JP5282029B2 - キノロンカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

本発明は、抗菌活性および安全性の高いキノロン化合物の簡便かつ高収率な製造方法に関する。

キノロン化合物は、キノロン母核の７位（またはその相当位。）に第２のアミノ基部分を有する環状アミン置換基を有する構造が一般的である。このようなキノロン化合物の構築は、通常、７位がハロゲン化されたキノロンカルボン酸化合物に対して、環状アミン化合物を反応させることによって実施されている。さらに、キノロンカルボン酸化合物のカルボン酸部位をホウフッ化水素酸エステル若しくはホウ酸エステルへ変換した後に、環状アミン化合物を反応させることで、収率の向上や反応部位特異性の向上を図っている（特許文献１〜３、非特許文献１〜４）。

さらに、工業的な観点から、キノロンカルボン酸誘導体を効率的に得るために、アルキルホウ酸エステルを添加剤として加える方法（特許文献４）やワンポット法（特許文献５）等が開発されてきた。
特開昭６２−２５２７７２号公報 特開昭６３−３１６７５７号公報 特開平３−９５１７７号公報 特開平５−２９４９３８号公報 国際公開第２００５／０４７２６０号パンフレット Ｍａｊｉｄ Ｍ．Ｈｅｒａｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，５７９． Ｌｉｕ Ｍｉｎｇ−Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１２，１１３０． Ｌｉｕ Ｍｉｎｇ−Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００４，３５，３，１２９． Ｌｉｕ Ｍｉｎｇ−Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００４，３５，７，３８５．

例えば特許文献３の方法では、遊離体のアミン化合物の反応では良好な収率（７２−８１％）でキノロンカルボン酸誘導体が得られるものの、この環状アミン化合物遊離体は化学的安定性や操作性に問題があった。そこで安定性および操作性に優れる環状アミン化合物として、そのアミン化合物を塩とした塩化合物を用いて反応を実施した場合では、収率が遊離体のアミン化合物での反応に及ばず（４９％）、工業的製法としては問題であった。

一方、特許文献４の方法においても、安定性および操作性にも優れる環状アミンの塩化合物を使用してキノロンカルボン酸誘導体を得た例はなく、また、カルボン酸部位をホウフッ化水素酸エステルへ変換するために高価なシリル化剤を使用したシリルエステルを経由する方法が必要で工程として煩雑であり、より簡便な方法が求められていた。

したがって本発明の目的は、安定性かつ操作性に優れた環状アミン塩化合物を使用して効率的な反応を可能ならしめ、更に高価なシリル化剤の使用を回避して廃棄物量も減少させ、地球に優しいプロセスを確立することにある。

本発明者らが鋭意研究した結果、溶媒中、塩基存在下、下記の式（２）の化合物と、環状アミンの塩と、ホウ素誘導体とを反応させることにより、シリルエステルを経由することなく、しかもワンポットで目的とするキノロンカルボン酸誘導体を効率的に合成する方法を完成させ、工業的に有利なキノロン系合成抗菌剤の製法を提供できることを見出した。

すなわち本発明は、式（２）：

［式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよいアミノ基、水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子または次式：

（式中、Ｘ^２は水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を意味するが、このＸ^２と上記Ｒ^１は母核の一部を含んで一体化してもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で示される部分構造を意味する。］
で示される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式（３）：

［式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、炭素数３から６のシクロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、または炭素数２から６のアルキニル基を示すが、このうちシクロアルキル基の場合はアミノ基を置換基として有していてもよく、またアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらにアルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数３から６のシクロアルキルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、フリル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれる基１または２以上を置換基として有していてもよく、さらにこれらのＲ^３およびＲ^４は一体化して、
（ａ）これらが結合する炭素原子を含んで、３員環から６員環の環状構造を形成してスピロ環構造を形成してもよく、スピロ環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、このようにして形成された環には、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基またはアミノ基が置換していてもよく、さらにこのアルキル基はハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、アルコキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として有してもよい。あるいは、
（ｂ）二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基１または２を有していてもよい。
Ｗは、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、−ＮＲ^６−を示し、ここでＲ^５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示すが、このうちシクロアルキル基の場合はアミノ基を置換基として有していてもよく、さらにアルキル基の場合は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基１または２以上を置換基として有していてもよく、あるいはこのＲ^５と上記Ｒ^３またはＲ^４は、これらが結合する炭素原子を含んで炭素数３〜６のシクロアルカンまたは５〜７員の飽和複素環を形成してもよく、このようにして形成されたシクロアルカンまたは飽和複素環は、炭素数１から６のアルキル基もしくはアミノ基を置換基として有していてもよい。
Ｒ^６は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数３から６のシクロアルキル基を意味する。Ｙは、水素原子、飽和異項環上の任意の炭素原子に結合するアミノ基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数３から６のシクロアルキル基、化学的手段により容易にアミノ基もしくは炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換可能な基を示し、ｎは０〜２を示す。］
で示される化合物の塩、およびホウ素誘導体を反応させ、得られるホウ素キレート化合物からホウ素キレートを切断することを特徴とする、式（１）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｗ、Ｘ^１、Ｙ、およびｎは先の定義に等しい。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法に関するものである。

