ES2215024T3 - Procedimiento para preparar derivados de acido (-)piridobenzoxazina-carboxilico. - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de acido (-)piridobenzoxazina-carboxilico.

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ES2215024T3 ES00905443T ES00905443T ES2215024T3 ES 2215024 T3 ES2215024 T3 ES 2215024T3 ES 00905443 T ES00905443 T ES 00905443T ES 00905443 T ES00905443 T ES 00905443T ES 2215024 T3 ES2215024 T3 ES 2215024T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un derivado ópticamente activo del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las operaciones de: i) hacer reaccionar un compuesto con un material reactivo en presencia de una base para obtener otro compuesto, ii) convertir el compuesto, obtenido en la operación i), en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener otro compuesto, iii) hacer reaccionar el compuesto, obtenido en la operación ii), con piperazina o piperazina N- monosustituida en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener otro compuesto, y iv) hidrolizar y ciclar el compuesto, obtenido en dicha operación iii), en un disolvente orgánico y en presencia de un hidróxido metálico para obtener otro compuesto.

Description

Procedimiento para preparar derivados de ácido (-)piridobenzoxazina-carboxílico.
El presente invento se refiere a un procedimiento para preparar un derivado ópticamente activo del ácido (-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazina-6-carboxílico ("derivado del ácido piridobenzoxazina-carboxílico"), representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una excelente actividad antimicrobiana
1
fórmula en que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
Descripción de la técnica anterior
Desde que se supo que los compuestos poseen una mayor actividad antimicrobiana y una menor toxicidad que la mezcla racémica ópticamente inactiva [véase Drugs of the Future, 17(2), 559-563 (1.992)], diversos derivados ópticamente activos del ácido piridobenzoxazina-carboxílico han sido preparados y han sido usados como ingredientes activos para agentes antibióticos.
En general, los derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzo-xazina-carboxílico han sido preparados en la técnica mediante los dos procedimientos siguientes: el primero comprende una operación de hidrólisis selectiva de (\pm)-7,8-fluoro-2,3-dihidro-3-acetoximetil-4H-[1,4]-benzoxazina por hidrolasa, y el segundo comprende una operación de resolución óptica de (\pm)-7,8-fluoro-2,3-dihidro-3-acetoximetil-4H-[1,4]-benzoxazina mediante un reactivo químico (véase el documento EP 206.283; Patente Coreana nº 60.571). Sin embargo, estos procedimientos presentan varios inconvenientes, como los siguientes: 1) teóricamente, se pierde el 50% de los isómeros, 2) se usa un reactivo muy caro para la separación, y 3) van acompañados de un complicado procedimiento de 8 operaciones, que no es adecuado para una producción masiva a escala industrial. Para resolver los citados problemas, se ha desarrollado un procedimiento para preparar el isómero (-) por racemización del isómero (+) obtenido como un subproducto durante el citado procedimiento (véase la Publicación de Patente Japonesa (Hei) 10-357910).
Además, en las Patentes de EE.UU. números 4.777.253 y 5.237.060 y en la Patente Coreana número 125.115 también se describen procedimientos para preparar derivados ópticamente activos del ácido piridobenzoxazina-carboxílico. Estas técnicas previas sugieren que pueden prepararse derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico sin resolución óptica usando (L)-alaninol ópticamente activo, lo cual es representado mediante el siguiente esquema de reacción:
2
Como se muestra en el esquema anterior, debería emplearse un material de partida de derivado del ácido 4,5-difluorobenzoico en la reacción ya que se requiere esencialmente un átomo de flúor, entre diversos átomos halógenos, para la última operación de sustitución del átomo halógeno 10 por una apropiada piperazina. Aunque este procedimiento resulta una mejora en el sentido de que no es necesaria una operación de resolución óptica, presenta el demérito crítico de que se requiere un muy costoso derivado del ácido 4,5-difluorobenzoico. Por otra parte, se ha comunicado que un relativamente barato derivado del ácido 4-cloro-5-fluorobenzoico, cuya reactividad es menor que la del derivado del ácido 4,5-difluorobenzoico, conduce a una reacción de sustitución en el átomo 9 de flúor en lugar de en el átomo 10 de flúor en la última operación [véase Chem. Pharm. Bull., 32, 4.907-4.913 (1.984)].
