ES2215024T3 - Procedimiento para preparar derivados de acido (-)piridobenzoxazina-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de acido (-)piridobenzoxazina-carboxilico.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un derivado ópticamente activo del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las operaciones de: i) hacer reaccionar un compuesto con un material reactivo en presencia de una base para obtener otro compuesto, ii) convertir el compuesto, obtenido en la operación i), en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener otro compuesto, iii) hacer reaccionar el compuesto, obtenido en la operación ii), con piperazina o piperazina N- monosustituida en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener otro compuesto, y iv) hidrolizar y ciclar el compuesto, obtenido en dicha operación iii), en un disolvente orgánico y en presencia de un hidróxido metálico para obtener otro compuesto.
Description
Procedimiento para preparar derivados de ácido
(-)piridobenzoxazina-carboxílico.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para preparar un derivado ópticamente activo del ácido
(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-de]
[1,4]-benzoxazina-6-carboxílico
("derivado del ácido
piridobenzoxazina-carboxílico"), representado por
la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que tiene una excelente actividad antimicrobiana
fórmula en que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
Desde que se supo que los compuestos poseen una
mayor actividad antimicrobiana y una menor toxicidad que la mezcla
racémica ópticamente inactiva [véase Drugs of the Future,
17(2), 559-563 (1.992)], diversos derivados
ópticamente activos del ácido
piridobenzoxazina-carboxílico han sido preparados y
han sido usados como ingredientes activos para agentes
antibióticos.
En general, los derivados ópticamente activos del
ácido
(-)-piridobenzo-xazina-carboxílico
han sido preparados en la técnica mediante los dos procedimientos
siguientes: el primero comprende una operación de hidrólisis
selectiva de
(\pm)-7,8-fluoro-2,3-dihidro-3-acetoximetil-4H-[1,4]-benzoxazina
por hidrolasa, y el segundo comprende una operación de resolución
óptica de
(\pm)-7,8-fluoro-2,3-dihidro-3-acetoximetil-4H-[1,4]-benzoxazina
mediante un reactivo químico (véase el documento EP 206.283;
Patente Coreana nº 60.571). Sin embargo, estos procedimientos
presentan varios inconvenientes, como los siguientes: 1)
teóricamente, se pierde el 50% de los isómeros, 2) se usa un
reactivo muy caro para la separación, y 3) van acompañados de un
complicado procedimiento de 8 operaciones, que no es adecuado para
una producción masiva a escala industrial. Para resolver los
citados problemas, se ha desarrollado un procedimiento para
preparar el isómero (-) por racemización del isómero (+) obtenido
como un subproducto durante el citado procedimiento (véase la
Publicación de Patente Japonesa (Hei)
10-357910).
Además, en las Patentes de EE.UU. números
4.777.253 y 5.237.060 y en la Patente Coreana número 125.115 también
se describen procedimientos para preparar derivados ópticamente
activos del ácido piridobenzoxazina-carboxílico.
Estas técnicas previas sugieren que pueden prepararse derivados
ópticamente activos del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico
sin resolución óptica usando (L)-alaninol
ópticamente activo, lo cual es representado mediante el siguiente
esquema de reacción:
Como se muestra en el esquema anterior, debería
emplearse un material de partida de derivado del ácido
4,5-difluorobenzoico en la reacción ya que se
requiere esencialmente un átomo de flúor, entre diversos átomos
halógenos, para la última operación de sustitución del átomo
halógeno 10 por una apropiada piperazina. Aunque este procedimiento
resulta una mejora en el sentido de que no es necesaria una
operación de resolución óptica, presenta el demérito crítico de que
se requiere un muy costoso derivado del ácido
4,5-difluorobenzoico. Por otra parte, se ha
comunicado que un relativamente barato derivado del ácido
4-cloro-5-fluorobenzoico,
cuya reactividad es menor que la del derivado del ácido
4,5-difluorobenzoico, conduce a una reacción de
sustitución en el átomo 9 de flúor en lugar de en el átomo 10 de
flúor en la última operación [véase Chem. Pharm. Bull., 32,
4.907-4.913 (1.984)].
