KR102016973B1 - 옥사졸 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 옥사졸 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112015029159264-pct00082

상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, Ar1은 저급 알킬 기 등으로 치환된 페닐 기 또는 저급 알킬 기 등으로 치환된 피리딜 기이고, X2, X3 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.

Description

옥사졸 화합물을 제조하는 방법 {METHOD FOR PRODUCING OXAZOLE COMPOUND}
본 발명은 옥사졸 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
특허 문헌 1은 포스포디에스테라제4 (PDE4)에 대한 특이적 억제 활성을 나타내는 옥사졸 화합물을 보고하고 있다. 특허 문헌 1은 옥사졸 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이는 반응식 1 내지 반응식 12를 그의 전형적인 방법으로서 나타낸다.
특히, 반응식 10은 디할로케톤 화합물 (12) (구체적으로 1,3-디클로로-2-프로파논)을 아미드 화합물 (13)과 반응시켜 옥사졸 고리를 갖는 화합물 (14)을 제조하고; 프탈이미드 기를 갖는 화합물 (16)을 히드라진 (17)과 반응시켜 1급 아민 화합물 (5a)을 제조하는 것을 개시하고 있다.
그러나, 출발 물질 디할로케톤 화합물 (12)은 강한 자극성 및 최루성을 나타내고; 또한, 히드라진 (17)은 농축 및 탈수 공정 동안 폭발의 위험성을 갖기 때문에, 그의 제조 종사자의 건강 및 안전성을 위해서는 이의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
또한, 특허 문헌 1에 개시된 옥사졸 화합물을 제조하는 방법에서는, 상기 언급된 반응식 10에서의 공정 이외에도 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 복수의 공정에 필요하다.
그러나, 표적 생성물을 산업적 규모로 제조하기 위해서는, 공정 전반에 걸쳐 고가이며 복잡한 칼럼 크로마토그래피가 불필요한 간단하며 효율적인 제조 공정이 요구된다.
인용문헌 목록
특허 문헌
PTL 1: WO 번호 2007/058338 (JP2009-515872A)
본 발명의 목적은 옥사졸 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 기재된 특허 문헌 1의 목적을 달성하기 위한 광범위한 조사를 수행하였고, 하기 기재된 제조 방법을 사용함으로써 상기 언급된 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 추가의 조사를 수행하였고, 이에 따라 본 발명이 달성되었다.
본 발명은 하기에 기재된 옥사졸 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
항목 1. 하기 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물.
Figure 112015029159264-pct00001
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이다.
항목 2. 항목 1에 있어서, 화학식 (12)에서 R1이 메틸 또는 디플루오로메틸 기이고, R2가 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸 기인 화합물.
항목 3. (a) 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 염기의 존재 하에 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(d) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00002
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, X2 및 X3은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이다.
항목 4. 항목 3에 있어서, 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을
(ａ') 염기의 존재 하에 화학식 (3)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (4)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(ｂ') 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (5)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(ｃ') 화학식 (5)에 의해 나타내어지는 화합물을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시켜 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00003
상기 식에서, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의된 바와 같다.
항목 5. (a) 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 염기의 존재 하에 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(e) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(f) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(g) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(h) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00004
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2, X3 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
항목 6. (e) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(f) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(g) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(h) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00005
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X9는 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
항목 7. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (32)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00006
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R7은 저급 알카노일 기이고, X8은 할로겐 원자이다.
항목 8. 항목 7에 있어서, 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을
(ａ') 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (29)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(ｂ') 염기의 존재 하에 화학식 (29)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (30)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(ｃ') 화학식 (30)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (31)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(ｄ') 화학식 (31)에 의해 나타내어지는 화합물을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시켜 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00007
상기 식에서, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, X3은 할로겐 원자이고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
항목 9. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (32)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(e) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(f) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00008
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R7은 저급 알카노일 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X4는 이탈기이고, X8 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
항목 10. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(e) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(f) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00009
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
항목 11. (a) 화학식 (20)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (22)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 (22)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (23)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 화학식 (23)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X6)로 전환시켜 화학식 (24)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식 (24)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (25)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시킨 다음, 생성물을 산으로 처리하여 화학식 (26)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
(e) 염기의 존재 하에 화학식 (26)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (27)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112015029159264-pct00010
상기 식에서, R3은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R4는 저급 알킬 기, 시클로알킬-저급 알킬 기 또는 저급 알케닐 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R6은 저급 알킬 기이고, Ar2는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2 및 X7은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X6은 이탈기이다.
본 발명은 옥사졸 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 이 방법은 그의 제조 공정 전반에 걸쳐 디할로케톤 화합물 및 히드라진을 사용하지 않기 때문에, 이는 그의 제조 종사자의 건강 및/또는 안전성의 관점에서 바람직하다. 또한, 이 방법은 제조 공정 전반에 걸쳐 고가이며 복잡한 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 표적 생성물의 단리 및 정제를 가능하게 하기 때문에, 이는 바람직하게는 산업적 규모에서 효과적인 방법으로서 사용된다.
실시양태의 설명
본 발명은 하기에 상세히 설명된다.
1. 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법
화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물은 반응식 1에 나타낸 반응 단계를 통해 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112015029159264-pct00011
상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X1, X2, X3 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
화합물 (3)→(3'):
화합물 (3')은 염기의 존재 하에 화합물 (3)을 화합물 (4)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸이 바람직하고, 이소프로필 및 이소부틸이 보다 바람직하다.
X1에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히, 염소, 브로민 및 아이오딘이 바람직하다.
상기 기재된 반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
염기로서, 공지된 무기 및 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘) 및 알칼리 금속 저급 (C1-C3) 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드)를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 이들 염기가 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히, 알칼리 금속 카르보네이트 (특히, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화학식 (3)에 의해 나타내어지는 화합물의 mol당 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 6 mol이다.
상기 반응을 수행하는 경우에, 알칼리 금속 아이오다이드, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 아이오딘화나트륨을 필요에 따라 반응 촉진제로서 반응 시스템에 첨가할 수 있다.
반응 촉진제를 사용하는 경우에, 사용되는 양은 화합물 (4)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
화합물 (3) 및 화합물 (4) 사이의 비율은 일반적으로 화합물 (3)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 화합물 (4)이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온 부근 내지 약 85℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (3')→(5):
화합물 (5)은 화합물 (3')을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (3')의 가수분해 반응은 일반적으로 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림) 및 아세토니트릴을 포함한다. 특히, 물 및 알콜성 용매 (메탄올 또는 에탄올)의 혼합 용매가 바람직하다. 알콜성 용매 (특히, 메탄올 및 에탄올)가 특히 바람직하다.
염기의 예는 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘)를 포함한다. 일반적으로, 알칼리 금속 히드록시드는 그의 수용액 형태로 사용할 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨 수용액이 언급될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (3')의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온 부근 내지 약 85℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (5)→(6):
화합물 (6)은 화합물 (5)을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 용매 중에서 축합제의 존재 하에 화합물 (5)을 암모니아와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 아세토니트릴이 바람직하다.
축합제의 예는 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSC), 디페닐포스포릴 아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 염 (예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 2-클로로-4,6-디메톡시 트리아진 (CDMT)을 포함한다. 특히, CDI가 바람직하다.
사용되는 축합제의 양은 일반적으로 화합물 (5)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 등을 필요에 따라 축합제와 조합하여 첨가제 (활성화제)로서 사용할 수 있다.
첨가제를 사용하는 경우에, 그의 양은 일반적으로 축합제의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
반응은 필요에 따라 염기를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 염기의 예는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 및 질소-함유 방향족 화합물, 예컨대 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
염기/염기들을 사용하는 경우에, 그의 양은 일반적으로 화합물 (5)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
암모니아로서 일반적으로 수성 암모니아를 사용할 수 있다.
사용되는 암모니아의 양은 일반적으로 화합물 (5)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 10 mol이다.
전형적으로, 반응은 화합물 (5)을 축합제 및 임의로 첨가제와 반응시켜 활성 에스테르를 제조하고, 생성된 혼합물을 암모니아와 추가로 반응시켜 수행할 수 있다.
