ES2378856T3 - Método de producción de un derivado de ácido quinolonocarboxílico - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1): **Fórmula** donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar (a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o (b) un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; "A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: (donde X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi, donde X2 y R1 pueden integrarse con una parte del esqueleto para formar un anillo, y el anillo formado puede tener un grupo alquilo C1 a C6 como substituyente); W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y R3 o R4 pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino como substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo cicloalquilo C3 a C6); X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por consistir el método en permitir una reacción en una mezcla que contiene un co 5 mpuesto representado por la fórmula (2): (donde X representa un átomo de halógeno y R1, R2, X1 y A tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), una sal de un compuesto representado por la fórmula (3): (donde W, Y, R3, R4 y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente] y un derivado de boro en un solvente en presencia de una base, para formar así un compuesto quelato de boro, siendo dicho derivado de boro un compuesto trifluorobórico, y eliminar el resto de quelato de boro del compuesto quelato de boro.
Description
Método de producción de un derivado de ácido quinolonocarboxílico.
La presente invención se relaciona con un método de producción de un compuesto de quinolona que tiene una elevada actividad antibacteriana y una elevada seguridad, con un alto rendimiento y de un modo simple.
En general, un compuesto de quinolona tiene un substituyente amina cíclica que incluye un segundo resto amino en la posición 7 (o una posición equivalente de la misma) del esqueleto de quinolona. Dichos compuestos quinolona son generalmente sintetizados por reacción de un compuesto amina cíclica con un compuesto ácido quinolonocarboxílico 7-halogenado. Con objeto de aumentar el rendimiento y la especificidad del sitio de reacción, el resto ácido carboxílico de un compuesto ácido quinolonocarboxílico se transforma en un resto éster de ácido borofluórico o un resto éster de ácido bórico, seguido de reacción con un compuesto amina cíclica (véanse los Documentos de patentes 1 a 3 y los Documentos no relacionados con patentes 1 a 4).
Más aún, desde un punto de vista industrial, se han desarrollado métodos para producir derivados de ácido quinolonocarboxílico con una elevada eficacia, v.g., un método de producción en el cual se emplea un borato de alquilo como aditivo (Documento de patente 4) y un método en un solo recipiente (Documento de patente 5).
Documento de patente 1: JP-A-1987-252772 Documento de patente 2: JP-A-1988-316757 Documento de patente 3: JP-A-1991-95177 Documento de patente 4: JP-A-1993-294938 Documento de patente 5: WO 2005/047260 Documento no relacionado con patentes 1: Majid M. Heravi et al., Journal of Chemical Research, 2005, 579. Documento no relacionado con patentes 2: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of New Drugs, 2004, 13, 12, 1130. Documento no relacionado con patentes 3: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 3,
129.
Documento no relacionado con patentes 4: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 7,
385.
Resumen de la invención
Cuando se emplea el método descrito en el Documento de patente 3, un compuesto amina en forma libre reacciona para dar derivados de ácido quinolonocarboxílico con un alto rendimiento (del 72 al 81%). Sin embargo, los compuestos amina cíclica en forma libre tienen menos estabilidad química y una pobre manejabilidad, lo cual resulta problemático. Entonces, cuando se emplea en una reacción un compuesto amina cíclica en forma de sal, que es excelente en cuanto a estabilidad y manejabilidad, el rendimiento del derivado de ácido quinolonocarboxílico (49%) no alcanza el rendimiento que se obtiene utilizando un compuesto amina en forma libre. Así, el uso de tal sal de compuesto amina es aún problemático en términos de producción industrial.
En el método descrito en el Documento de Patente 4, no se puede producir ningún derivado de ácido quinolonocarboxílico incluso cuando se usa un compuesto de sal de amina cíclica con una alta estabilidad y una alta manejabilidad. Además, el método descrito en el Documento de Patente 4 incluye una etapa de transformación de un resto de ácido carboxílico en un éster de ácido borofluórico mediante el uso de un agente sililante caro (es decir, a través de un éster silílico), lo que hace que este método resulte engorroso. Por lo tanto, existe una demanda de un método de producción que pueda ser llevado a cabo de un modo más simple.