Por lo tanto, existen poderosas razones para
explorar y desarrollar un procedimiento para preparar un derivado
ópticamente activo del ácido
(-)-piridoben-zoxazina-carboxílico
empleando un material barato de una manera sencilla y
económica.
Mediante el presente invento se preparó
exitosamente un derivado ópticamente activo del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico al
emplear un material de partida de
(+)-2-(4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]-acrilato
de etilo que es obtenible a partir de un barato derivado del ácido
4-cloro-5-fluorobenzoico
en lugar de a partir de un caro derivado del ácido
4,5-difluorobenzoico, y sustituir el átomo de cloro
por piperazina.
Por lo tanto, un objeto primario del presente
invento es proporcionar un procedimiento para preparar derivados
ópticamente activos del ácido
(-)-piridobenzo-xazina-carboxílico.
El otro objeto del invento es proporcionar nuevos
compuestos que sean asequibles como productos intermedios en el
curso de la preparación de los derivados del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico.
Al llevarse el presente invento a cabo, como un
material de partida se emplea un barato compuesto (V) que es
obtenible a partir de derivados del ácido
4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico
mediante el procedimiento conocido en la técnica (véase la Patente
de EE.UU. nº 5.237.060). Como se muestra en el esquema de reacción
posterior, se preparan derivados ópticamente activos del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico
del invento mediante las operaciones siguientes: i) hacer
reaccionar un compuesto (V) con un material reactivo (VI) o (VII) en
presencia de una base para obtener un compuesto (IV), ii) convertir
el compuesto (IV) en un compuesto (III) en un disolvente orgánico
polar y en presencia de una base, iii) hacer reaccionar el
compuesto (III) con piperazina o piperazina
N-monosustituida en un disolvente orgánico polar y
en presencia de una base para obtener un nuevo compuesto (II)
mediante la llamada reacción en un solo recipiente
("one-pot"), y iv) hidrolizar y ciclar el
compuesto (II) en un disolvente orgánico y en presencia de un
hidróxido metálico para obtener el compuesto (I) ópticamente
activo.
fórmulas en que
X es un átomo halógeno,
Z es un grupo lábil,
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
R_{a} es -CO(=O)-R_{2} en que
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo que está
sustituido o no sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxilo
C_{3}-C_{5}, fenoxilo que está sustituido o no
sustituido, una amina primaria o secundaria, o alquiltio
C_{1}-C_{5},
R_{b} es alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo que está sustituido o no
sustituido,
R es como se definió anteriormente para R_{a}
o es R_{b}-NH-C(=Y) en que
R_{b} e Y son como se definieron anteriormente, y
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}.
Específicamente, X incluye átomos halógenos tales
como un átomo de cloro y un átomo de flúor.
Z incluye átomos halógenos tales como un átomo de
cloro y un átomo de flúor, un grupo carboxilato y un grupo
alcoxilo.
R_{2} incluye grupos alquilo inferior que
tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, grupo
etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo
t-butilo, grupo sec-butilo, grupo
n-butilo, grupo isobutilo, grupo
t-pentilo, grupo n-pentilo, grupo
isopentilo y grupo neopentilo, preferiblemente un grupo metilo y un
grupo etilo; un grupofenilo; grupos fenilo sustituido tales como un
grupo p-metoxifenilo, grupo
3,5-dimetoxifenilo, grupo
3,5-dimetilfenilo, grupo
2,4,6-trimetilfenilo, grupo
p-clorofenilo y grupo
p-fluorofenilo; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 5
átomos de carbono, tales como un grupo metoxilo, grupo etoxilo,
grupo n-propoxilo, grupo t-butoxilo,
grupo sec-butoxilo, grupo
n-butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo
t-pentoxilo, grupo isopentoxilo, grupo neopentoxilo
y grupo ciclopentoxilo; grupos cicloalcoxilo que tienen de 3 a 5
átomos de carbono, tales como un grupo ciclopropoxilo, grupo
ciclobutoxilo y grupo ciclopentoxilo; un grupo fenoxilo; grupos
fenoxilo sustituido tales como un grupo
p-metoxifenoxilo, grupo
p-clorofenoxilo y grupo
p-fluorofenoxilo; grupos amina primaria o secundaria
tales como un grupo metilamina, grupo dimetilamina, grupo etilamina
y grupo dietilamina; y grupos alquiltio que tienen de 1 a 5 átomos
de carbono, tales como un grupo metiltio, grupo etiltio, grupo
n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo
t-butiltio, grupo sec-butiltio,
grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo
t-pentiltio, grupo isopentiltio y grupo
neopentiltio.