활성 에스테르의 제조 및 후속적인 암모니아와의 반응에 대한 반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 대략 빙냉 내지 실온의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (6)→(8):
화합물 (8)은 화합물 (6)을 화합물 (7)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
X2에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히, 염소, 브로민 및 아이오딘이 바람직하고, 브로민이 특히 바람직하다.
R5에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C3)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 알콜성 용매 (특히, 메탄올 및 에탄올)가 바람직하다.
화합물 (6) 및 화합물 (7) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온 부근 내지 약 85℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
대안적으로, 화합물 (8)은 화합물 (6)을 피루브산 에스테르 (21) 및 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 피루브산 에스테르 (21)와 할로겐화제 사이의 반응에 의해 일단 화합물 (7)을 생성하고, 수득한 생성물을 화합물 (6)과 반응시켜 화합물 (8)을 제조하는 것으로 여겨진다. 피루브산 에스테르 (21)와 할로겐화제 사이의 반응에 의해 생성된 화합물 (7)은 단리하여 또는 단리하지 않고 화합물 (6)과 반응시킬 수 있다.
반응은 일반적으로 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는 상기 기재된 화합물 (6)과 화합물 (7) 사이의 반응에 사용된 것을 포함한다.
할로겐화제의 예는 할로겐 (X2 2: 여기서 X2는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브로민 및 아이오딘임) 및 N-할로숙신이미드 (예를 들어, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 등)를 포함한다. 특히, 브로민이 바람직하다.
화합물 (6) 및 피루브산 에스테르 (21) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
피루브산 에스테르 (21) 및 할로겐화제 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 실온 부근 내지 대략 용매의 비점의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (8)→(9):
화합물 (9)은 화합물 (8)을 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 용매의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌글리콜), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아미드 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올 및 에탄올)가 바람직하다.
탈벤질화 반응에 적합한 촉매의 예는 백금 촉매 (예를 들어, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금 및 백금 와이어), 팔라듐 촉매 (예를 들어, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐 탄소, 황산팔라듐/황산바륨 및 탄산팔라듐/탄산바륨), 니켈 촉매 (예를 들어, 환원 니켈, 산화니켈 및 레이니(Raney) 니켈), 코발트 촉매 (예를 들어, 환원 코발트 및 레이니 코발트) 및 철 촉매 (예를 들어, 환원 철)를 포함한다. 특히, 팔라듐 촉매 (특히, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐 및 팔라듐 탄소)가 바람직하다.
탈벤질화 반응에 사용되는 촉매의 양은 특정하게 제한되지 않고, 바람직하게는 예를 들어 화합물 (8)의 100 중량부당 5 내지 10 중량부이다.
반응은 수소 분위기 하에 수행하고, 여기서 수소의 압력은 일반적으로 약 0.1 내지 0.5MPa이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 120℃이고, 반응 시간은 일반적으로 약 30분 내지 24시간이다.
화합물 (9)+(10)→(11):
화합물 (11)은 염기의 존재 하에 화합물 (9)을 화합물 (10)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R11에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
R11에 의해 나타내어지는 할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 상기와 같은 저급 알킬 기의 탄소 원자에 결합된 적어도 1개 (바람직하게는, 1 내지 7개, 특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 브로모디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타플루오로이소프로필을 포함한다. 특히, 디플루오로메틸이 바람직하다.
R11에 의해 나타내어지는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에서, Y에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린 및 염소를 포함한다. 특히, 플루오린이 바람직하다. R12에 의해 나타내어지는 알칼리 금속 원자의 예는 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함한다. 특히, 나트륨이 바람직하다. R12에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
상기 식에 의해 나타내어지는 기의 예는 -CF2COONa, -CCl2COONa, -CF2COOCH3 및 -CF2COOCH2CH3을 포함한다.
R1에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기 및 할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 상기 기재된 R11에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기 및 할로겐 치환된 저급 알킬 기를 포함한다.
X3에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히, 염소, 브로민 및 아이오딘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 용매의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
염기로서, 공지된 무기 및 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 저급 (C1-C3) 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드) 및 알칼리 금속 히드라이드 (예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화 칼륨)를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 이들 염기가 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트 (특히, 탄산나트륨 및 탄산칼륨)이다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (9)의 mol당 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 6 mol이다.
상기 반응을 수행하는 경우에, 알칼리 금속 아이오다이드, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 아이오딘화나트륨을 필요에 따라 반응 촉진제로서 반응 시스템에 첨가할 수 있다.
반응 촉진제를 사용하는 경우에, 사용되는 양은 화합물 (10)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
화합물 (9) 및 화합물 (10) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온 부근 내지 약 85℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (11)→(12):
화합물 (12)은 화합물 (11)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 용매 중에서 화합물 (11)을 환원제와 반응시킴으로써 수행한다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌글리콜) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 에테르 용매 (특히, 디메톡시에탄)가 바람직하다.
환원제의 예는 히드라이드 환원제를 포함한다. 그의 구체적인 예는 소듐 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드 (Zn(BH4)2), 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드, 보란, 보란ㆍTHF 착물, 보란ㆍ디메틸술피드 착물 및 리튬 알루미늄 히드라이드를 포함한다. 특히, 아연 보로히드라이드, 보란, 보란ㆍTHF 착물, 보란ㆍ디메틸술피드 착물 및 리튬 알루미늄 히드라이드가 바람직하고, 아연 보로히드라이드가 특히 바람직하다.
사용되는 환원제의 양은 일반적으로 화합물 (11)의 mol당 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 6 mol이다.
상기 환원제 중에서, 아연 보로히드라이드는 일반적으로 소듐 보로히드라이드 및 아연 할라이드 (ZnX5 2: 여기서 X5는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 브로민임)를 사용하여 제조할 수 있다. 아연 할라이드 및 소듐 보로히드라이드의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mol, 특히 바람직하게는 약 2 mol의 후자이다. 사용되는 아연 할라이드의 양은 일반적으로 화합물 (11)의 mol당 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 6 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 실온 부근 내지 약 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (12)→(13):
화합물 (13)은 화합물 (12)의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
X4에 의해 나타내어지는 이탈기의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘) 및 유기 술포닐옥시 기 (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시 및 o-니트로벤젠술포닐옥시)를 포함한다. 특히, 할로겐 원자가 바람직하고, 브로민이 특히 바람직하다.
X4에 의해 나타내어지는 이탈기가 유기 술포닐옥시 기인 화합물 (13')의 경우에, 화합물 (13')은 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (12)을 유기 술포닐 할라이드 또는 유기 술포닐 기를 함유하는 유기 술포닐 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 에스테르 용매 (특히, 에틸 아세테이트)가 바람직하다.
염기로서, 공지된 무기 및 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘) 및 알칼리 금속 히드라이드 (예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨)를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 이들 염기가 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히, 트리에틸아민이 바람직하다.
유기 술포닐 할라이드의 예는 p-톨루엔술포닐 할라이드, 메탄술포닐 할라이드, 트리플루오로메탄술포닐 할라이드, 노나플루오로부탄술포닐 할라이드 및 o-니토로벤젠술포닐 할라이드를 포함한다. 할라이드의 구체적인 예는 클로라이드 및 브로마이드를 포함한다. 특히, 클로라이드가 바람직하다.
유기 술폰산 무수물의 예는 p-톨루엔술폰산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로술폰산 무수물, 노나플루오로부탄술폰산 무수물 및 o-니트로벤젠술폰산 무수물을 포함한다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (12)의 mol당 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 6 mol이다.
사용되는 유기 술포닐 할라이드 또는 유기 술폰닐 무수물의 양은 일반적으로 화합물 (12)의 mol당 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 60℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
X4에 의해 나타내어지는 이탈기가 유기 술포닐옥시 기인 화합물 (13')은 상기 기재된 반응에 의해 제조할 수 있다.