Por lo tanto, existen poderosas razones para explorar y desarrollar un procedimiento para preparar un derivado ópticamente activo del ácido (-)-piridoben-zoxazina-carboxílico empleando un material barato de una manera sencilla y económica.
Sumario del invento
Mediante el presente invento se preparó exitosamente un derivado ópticamente activo del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico al emplear un material de partida de (+)-2-(4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]-acrilato de etilo que es obtenible a partir de un barato derivado del ácido 4-cloro-5-fluorobenzoico en lugar de a partir de un caro derivado del ácido 4,5-difluorobenzoico, y sustituir el átomo de cloro por piperazina.
Por lo tanto, un objeto primario del presente invento es proporcionar un procedimiento para preparar derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzo-xazina-carboxílico.
El otro objeto del invento es proporcionar nuevos compuestos que sean asequibles como productos intermedios en el curso de la preparación de los derivados del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico.
Descripción detallada del invento
Al llevarse el presente invento a cabo, como un material de partida se emplea un barato compuesto (V) que es obtenible a partir de derivados del ácido 4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico mediante el procedimiento conocido en la técnica (véase la Patente de EE.UU. nº 5.237.060). Como se muestra en el esquema de reacción posterior, se preparan derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico del invento mediante las operaciones siguientes: i) hacer reaccionar un compuesto (V) con un material reactivo (VI) o (VII) en presencia de una base para obtener un compuesto (IV), ii) convertir el compuesto (IV) en un compuesto (III) en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base, iii) hacer reaccionar el compuesto (III) con piperazina o piperazina N-monosustituida en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener un nuevo compuesto (II) mediante la llamada reacción en un solo recipiente ("one-pot"), y iv) hidrolizar y ciclar el compuesto (II) en un disolvente orgánico y en presencia de un hidróxido metálico para obtener el compuesto (I) ópticamente activo.
3
fórmulas en que
X es un átomo halógeno,
Z es un grupo lábil,
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
R_{a} es -CO(=O)-R_{2} en que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo que está sustituido o no sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{5}, cicloalcoxilo C_{3}-C_{5}, fenoxilo que está sustituido o no sustituido, una amina primaria o secundaria, o alquiltio C_{1}-C_{5},
R_{b} es alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo que está sustituido o no sustituido,
R es como se definió anteriormente para R_{a} o es R_{b}-NH-C(=Y) en que R_{b} e Y son como se definieron anteriormente, y
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}.
Específicamente, X incluye átomos halógenos tales como un átomo de cloro y un átomo de flúor.
Z incluye átomos halógenos tales como un átomo de cloro y un átomo de flúor, un grupo carboxilato y un grupo alcoxilo.
R_{2} incluye grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo sec-butilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo t-pentilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo y grupo neopentilo, preferiblemente un grupo metilo y un grupo etilo; un grupofenilo; grupos fenilo sustituido tales como un grupo p-metoxifenilo, grupo 3,5-dimetoxifenilo, grupo 3,5-dimetilfenilo, grupo 2,4,6-trimetilfenilo, grupo p-clorofenilo y grupo p-fluorofenilo; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo t-butoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo n-butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo t-pentoxilo, grupo isopentoxilo, grupo neopentoxilo y grupo ciclopentoxilo; grupos cicloalcoxilo que tienen de 3 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo ciclopropoxilo, grupo ciclobutoxilo y grupo ciclopentoxilo; un grupo fenoxilo; grupos fenoxilo sustituido tales como un grupo p-metoxifenoxilo, grupo p-clorofenoxilo y grupo p-fluorofenoxilo; grupos amina primaria o secundaria tales como un grupo metilamina, grupo dimetilamina, grupo etilamina y grupo dietilamina; y grupos alquiltio que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo t-butiltio, grupo sec-butiltio, grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo t-pentiltio, grupo isopentiltio y grupo neopentiltio.