Así, es un objeto de la presente invención establecer un nuevo procedimiento amistoso con el medioambiente global, cuyo procedimiento emplea un compuesto de sal de amina cíclica de alta estabilidad y alta manejabilidad que realiza la reacción con una elevada eficacia, evitando el uso de un agente sililante caro y reduciendo los desechos del proceso.
Los presentes inventores han llevado a cabo amplios estudios sobre el procedimiento antes mencionado y han visto que, dejando que reaccionen el compuesto representado por la fórmula (2), una sal de amina cíclica y un derivado de boro en un solvente en presencia de una base, se pueden sintetizar eficientemente derivados de ácido quinolonocarboxílico en una reacción de un solo recipiente sin formarse un éster silílico, obteniéndose así un método industrialmente ventajoso para producir un agente antibacteriano sintético basado en quinolona. La presente invención ha sido conseguida en base a este descubrimiento.
La presente invención se dirige a un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):
10 [donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol,
15 un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo
20 alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a
25 C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar
(a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de
30 oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o
(b) un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno
35 o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6;
"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:
45 grupo alquilo C1 a C6 como substituyente); W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo
50 de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y los R3 o R4 antes mencionados pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono
al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o
un grupo amino como substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo
cicloalquilo C3 a C6);
X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
5 Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por consistir el método en
10 permitir una reacción en una mezcla que contiene un compuesto representado por la fórmula (2):
(donde X representa un átomo de halógeno y R1, R2, X1 y A tienen los mismos significados que los definidos 15 anteriormente), una sal de un compuesto representado por la fórmula (3):
(donde W, Y, R3, R4 y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente] y un derivado de boro como
20 se define en la reivindicación 1 en un solvente en presencia de una base, para formar así un compuesto quelato de boro, y eliminar el resto de quelato de boro del compuesto quelato de boro.
25 Según la presente invención, un derivado de ácido quinolonocarboxílico se convierte en un éster de ácido borofluórico o un éster de ácido bórico del mismo, que tiene una mayor reactividad para producir un derivado de quinolona, y se emplea el derivado que contiene boro formado como material de partida para la reacción de condensación. Por lo tanto, el derivado que contiene boro se condensa con un compuesto de sal de amina cíclica
30 que tiene estabilidad y manejabilidad elevadas en presencia de una base en una mezcla de reacción. Se puede llevar a cabo este procedimiento de un modo simple sin aislar el derivado que contiene boro, reduciendo así la pérdida por aislamiento. Dado que la reacción de condensación puede ser llevada a cabo en un solo recipiente, se puede reducir la posible exposición de los trabajadores a intermediarios perjudiciales, y el rendimiento de producción puede aumentar notoriamente. Por lo tanto, desde un punto de vista industrial, se puede producir un compuesto
35 diana representado por la fórmula (1) con un alto rendimiento y de un modo simple.
El compuesto ácido quinolonocarboxílico empleado en la presente invención está representado por la fórmula (2): 40
(donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente 45 substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo tiol, un grupo
halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1
a C6;
X representa un átomo de halógeno;
X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:
Cuando R1 es un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, como ejemplos del substituyente se incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6. De éstos, se prefiere un átomo de halógeno.
Cuando R1 es un grupo alquilo C1 a C6, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Como ejemplos específicos, se incluyen metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y terc-butilo. De éstos, se prefieren etilo y terc-butilo.
Cuando R1 es un grupo alquilo C1 a C6 substituido con halógeno, el resto de alquilo puede ser lineal o ramificado. Como ejemplos específicos, se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De éstos, se prefieren etilo y terc-butilo. El átomo de halógeno que sirve como substituyente del grupo alquilo es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor.