R_{b} incluye grupos alquilo inferior que
tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, grupo
etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo
t-butilo, grupo sec-butilo, grupo
n-butilo, grupo isobutilo, grupo
t-pentilo, grupo n-pentilo, grupo
isopentilo y grupo neopentilo; un grupo fenilo; y grupos fenilo
sustituido tales como un grupo p-metoxifenilo,
grupo 3,5-dimetoxifenilo, grupo
3,5-dimetilfenilo, grupo
2,4,6-trimetilfenilo, grupo
p-clorofenilo y grupo
p-fluorofenilo.
R_{1} incluye un átomo de hidrógeno y grupos
alquilo inferior que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como
un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo,
grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo
sec-butilo, grupo n-butilo, grupo
isobutilo, grupo t-pentilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo y grupo neopentilo.
Se describe con mayor detalle el procedimiento
para preparar derivados ópticamente activos del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico.
(1) Operación
1
Preparación del compuesto (IV)
fórmulas en que:
X y R representan lo mismo que antes.
El material (V) de partida, de
(+)-2-(4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo, que se obtiene a partir de un derivado del ácido
4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico
mediante el procedimiento convencional (véase la Patente de EE.UU.
nº 5.237.060), es hecho reaccionar con 1,0 \sim 3,0 equivalentes
molares del material reactivo (VI) o (VII) en un disolvente
orgánico y en presencia de una base, a una temperatura de -40ºC a
80ºC, para obtener un compuesto (IV).
(VI)R_{a}-Z
\newpage
(VII)R_{b}-N=C=Y
fórmulas en
que:
R_{a}, R_{b}, Z e Y representan lo mismo que
antes.
El material reactivo (VI) incluye haluro de
acilo, anhídrido de ácido carboxílico, cloroformiato de alquilo,
cloroformiato de cicloalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de
cicloalquilo, cloroformiato de fenilo y cloroformiato de fenilo
sustituido; y el material reactivo (VII) incluye isocianato e
isotiocianato.
La base un incluye carbonato metálico, un
bicarbonato metálico, un alcóxido metálico,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
(DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trimetilamina, empleándose
preferiblemente carbonato potásico y carbonato sódico como
carbonato metálico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico como
bicarbonato metálico, y metóxido sódico y etóxido sódico como
alcóxido metálico.
(2) Operación
2
Preparación del compuesto (III)
fórmulas en que:
X y R representan lo mismo que antes.
El compuesto (IV) obtenido en la Operación 1 es
convertido en un compuesto (III) en presencia de un disolvente
orgánico polar y 2,0 \sim 5,0 equivalentes molares de una base a
una temperatura en el intervalo de 18ºC a 150ºC dependiendo del
disolvente y la base.
El disolvente orgánico polar incluye
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona. La base incluye
un carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido
metálico, DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano),
DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno),
piridina, dimetilaminopiridina y trimetilamina, siendo el carbonato
metálico, el bicarbonato metálico y el alcóxido metálico los mismos
que antes.
(3) Operación
3
Preparación del compuesto (II)
fórmulas en que:
X y R_{1} representan lo mismo que antes.
El compuesto (III) es hecho reaccionar con 1,0
\sim 3,0 equivalentes molares de piperazina o piperazina
N-monosustituida en presencia de un disolvente
orgánico polar y 2,0 \sim 5,0 equivalentes molares de una base, a
una temperatura en el intervalo de 18ºC a 120ºC, para obtener un
compuesto (II) nuevo. Al llevarse la citada reacción a cabo, el
compuesto (III) puede ser empleado en un estado purificado o un
estado no purificado, y el disolvente orgánico incluye DMF, DMSO,
dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona, y la base incluye
un carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido
metálico, DBU, DABCO, DBN, piridina, dimetilaminopiridina y
trimetilamina, siendo el carbonato metálico, el bicarbonato metálico
y el alcóxido metálico los mismos que antes.