R_{b} incluye grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo sec-butilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo t-pentilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo y grupo neopentilo; un grupo fenilo; y grupos fenilo sustituido tales como un grupo p-metoxifenilo, grupo 3,5-dimetoxifenilo, grupo 3,5-dimetilfenilo, grupo 2,4,6-trimetilfenilo, grupo p-clorofenilo y grupo p-fluorofenilo.
R_{1} incluye un átomo de hidrógeno y grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo sec-butilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo t-pentilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo y grupo neopentilo.
Se describe con mayor detalle el procedimiento para preparar derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico.
(1) Operación 1
Preparación del compuesto (IV)
4
fórmulas en que:
X y R representan lo mismo que antes.
El material (V) de partida, de (+)-2-(4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo, que se obtiene a partir de un derivado del ácido 4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico mediante el procedimiento convencional (véase la Patente de EE.UU. nº 5.237.060), es hecho reaccionar con 1,0 \sim 3,0 equivalentes molares del material reactivo (VI) o (VII) en un disolvente orgánico y en presencia de una base, a una temperatura de -40ºC a 80ºC, para obtener un compuesto (IV).
(VI)R_{a}-Z
\newpage
(VII)R_{b}-N=C=Y
fórmulas en que:
R_{a}, R_{b}, Z e Y representan lo mismo que antes.
El material reactivo (VI) incluye haluro de acilo, anhídrido de ácido carboxílico, cloroformiato de alquilo, cloroformiato de cicloalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de cicloalquilo, cloroformiato de fenilo y cloroformiato de fenilo sustituido; y el material reactivo (VII) incluye isocianato e isotiocianato.
La base un incluye carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido metálico, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trimetilamina, empleándose preferiblemente carbonato potásico y carbonato sódico como carbonato metálico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico como bicarbonato metálico, y metóxido sódico y etóxido sódico como alcóxido metálico.
(2) Operación 2
Preparación del compuesto (III)
5
fórmulas en que:
X y R representan lo mismo que antes.
El compuesto (IV) obtenido en la Operación 1 es convertido en un compuesto (III) en presencia de un disolvente orgánico polar y 2,0 \sim 5,0 equivalentes molares de una base a una temperatura en el intervalo de 18ºC a 150ºC dependiendo del disolvente y la base.
El disolvente orgánico polar incluye N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona. La base incluye un carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido metálico, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), piridina, dimetilaminopiridina y trimetilamina, siendo el carbonato metálico, el bicarbonato metálico y el alcóxido metálico los mismos que antes.
(3) Operación 3
Preparación del compuesto (II)
6
fórmulas en que:
X y R_{1} representan lo mismo que antes.
El compuesto (III) es hecho reaccionar con 1,0 \sim 3,0 equivalentes molares de piperazina o piperazina N-monosustituida en presencia de un disolvente orgánico polar y 2,0 \sim 5,0 equivalentes molares de una base, a una temperatura en el intervalo de 18ºC a 120ºC, para obtener un compuesto (II) nuevo. Al llevarse la citada reacción a cabo, el compuesto (III) puede ser empleado en un estado purificado o un estado no purificado, y el disolvente orgánico incluye DMF, DMSO, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona, y la base incluye un carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido metálico, DBU, DABCO, DBN, piridina, dimetilaminopiridina y trimetilamina, siendo el carbonato metálico, el bicarbonato metálico y el alcóxido metálico los mismos que antes.
La piperazina o piperazina N-monosustituida es representada mediante la fórmula (VIII) siguiente:
7
en la que
R_{1} representa lo mismo que antes.