Como ejemplos de tales grupos alquilo substituidos con halógeno, se incluyen fluorometilo, trifluorometilo, 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-dimetil-2-fluoroetilo, 1-metil-1-(fluorometil)-2-fluoroetilo y 1,1(difluorometil)-2-fluoroetilo. De éstos, se prefieren 2-fluoroetilo y 1,1-dimetil-2-fluoroetilo.
Cuando R1 es un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, como ejemplos del grupo cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. De éstos, se prefiere ciclopropilo. El substituyente del grupo cicloalquilo es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo fenilo, más preferiblemente un átomo de halógeno. El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, siendo particularmente preferido un átomo de flúor. El número de substituyentes sobre el grupo cicloalquilo puede ser de 1 ó 2, pero es preferiblemente de 1. En otras palabras, se prefiere un grupo monofluorociclopropilo, siendo más preferido un 1,2-cis-2-fluorociclopropilo y siendo particularmente preferido un grupo (1R, 2S)-2-fluorociclopropilo.
Cuando R1 es un grupo fenilo eventualmente substituido, como ejemplos del substituyente se incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6. De éstos, se prefiere un átomo de halógeno.
Cuando R1 es un grupo fenilo substituido con halógeno, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor
o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor. El número de átomos de halógeno substituyentes del grupo fenilo es preferiblemente de 1 ó 2. El grupo fenilo substituido con halógeno puede tener además un substituyente. El substituyente es preferiblemente amino, hidroxilo o metilo. Como ejemplos de dichos grupos fenilo substituidos con halógeno eventualmente substituidos, se incluyen un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 5-amino-2,4-difluorofenilo. De éstos, se prefieren un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 5-amino-2,4-difluorofenilo.
Cuando R1 es un grupo heteroarilo eventualmente substituido, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Entre dichos grupos heteroarilo, se prefiere un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Como ejemplos específicos, se incluyen piridilo, pirimidilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo y oxazolilo. De éstos, se prefiere piridilo.
Cuando R1 es un grupo heteroarilo eventualmente substituido, como ejemplos del substituyente se incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6. De éstos, se prefiere un átomo de halógeno. El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor. El número de átomos de halógeno substituyentes del grupo heteroarilo es de 1 ó 2. Los ejemplos preferibles incluyen además un grupo amino y un grupo hidroxilo, así como un grupo metilo.
El grupo heteroarilo substituido con halógeno puede tener además un substituyente. Dicho grupo heteroarilo substituido con halógeno eventualmente substituido es preferiblemente un grupo 6-amino-3,5-difluoropiridin-2-ilo.
El R1 antes mencionado es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo, más preferiblemente un grupo (1R, 2S)-2-fluorociclopropilo.
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6.
Cuando R2 es un grupo amino, el grupo amino puede tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo consistente en un grupo formilo, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo acilo C2 a C5 como substituyentes.
Cuando R2 es un grupo alquilo C1 a C6, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo, siendo particularmente preferido el metilo.
Cuando R2 es un grupo halogenometilo, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, y el número de átomos de halógeno puede ser de 1 a 3.
Cuando R2 es un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol, estos grupos pueden estar protegidos por un grupo protector generalmente empleado.
Como ejemplos de dichos grupos protectores, se incluyen grupos alcoxicarbonilo (substituidos), tales como tercbutoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo (substituidos), tales como benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo (substituidos), tales como acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo y benzoílo; grupos alquilo (substituidos) y grupos aralquilo (substituidos), tales como terc-butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y trifenilmetilo; éteres (substituidos), tales como metoximetilo, terc-butoximetilo, tetrahidropiranilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo; y grupos sililo (alquil-y/o aralquil-substituidos), tales como trimetilsililo, isopropildimetilsililo y terc-butildifenilsililo. Se prefieren particularmente compuestos protegidos con dicho substituyente como intermediarios para producir derivados de ácido quinolonocarboxílico.
Como ejemplos del grupo alcoxi C1 a C6, se incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. De éstos, se prefiere metoxi.
El grupo alquenilo C2 a C6 o el grupo alquinilo C2 a C6 tienen preferiblemente dos átomos de carbono.