本発明によれば、キノロン誘導体を得るために優れるところの反応性が向上したキノロンカルボン酸誘導体のホウフッ化水素酸エステルもしくはホウ酸エステルへの変換が、縮合反応の一方の原料として利用するために安定でかつ操作性に優れた環状アミンの塩化合物と塩基の存在下、簡便でかつ単離することなく、反応混合物内での実施が可能となったため、単離ロスのない反応が可能となった。また、縮合反応に関してもワンポット法にて行なうことが可能となったため、作業者が中間体に暴露される危険性も低下するとともに、収率の大幅な向上が達成された。これによって、工業的な観点から、目的とする式（１）の化合物を高収率にて、簡便に製造することが可能となった。

本発明の方法において使用されるキノロンカルボン酸化合物は、次の式（２）：

［式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよいアミノ基、水素原子、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子または次式：

（式中、Ｘ^２は水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を意味するが、このＸ^２と上記Ｒ^１は母核の一部を含んで一体化してもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で示される部分構造を意味する。］
で示される化合物（以下、化合物（２）と言う。）である。

Ｒ^１が置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基であるときに、この置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を挙げることができる。これらのうちではハロゲン原子が好ましい。

Ｒ^１が、炭素数１から６のアルキル基であるときは、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、これらのうちではエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

Ｒ^１が、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、これらのうちではエチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲノ置換アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基、１−メチル−１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル基、１，１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロエチル基等を挙げることができ、これらのうちでは２−フルオロエチル基および１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基が好ましい。

Ｒ^１が、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基であるとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を挙げることができるが、これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。ここに置換する基としては、ハロゲン原子、メチル基、およびフェニル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。置換する置換基の数は１または２でよいが、好ましくは１である。すなわち、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピルがより好ましく、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基が好ましい。

Ｒ^１が、置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、この置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を挙げることができる。これらのうちではハロゲン原子が好ましい。

Ｒ^１が、ハロゲン置換フェニル基であるとき、ハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。ハロゲン置換フェニル基はさらに置換基を有していてもよく、この置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基が好ましい。このような置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基としては、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−フルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基等を挙げることができ、これらのなかでは２，４−ジフルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。

Ｒ^１が、置換基を有していてもよいヘテロアリール基であるとき、ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる複素原子を１または２以上を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子１または２を含む５員環または６員環の含窒素芳香族複素環基である。具体的にはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、チアオゾリル基、オキサゾリル基等を挙げることができ、これらのうちではピリジル基が好ましい。

Ｒ^１が、置換基を有していてもよいヘテロアリール基であるとき、この置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を挙げることができる。これらのうちではハロゲン原子が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１から２が好ましい。この他、アミノ基または水酸基を好ましい例として挙げることができ、さらにメチル基も好ましい。

ハロゲン置換ヘテロアリール基はさらに置換基を有していてもよく、このような置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基としては、６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基が好ましい。

上記のＲ^１としては、シクロプロピル基、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基が好ましく、より好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である。

Ｒ^２は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を意味する。

このうち、アミノ基の場合は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよい。

Ｒ^２が、炭素数１から６のアルキル基の場合、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、特にメチル基が好ましい。

Ｒ^２が、ハロゲノメチル基である場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。

Ｒ^２が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。

このような保護基の例として、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラリキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；ｔｅｒｅｔ−ブチル基、ベンジル基、パラノトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基、または（置換）アラルキル基；メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。これらの置換基によっては保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましい。

炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることができるが、メトキシ基が好ましい。

炭素数２から６のアルケニル基または炭素数２から６のアルキニル基としては炭素数２のものが好ましい。

上記のうち、Ｒ^２としては、水素原子、アミノ基、水酸基、メチル基、およびメトキシ基が好ましく、水素原子、アミノ基が特に好ましい。

Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｘ^１は水素原子またはハロゲン原子を意味する。これらのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。Ｘ^１は水素原子またはフッ素原子が好ましい。

Ａは、窒素原子または式（ＩＩ）

で表わされる部分構造を示し、Ｘ^２は水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を意味する。

Ａが式（ＩＩ）で示される部分構造であって、Ｘ^２が炭素数１〜６のアルキル基のとき、直鎖状または分枝状のいずれのアルキル基でもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。さらに、炭素数１〜６のアルコキシ基としては前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよい。これらのうちで、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、特にメチル基またはメトキシ基が好ましい。

ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲノメチル基のハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲノメチル基としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を挙げることができる。ハロゲノメトキシ基も同様にして、ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子であり、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基を挙げることができる。

Ａが、式（ＩＩ）で示される部分構造であるとき、Ｘ^２とＲ^１とがキノロン骨格の一部（Ｘ^２が結合している炭素原子、Ｒ^１が結合している窒素原子、この両者が結合している核間の炭素原子の３個。）を含んで環状構造を形成してもよい。ここで形成される環は、５〜７員環の大きさが好ましく、環は飽和でも不飽和でもよい。この環状構造は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにＸ^２で説明した炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい。環状構造としては、酸素原子を含み、さらにメチル基で置換されていることが好ましい。この様な部分構造としては、式：−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（−ＣＨ_３）−の構造（右端の炭素原子が窒素原子に結合する）のものが好ましい。

Ａが式（ＩＩ）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ^２が環状構造を形成しないときにＸ^２として好ましいのは、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、フッ素原子および塩素原子であり、特に、好ましいのは、メチル基、メトキシ基、およびジフルオロメトキシ基である。

Ａが式（ＩＩ）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ^２が環状構造を形成するときに好ましいのは、２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特に３−（Ｓ）−メチルピリドベンゾオキサジン骨格が好ましい。

本発明の方法によって、化合物（３）からキノロン化合物の７位またはその相当位に第２のアミン部分を有する環状アミノ置換基が導入されるが、このような置換基の例として例えば、（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチルスピロ［２．４］ヘプト−５−イル基、３−メチルアミノピペリジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基等を挙げることができる他、次のものを挙げることができる。

これらのうちでは次のものが好ましい。

したがって、これらの置換基を与えることのできる環状アミン化合物である化合物（３）が、好ましく本発明の方法に使用することができる。
化合物（３）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩を挙げることができる。

塩基としては、有機または無機のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびアルコキサイド等、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その他、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の複素環化合物を用いることができる。これら塩基のうち、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の複素環化合物が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。使用量は、化合物（２）に対して、通常、３から１０倍量（モル比）が好ましく、４から６倍量（モル比）が特に好ましい。

使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等が挙げられる。アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられる。環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等が挙げられる。この他に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、アセトニトリルが好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。使用する溶媒の量については一概には言えないが、化合物（２）に対して、通常１から１００重量倍程度、好ましくは５から１５重量倍程度の範囲である。

ホウ素誘導体としては、トリハロゲノホウ素化合物が好ましく、トリフルオロホウ素化合物が好ましい。トリフルオロホウ素はエーテル錯体として好適に使用することができる。このようなエーテル錯体としては、ジエチルエーテル錯体、テトラヒドロフラン錯体等を好適に使用することができる。使用量は、化合物（２）に対して、通常、１から１０倍量（モル比）が好ましく、１．５から３倍量（モル比）が特に好ましい。