X4에 의해 나타내어지는 이탈기가 할로겐 원자인 화합물 (13")은 용매 중에서 할로겐화제를 화합물 (13')과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
할로겐화제의 예는 알칼리 금속 할라이드 (예를 들어, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 아이오다이드 등) 및 4급 암모늄 할라이드 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 브로마이드)를 포함한다. 특히, 알칼리 금속 할라이드 (특히, 브로민화리튬)가 바람직하다.
사용되는 할로겐화제의 양은 일반적으로 화합물 (13')의 mol당 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 60℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (12)로부터 화합물 (13')을 제조하는 공정 및 생성된 화합물 (13')로부터 화합물 (13")을 제조하는 공정은 독립적으로 수행할 수 있거나, 또는 둘 모두를 원-포트 공정으로서 수행할 수 있다.
이에 따라 수득한 화합물 (13) (화합물 (13') 및 (13") 포함)을 후속 반응 공정에 적용할 수 있다.
화합물 (13)+(14)→(15):
화합물 (15)은 화합물 (13)을 화합물 (14)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
M에 의해 나타내어지는 알칼리 금속 원자의 예는 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함한다. 특히, 칼륨이 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
사용되는 화합물 (13) 및 화합물 (14) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (15)→(16):
화합물 (16)은 화합물 (15)을 메틸아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 물 및 알콜성 용매 (특히, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합 용매가 바람직하다.
일반적으로, 메틸아민은 메틸아민 수용액 형태로 사용할 수 있다.
사용되는 메틸아민의 양은 일반적으로 화합물 (15)의 mol당 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온 부근 내지 약 100℃의 온도 조건 하에 10분 내지 30시간 동안 수행한다.
생성된 화합물 (16)은 1급 아민 화합물이다. 취급성의 관점으로부터, 화합물 (16)을 필요에 따라 산을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 염의 형성은 공개적으로 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 산은 광범위하게 다양한 유기 또는 무기 산으로부터 선택될 수 있다. 유기 산의 예는 유기 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 락트산, 타르타르산 및 숙신산; 및 술폰 산, 예컨대 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 나프탈렌술폰산을 포함한다. 무기 산의 예는 염산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다.
화합물 (16)+(17)→(1):
화합물 (1)은 화합물 (16)을 화합물 (17) 또는 화합물 (17')과 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar1이 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐인 경우에, 알킬 기의 예는 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 특히, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 바람직하다.
저급 알콕시 기의 예는 C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다. 특히, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알콕시 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 특히, 디플루오로메톡시가 바람직하다.
페닐 기는 상기 언급된 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 (특히, 1개)의 치환기를 갖는다.
Ar1에 의해 나타내어지는 치환된 페닐 기의 구체적인 예는 저급 알킬페닐 기 (예를 들어, 2-메틸페닐 및 2-에틸페닐), 할로겐 치환된 저급 알킬페닐 기 (예를 들어, 2-플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메틸페닐 및 2-트리플루오로메틸페닐), 저급 알콕시페닐 기 (예를 들어, 2-메톡시페닐 및 2-에톡시페닐) 및 할로겐 치환된 저급 알콕시페닐 기 (예를 들어, 2-플루오로메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐 및 2-트리플루오로메톡시페닐)를 포함한다. 특히, 2-메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐 및 2-에톡시페닐이 바람직하다.
Ar1이 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기인 경우에, 저급 알킬 기의 예는 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 특히, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 바람직하다.
저급 알콕시 기의 예는 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다. 특히, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알콕시 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 특히, 디플루오로메톡시가 바람직하다.
피리딜 기는 상기 언급된 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 (특히, 1개)의 치환기를 갖는다.
Ar1에 의해 나타내어지는 치환된-피리딜 기의 구체적인 예는 저급 알킬 피리딜 기 (예를 들어, 3-메틸피리딘-2-일 및 3-에틸피리딘-2-일), 할로겐 치환된 저급 알킬피리딜 기 (예를 들어, 3-플루오로메틸피리딘-2-일, 3-디플루오로메틸피리딘-2-일 및 3-트리플루오로메틸피리딘-2-일), 저급 알콕시피리딜 기(예를 들어, 3-메톡시피리딘-2-일 및 3-에톡시피리딘-2-일) 및 할로겐 치환된 저급 알콕시피리딜 기 (예를 들어, 3-플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일 및 3-트리플루오로메톡시피리딘-2-일)를 포함한다. 특히, 3-메틸피리딘-2-일이 바람직하다.
화합물 (16) 및 화합물 (17) 사이의 반응은 일반적으로 용매 중에서 축합제의 존재 하에 수행할 수 있다. 화합물 (16)이 산과 염을 형성하는 경우에는, 염기를 사용하여 염으로부터 산을 제거하여 염을 유리 1급 아민인 화합물 (16)로 전환시킨 후에 반응을 수행할 수 있다. (사용가능한 염기의 예는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다.)
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 케톤 용매 (특히, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤) 및 에테르 용매 (특히, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄)가 바람직하다.
축합제의 예는 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSC), 디페닐포스포릴 아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 염 (예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (CDMT)을 포함한다. 특히, CDI 및 EDC가 바람직하다.
사용되는 축합제의 양은 일반적으로 화합물 (17)의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 등을 필요에 따라 축합제와 조합하여 첨가제 (활성화제)로서 사용할 수 있다.
그의 양은 일반적으로 축합제의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
반응은 필요에 따라 염기를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 사용가능한 염기의 예는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 및 질소-함유 방향족 화합물, 예컨대 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
1종 이상의 염기를 사용하는 경우에, 그의 양은 일반적으로 축합제의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
화합물 (16) 및 화합물 (17) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (16) 및 화합물 (17') 사이의 반응은 일반적으로 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행한다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 에스테르 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 케톤 용매 (특히, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 및 에테르 용매 (특히, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄)가 바람직하다.
염기의 예는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (17')의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol이다.
화합물 (16) 및 화합물 (17') 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1.2 내지 2 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
화합물 (17')은 공지된 방법에 의해 화합물 (17)로부터 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (17')은 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로벤젠) 중에서 화합물 (17)을 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 사염화규소, 포스겐, 트리포스겐, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화인, 트리페닐포스핀 디브로마이드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응을 촉진하기 위해, 필요에 따라 첨가제 (예를 들어, DMF, DMA 및 NMP)를 첨가할 수 있다.
반응식 1에서의 모든 화합물 (11), (12), (13), (15) 및 (16)은 하기 화학식 (A)로 집합적으로 나타내어질 수 있다.
Figure 112015029159264-pct00012
상기 식에서, RA는 화학식 -COOR5에 의해 나타내어지는 기, -CH2OH, -CH2X4, 1,3-디옥소이소인돌린-2-일메틸 또는 -CH2NH2이고; R1, R2, R5 및 X4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 나타낸 중간체 화합물 (12)은 하기 반응식 2에 나타낸 절차로 별도로 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112015029159264-pct00013
상기 식에서, R7은 알카노일이고, X8은 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (3')→(29):
화합물 (29)은 화합물 (3')을 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (8)→(9)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (29)→(30):
화합물 (30)은 염기의 존재 하에 화합물 (29)을 화합물 (10)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (9)+(10)→(11)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (30)→(31):
화합물 (31)은 화합물 (30)을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (3')→(5)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다. 화합물 (29)로부터 화합물 (30)을 거쳐 화합물 (31)을 제조하는 공정은 원-포트 공정으로서 수행할 수 있다.
화합물 (31)→(28):
화합물 (28)은 화합물 (31)을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (5)→(6)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (28)→(11):
화합물 (28)로부터 화합물 (11)을 제조하는 반응은 반응식 1의 화합물 (6)→(8)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (11)→(12):
이 반응은 반응식 1의 화합물 (11)→(12)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (28)+(32)→(33):
화합물 (33)은 화합물 (28)을 화합물 (32)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R7에 의해 나타내어지는 알카노일 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알카노일 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 포르밀, 아세틸, n-프로피오닐, 이소프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, sec-부티릴, tert-부티릴 및 헥사노일을 포함한다. 특히, 포르밀, 아세틸, n-프로피오닐 및 이소프로피오닐이 바람직하고, 아세틸이 특히 바람직하다.