Entre los R2 antes mencionados, se prefieren un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo metilo y un grupo metoxi, siendo particularmente preferidos un átomo de hidrógeno y un grupo amino.
X representa un átomo de halógeno y X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Como ejemplos de dichos átomos de halógeno, se incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. X1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la fórmula (II):
(X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi).
Cuando A es una estructura parcial representada por la fórmula (II) y X2 es un grupo alquilo C1 a C6, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo. De éstos, son más preferidos el metilo y el etilo, siendo aún más preferido el metilo. El grupo alcoxi C1 a C6 puede ser un grupo alcoxi derivado del grupo alquilo antes mencionado. Entre dichos grupos, se prefieren un grupo alquilo C1 a C3 y un grupo alcoxi C1 a C3, siendo particularmente preferidos metilo y metoxi.
El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor. El átomo de halógeno del grupo halogenometilo es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor. Como ejemplos del grupo halogenometilo, se incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. De forma similar, el átomo de halógeno del grupo halogenometoxi es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de flúor. Como ejemplos del grupo halogenometoxi, se incluyen fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Cuando A es una estructura parcial representada por la fórmula (II), X2 y R1 pueden formar una estructura cíclica junto con una parte del esqueleto de quinolona (estructura de 3 átomos, es decir, el átomo de carbono al que se une 5 X2, el átomo de nitrógeno al que se une R1 y el átomo de carbono al que se unen tanto el primer átomo de carbono como el último átomo de nitrógeno). El anillo así formado es preferiblemente un anillo de 5 a 7 miembros y puede ser saturado o insaturado. La estructura cíclica puede tener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo y puede estar además substituida por un grupo alquilo C1 a C6 como se ha mencionado en relación a X2. Preferiblemente, la estructura cíclica tiene un átomo de oxígeno y está preferiblemente
10 substituida por un grupo metilo. Un ejemplo de tales estructuras preferidas es -O-CH2-CH(-CH3)-, en donde el átomo de carbono en el extremo derecho se une a un átomo de nitrógeno.
Cuando A es una estructura parcial representada por la fórmula (II) y el substituyente X2 no forma una estructura cíclica, X2 es preferiblemente metilo, etilo, metoxi, difluorometoxi, ciano, un átomo de flúor o un átomo de cloro, en 15 particular preferiblemente metilo, metoxi o difluorometoxi.
Cuando A es una estructura parcial representada por la fórmula (II) y el substituyente X2 forma una estructura cíclica, la estructura cíclica es preferiblemente un esqueleto de ácido 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico. Entre dichos esqueletos, se prefiere particularmente un esqueleto de 3-(S)
20 metilpiridobenzoxazina.
Según el método de la presente invención, se introduce un substituyente amino cíclico que tiene un segundo resto de amina en la posición 7 o un sitio equivalente del compuesto de quinolona a partir del compuesto (3). Como ejemplos de tales substituyentes, se incluyen (7S)-7-amino-7-metilespiro[2.4]hept-5-ilo, 3-metilaminopiperidin-1-ilo,
25 4-metilpiperazin-1-ilo y los siguientes substituyentes.
Entre ellos, se prefieren los siguientes grupos.
Por lo tanto, se emplea preferiblemente el compuesto (3), que es un compuesto de amina cíclica capaz de aportar estos substituyentes, en el método de la presente invención.
20 No se impone ninguna limitación particular sobre la sal del compuesto (3), en la medida en que la sal sea farmacéuticamente aceptable. Como ejemplos de la sal, se incluyen sales de ácidos minerales, tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos, nitratos y sulfatos; benzoatos; sales de ácidos sulfónicos orgánicos, tales como metanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos y p-toluensulfonatos; y sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como acetatos, propionatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos,
25 maleatos, malatos y mandelatos.