本発明の方法においては、反応混合物中に三級アミン塩を存在させるのが好ましく、そのような三級アミン塩としては、三級アミンの酸付加塩を好適に使用することができる。三級アミンは三級であれば脂肪族、芳香族、または飽和もしくは不飽和の複素環化合物のアミン、さらにはこれらが複合したアミンのいずれでもよい。例えば前記のトリアルキルアミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン等）や、ジアルキルアリールアミン（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等の三級アミンを挙げることができる。酸付加塩を構成する酸は、無機酸、有機酸のいずれであってもよく、塩酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸を挙げることができる。これらのうち、無機塩が好ましく、例えば塩酸塩を好適に使用することができる。使用量は、化合物（２）に対して、通常、１から１０倍量（モル比）が好ましく、１．５から３倍量（モル比）が特に好ましい。
三級アミン塩は、置換基導入用の環状アミン化合物の塩化合物において、塩を形成している酸が弱酸であるようなときには添加することが好ましい。

反応温度は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度でよい。反応は、およそ３０分からおよそ７８時間の間で完結する。

上記の方法によって、キノロンカルボン酸部分が置換ホウ素キレートとなった化合物が生成するので、環状アミンとの反応終了後にこのホウ素置換基部分を加水分解して切断し、次いでアミノ基の保護基が存在する場合には脱保護することにより、キノロン化合物を得ることができる。ホウ素置換基の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等の含水アルコール溶媒もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の含水アミド系溶媒中、加熱することにより実施できる。反応は８０℃から溶媒の沸点の温度範囲にて行なうのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例えば、上記加水分解物を、水素化分解や濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、適宜な酸、例えば塩酸にて中和後、析出した結晶をろ取、もしくはクロロホルム等の溶媒にて抽出し、得られた化合物を適当な溶媒を用いた再結晶操作等、適宜精製してキノロン化合物を得ることができる。

［実施例］
以下に実施例をもって本願発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、またこれらは如何なる意味においても限定的に解釈してはならない。

実施例１ ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチルスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・２水和物
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９０ｇ）、ベンジル−（７Ｓ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩（９０ｇ）、トリエチルアミン（３９．９ｍｌ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（６３．４ｍｌ）のアセトニトリル溶液（８００ｍｌ）を室温にて３０分攪拌後、さらに三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（６．３ｍｌ）を加え、そのままの温度にて１時間攪拌した。さらにまた、トリエチルアミン（１５９．５ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール（９００ｍｌ）を加え６時間加熱還流した。室温まで冷却後、５％Ｐｄ−Ｃ（４．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃にて５時間攪拌した後、反応液にトリエチルアミン（９０ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）を加え、４０℃にて１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣へ水（７２０ｍｌ）およびメタノール（１８０ｍｌ）を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整した。６０℃にて４０分間攪拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７へ調整し、室温にて１時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物を淡褐色結晶として１２０．９ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．４８−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．６３（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．７９−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５５．３８％、Ｈ；５．９３％、Ｎ；９．０７％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５５．１９％、Ｈ；５．９８％、Ｎ；９．１９％

実施例２ ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチルスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・２水和物
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３ｇ）、（７Ｓ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩（３ｇ）、トリエチルアミン（１．３４ｍｌ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．６８ｇ）のアセトニトリル溶液（２４ｍｌ）を室温にて３０分攪拌後、さらに三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（０．２７ｇ）を加え、そのままの温度にて１時間攪拌した。さらにまた、トリエチルアミン（５．３７ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え２時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣に９０％含水メタノールを加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整した。６０℃で４０分間攪拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７へ調整後、５℃で１６時間攪拌した．結晶を濾取・乾燥し，標題化合物を４．２３ｇ（収率９３％）得た。各種スペクトルデータは、実施例１と一致した。

実施例３ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・２水和物
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３ｇ）、３−メチルアミノピペリジン二塩酸塩（２．１ｇ）、トリエチルアミン（１．４３ｍｌ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．８４ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を室温で２時間攪拌後、トリエチルアミン（５．７１ｍｌ）を加え、さらに室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、８０％含水メタノール３０ｍｌを加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、室温にて１６時間攪拌した。得られた結晶を濾取して乾燥し、標題化合物を３．９８ｇ（収率９２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：０．９０−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３１−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６７−３．７１（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５６．６９％、Ｈ；６．６２％、Ｎ；９．７４％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５６．４８％、Ｈ；６．６３％、Ｎ；９．８６％