La piperazina sustituida incluye N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, N-n-propilpiperazina, N-isopropilpiperazina, N-t-butilpiperazina, N-sec-butilpiperazina, N-n-butilpiperazina, N-isobutilpiperazina, N-t-pentilpiperazina, N-n-pentilpiperazina, N-isopentilpiperazina y N-neopentilpiperazina.
(4) Operación 4
Preparación del derivado (I) del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico
El compuesto (II) es convertido en un compuesto (I) por hidrólisis y ciclación del compuesto (II) a través de una o dos operaciones.
Al llevarse la citada reacción a cabo a través de una operación, el compuesto (I) es obtenido al hacer refluir el compuesto (II) en presencia de 3,0 \sim 6,0 equivalentes molares de un hidróxido metálico y un disolvente orgánico con calentamiento. El hidróxido metálico incluye hidróxido potásico e hidróxido sódico, y el disolvente orgánico incluye alcohol, tetrahidrofurano y un disolvente mixto compuesto por uno de los citados disolventes y agua. En el caso de emplearse el disolvente mixto de alcohol y agua, la relación de mezclamiento puede ser de 100:0 a 25:75 (volumen/volumen), mientras que, en el caso del disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua, la relación de mezclamiento de tetrahidrofurano y agua puede ser de 100:0 a 25:75 (volumen/volumen).
Al llevarse la citada reacción a cabo a través de dos operaciones, como se muestra en el esquema de reacción siguiente, el compuesto (II) fue hidrolizado para obtener un compuesto intermedio (II-1) que, a su vez, es convertido en el compuesto (I) por hidrólisis y ciclación del compuesto (II-1) en un estado purificado o no purificado. Además, el compuesto (II) fue hidrolizado para formar un compuesto intermedio (II-2) que, a su vez, es convertido en el compuesto (I) por ciclación del compuesto (II-2) en un estado purificado o no purificado.
8
fórmulas en que:
R y R_{1} representan lo mismo que antes, y
M representa un átomo metálico, tal como potasio o sodio.
El compuesto (II) es hecho reaccionar con 1,0 \sim 2,0 equivalentes molares de un carbonato metálico en un disolvente mixto de alcohol y agua para obtener un compuesto intermedio (II-1), reacción en que la relación de mezclamiento de alcohol y agua en el disolvente mixto puede ser de 100:0 a 25:75 (volumen/volumen) y el carbonato metálico incluye carbonato potásico y carbonato sódico.
Además, el compuesto (II) es hecho reaccionar con 2,0 \sim 4,0 equivalentes molares de un hidróxido metálico en alcohol para obtener un compuesto intermedio (II-2), reacción en que el hidróxido metálico incluye hidróxido potásico e hidróxido sódico.
El compuesto (I) es obtenido al hacer refluir el compuesto intermedio (II-1) o (II-2) en presencia de 1,0 \sim 3,0 equivalentes molares de un hidróxido metálico y un disolvente orgánico, reacción en que el hidróxido metálico incluye hidróxido potásico e hidróxido sódico, y el disolvente orgánico incluye alcohol, tetrahidrofurano y un disolvente mixto compuesto por uno de los citados disolventes y agua. En el caso de emplearse el disolvente mixto de alcohol y agua, la relación de mezclamiento de alcohol y agua puede ser de 100:0 a 25:75 (volumen/volumen), mientras que, en el caso del disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua, puede ser de 100:0 a 25:75 (volumen/volumen).
El presente invento es adicionalmente ilustrado mediante los ejemplos siguientes, no debiendo considerarse que los mismos limitan el alcance del invento.
Ejemplo 1 (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-acetoxipropi-2(S)-il)amino]-acrilato de etilo (IV, X = Cl, R = COMe)
Se disolvieron 35,0 g (85 milimoles) de (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo (V, X = Cl), preparado mediante el procedimiento convencional (véase la Patente de EE.UU. nº 5.237.060), en 150 ml de dicloruro de etileno y se enfrió la disolución a una temperatura de -40ºC. Se añadieron 14,3 ml de trietilamina a la mezcla de reacción resultante y luego se añadieron 7,3 ml de cloruro de acetilo durante 10 minutos a -40ºC, con agitación durante 1 h. Finalmente, se vertieron 150 ml de agua a temperatura ambiental a la disolución para separar una capa orgánica que fue lavada con una disolución 0,1 N de HCl (50 ml), una disolución 1 N de NaHCO_{3} (50 ml) y una disolución de NaCl (50 ml), posteriormente secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 38,4 g (100%, E/Z \sim 3/1) del compuesto del título.
Resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance; CDCl_{3}), \delta (ppm): 10,99 (q, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,00-4,21 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,04 (t, 3H).
Ejemplo 2 (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-etoxicarboxi-propi-2(S)-il)-amino]acrilato de etilo (IV, X = Cl, R = CO_{2}Et)
Se disolvieron 17,8 g (43,4 milimoles) de (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-hidroxipropi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo (V, X = Cl) en 60 ml de dicloroetano y se enfrió la disolución a una temperatura de 0ºC. Se añadieron 7,9 ml de trietilamina a la mezcla de reacción resultante y luego se añadió durante 10 min, a 0ºC, una disolución obtenida al disolver 5,0 ml de cloroformiato de etilo en 20,0 ml de dicloruro de etileno, con agitación durante 3 horas. Finalmente, se vertieron 50 ml de agua a temperatura ambiental a la disolución para separar una capa orgánica que fue lavada con una disolución 0,1 N de HCl (50 ml), una disolución 1 N de NaHCO_{3} (50 ml) y una disolución de NaCl (50 ml), posteriormente secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 20,93 g (100%, E/Z \sim 3/1) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 11,01 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,00-4,29 (m, 7H), 1,50 (d, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,06 (t, 3H).
Ejemplo 3 (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (III, X = Cl, R = COMe)
Se disolvieron 70 mg (0,15 milimoles) de (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluo-robenzoil)-3-[(1-acetoxipropi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo (IV, X = Cl, R = COMe) en 2 ml de acetonitrilo. Se añadieron 80 mg de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción resultante y luego se hizo refluir la combinación durante 4 horas con calentamiento. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue tratado con 5 ml de éster etílico del ácido acético y 5 ml de agua para obtener una capa orgánica que fue secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 60 mg (96%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,43 (t, 3H).
Ejemplo 4 (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me)
Se disolvieron 60 mg (0,14 milimoles) de (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-cloro-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (III, X = Cl, R = COMe) y 25 mg de K_{2}CO_{3} en 3 ml de acetonitrilo. Se añadieron 15 mg de N-metilpiperazina a la mezcla de reacción resultante y luego se hizo refluir la combinación durante 30 minutos con calentamiento. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue luego disuelto en 10 ml de éster etílico del ácido acético para separar una capa orgánica que fue lavada dos veces con 10 ml de agua, secada sobre MgSO_{4} anhidro y sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 67 mg (100%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 5 (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me)
Se disolvieron 54,5 g (0,12 moles) de (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluoro-benzoil)-3-[(1-acetoxipropi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo (IV, X = Cl, R = COMe) en 360 ml de acetonitrilo. Se añadieron 41,6 g de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción resultante y luego se hizo refluir la combinación durante 8 horas con calentamiento. Una vez que una cromatografía en capa fina (TLC; del inglés, thin layer chromatography) mostró que el material de partida había desaparecido, se añadieron lentamente 14,7 ml de N-metilpiperazina a la disolución durante 10 minutos, y la mezcla fue luego hecha refluir durante 30 minutos con calentamiento y fue enfriada a la temperatura ambiental. La sal inorgánica fue luego separada por filtración, el producto de filtración fue sometido a evaporación bajo presión reducida y el residuo fue tratado con 250 ml de éster etílico del ácido acético y 250 ml de agua para separar una capa orgánica. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro y fue sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 52 g (90%) del compuesto del título. El compuesto se purificó adicionalmente al disolverlo en 150 ml de acetato de etilo/hexano (1/2, volumen/volumen) con calentamiento y dejar reposar la disolución a temperatura ambiental, para obtener finalmente 32 g (56%) del compuesto puro del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 6 (-)-N-(1-etoxicarboxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = CO_{2}Et, R_{1} = Me)