La base puede ser orgánica o inorgánica. Como ejemplos de la base que puede emplearse en la presente invención, se incluyen hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos y alcóxidos de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo (v.g., sodio, potasio, litio, magnesio o calcio); hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; reactivos de alquillitio, tales como n-butillitio, metillitio, diisopropilamiduro de litio; aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina y N,N-diisopropiletilamina; y compuestos heterocíclicos, tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina, Nmetilmorfolina, piridina y N-metilpiperidina. De éstos, se prefieren aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina y N,N-diisopropiletilamina, y compuestos heterocíclicos, tales como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina y N-metilpiperidina, siendo particularmente preferida la trietilamina. La base es generalmente utilizada en una cantidad, con respecto a la cantidad de compuesto (2), de 3 a 10 veces en moles (razón molar); en particular, es preferiblemente utilizada en una cantidad de 4 a 6 veces en moles (razón molar).
No se impone ninguna limitación particular sobre el solvente utilizado en la presente invención, en la medida en que no obstaculice la reacción. Como ejemplos de solventes hidrocarbonados, se incluyen n-hexano, n-pentano, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y xileno. Como ejemplos de solventes alcohólicos, se incluyen metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol y t-butanol. Como ejemplos de solventes etéricos, se incluyen éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), metil t-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), ciclopentil metil éter, dimetoxietano y 1,4-dioxano. Como ejemplos de solventes amida, se incluyen dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) y N-metil-2-pirrolidona (NMP). Como ejemplos de solventes de urea cíclica, se incluyen 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Como ejemplos de solventes halohidrocarbonados, se incluyen cloroformo, cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano (EDC). Como ejemplos del solvente, se incluyen además sulfóxido de dimetilo (DMSO), sulforano, acetonitrilo, ésteres de acetato y acetona. Estos solventes pueden ser usados solos o en combinación de dos o más especies. Entre estos solventes, se prefieren solventes amida, incluyendo dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) y N-metil-2-pirrolidona (NMP), y acetonitrilo, siendo particularmente preferido el acetonitrilo. La cantidad de solvente, que no puede ser predeterminada de manera inequívoca, es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 veces en peso con respecto a la de compuesto (2), preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 veces en peso.
El derivado de boro es un compuesto trifluorobórico. El trifluoroboro es preferiblemente utilizado en forma de un complejo etérico. Como ejemplos de dichos complejos etéricos, se incluyen un complejo de éter dietílico y un complejo de tetrahidrofurano. El derivado de boro es generalmente utilizado en una cantidad, con respecto a la cantidad de compuesto (2), de 1 a 10 veces en moles (razón molar); en particular, es preferiblemente utilizado en una cantidad de 1,5 a 3 veces en moles (razón molar).
En el método de la presente invención, está preferiblemente presente una sal de amina terciaria en la mezcla de reacción. Entre dichas sales, se utilizan preferiblemente sales de aductos de ácido de amina terciaria. No se impone ninguna limitación particular sobre la amina terciaria, en la medida en que la amina sea de naturaleza terciaria, y se puede emplear cualquier amina alifática, amina aromática, amina heterocíclica saturada o insaturada y amina compleja de las mismas. Como ejemplos de la amina terciaria, se incluyen las trialquilaminas (v.g., trietilamina, N,Ndietilisopropilamina y tributilamina) antes mencionadas; dialquilarilaminas (v.g., dimetilanilina y dietilanilina); Nmetilmorfolina; y N-metilpiperidina. El ácido que forma la sal de aducto de ácido puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Como ejemplos del ácido, se incluyen ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos orgánicos, tales como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el ácido oxálico y el ácido malónico; y ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido naftalenosulfónico, el ácido trifluorometanosulfónico y el ácido alcanforsulfónico. Entre estas sales, se prefieren las sales inorgánicas, y, por ejemplo, se emplean preferiblemente los clorhidratos. En general, la cantidad de la sal de amina terciaria empleada con respecto a la del compuesto (2) es preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 veces en moles (razón molar), en particular preferiblemente de 1,5 a 3 veces en moles (razón molar).
La sal de amina terciaria es preferiblemente añadida, en particular cuando el ácido que forma el compuesto de sal de amina cíclica para introducir un substituyente es un ácido débil.