実施例４ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・１／２水和物
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３ｇ）、２−メチルピペラジン二塩酸塩（１．９３ｇ）、トリエチルアミン（１．４３ｍｌ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．８４ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を室温にて１時間攪拌後、トリエチルアミン（５．７１ｍｌ）を加え、さらに室温で２４時間攪拌した．溶媒を減圧留去後，残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、８０％含水メタノール（３０ｍｌ）を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、室温にて１６時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物を３．５５ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．０２−１．３１（７Ｈ，ｍ），２．９２−３．５３（７Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．１１（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５９．３７％、Ｈ；６．０３％、Ｎ；１０．９３％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５９．４９％、Ｈ；５．７７％、Ｎ；１１．０３％

実施例５ ９−フルオロ−（３Ｓ）−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
９，１０−ジフルオロ−（３Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３ｇ）、４−メチルピペラジン二塩酸塩（２．２２ｇ）、トリエチルアミン（１．４３ｍｌ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．８４ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌後、トリエチルアミン（５．７１ｍｌ）を加え、さらに室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、エタノール（１５ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物を３．５５ｇ（収率９２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５９．８２％、Ｈ；５．５８％、Ｎ；１１．６３％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６０．０１％、Ｈ；５．６９％、Ｎ；１１．５３％

実施例６ ７−［（３Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−ピロリジン−１−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（３ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（２．８ｇ）および三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．８４ｇ）のアセトニトリル溶液（４５ｍｌ）を室温にて３０分攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］シクロプロピル｝カルバメート・シュウ酸塩（３．５４ｇ）およびトリエチルアミン（５．７１ｍｌ）を加え、そのままの温度にて１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残渣にメタノール（３０ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、８０％含水メタノール（２０ｍｌ）を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７に調整後、６０℃にて３０分攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物を４．７９ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．６８−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．７４−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６２．２６％、Ｈ；６．４３％、Ｎ；８．３８％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６２．１４％、Ｈ；６．４７％、Ｎ；８．４３％

Claims (3)

1. 式（２）：
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ²は、置換基を有していてもよいアミノ基、水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｘ¹は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子または次式：
   

   

   （式中、Ｘ²は水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を意味するが、このＸ²と上記Ｒ¹は母核の一部を含んで一体化してもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
   で示される部分構造を意味する。］
   で示される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式（３）：
   

   

   ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、炭素数３から６のシクロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、または炭素数２から６のアルキニル基を示すが、このうちシクロアルキル基の場合はアミノ基を置換基として有していてもよく、またアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらにアルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数３から６のシクロアルキルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、フリル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれる基１または２以上を置換基として有していてもよく、さらにこれらのＲ³およびＲ⁴は一体化して、
   （ａ）これらが結合する炭素原子を含んで、３員環から６員環の環状構造を形成してスピロ環構造を形成してもよく、スピロ環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、このようにして形成された環には、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基またはアミノ基が置換していてもよく、さらにこのアルキル基はハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、アルコキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として有してもよい。あるいは、
   （ｂ）二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基１または２を有していてもよい。
   Ｗは、−ＣＨＲ⁵−、−Ｏ−、−ＮＲ⁶−を示し、ここでＲ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示すが、このうちシクロアルキル基の場合はアミノ基を置換基として有していてもよく、さらにアルキル基の場合は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基１または２以上を置換基として有していてもよく、あるいはこのＲ⁵と上記Ｒ³またはＲ⁴は、これらが結合する炭素原子を含んで炭素数３〜６のシクロアルカンまたは５〜７員の飽和複素環を形成してもよく、このようにして形成されたシクロアルカンまたは飽和複素環は、炭素数１から６のアルキル基もしくはアミノ基を置換基として有していてもよい。
   Ｒ⁶は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数３から６のシクロアルキル基を意味する。Ｙは、水素原子、飽和異項環上の任意の炭素原子に結合するアミノ基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数３から６のシクロアルキル基、化学的手段により容易にアミノ基もしくは炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換可能な基を示し、ｎは０〜２を示す。］
   で示される化合物の塩、およびトリフルオロホウ素化合物を反応させ、得られるホウ素キレート化合物からホウ素キレートを切断することを特徴とする、式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｗ、Ｘ¹、Ｙ、およびｎは先の定義に等しい。］
   で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法。
2. トリフルオロホウ素化合物が、トリフルオロホウ素ジエチルエーテル錯体またはトリフルオロホウ素テトラヒドロフラン錯体である請求項１記載の製造方法。
3. 反応混合物中にさらに三級アミン塩を存在させるものである請求項１又は２に記載の製造方法。