X8에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히, 염소, 브로민 및 아이오딘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 용매의 예는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌)가 바람직하다.
화합물 (28) 및 화합물 (32) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
필요에 따라 탈수제를 여기에 첨가할 수 있다. 사용가능한 탈수제의 예는 합성 제올라이트를 포함한다. 그의 구체적인 예는 분자체 (MS) 3A, MS 4A, 또는 이와 유사한 기공을 갖는 제올라이트를 포함한다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 대략 실온 내지 200 ℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다. 이는 고수율의 옥사졸 고리의 형성을 가능하게 한다.
화합물 (33)→(12):
화합물 (12)은 화합물 (33)을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 가수분해 반응은 반응식 1의 화합물 (3')→(5)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다. 화합물 (28)로부터 화합물 (33)을 거쳐 화합물 (12)을 제조하는 공정은 원-포트 공정으로서 수행할 수 있다.
또한, 상기 기재된 방법에 의해 수득한 화합물 (12)을 반응식 1에 기초하여 화합물 (1)로 유도하는 것이 가능하다.
반응식 1 및 반응식 2에서의 각각의 화합물에서, R1은 바람직하게는 메틸 또는 디플루오로메틸이고, R2는 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
화학식 (12)에 의해 나타내어지는 중간체 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 디플루오로메틸이고, R2가 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이도록 하는 화합물이다. 보다 구체적으로, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (12A)에 의해 나타내어진다.
Figure 112015029159264-pct00014
상기 식에서, R1A는 메틸 또는 디플루오로메틸이고, R2A는 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸 기이다.
특히, R1A가 메틸인 경우에, R2A는 바람직하게는 이소프로필 또는 이소부틸이고, R1A가 디플루오로메틸인 경우에, R2A는 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
반응식 1 및 반응식 2의 각각의 단계에서, 반응의 완결 후에, 공지된 단리 조작 (예컨대, 여과, 농축 또는 추출)에 의해 반응 혼합물로부터 표적 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법은 특허 문헌 1의 방법에서 요구되는 1,3-디할로아세톤 및 히드라진을 사용하지 않고, 그의 제조 공정 전반에 걸쳐 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 간단하고 효율적인 방식으로 표적 생성물이 제조되도록 한다.
반응식 2는 일련의 반응 공정의 도중에 옥사졸 고리의 효율적인 형성을 가능하게 하기 때문에, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물의 산업적-규모 제조를 위한 공정으로서 바람직하다.
2. 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물의 제조
화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물은 반응식 3에 나타낸 반응 단계를 통해 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112015029159264-pct00015
상기 식에서, R3은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고; R4는 저급 알킬 기, 시클로알킬-저급 알킬 기 또는 저급 알케닐 기이고; R6은 저급 알킬 기이고; Ar2는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고; X6은 이탈기이고; X7은 할로겐 원자이고; R5 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (18)의 합성:
에스테르 화합물 (18)은 공지된 방법에 의해 카르복실산 화합물 (18')을 에스테르화 (메틸 에스테르화)함으로써 제조할 수 있다.
R3에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸이 바람직하고, 메틸 및 에틸이 보다 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
R3에 의해 나타내어지는 할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 저급 알킬 기의 탄소 원자에 결합된 적어도 1개 (바람직하게는 1 내지 7개, 특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬 기를 포함한다.
그의 구체적인 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 브로모디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타플루오로이소프로필을 포함한다. 특히, 디플루오로메틸이 바람직하다.
상기 기재된 반응은, 예를 들어 카르복실산 화합물 (18')을 산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산)의 존재 하에 메탄올과 반응시킴으로써 수행하여 에스테르 화합물 (18)을 수득할 수 있다. 상기 반응은 또한 카르복실산 화합물 (18')을 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 카르복실산 할라이드를 수득하고, 카르복실산 할라이드를 메탄올과 반응시켜 에스테르 화합물 (18)을 수득함으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 통상의 기술자가 공지된 방법에 기초하여 용이하게 수행할 수 있다.
화합물 (18)→(19):
화합물 (19)은 화합물 (18)의 히드록실 기를 벤질옥시 기로 전환 (벤질화)시키고, 에스테르 (메틸 에스테르)를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 기재된 벤질화는 일반적으로 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (18)을 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
염기로서, 공지된 무기 및 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘) 및 알칼리 금속 저급 (C1-C3) 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드)를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 이들 염기가 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (18)의 mol당 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 6 mol이다.
반응을 촉진하기 위해, 필요에 따라 상 이동 촉매를 첨가할 수 있다. 상 이동 촉매의 예는 4급 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (TBAC) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)를 포함한다.
상 이동 촉매를 사용하는 경우에, 그의 양은 일반적으로 화합물 (18)의 mol당 0.01 내지 0.5 mol, 바람직하게는 0.05 내지 0.3 mol이다.
벤질 할라이드의 예는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 및 벤질 아이오다이드를 포함한다.
화합물 (18) 및 벤질 할라이드 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
가수분해 반응은 반응식 1의 화합물 (3')→(5)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (19)→(20):
화합물 (20)은 화합물 (19)을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (5)→(6)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (20)→(22):
화합물 (22)은 화합물 (20)을 화합물 (7)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물 (20)을 화합물 (7)과 반응시키거나 또는 화합물 (20)을 피루브산 에스테르 (21) 및 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (6)→(8)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (22)→(23):
화합물 (23)은 화합물 (22)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 화합물 (11)→(12)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
화합물 (23)→(24):
화합물 (24)은 화합물 (23)의 히드록실 기를 이탈기 (X6)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
X6에 의해 나타내어지는 이탈기의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘) 및 유기 술포닐옥시 기 (예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시 및 o-니트로벤젠술포닐옥시)를 포함한다. 특히, 할로겐 원자가 바람직하고, 브로민이 특히 바람직하다.
이 반응은 반응식 1의 화합물 (12)→(13)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다. 보다 구체적으로, 이탈기 (X6)가 유기 술포닐옥시인 화합물 (24')의 경우에, 이 반응은 화합물 (13')을 제조하는 반응에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있고; 이탈기 (X6)가 할로겐 원자인 화합물 (24")의 경우에는, 화합물 (13")을 제조하는 반응에 의해 또는 이에 기초하여 반응을 수행할 수 있다.
화합물 (24)+(25)→(26):
화합물 (26)은 화합물 (24)을 화합물 (25)과 반응시킨 다음, 생성물을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R6에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C3)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
Ar2에 의해 나타내어지는 치환기가 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기인 경우에, 저급 알킬 기의 예는 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 특히, 디플루오로메틸이 바람직하다.
저급 알콕시 기의 예는 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다. 특히, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알콕시 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
페닐 기는 상기 언급된 치환기로부터 선택된 1 내지 3개 (바람직하게는, 1개)의 치환기를 갖는다.
Ar2에 의해 나타내어지는 치환된-페닐 기의 구체적인 예는 저급 알킬페닐 기 (예를 들어, 2-메틸페닐 및 2-에틸페닐 기), 할로겐 치환된 저급 알킬페닐 기 (예를 들어, 2-플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메틸페닐 및 2-트리플루오로메틸페닐), 저급 알콕시페닐 기 (예를 들어, 2-메톡시페닐 및 2-에톡시페닐) 및 할로겐 치환된 저급 알콕시페닐 기 (예를 들어, 2-플루오로메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐 및 2-트리플루오로메톡시페닐)를 포함한다. 특히, 2-메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐 및 2-에톡시페닐이 바람직하다.
Ar2에 의해 나타내어지는 치환기가 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기인 경우에, 저급 알킬 기의 예는 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
할로겐 치환된 저급 알킬 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
저급 알콕시 기의 예는 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.
할로겐 치환된 저급 알콕시 기의 예는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
피리딜 기는 상기 언급된 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 (바람직하게는, 1개)의 치환기를 갖는다.