Se disolvieron 20,93 g (45,3 milimoles) de (+)-2-(2,4-dicloro-3-nitro-5-fluorobenzoil)-3-[(1-etoxicarboxi-propi-2(S)-il)amino]acrilato de etilo (IV, X = Cl, R = CO_{2}Et) en 130 ml de acetonitrilo. Se añadieron 12,0 g de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción resultante y se hizo refluir la combinación durante 8 horas con calentamiento. Luego se añadieron adicionalmente 5,3 ml de N-metilpiperazina, y la mezcla fue hecha refluir durante 30 minutos con calentamiento y fue enfriada a la temperatura ambiental. Una vez que el disolvente hubo sido completamente evaporado bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en acetato de etilo y la disolución fue lavada con una disolución de NaCl, secada sobre MgSO_{4} anhidro y luego sometida a evaporación bajo presión reducida para obtener 12,7 g (57%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,24 (ds, 2H), 3,18 (ds, 2H), 2,49 (ds, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 7 Ácido (-)-9-fluoro-3(S)-metil-10-(N-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6- carboxílico (I, R_{1} = Me)
Se disolvieron 3,2 g de (+)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me) en 48 ml de etanol. Se añadieron 2,25 g de hidróxido potásico a la mezcla de reacción resultante y se hizo refluir la combinación durante 2 horas con calentamiento. Luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida y se añadieron 6,7 ml de una disolución 3 M de AcOH para obtener un precipitado de color amarillo pálido, y se añadieron 10 ml de THF mientras se agitaba. El sólido resultante fue luego separado por filtración y fue lavado con agua/THF (1/1, volumen/volumen), lo que fue seguido de un secado para obtener 1,36 g (57%) del compuesto del título.
\newpage
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Ejemplo 8 (-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II-1, R = H)
Se disolvieron 1,38 g (10 milimoles) de K_{2}CO_{3} en 10 ml de agua y se añadieron 2,39 g (5 milimoles) de (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me). Se añadieron 7,5 ml de metanol y se agitó la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiental. Se añadieron 10 ml de agua al precipitado así obtenido, y éste fue posteriormente separado por filtración y fue lavado con agua. El sólido resultante fue luego secado para obtener 2,1 g (96%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,72 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (ds, 2H), 3,14 (ds, 2H), 2,52 (ds, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 9 (-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato potásico (II-2, R = H)
Se disolvieron 0,935 g (15 milimoles) de KOH en 18 ml de etanol al 95%, se añadieron 2,39 g (5 milimoles) de (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II, R = COMe, R_{1} = Me) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiental. El precipitado así obtenido fue luego separado por filtración y fue lavado con 10 ml de etanol al 95%, y el sólido resultante fue secado para obtener 2,07 g (93%) del compuesto del título.
NMR (D_{2}O), \delta (ppm): 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,21 (ds, 2H), 3,07 (ds, 2H), 3,14 (ds, 2H), 2,46 (ds, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
Ejemplo 10 Ácido (-)-9-fluoro-3(S)-metil-10-(N-metilpiperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H- pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico (I, R_{1} = Me)
Se disolvieron 5,1 g (11,42 milimoles) de (-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato potásico (II-1, R = H) en 34 ml de metanol. Se añadieron 1,07 g de hidróxido potásico a la disolución y luego se hizo refluir la mezcla durante 2,5 horas con calentamiento. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y luego se añadieron 5,7 ml de una disolución 3 M de AcOH para obtener un precipitado de color amarillo pálido y se añadieron 10 ml de THF mientras se agitaba. El sólido resultante fue luego separado por filtración y fue lavado con agua/THF (1/1, volumen/volumen), lo que fue seguido de un secado para obtener 3,0 g (73%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Ejemplo 11 Ácido (-)-9-fluoro-3(S)-metil-10-(N-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro- 7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico (I, R_{1} = Me)
Se hicieron reaccionar 5,0 g de (-)-N-(1-hidroxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo (II-1, R = H) de la misma manera que en el Ejemplo 10 para obtener aproximadamente 3,0 g (73%) del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}), \delta (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
Como quedó claramente ilustrado y demostrado, el presente invento proporciona un nuevo procedimiento para preparar derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con el presente invento, pueden fabricarse derivados ópticamente activos del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico a partir del barato ácido 4-cloro-5-fluoro-2-halo-3-nitrobenzoico de una manera sencilla y económica.