La piperazina o piperazina
N-monosustituida es representada mediante la fórmula
(VIII) siguiente:
en la
que
R_{1} representa lo mismo que antes.
La piperazina sustituida incluye
N-metilpiperazina, N-etilpiperazina,
N-n-propilpiperazina,
N-isopropilpiperazina,
N-t-butilpiperazina,
N-sec-butilpiperazina,
N-n-butilpiperazina,
N-isobutilpiperazina,
N-t-pentilpiperazina,
N-n-pentilpiperazina,
N-isopentilpiperazina y
N-neopentilpiperazina.
(4) Operación
4
El compuesto (II) es convertido en un compuesto
(I) por hidrólisis y ciclación del compuesto (II) a través de una o
dos operaciones.
Al llevarse la citada reacción a cabo a través de
una operación, el compuesto (I) es obtenido al hacer refluir el
compuesto (II) en presencia de 3,0 \sim 6,0 equivalentes molares
de un hidróxido metálico y un disolvente orgánico con
calentamiento. El hidróxido metálico incluye hidróxido potásico e
hidróxido sódico, y el disolvente orgánico incluye alcohol,
tetrahidrofurano y un disolvente mixto compuesto por uno de los
citados disolventes y agua. En el caso de emplearse el disolvente
mixto de alcohol y agua, la relación de mezclamiento puede ser de
100:0 a 25:75 (volumen/volumen), mientras que, en el caso del
disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua, la relación de
mezclamiento de tetrahidrofurano y agua puede ser de 100:0 a 25:75
(volumen/volumen).
Al llevarse la citada reacción a cabo a través de
dos operaciones, como se muestra en el esquema de reacción
siguiente, el compuesto (II) fue hidrolizado para obtener un
compuesto intermedio (II-1) que, a su vez, es
convertido en el compuesto (I) por hidrólisis y ciclación del
compuesto (II-1) en un estado purificado o no
purificado. Además, el compuesto (II) fue hidrolizado para formar un
compuesto intermedio (II-2) que, a su vez, es
convertido en el compuesto (I) por ciclación del compuesto
(II-2) en un estado purificado o no purificado.
fórmulas en que:
R y R_{1} representan lo mismo que antes, y
M representa un átomo metálico, tal como potasio
o sodio.
El compuesto (II) es hecho reaccionar con 1,0
\sim 2,0 equivalentes molares de un carbonato metálico en un
disolvente mixto de alcohol y agua para obtener un compuesto
intermedio (II-1), reacción en que la relación de
mezclamiento de alcohol y agua en el disolvente mixto puede ser de
100:0 a 25:75 (volumen/volumen) y el carbonato metálico incluye
carbonato potásico y carbonato sódico.
Además, el compuesto (II) es hecho reaccionar con
2,0 \sim 4,0 equivalentes molares de un hidróxido metálico en
alcohol para obtener un compuesto intermedio
(II-2), reacción en que el hidróxido metálico
incluye hidróxido potásico e hidróxido sódico.
El compuesto (I) es obtenido al hacer refluir el
compuesto intermedio (II-1) o (II-2)
en presencia de 1,0 \sim 3,0 equivalentes molares de un hidróxido
metálico y un disolvente orgánico, reacción en que el hidróxido
metálico incluye hidróxido potásico e hidróxido sódico, y el
disolvente orgánico incluye alcohol, tetrahidrofurano y un
disolvente mixto compuesto por uno de los citados disolventes y
agua. En el caso de emplearse el disolvente mixto de alcohol y
agua, la relación de mezclamiento de alcohol y agua puede ser de
100:0 a 25:75 (volumen/volumen), mientras que, en el caso del
disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua, puede ser de 100:0 a
25:75 (volumen/volumen).
El presente invento es adicionalmente ilustrado
mediante los ejemplos siguientes, no debiendo considerarse que los
mismos limitan el alcance del invento.