Ar2에 의해 나타내어지는 치환된-피리딜 기의 구체적인 예는 저급 알킬피리딜 기 (예를 들어, 3-메틸피리딘-2-일 및 3-에틸피리딘-2-일), 할로겐 치환된 저급 알킬피리딜 기 (예를 들어, 3-플루오로메틸피리딘-2-일, 3-디플루오로메틸피리딘-2-일 및 3-트리플루오로메틸피리딘-2-일), 저급 알콕시피리딜 기 (예를 들어, 3-메톡시피리딘-2-일 및 3-에톡시피리딘-2-일) 및 할로겐 치환된 저급 알콕시피리딜 기 (예를 들어, 3-플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일 및 3-트리플루오로메톡시피리딘-2-일)를 포함한다. 특히, 3-메틸피리딘-2-일이 바람직하다.
화합물 (26)은 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (24)을 화합물 (25)과 반응시킨 다음, 생성물을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (24) 및 화합물 (25) 사이의 반응에 사용되는 용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
염기로서, 공지된 무기 및 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘), 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 저급 (C1-C3) 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드) 및 알칼리 금속 히드라이드 (예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨)를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 이들 염기가 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히, 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘)가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (25)의 mol당 0.5 내지 20 mol, 바람직하게는 0.5 내지 5 mol이다.
화합물 (24) 및 화합물 (25) 사이의 비율은 일반적으로 전자의 mol당 적어도 1 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol의 후자이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다.
상기 기재된 반응은 하기 화학식 (26')에 의해 나타내어지는, 화합물 (24) 및 화합물 (25) 사이의 반응의 부가 생성물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
Figure 112015029159264-pct00016
상기 식에서, R3, R6 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (26')은 후속적으로 산과의 반응에 제공된다.
화합물 (26')과 산과의 반응은 용매 중에서 화합물 (26')을 산과 반응시킴으로써 수행할 수 있고, 여기서 화합물 (26)을 가수분해, 탈카르복실화 및 탈벤질화를 통해 제조할 수 있다.
용매는 이것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특정하게 제한되지 않는다. 그의 예는 물, 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매 (예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 크실렌), 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 물 및 알콜성 용매 (예를 들어, 메탄올 및 에탄올)가 바람직하다.
산으로서, 공지된 무기 및 유기 산을 사용할 수 있다. 무기 산의 예는 할로겐화수소산 (예를 들어, 염화수소산 및 브로민화수소산), 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산을 포함한다. 이들 산이 액체 형태로 존재하는 경우에, 이들을 용매로서 사용할 수도 있다. 이들 산은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히, 무기 산이 바람직하고, 할로겐화수소산 (특히, 브로민화수소산)이 특히 바람직하다.
사용되는 산의 양은 일반적으로 화합물 (26')의 mol당 0.5 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 50 mol이다.
반응 온도는 특정하게 제한되지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 하에, 실온에서 또는 가열 하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도 조건 하에 1 내지 30시간 동안 수행한다. 이에 따라, 화합물 (26)을 제조할 수 있다.
화합물 (25)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 [Hong-yu Li et al., Tetrahedron, 2007, 63, 11763-11770]과 같은 문헌에 개시된 방법에 의해 또는 이게 기초하여 합성할 수 있다.
화합물 (26)+(27)→(2):
화합물 (2)은 염기의 존재 하에 화합물 (26)을 화합물 (27)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R4에 의해 나타내어지는 저급 알킬 기의 예는 C1-C6 (특히, C1-C4)의 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸이 바람직하다.
R4에 의해 나타내어지는 시클로알킬 저급 알킬 기의 예는 C3-C6 시클로알킬 C1-C3 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 시클로프로필 메틸, 2-(시클로프로필)에틸, 3-(시클로프로필)프로필, 시클로부틸 메틸, 2-(시클로부틸)에틸 및 3-(시클로부틸)프로필을 포함한다. 특히, 시클로프로필 메틸 및 시클로부틸 메틸이 바람직하다.
R4에 의해 나타내어지는 저급 알케닐 기의 예는 C2-C6 (특히, C2-C4)의 선형 또는 분지형 알케닐 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 비닐, 알릴 및 크로틸을 포함한다. 특히, 알릴이 바람직하다.
X7에 의해 나타내어지는 할로겐 원자의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히, 염소, 브로민 및 아이오딘이 바람직하다.
이 반응은 반응식 1의 화합물 (3)→(3') 또는 화합물 (9)→(11)의 반응에 대한 조건에 의해 또는 이에 기초하여 수행할 수 있다.
반응식 3의 각각의 단계에서, 반응의 종결 후에, 공지된 단리 조작 (예컨대, 여과, 농축 또는 추출)에 의해 반응 혼합물로부터 표적 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법은 특허 문헌 1의 방법에서 요구되는 1,3-디할로아세톤을 사용하지 않고, 그의 제조 공정 전반에 걸쳐 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 간단하고 효과적인 방식으로 표적 화합물이 제조되도록 한다.
실시예
참조 실시예 및 실시예를 사용하여, 본 발명을 하기에 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
화합물 (1a)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00017
(1-1) 화합물 (5a)의 합성
화합물 (3) (50 g, 184 mmol), DMF (500 ml) 및 탄산칼륨 (76.1 g, 3 당량)을 반응 용기에 도입하였다. 이소프로필 브로마이드 (4a) (51.7 ml, 3 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 약 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (500 ml)을 여기에 첨가하여 무기 염을 용해시켰다. 이어서, AcOEt (500 ml)를 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (500 ml)로 2회 세척한 다음, 농축 건조시켜 에틸 4-(벤질옥시)-3-이소프로폭시벤조에이트의 유성 생성물을 수득하였다. EtOH (500 ml)를 생성된 오일에 첨가하고, 용해시켰다. 25% NaOH 수용액 (50 ml)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 이상에서 약 1시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 물 (250 ml) 및 진한 염산 (50 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 결정 화합물 (5a) (48.65 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00018
(1-2) 화합물 (6a)의 합성
화합물 (5a) (48 g, 168 mmol)을 아세토니트릴 (480 ml)에 첨가한 다음, CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸) (32.6 g, 1.2 당량)를 여기에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하여 활성 에스테르 용액을 수득하였다. 이 용액을 물 (432 ml) 및 25% 수성 암모니아 (48 ml)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (6a) (45.83 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00019
(1-3) 화합물 (8a)의 합성
화합물 (6a) (20 g, 70.1 mmol)을 EtOH (300 ml)에 첨가하고, 에틸 브로모피루베이트 (7a) (26.5 ml, 3 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 물 (150 ml)을 여기에 첨가하고, 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (8a) (15.96 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00020
(1-4) 화합물 (9a)의 합성