Claims (13)

1. Un procedimiento para preparar un derivado (I) ópticamente activo del ácido (-)-piridobenzoxazina-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las operaciones de:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un material reactivo de fórmula (VI) o (VII) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IV),
ii) convertir el compuesto (IV), obtenido en la operación i), en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (III),
iii) hacer reaccionar el compuesto (III), obtenido en la operación ii), con piperazina o piperazina N-monosustituida en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (II), y
iv) hidrolizar y ciclar el compuesto (II), obtenido en dicha operación iii), en un disolvente orgánico y en presencia de un hidróxido metálico para obtener un compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
9
fórmulas en que
X es un átomo halógeno,
Z es un grupo lábil,
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
R_{a} es -CO(=O)-R_{2} en que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo que está sustituido o no sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{5}, cicloalcoxilo C_{3}-C_{5}, fenoxilo que está sustituido o no sustituido, una amina primaria o secundaria, o alquiltio C_{1}-C_{5},
R_{b} es alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo que está sustituido o no sustituido,
R es como se definió anteriormente para R_{a} o es R_{b}-NH-C(=Y) en que R_{b} e Y son como se definieron anteriormente, y
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}.
2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la base es seleccionada entre un carbonato metálico, un bicarbonato metálico, un alcóxido metálico, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DABCO (1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), piridina, dimetilaminopiridina y trimeti-
lamina.
3. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que el material reactivo de fórmula (VI) es seleccionado entre haluro de acilo, anhídrido carboxílico, cloroformiato de alquilo, cloroformiato de cicloalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de cicloalquilo, cloroformiato de fenilo y cloroformiato de fenilo sustituido.
4. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que el material reactivo de fórmula (VII) es seleccionado entre isocianato e isotiocianato.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico polar de dichas operaciones (ii) y (iii) es seleccionado entre DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y acetona.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico de la operación (iv) es alcohol o tetrahidrofurano, o una mezcla de uno de estos disolventes y agua.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (III) es empleado en la operación (iii) en un estado purificado o un estado no purificado.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (II) es hidrolizado hasta un compuesto intermedio de fórmula (II-1), el cual es posteriormente hidrolizado y ciclado para obtener el compuesto (I):
\vskip1.000000\baselineskip
10
fórmulas en que R y R_{1} son como se definieron en la Reivindicación 1.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto (II) es hidrolizado hasta un compuesto intermedio de fórmula (II-2), el cual es posteriormente ciclado para obtener el compuesto (I):
\vskip1.000000\baselineskip
11
fórmulas en que R y R_{1} son como se definieron en la Reivindicación 1 y M es un metal.
10. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 8, en el que el compuesto (II-1) es obtenido al hacer reaccionar el compuesto (II) con un carbonato metálico en un disolvente mixto de alcohol y agua.
11. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 9, en el que el compuesto (II-2) es obtenido al hacer reaccionar el compuesto (II) con un hidróxido metálico en un disolvente alcohólico.
\newpage
12. Un compuesto de Fórmula (II):
12
en la que R y R_{1} son como se definieron en la Reivindicación 1.
13. (-)-N-(1-acetoxi-propi-2(S)-il)-6-fluoro-7-(N-metilpiperazinil)-8-nitro-4-quinolona-3-carboxilato de etilo.
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