grupo protector de amino para formar el ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula:
    imagen6
    en la que R1, R2, R3 y R6 son tal como se ha indicado anteriormente;
    c) cierre de anillos del ester de acido hidrazinometilen-succmico de formula VI bajo condiciones acidas para formar el ester de acido pirazol dicarboxflico de formula:
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    imagen7
    en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, e
    d) hidrolizar el ester de acido pirazol dicarbox^lico de formula VII en posicion 3 con una base para formar el derivado de acido pirazol carboxflico de formula I.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que las etapas a) y b) se combinan y en el que no se afsla el ester de acido aminometilen-succmico de formula IV.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la base utilizada en la etapa a) puede seleccionarse de entre una trialquilamina C1-4 combinada con una cantidad catalftica de 4-(dimetilamino)-piridina o de piridina.
  4. 4. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa a) se lleva a cabo en un solvente organico aprotico, o mezclas de los mismos, a temperaturas de reaccion de entre -20°C y 40°C.
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el derivado hidrazina N-protegido de formula V utilizado en la etapa b) puede seleccionarse de entre N-Boc-N-metilhidrazina, N-Boc-N-etilhidrazina, N-Boc-N-n- propilhidrazina, N-Cbz-N-metilhidrazina, N-Fmoc-N-metilhidrazina, N-Moz-N-metilhidrazina, N-Troc-N-metilhidrazina, N-Teoc-N-metilhidrazina, N-Adoc-N-metilhidrazina, N-formil-N-metilhidrazina, N-acetil-N-metilhidrazina y N- ciclobutoxicarbonil-N-metilhidrazina.
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 1,2 o 5, en el que la etapa b) se lleva a cabo en un solvente organico aprotico o protico polar, o mezclas de los mismos, a temperaturas de reaccion de entre -10°C y 60°C, o, en el caso de que se combinen las etapas a) y b), la etapa b) se lleva a cabo en un solvente organico aprotico polar, o mezclas de los mismos, a temperaturas de reaccion de entre -10°C y 60°C.
  7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 1, 2, 5 o 6, en el que la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un acido que es no es capaz de afectar al grupo protector de amino del ester de acido hidrazinometiien-succmico de formula VI.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el cierre de anillos en la etapa c) se lleva a cabo con un acido inorganico, un acido organico o un acido de Lewis en un solvente polar, o mezclas de los mismos, a temperaturas de reaccion de entre 0°C y 60°C.
  9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la base utilizada para la hidrolisis del ester en la etapa d) es una solucion acuosa de un hidroxido de alcali o de un hidrogenocarbonato de alcali.
  10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 9, en el que la hidrolisis del ester en la etapa d) se lleva a cabo a temperaturas de reaccion de entre -20°C y 80°C.
  11. 11.
    Procedimiento
  12. 12.
    Procedimiento
  13. 13.
    Procedimiento
  14. 14.
    Ester de acido
  15. -.1 r-,2 r-,3 r-,4 ,
    imagen8
    5
    6
    en la que R1 y R2 son alquilos C1-7 y R3 es alquilo C1-7 que se encuentra opcionalmente sustituida con halogeno o alcoxi C1-4 y R6 representa un grupo protector de amino.
  16. 15. Ester de acido hidrazinometilen-succmico segun la reivindicacion 14, en el que R1, R2 y R3 son alquilos C1-4 y R6 es un grupo protector de amino seleccionado de entre Boc, Fmoc, Cbz, Moz, acetilo o formilo.
  17. 16. Ester de acido hidrazinometilen-succmico segun la reivindicacion 14, en el que R1 y R2 son metilo o etilo, R3 5 es metilo, etilo o n-propilo y R6 es Boc.
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