화합물 (8a) (32 g, 83.9 mmol) 및 EtOH (640 mL)를 가압 용기에 첨가하였다. 5% Pd-C (습윤) (6.9 g)를 여기에 첨가하고, 약 10℃에서 냉각시키고, H2 기체 (이론상 양: 1 당량)를 흡수시켰다. 흡수 후에, 혼합물을 실온 부근으로 가열하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후에, 여과물을 약 90 ml까지 농축하고, 물 (96 ml)을 농축 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (9a) (22.9 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00021
(1-5) 화합물 (11a)의 합성
화합물 (9a) (40 g, 137 mmol) 및 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (10a) (25.1 g, 1.2 당량)를 DMF (400 ml) 중에 용해시킨 후에, 탄산칼륨 (22.8 g, 1.2 당량)을 여기에 첨가하고, 약 80℃에서 1시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온 부근으로 냉각시킨 후에, 물 (600 ml) 및 AcOEt (600 ml)를 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 5% NaCl 수용액 (400 ml)으로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 화합물 (11a)의 유성 생성물을 수득하였다. 생성된 유성 생성물을 EtOH (200 ml) 중에 용해시키고, 진한 염산 (20 ml)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, EtOH를 증류시켰다. CPME (시클로펜틸 메틸 에테르) (400 ml)를 잔류 오일에 첨가하고, 용해시킨 다음, 1N-NaOH 수용액 (240 ml)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 물 (400 ml)로 2회 추가로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 고체 화합물 (11a) (24.4 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00022
(1-6) 화합물 (12a)의 합성
화합물 (11a) (0.5 g, 1.46 mmol) 및 염화아연 (0.2 g, 1 당량)을 DME (2.5 ml)에 첨가하고, 냉각시켰다. NaBH4 (0.11 g, 2 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (5 ml) 및 진한 염산 (0.75 ml)의 혼합 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (12a) (0.37 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00023
(1-7) 화합물 (13a)의 합성
화합물 (12a) (13 g, 43.4 mmol)을 AcOEt (260 ml)에 첨가하고, 이어서 가열에 의해 용해시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 (12.1 ml, 2 당량)을 여기에 첨가하고, 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (5.0 ml, 1.5 당량)를 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, LiBr (11.3 g, 3 당량)을 첨가하고, 30℃에서 1시간 동안 반응시켰다 (브로민화). 반응의 완결 후에, 물 (260 ml)을 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 농축 건조시켜 고체 화합물 (13a) (15.13 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00024
(1-8) 화합물 (15a)의 합성
화합물 (13a) (20 g, 55.2 mmol)을 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 포타슘 프탈이미드 (15.34 g, 1.5 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온 부근으로 냉각시킨 후에, 물 (200 ml)을 여기에 첨가한 다음, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 화합물 (15a) (20.57 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00025
(1-9) 화합물 (16a)의 합성
화합물 (15a) (10 g, 23 mmol) 및 40% 메틸 아민 수용액 (20 ml)을 MeOH (80 ml)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, MeOH를 증류시키고, 1N-NaOH 수용액 (120 ml) 및 AcOEt (100 ml)를 첨가하여 추출을 수행하였다. 유기 층을 5% NaCl 수용액 (120 ml)으로 2회 세척한 다음, 농축 건조시켰다. CPME (150 ml)를 잔류물에 첨가하고 용해시킨 후에, 4N-HCl/CPME 용액 (6 ml, 1.04 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (16a) (6.39 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00026
(1-10) 화합물 (1a)의 합성
화합물 (16a) (20 g, 59.7 mmol)을 AcOEt (400 ml)에 첨가한 다음, 5% 중탄산나트륨 수 (200 ml)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 액체 분리 후에, 유기 층을 5% NaCl 수용액 (200 ml)으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 아세톤 (400 ml), 2-에톡시 벤조산 (10.4 g, 1.05 당량), WSC (12.6 g, 1.1 당량) 및 HOBt (8.88 g, 1.1 당량)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 25% NaOH 수용액 (40 ml)을 첨가하고, 추가 10분 동안 환류 하에 가열하였다. 후속적으로, 아세톤 (200 ml)을 반응 혼합물로부터 증류시키고, 물 (200 ml) 및 AcOEt (200 ml)를 첨가하여 추출을 수행하였다. 유기 층을 1N-HCl 수용액 (220 ml), 5% NaCl 수용액 (200 ml) 및 물 (60 ml)로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. EtOH (100 ml) 및 물 (40 ml)을 첨가하고, 유성 생성물 중에 용해시키고, 시드 결정을 여기에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 35 내지 40℃에서 건조시켜 화합물 (1a) (18.58 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00027
실시예 2
화합물 (1b)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00028
(2-1) 화합물 (5b)의 합성
화합물 (3) (5.3 g), 에탄올 (75 ml) 및 DBU (8.9 g)를 반응 용기에 도입하고, 이소부틸 브로마이드 (4b) (8 ml, 3 당량)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 진공 하에 에탄올을 증류시킴으로써 혼합물을 농축하였다. AcOEt (50 ml)를 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (50 ml)로 2회 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 에틸 4-(벤질옥시)-3-이소부톡시벤조에이트의 고체를 수득하였다. 아세토니트릴 (50 ml)을 생성된 고체에 첨가하고, 이어서 용해시키고, 10% NaOH 수용액 (28 ml)을 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃ 이상에서 밤새 교반 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 백색 결정 화합물 (5b) (4.67 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00029
(2-2) 화합물 (1b)의 합성
화합물 (1b)은, 화합물 (5b)을 화합물 (5a) 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 (1-2) 내지 (1-10)과 동일한 방식으로 또는 이에 따라 수득하였다. 각 단계에서 제조한 화합물의 1H NMR 데이터는 하기 나타내었다.
Figure 112015029159264-pct00030
Figure 112015029159264-pct00031
Figure 112015029159264-pct00032
Figure 112015029159264-pct00033
Figure 112015029159264-pct00034
Figure 112015029159264-pct00035
Figure 112015029159264-pct00036
Figure 112015029159264-pct00037
Figure 112015029159264-pct00038
실시예 3 내지 6
상응하는 적절한 출발 물질 화합물을 사용하여, 화합물 (1c) 내지 (1f)을 실시예 1 및 2에 기재된 제조 방법에 따라 실시예 3 내지 6에서 합성하였다 (표 1).
<표 1>
Figure 112015029159264-pct00039
공지된 화합물
Figure 112015029159264-pct00040
을 출발 물질로서 사용하여, 화합물 (1c), (1e) 및 (1f)은 실시예 1의 단계 (1-3) 및 (1-6) 내지 (1-10)와 동일한 방식으로 또는 이에 따라 수득할 수 있다.
본 발명의 제조 방법이 그의 제조 공정 전반에 걸쳐 인간에게 유해한 디할로케톤 화합물 또는 폭발성 히드라진을 사용하지 않기 때문에, 이는 그의 제조 종사자의 건강 및/또는 안전성의 관점에서 바람직하다. 또한, 이 방법은 제조 공정 전반에 걸쳐 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 정제를 가능하게 하기 때문에, 이는 산업적 규모에서 효과적인 방법이다.