Se disolvieron 35,0 g (85 milimoles) de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo (V, X = Cl), preparado mediante el procedimiento
convencional (véase la Patente de EE.UU. nº 5.237.060), en 150 ml
de dicloruro de etileno y se enfrió la disolución a una temperatura
de -40ºC. Se añadieron 14,3 ml de trietilamina a la mezcla de
reacción resultante y luego se añadieron 7,3 ml de cloruro de
acetilo durante 10 minutos a -40ºC, con agitación durante 1 h.
Finalmente, se vertieron 150 ml de agua a temperatura ambiental a la
disolución para separar una capa orgánica que fue lavada con una
disolución 0,1 N de HCl (50 ml), una disolución 1 N de NaHCO_{3}
(50 ml) y una disolución de NaCl (50 ml), posteriormente secada
sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión
reducida para obtener 38,4 g (100%, E/Z \sim 3/1) del compuesto
del título.
Resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés,
nuclear magnetic resonance; CDCl_{3}), \delta
(ppm): 10,99 (q, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,17 (d, 1H),
4,00-4,21 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,04
(t, 3H).
Se disolvieron 17,8 g (43,4 milimoles) de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo (V, X = Cl) en 60 ml de dicloroetano y se enfrió la
disolución a una temperatura de 0ºC. Se añadieron 7,9 ml de
trietilamina a la mezcla de reacción resultante y luego se añadió
durante 10 min, a 0ºC, una disolución obtenida al disolver 5,0 ml
de cloroformiato de etilo en 20,0 ml de dicloruro de etileno, con
agitación durante 3 horas. Finalmente, se vertieron 50 ml de agua a
temperatura ambiental a la disolución para separar una capa orgánica
que fue lavada con una disolución 0,1 N de HCl (50 ml), una
disolución 1 N de NaHCO_{3} (50 ml) y una disolución de NaCl (50
ml), posteriormente secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego
sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 20,93 g
(100%, E/Z \sim 3/1) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 11,01 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,00-4,29 (m, 7H), 1,50
(d, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,06 (t, 3H).
Se disolvieron 70 mg (0,15 milimoles) de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluo-robenzoil)-3-[(1-acetoxipropi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo (IV, X = Cl, R = COMe) en 2 ml de acetonitrilo. Se
añadieron 80 mg de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción
resultante y luego se hizo refluir la combinación durante 4 horas
con calentamiento. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, el
disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue
tratado con 5 ml de éster etílico del ácido acético y 5 ml de agua
para obtener una capa orgánica que fue secada sobre MgSO_{4}
anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión reducida para
obtener 60 mg (96%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (s, 1H),
8,46 (d, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 1,94 (s,
3H), 1,64 (d, 3H), 1,43 (t, 3H).
Se disolvieron 60 mg (0,14 milimoles) de
(-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo (III, X = Cl, R = COMe) y 25 mg de K_{2}CO_{3} en 3 ml
de acetonitrilo. Se añadieron 15 mg de
N-metilpiperazina a la mezcla de reacción resultante
y luego se hizo refluir la combinación durante 30 minutos con
calentamiento. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, el
disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue
luego disuelto en 10 ml de éster etílico del ácido acético para
separar una capa orgánica que fue lavada dos veces con 10 ml de
agua, secada sobre MgSO_{4} anhidro y sometida a evaporación bajo
presión reducida para obtener 67 mg (100%) del compuesto del
título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,53 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd,
1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H),
1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Se disolvieron 54,5 g (0,12 moles) de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-acetoxipropi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo (IV, X = Cl, R = COMe) en 360 ml de acetonitrilo. Se
añadieron 41,6 g de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción
resultante y luego se hizo refluir la combinación durante 8 horas