La temperatura de reacción puede estar en un rango de desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. La reacción se completa en un período de aproximadamente 30 minutos a 78 horas.
Mediante el procedimiento antes mencionado, se produce un compuesto de ácido quinolonocarboxílico en donde el resto de ácido carboxílico se ha transformado en un substituyente quelato de boro. Se elimina el substituyente quelato de boro por hidrólisis tras completarse la reacción con una amina cíclica. Cuando se ha protegido el grupo amino, se desprotege el grupo amino, pudiéndose producir así un compuesto de quinolona de interés. No se impone ninguna limitación particular sobre las condiciones bajo las cuales se realiza la hidrólisis para eliminar el substituyente de boro y se lleva a cabo la hidrólisis en condiciones generalmente empleadas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la hidrólisis en un solvente alcohólico hidratado que contenga metanol, etanol, etc., o en un solvente amida hidratado que contenga dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), N-metil-2-pirrolidona (NMP), etc.
con calentamiento. La reacción es preferiblemente llevada a cabo a una temperatura de entre 80°C y el punto de ebullición del solvente empleado. Se puede realizar la desprotección en condiciones adecuadas dependiendo del grupo protector empleado. Por ejemplo, se somete el hidrolizado antes mencionado a hidrogenolisis o tratamiento con ácido clorhídrico concentrado. Tras completarse la reacción, se alcaliniza la mezcla de reacción con, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, y se neutraliza con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico. Se recuperan los cristales precipitados por filtración o se extraen con un solvente, tal como cloroformo. Se purifica el compuesto así producido mediante, por ejemplo, disolución en un solvente apropiado para recristalización, pudiéndose producir así un compuesto de quinolona de interés.
Se describirá a continuación la presente invención con detalle a modo de ejemplos, que no han de ser considerados como limitantes de la invención.
Ejemplo 1
�?cido 7-[(7S)-7-amino-7-metilespiro[2.4]hept-5-il]-1,4-dihidro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo3-quinolinocarboxílico dihidrato
Se agitó una solución en acetonitrilo (800 mL) que contenía ácido 6,7-difluoro-1,4-dihidro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (90 g), diclorhidrato de bencil-(7S)-7-metil-5azaespiro[2.4]heptan-7-amina (90 g), trietilamina (39,9 mL) y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (63,4 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volvió a añadir complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (6,3 mL) a la solución, seguido de agitación durante una hora a la misma temperatura. Se volvió a añadir trietilamina (159,5 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (900 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agitó la mezcla a 40°C durante 5 horas bajo hidrógeno en presencia de Pd 5%-C (4,5 g). A continuación, se añadieron trietilamina (90 mL) y agua (225 mL) a la mezcla de reacción así obtenida, seguido de agitación a 40°C durante una hora. Se eliminó el Pd-C por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadieron agua (720 mL) y metanol (180 mL) al residuo y se ajustó el pH del producto a 8 mediante el uso de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se agitó la mezcla así obtenida a 60°C durante 40 minutos y se ajustó el pH del producto a 7 mediante el uso de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para obtener de este modo 120,9 g del compuesto del título en forma de cristales de color marrón claro (rendimiento: 91%).
1H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1N) 8 ppm: 0,48-0,56 (2H,m), 0,66-0,76 (2H,m), 1,12 (3H,s), 1,42-1,63 (2H,m), 3,55 (3H,s), 3,59-3,72 (4H,m), 3,98-4,03 (1H,m), 4,79-5,03 (1H,m), 7,65 (1H,d,J=13,9Hz), 8,44 (1H,s).
Análisis elemental: Calculado C: 55,38%, H: 5,93%, N: 9,07%. Observado C: 55,19%, H: 5,98%, N: 9,19%.