실시예 7
화합물 (2a)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00041
(7-1) 화합물 (18a)의 합성
이소바닐산 (50 g, 0.3 mol), MeOH (500 ml) 및 티오닐 클로라이드 (23.6 ml)를 반응 용기에 도입하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후에, 25% NaOH 수용액을 사용하여 혼합물을 중화시키고, 물 (250 ml) 및 활성탄 (2.5 g)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후에, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축하고, AcOEt (350 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리한 후에, 용매를 증류시킴으로써 이를 농축하여 유성 화합물 (18a) (54 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00042
(7-2) 화합물 (19a)의 합성
화합물 (18a) (2 g, 11 mmol), 톨루엔 (10 ml), 벤질 클로라이드 (1.8 g, 1.3 당량) 및 TBAC (0.31 g, 0.1 당량)를 반응 용기에 도입하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 유기 층을 액체 분리에 의해 분리하였다. 그 후에, MeOH (4 ml) 및 25% NaOH 수용액 (4 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후에, 염산 (3 ml)을 첨가하고, 교반한 다음, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 결정 화합물 (19a) (2.55 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00043
(7-3) 화합물 (20a)의 합성
화합물 (19a) (78.5 g, 0.3 mol), 톨루엔 (400 ml), 티오닐 클로라이드 (39.8 g, 1.1 당량) 및 NMP (7.9 ml, 0.1 당량)를 도입하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 산 클로라이드 용액을 25% 수성 암모니아 (157 ml) 및 물 (235.5 ml)의 혼합물에 빙냉 하에 교반하면서 적가하였다. 아세톤 (157 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 결정 화합물 (20a) (68.6 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00044
(7-4) 화합물 (22a)의 합성
에틸 피루베이트 (21a) (10 g) 및 DME (100 ml)를 반응 용기에 도입하고, 브로민 (4 ml)을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반 하에 가열하였다. 단계 (7-3)에서 합성한 화합물 (20a) (8.9 g)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 물 (100 ml)을 여기에 첨가하여 혼합물을 냉각시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 결정 화합물 (22a) (6.92 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00045
화합물 (22a)은 또한 실시예 1의 단계 (1-3)에 따라 화합물 (20a) 및 에틸 브로모피루베이트 (7a)를 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
(7-5) 화합물 (23a)의 합성
화합물 (22a) (6.92 g, 20 mmol), DME (70 ml), 염화아연 (2.67 g, 1 당량) 및 NaBH4 (1.48 g, 2 당량)를 반응 용기에 도입하고, 50℃에서 5시간 동안 교반 하에 가열하였다. 냉각 후에, 물 (70 ml) 및 염산 (3.5 ml)을 첨가하고, 교반하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (23a) (6.1 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00046
(7-6) 화합물 (24a)의 합성
화합물 (23a) (8.8 g), 아세톤 (88 ml) 및 트리에틸아민 (4.3 g)을 반응 용기에 도입하고, 빙냉 하에 교반하면서 MsCl (3.89 g)을 적가하였다. 적가의 완결 후에, 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 브로민화리튬 (12.3 g)을 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후에, 물 (88 ml)을 여기에 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (24a) (9.5 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00047
(7-7) 화합물 (26a)의 합성
화합물 (24a) (9.25 g) 및 화합물 (25a) (상업적으로 입수가능한 생성물 또는 문헌 ["Tetrahedron, 2007, 63, 11763-11770" written by Hong-yu Li et al.]에 기재된 방법에 따라 수득한 생성물) (15.4 g)을 DMF (92 ml) 중에 용해시켰다. 빙냉 하에 교반하면서 K2CO3 (5.1 g)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후에, 물 (46 ml) 및 에틸 아세테이트 (93 ml)를 첨가하여 추출을 수행하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후에, MeOH (18.5 ml) 및 48% 브로민화수소산 (74 ml)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출을 수행하였다. 이어서, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기 층을 분리하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 50% 물-함유 에탄올 (93 ml)로부터 재결정화하고, 수득한 결정을 50℃에서 건조시켜 화합물 (26a) (4.74 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00048
(7-8) 화합물 (2a)의 합성
화합물 (26a) (2.95 g), 탄산칼륨 (3.6 g) 및 이소프로필 브로마이드 (27a) (3.2 g)를 DMF (30 ml)에 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 물 (30 ml)을 여기에 첨가하여 혼합물을 추가로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 건조시켜 화합물 (2a) (3.17 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00049
실시예 8
화합물 (2b)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00050
화합물 (2b)은, 공지된 화합물 (20b)을 화합물 (20a) 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 (7-4) 내지 (7-8)와 동일한 방식의 또는 이에 따른 처리를 수행함으로써 수득하였다. 각 단계에서 제조한 화합물의 1H NMR 데이터는 하기에 나타내었다.
Figure 112015029159264-pct00051
실시예 1의 단계 (1-3)에 따라, 화합물 (20b)을 에틸 브로모피루베이트 (7a)와 반응시킴으로써 화합물 (22b)을 제조할 수 있다.
Figure 112015029159264-pct00052
Figure 112015029159264-pct00053
Figure 112015029159264-pct00054
Figure 112015029159264-pct00055
실시예 9 내지 17
실시예 7 및 8의 제조 방법에 따라, 적절한 출발 물질 화합물을 사용하여 화합물 (2c) 내지 (2k)을 실시예 9 내지 17에서 합성하였다 (표 2).
<표 2-1>
Figure 112015029159264-pct00056
<표 2-2>
Figure 112015029159264-pct00057
실시예 18 (화합물 (12a)의 합성)
화합물 (12a)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00058
(18-1) 화합물 (29a)의 합성
화합물 (3) (50.0 g, 184 mmol), DMF (200 ml) 및 탄산칼륨 (50.8 g, 2 당량)을 반응 용기에 도입하였다. 이소프로필 브로마이드 (34.5 ml, 2 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 약 80℃에서 3시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (300 ml)을 여기에 첨가하여 무기 염을 용해시켰다. 이어서, EtOAc (300 ml)를 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (500 ml)로 세척한 다음, 농축 건조시켜 에틸 4-(벤질옥시)-3-이소프로폭시벤조에이트의 유성 생성물을 수득하였다. 생성된 오일 및 IPA (100 ml)를 가압 용기에 첨가하였다. 후속적으로, 5% Pd-C (습윤) (1.00 g)를 여기에 첨가하고, H2 기체 (이론상 양: 1 당량)를 실온에서 흡수시켰다. 흡수의 완결 후에, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축 건조시켰다. MeOH (50 ml) 및 물 (100 ml)을 농축 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 40℃에서 건조시켜 화합물 (29a) (39.4 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00059
(18-2) 화합물 (31a)의 합성
화합물 (29a) (148 g, 660 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (121 g, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (109 g, 1.2 당량)을 DMF (1480 ml)에 첨가하고, 혼합물을 약 90℃에서 2시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 무기 염을 여과에 의해 제거하였다. AcOEt (1480 ml) 및 물 (1480 ml)을 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 수층을 AcOEt (740 ml)로 다시 추출하였다. 수집한 유기 층을 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. EtOH (740 ml)를 생성된 오일에 첨가하고, 용해시키고, 진한 염산 (148 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, EtOH를 증류시킨 다음, 물 (740 ml), 톨루엔 (1480 ml) 및 25% NaOH 수용액 (148 ml)을 잔류물에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (740 ml)로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. MeOH (592 ml)를 생성된 오일에 첨가하고, 용해시키고, 25% NaOH 수용액 (104 ml)을 첨가하고, 이어서 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 생성물을 30℃ 이하로 냉각시킨 후에, 물 (888 ml) 및 진한 염산 (74.0 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (31a) (95.1 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00060
(18-3) 화합물 (28a)의 합성
화합물 (31a) (87.0 g, 353 mmol)을 아세토니트릴 (261 ml)에 첨가한 다음, CDI (1,1'-카르보디이미다졸) (68.8 g, 1.2 당량)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 활성 에스테르 용액을 수득하였다. 용액을 물 (1044 ml) 및 25% 수성 암모니아 (87.0 ml)의 혼합 용액에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하여, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 결정을 60℃에서 건조시켜 화합물 (28a) (79.5 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00061
(18-4) 화합물 (12a)의 합성
톨루엔 (50.0 ml)을 화합물 (28a) (50.0 g, 204 mmol) 및 분자체 3A (MS 3A) (50.0 g)에 첨가하고, 1-아세톡시 3-클로로아세톤 (1,3-ACA) (36.0 ml, 1.5 당량)을 여기에 첨가하고, 이어서 22시간 동안 환류 하에 가열하였다. 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, MS 3A를 여과에 의해 제거하였다. 톨루엔 (250 ml), 물 (100 ml) 및 25% NaOH 수용액 (25 ml)을 생성된 용액에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 생성된 유기 층을 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. 생성된 오일을 MeOH (250 ml) 중에 용해시키고, 물 (200 ml) 및 25% NaOH 수용액 (50 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 15분 동안 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 화합물 (12a)의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 가열하고, MeOH (100 ml) 중에 용해시키고, 물 (100 ml)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 화합물 (12a) (49.6 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00062
실시예 19 (화합물 (12b)의 합성)
화합물 (12b)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00063
(19-1) 화합물 (29b)의 합성
화합물 (3) (48.0 g, 176 mmol), DMF (192 ml), 탄산칼륨 (48.8 g, 2 당량)을 반응 용기에 도입하였다. 이소부틸 브로마이드 (38.3 ml, 2 당량)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 약 80℃에서 2시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (288 ml)을 첨가하고, 무기 염을 용해시켰다. 그 후에, EtOAc (288 ml)를 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (480 ml)로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 에틸 4-(벤질옥시)-3-이소부톡시벤조에이트의 유성 생성물을 수득하였다. 생성된 오일 및 THF (96 ml)를 가압 용기에 첨가하였다. 5% Pd-C (습윤) (960 mg)를 여기에 첨가하고, H2 기체 (이론상 양: 1 당량)를 실온에서 흡수시켰다. 흡수의 완결 후에, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축 건조시켰다. MeOH (48 ml) 및 물 (96 ml)을 농축 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 40℃에서 건조시켜 화합물 (29b) (41.2 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00064
(19-2) 화합물 (31b)의 합성