con calentamiento. Una vez que una cromatografía en capa fina (TLC;
del inglés, thin layer chromatography) mostró
que el material de partida había desaparecido, se añadieron
lentamente 14,7 ml de N-metilpiperazina a la
disolución durante 10 minutos, y la mezcla fue luego hecha refluir
durante 30 minutos con calentamiento y fue enfriada a la temperatura
ambiental. La sal inorgánica fue luego separada por filtración, el
producto de filtración fue sometido a evaporación bajo presión
reducida y el residuo fue tratado con 250 ml de éster etílico del
ácido acético y 250 ml de agua para separar una capa orgánica. La
capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro y fue sometida a
evaporación bajo presión reducida para obtener 52 g (90%) del
compuesto del título. El compuesto se purificó adicionalmente al
disolverlo en 150 ml de acetato de etilo/hexano (1/2,
volumen/volumen) con calentamiento y dejar reposar la disolución a
temperatura ambiental, para obtener finalmente 32 g (56%) del
compuesto puro del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,53 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd,
1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H),
1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Se disolvieron 20,93 g (45,3 milimoles) de
(+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-etoxicarboxi-propi-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo (IV, X = Cl, R = CO_{2}Et) en 130 ml de acetonitrilo. Se
añadieron 12,0 g de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción
resultante y se hizo refluir la combinación durante 8 horas con
calentamiento. Luego se añadieron adicionalmente 5,3 ml de
N-metilpiperazina, y la mezcla fue hecha refluir
durante 30 minutos con calentamiento y fue enfriada a la temperatura
ambiental. Una vez que el disolvente hubo sido completamente
evaporado bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en acetato
de etilo y la disolución fue lavada con una disolución de NaCl,
secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo
presión reducida para obtener 12,7 g (57%) del compuesto del
título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,56 (s, 1H),
8,29 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,23 (dd,
1H), 4,11 (q, 2H), 3,24 (ds, 2H), 3,18 (ds, 2H), 2,49 (ds, 4H),
2,34 (s, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,21 (t, 3H).
Se disolvieron 3,2 g de
(+)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me) en 48 ml de etanol. Se
añadieron 2,25 g de hidróxido potásico a la mezcla de reacción
resultante y se hizo refluir la combinación durante 2 horas con
calentamiento. Luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida
y se añadieron 6,7 ml de una disolución 3 M de AcOH para obtener un
precipitado de color amarillo pálido, y se añadieron 10 ml de THF
mientras se agitaba. El sólido resultante fue luego separado por
filtración y fue lavado con agua/THF (1/1, volumen/volumen), lo que
fue seguido de un secado para obtener 1,36 g (57%) del compuesto
del título.
\newpage
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H),
8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m,
4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Se disolvieron 1,38 g (10 milimoles) de
K_{2}CO_{3} en 10 ml de agua y se añadieron 2,39 g (5
milimoles) de
(-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me). Se añadieron 7,5 ml de
metanol y se agitó la mezcla durante 1,5 horas a temperatura
ambiental. Se añadieron 10 ml de agua al precipitado así obtenido, y
éste fue posteriormente separado por filtración y fue lavado con
agua. El sólido resultante fue luego secado para obtener 2,1 g
(96%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (s, 1H),
7,74 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,92 (m,
1H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (ds, 2H), 3,14 (ds, 2H), 2,52 (ds, 4H), 2,37
(s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Se disolvieron 0,935 g (15 milimoles) de KOH en
18 ml de etanol al 95%, se añadieron 2,39 g (5 milimoles) de
(-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me) y se agitó la mezcla durante
2 horas a temperatura ambiental. El precipitado así obtenido fue
luego separado por filtración y fue lavado con 10 ml de etanol al
95%, y el sólido resultante fue secado para obtener 2,07 g (93%)
del compuesto del título.