Ejemplo 2
�?cido 7-[(7S)-7-amino-7-metilespiro[2.4]hept-5-il]-1,4-dihidro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo3-quinolinocarboxílico dihidrato
Se agitó una solución en acetonitrilo (24 mL) que contenía ácido 6,7-difluoro-1,4-dihidro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (3 g), diclorhidrato de (7S)-7-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7amina (3 g), trietilamina (1,34 mL) y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (2,68 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volvió a añadir complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (0,27 g) a la solución, seguido de agitación durante una hora a la misma temperatura. Se volvió a añadir trietilamina (5,37 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (30 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 2 horas y se evaporó el solvente. Se añadió metanol hidratado al 90% al residuo y se ajustó el pH del producto a 8 utilizando hidróxido de sodio acuoso 5N. Se agitó la mezcla así obtenida a 60°C durante 40 minutos y se ajustó el pH del producto a 7 utilizando una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a 5°C durante 16 horas. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para obtener de este modo 4,23 g del compuesto del título (rendimiento: 93%). Los datos espectrales de este compuesto coincidían con los obtenidos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
�?cido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-metilaminopiperidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico dihidrato
Se agitó una solución en acetonitrilo (30 mL) que contenía ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metoxi-4oxo-3-quinolinocarboxílico (3 g), diclorhidrato de 3-metilaminopiperidina (2,1 g), trietilamina (1,43 mL) y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (2,84 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se volvió a añadir trietilamina (5,71 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (30 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 6 horas y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió metanol hidratado al 80% (30 mL) al residuo y se ajustó el pH del producto a 8 mediante el uso de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para obtener de este modo 3,98 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,90-1,31 (4H,m), 1,31-2,12 (4H,m), 2,67-3,71 (5H,m), 3,77 (3H,s), 3,98-4,09 (1H,m), 7,85 (1H,d,J=11,1Hz), 8,78 (1H,s).
Análisis elemental: Calculado C: 56,69%, H: 6,62%, N: 9,74%. Observado C: 56,48%, H: 6,63%, N: 9,86%.
Ejemplo 4
�?cido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico 1/2 hidrato
Se agitó una solución en acetonitrilo (30 mL) que contenía ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo3-quinolinocarboxílico (3 g), diclorhidrato de 2-metilpiperazina (1,93 g), trietilamina (1,43 mL) y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (2,84 g) a temperatura ambiente durante una hora. Se volvió a añadir trietilamina (5,71 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (30 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 5 horas y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió metanol hidratado al 80% (30 mL) al residuo y se ajustó el pH del producto a 7 mediante el uso de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para obtener de este modo 3,55 g del compuesto del título (rendimiento: 91%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,02-1,31 (7H,m), 2,92-3,53 (7H,m), 3,77 (3H,s), 3,91-4,11 (1H, m), 7,85 (1H,d,J=12,3Hz), 8,79 (1H,s).
Análisis elemental: Calculado C: 59,37%, H: 6,03%, N: 10,93%. Observado C: 59,49%, H: 5,77%, N: 11,03%.
Ejemplo 5
�?cido 9-fluoro-(3S)-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6carboxílico
Se agitó una solución en acetonitrilo (30 mL) que contenía ácido 9,10-difluoro-(3S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico (3 g), diclorhidrato de 4-metilpiperazina (2,22 g), trietilamina (1,43 mL) y complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (2,84 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se volvió a añadir trietilamina (5,71 mL) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (30 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 24 horas y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió etanol (15 mL) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para obtener de este modo 3,55 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,63 (3H,d,J=7Hz), 2,38 (3H,s), 2,54-2,60 (4H,m), 3,40-3,44 (4H,m), 4,35-4,52 (3H,m), 7,76 (1H,d,J=11,8Hz), 8,64 (1H,s).
Análisis elemental: Calculado C: 59,82%, H: 5,58%, N: 11,63%. Observado C: 60,01%, H: 5,69%, N: 11,53%.