DMF (390 ml)를 화합물 (29b) (39.0 g, 164 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (29.9 g, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (45.2 g, 2 당량)에 첨가하고, 혼합물을 약 90℃에서 2시간 동안 교반 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 무기 염을 여과에 의해 제거하고, AcOEt (312 ml) 및 물 (312 ml)을 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 수층을 AcOEt (195 ml)로 다시 추출한 후에, 수집한 유기 층을 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. EtOH (195 ml)를 생성된 오일에 첨가하고, 용해시키고, 진한 염산 (19.5 ml)을 여기에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응의 완결 후에, EtOH를 증류시킨 다음, 물 (195 ml), 톨루엔 (351 ml) 및 25% NaOH 수용액 (39 ml)을 잔류물에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 유기 층을 물 (195 ml)로 세척한 후에, 이를 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. MeOH (156 ml)를 생성된 오일에 첨가하고, 용해시키고, 25% NaOH 수용액 (27 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 생성물을 30℃ 이하로 냉각시킨 후에, 물 (234 ml) 및 진한 염산 (20 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (31b)의 조 생성물 (24.7 g)을 수득하였다. 조 생성물을 가열에 의해 MeOH (25 ml) 중에 용해시키고, 물 (25 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 수득한 결정을 60℃에서 건조시켜 화합물 (31b) (22.8 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00065
(19-3) 화합물 (28b)의 합성
화합물 (31b) (22.4 g, 75.2 mmol)을 아세토니트릴 (112 ml)에 첨가한 다음, CDI (1,1'-카르보디이미다졸) (16.7 g, 1.2 당량)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 활성 에스테르 용액을 수득하였다. 용액을 물 (267 ml) 및 25% 수성 암모니아 (45 ml)의 혼합 용액에 첨가하고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 결정을 60℃에서 건조시켜 화합물 (28b) (20.2 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00066
(19-4) 화합물 (12b)의 합성
화합물 (28b) (19.5 g, 86.1 mmol) 및 분자체 3A (MS 3A) (19.5 g)를 톨루엔 (20 ml)에 첨가하였다. 1-아세톡시-3-클로로아세톤 (1,3-ACA) (13.3 ml, 1.5 당량)을 여기에 첨가하고, 이어서 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 톨루엔 (39 ml)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MS 3A를 여과에 의해 제거하였다. 톨루엔 (98 ml), 물 (98 ml) 및 25% NaOH 수용액 (20 ml)을 생성된 용액에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 생성된 유기 층을 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. 생성된 오일을 MeOH (98 ml) 중에 용해시키고, 물 (78 ml) 및 25% NaOH 수용액 (20 ml)을 여기에 첨가하고, 이어서 15분 동안 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 화합물 (12b) (20.2 g)의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (78 ml) 중에서 가열하여 용해시키고, 물 (78 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 건조시켜 화합물 (12b) (19.4 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00067
실시예 20
화합물 (1a)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00068
화합물 (1a)의 합성
화합물 (16a) (10.0 g, 29.9 mmol)을 AcOEt (100 ml)에 첨가한 다음, 트리에틸아민 (15.1 ml, 3.6 당량)을 여기에 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 별도로, N-메틸피롤리돈 (200 μl) 및 AcOEt (50 ml)를 2-에톡시벤조산 (5.95 g, 1.2 당량)에 첨가한 다음, 티오닐 클로라이드 (2.83 ml, 1.3 당량)를 여기에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 환류 하에 가열하여 2-에톡시벤조일 클로라이드의 용액을 제조하였다. 2-에톡시벤조일 클로라이드의 용액을 상기와 같이 수득한 화합물 (16a)-함유 용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완결 후에, 물 (50 ml) 및 진한 염산 (5 ml)을 여기에 첨가하고, 추출 및 액체 분리를 수행하였다. 후속적으로, 유기 층을 물 (50 ml) 및 25% NaOH 수용액 (5 ml)으로 세척하고, 농축 건조시켜 유성 생성물을 수득하였다. EtOH (50 ml) 및 물 (20 ml)을 유성 생성물에 첨가하고, 이어서 용해시키고, 시드 결정을 여기에 첨가하고, 이어서 냉각 및 노화시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 45℃에서 건조시켜 화합물 (1a) (9.70 g)을 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00069
실시예 21
화합물 (1b)은 하기 반응에 따라 제조하였다.
Figure 112015029159264-pct00070
화합물 (1b)의 합성
화합물 (1b)은, 화합물 (16b) 및 (17b)을 화합물 (16a) 및 (17a) 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에 따른 처리에 의해 수득하였다.
Figure 112015029159264-pct00071
본 발명의 제조 방법이 그의 제조 공정 전반에 걸쳐 인간에게 해로운 디할로케톤 화합물을 사용하지 않기 때문에, 이는 그의 제조 종사자의 건강 및/또는 안전성의 관점에서 바람직하다. 또한, 이 방법은 제조 공정 전반에 걸쳐 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 정제를 가능하게 하기 때문에, 이는 산업적 규모에서 효과적인 방법이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물.
    Figure 112015029159264-pct00072

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (12)에서 R1이 메틸 또는 디플루오로메틸 기이고, R2가 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸 기인 화합물.
  3. (a) 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 염기의 존재 하에 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00073

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, X2 및 X3은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을
    (ａ') 염기의 존재 하에 화학식 (3)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (4)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (ｂ') 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (5)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ｃ') 화학식 (5)에 의해 나타내어지는 화합물을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시켜 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00074

    상기 식에서, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의된 바와 같다.
  5. (a) 화학식 (6)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (8)에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 염기의 존재 하에 화학식 (9)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (f) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (g) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (h) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00075

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2, X3 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
  6. (e) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (f) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (g) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (h) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00076

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X9는 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
  7. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (32)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00077

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R7은 저급 알카노일 기이고, X8은 할로겐 원자이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을
    (ａ') 화학식 (3')에 의해 나타내어지는 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 (29)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (ｂ') 염기의 존재 하에 화학식 (29)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (10)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (30)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (ｃ') 화학식 (30)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (31)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ｄ') 화학식 (31)에 의해 나타내어지는 화합물을 암모니아와 축합 반응 (아미드화)시켜 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인, 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00078

    상기 식에서, R11은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기 또는 화학식 -CY2COOR12 (여기서 Y는 할로겐 원자이고, R12는 알칼리 금속 원자 또는 저급 알킬 기임)에 의해 나타내어지는 기이고, X3은 할로겐 원자이고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
  9. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (32)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (33)에 의해 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 메틸아민을 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00079

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R7은 저급 알카노일 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X4는 이탈기이고, X8 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
  10. (a) 화학식 (28)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (11)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식 (12)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X4)로 전환시켜 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식 (13)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (14)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 화학식 (15)에 의해 나타내어지는 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f) 화학식 (16)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (17)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 화학식 (17')에 의해 나타내어지는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00080

    상기 식에서, R1은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R2는 저급 알킬 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, Ar1은 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2 및 X9는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X4는 이탈기이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
  11. (a) 화학식 (20)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (7)에 의해 나타내어지는 화합물과 또는 할로겐화제 및 화학식 (21)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (22)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (22)에 의해 나타내어지는 화합물을 환원시켜 화학식 (23)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식 (23)에 의해 나타내어지는 화합물의 히드록실 기를 이탈기 (X6)로 전환시켜 화학식 (24)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식 (24)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (25)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시킨 다음, 생성물을 산으로 처리하여 화학식 (26)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e) 염기의 존재 하에 화학식 (26)에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 (27)에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015029159264-pct00081

    상기 식에서, R3은 저급 알킬 기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 기이고, R4는 저급 알킬 기, 시클로알킬-저급 알킬 기 또는 저급 알케닐 기이고, R5는 저급 알킬 기이고, R6은 저급 알킬 기이고, Ar2는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는 저급 알킬 기, 할로겐 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로겐 치환된 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 피리딜 기이고, X2 및 X7은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자이고, X6은 이탈기이다.
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