NMR (D_{2}O), \delta (ppm): 8,45 (s, 1H),
8,14 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,21 (ds, 2H), 3,07 (ds,
2H), 3,14 (ds, 2H), 2,46 (ds, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
Se disolvieron 5,1 g (11,42 milimoles) de
(-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
potásico (II-1, R = H) en 34 ml de metanol. Se
añadieron 1,07 g de hidróxido potásico a la disolución y luego se
hizo refluir la mezcla durante 2,5 horas con calentamiento. Se
evaporó el disolvente bajo presión reducida y luego se añadieron
5,7 ml de una disolución 3 M de AcOH para obtener un precipitado de
color amarillo pálido y se añadieron 10 ml de THF mientras se
agitaba. El sólido resultante fue luego separado por filtración y
fue lavado con agua/THF (1/1, volumen/volumen), lo que fue seguido
de un secado para obtener 3,0 g (73%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H),
8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m,
4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Se hicieron reaccionar 5,0 g de
(-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo (II-1, R = H) de la misma manera que en el
Ejemplo 10 para obtener aproximadamente 3,0 g (73%) del compuesto
del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H),
8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m,
4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Como quedó claramente ilustrado y demostrado, el
presente invento proporciona un nuevo procedimiento para preparar
derivados ópticamente activos del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con el
presente invento, pueden fabricarse derivados ópticamente activos
del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico a
partir del barato ácido
4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico
de una manera sencilla y económica.
Claims (13)
1. Un procedimiento para preparar un derivado (I)
ópticamente activo del ácido
(-)-piridobenzoxazina-carboxílico o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las
operaciones de:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
con un material reactivo de fórmula (VI) o (VII) en presencia de una
base para obtener un compuesto de fórmula (IV),
ii) convertir el compuesto (IV), obtenido en la
operación i), en un disolvente orgánico polar y en presencia de una
base para obtener un compuesto de fórmula (III),
iii) hacer reaccionar el compuesto (III),
obtenido en la operación ii), con piperazina o piperazina
N-monosustituida en un disolvente orgánico polar y
en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (II),
y
iv) hidrolizar y ciclar el compuesto (II),
obtenido en dicha operación iii), en un disolvente orgánico y en
presencia de un hidróxido metálico para obtener un compuesto de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en que
X es un átomo halógeno,
Z es un grupo lábil,
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
R_{a} es -CO(=O)-R_{2} en que
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo que está
sustituido o no sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxilo
C_{3}-C_{5}, fenoxilo que está sustituido o no
sustituido, una amina primaria o secundaria, o alquiltio
C_{1}-C_{5},
R_{b} es alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo que está sustituido o no
sustituido,
R es como se definió anteriormente para R_{a} o
es R_{b}-NH-C(=Y) en que R_{b}
e Y son como se definieron anteriormente, y
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que la base es seleccionada entre un
carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido metálico,
DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DABCO (1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano), DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno),
piridina, dimetilaminopiridina y trimeti-
lamina.
lamina.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1 ó 2, en el que el material reactivo de fórmula (VI)
es seleccionado entre haluro de acilo, anhídrido carboxílico,
cloroformiato de alquilo, cloroformiato de cicloalquilo, carbonato
de alquilo, carbonato de cicloalquilo, cloroformiato de fenilo y
cloroformiato de fenilo sustituido.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1 ó 2, en el que el material reactivo de fórmula
(VII) es seleccionado entre isocianato e isotiocianato.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico
polar de dichas operaciones (ii) y (iii) es seleccionado entre DMF
(N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido),
dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico
de la operación (iv) es alcohol o tetrahidrofurano, o una mezcla de
uno de estos disolventes y agua.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (III) es
empleado en la operación (iii) en un estado purificado o un estado
no purificado.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (II) es
hidrolizado hasta un compuesto intermedio de fórmula
(II-1), el cual es posteriormente hidrolizado y
ciclado para obtener el compuesto (I):
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en que R y R_{1} son como se
definieron en la Reivindicación 1.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto (II) es
hidrolizado hasta un compuesto intermedio de fórmula
(II-2), el cual es posteriormente ciclado para
obtener el compuesto (I):
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en que R y R_{1} son como se
definieron en la Reivindicación 1 y M es un metal.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 8, en el que el compuesto (II-1) es
obtenido al hacer reaccionar el compuesto (II) con un carbonato
metálico en un disolvente mixto de alcohol y agua.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 9, en el que el compuesto (II-2) es
obtenido al hacer reaccionar el compuesto (II) con un hidróxido
metálico en un disolvente alcohólico.
\newpage
12. Un compuesto de Fórmula (II):
en la que R y R_{1} son como se definieron en
la Reivindicación
1.
13.
(-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato
de etilo.
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