Ejemplo 6
�?cido 7-[(3R)-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
5 Se agitó una solución en acetonitrilo (45 mL) que contenía ácido 7-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico (3 g), clorhidrato de trietilamina (2,8 g) y complejo trifluoruro de borotetrahidrofurano (2,84 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron además sal del ácido oxálico de {1-[(3R)-pirrolidin-3-il]ciclopropil}carbamato de terc-butilo (3,54 g) y trietilamina (5,71 mL) a la mezcla de reacción,
10 seguido de agitación durante 10 horas a la misma temperatura. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió metanol (30 mL) al residuo. Se sometió la mezcla a reflujo durante 12 horas y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió metanol hidratado al 80% (20 mL) al residuo y se ajustó el pH del producto a 7 mediante el uso de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a 60°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recuperaron los cristales así producidos por filtración y se secaron, para
15 obtener de este modo 4,79 g del compuesto del título (rendimiento: 94%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 0,68-0,95 (4H,m), 1,29-1,58 (2H,m), 1,42 (3H,s), 1,71-1,91 (1H, m), 2,03-2,15 (1H,m), 2,22-2,40 (1H, m), 3,36-3,71 (4H, m), 3,52 (3H,s), 3,79-3,90 (1H,m), 4,74-5,05 (1H,m), 4,99 (1H,s amp.), 6,94 (1H,d,J=9,2Hz), 8,06 (1H, d, J=9,2Hz) ,8,65 (1H, d, J=3,1Hz), 15,18 (1H,s amp.).
20 Análisis elemental: Calculado C: 62,26%, H: 6,43%, N: 8,38%. Observado C: 62,14%, H: 6,47%, N: 8,43%.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):[donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente10 substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo15 de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino20 C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar25 (a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un30 grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o
- (b)
- un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno
- o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6;
35 "A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:40 alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi, donde X2 y R1 pueden integrarse con una parte del esqueleto para formar un anillo, y el anillo formado puede tener un grupo alquilo C1 a C6 como substituyente); W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo45 alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y R3 o R4 pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino como50 substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo cicloalquilo C3 a C6); X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por consistir el método en permitir una reacción en una mezcla que contiene un compuesto representado por la fórmula (2):(donde X representa un átomo de halógeno y R1, R2, X1 y A tienen los mismos significados que los definidos 10 anteriormente), una sal de un compuesto representado por la fórmula (3):(donde W, Y, R3, R4 y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente] y un derivado de boro en un15 solvente en presencia de una base, para formar así un compuesto quelato de boro, siendo dicho derivado de boro un compuesto trifluorobórico, y eliminar el resto de quelato de boro del compuesto quelato de boro. - 2. El método de producción según la reivindicación 1, donde el compuesto trifluorobórico es un complejo 20 trifluoroboro-éter dietílico o un complejo trifluoroboro-tetrahidrofurano.
- 3. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde se deja que la mezcla provoque una reacción en presencia de una sal de una amina terciaria.
- 25 4. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el solvente es un solvente hidrocarbonado, un solvente alcohólico, un solvente etérico, un solvente amida, un solvente urea cíclica, un solvente halohidrocarbonado, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, acetonitrilo, un éster de acetato, acetona o una combinación de éstos.
- 30 5. El método de producción según la reivindicación 4, donde el solvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, Nmetil-2-pirrolidona o acetonitrilo.
- 6. El método de producción según la reivindicación 1, donde la base es un hidróxido, un carbonato, unhidrogenocarbonato, un alcóxido de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, un hidruro metálico, un reactivo de 35 alquillitio, una amina terciaria o un compuesto heterocíclico.
- 7. El método de producción según la reivindicación 6, donde la base es trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,Ndiisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, dimetilanilina, Nmetilmorfolina, piridina o N-metilpiperidina.
- 8. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto trifluorobórico está presente en una razón molar en relación al compuesto (2) de 1 a 10.
- 9. El método de producción según la reivindicación 8, donde el compuesto trifluorobórico está presente en una razón 45 molar en relación al compuesto (2) de 1,5 a 3.
-
- 10.
- El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es una sal de aducto de ácido de amina terciaria.
-
- 11.
- El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es una sal de trialquilamina, una sal de dialquilarilamina, una sal de N-metilmorfolina o una sal de N-metilpiperidina.
-
- 12.
- El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es un clorhidrato.
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