BR112020019377A2

BR112020019377A2 - Cristal de composto oxazol

Info

Publication number: BR112020019377A2
Application number: BR112020019377-1A
Authority: BR
Inventors: Naohiko KANAI; Takayuki Yasutomi; Ryosuke Hirota
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2018-04-04
Filing date: 2019-04-03
Publication date: 2021-01-05
Also published as: CN111902402A; KR20200139736A; SG11202009564TA; AU2019249562A1; ZA202006134B; CA3095866A1; EP3774745A1; US20220411386A1; US20240076275A1; MX2020010435A; US11840512B2; IL277730A; JP2021517111A; TW202012380A; PH12020551605A1; US20210147370A1; EA202092393A1; WO2019194211A1; JP7326295B2; JP2022037040A

Abstract

a presente invenção refere-se a um cristal de um específico composto oxazol que tem uma específica atividade inibidora contra pde4, e que mostra excelente estabilidade. especificamente, é provido um cristal de um composto oxazol representado por fórmula (5) em que o cristal tem picos em ângulos de difração 2¿(o) de 9,6+/-0,2, 19,1+/-0,2 e 21,2+/-0,2 em um padrão de difração de raios-x de pulve-rizado medido usando raios-x característicos cuka.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CRIS- TAL DE COMPOSTO OXAZOL".

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a um novo cristal de um composto oxazol, um método para produção do mesmo, etc.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0002] PTL 1 e 2 reportam um composto oxazol tendo específica atividade inibidora contra fosfodiesterase 4 PDE4), e um método para produção de composto oxazol. PDE4 é predominante em células in- flamatórias. Inibição de PDE4 aumenta níveis intracelulares de cAMP, e aumentados níveis de cAMP regulam descendentemente resposta inflamatória através de regulação de expressão de TNF-α, IL-23, ou outras citocinas inflamatórias. Aumentos em níveis de cAMP também aumentam citocinas anti-inflamatórias, tais como IL-10. Assim, o com- posto oxazol é pensado ser apropriado para uso como um agente anti- inflamatório. Por exemplo, o composto oxazol é pensado ser útil para redução ou eliminação de eczema ou dermatite, incluindo dermatite atópica, PTL 3 mostra um bálsamo que contém estavelmente um composto oxazol tendo específica atividade inibidora contra PDE4, e que pode ser eficientemente absorvido na pele. As exposições de PTL1 a 3 são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA DE PATENTE

[0003] PTL 1: WO2007/058338 (JP2009-515872A)

[0004] PTL 2: WO2014/034958 (JP2015-528433A)

[0005] PTL 3: WO2017/115780

RESUMO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[0006] Um objeto da presente invenção é prover um cristal de um composto oxazol (especificamente, um composto oxazol representado por fórmula (5) abaixo) que tem específica atividade inibidora contra PDE4, e que mostra estabilidade mais excelente.

SOLUÇÃO PARA PROBLEMA

[0007] Os presentes inventores verificaram um método para pre- paração de um novo tipo de cristal não reportado anteriormente, usan- do um específico composto oxazol tendo atividade inibidora contra PDE4, e ainda verificaram que o novo tipo de cristal tem excelente es- tabilidade. Os inventores ainda fizeram modificações, e completaram a presente invenção.

[0008] Especificamente, a presente invenção abrange, por exem- plo, a seguinte matéria objeto.

[0009] Item 1. Um cristal de um composto oxazol representado pe- la fórmula (5)

[0010] em que o cristal tem picos em ângulos de difração 2θ(o) de 9,6 +/- 0,2, 19,1 +/- 0,2, e 21,2 +/- 0,2 em um padrão de difração de raios-x de pulverizado medido usando característicos raios-x CuKα.

[0011] Item 2. O cristal de acordo com Item 1, em que o cristal ainda tem um, dois, ou três picos em um, dois, ou três ângulos de di- fração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 12,6 +/- 0,2, 22,8 +/- 0,2, e 26,0 +/- 0,2 no padrão de difração de raios-x de pulverizado medido usando característicos raios-x CuKα.

[0012] Item 3. O cristal de acordo com Item 2, em que o cristal ainda tem um ou mais picos em um ou mais ângulos de difração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 10.4±0.2, 11.9±0.2, 15.0±0.2,

15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2, e 27.6±0.2 no padrão de difração de rai- os-x de pulverizado medido usando característicos raios-x CuKα.

[0013] Item 4. Um cristal de um composto oxazol representado por fórmula (5)

[0014] em que o cristal tem bandas de absorção de infravermelho em números de onda (cm-1) de 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2, e 754±2 em um espectro de absorção de infraverme- lho medido através de um método de disco de brometo de potássio.

[0015] Item 5. O cristal de acordo com qualquer um de Itens 1 a 3, em que o cristal tem bandas de absorção de infravermelho em núme- ros de onda (cm-1) de 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2, e 754±2 em um espectro de absorção de infravermelho medi- do através de um método de disco de brometo de potássio.

[0016] Item 6. O cristal de acordo com o Item 4 ou 5, em que o cristal ainda tem uma ou mais bandas de absorção de infravermelho em um ou mais números de onda (cm-1) selecionados do grupo consis- tindo em 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107±2, 1026±2, e 627±2 no espectro de absorção de infravermelho medido através de método de disco de brometo de potássio.

[0017] Item 7. O cristal de acordo com qualquer um de Itens a 1 a 6, em que o cristal tem um ponto de fusão de 75 a 90 oC.

[0018] Item 8. Um cristal de um composto oxazol representado pe- la fórmula (5)

[0019] em que o cristal tem um ponto de fusão de 75 a 90oC.

[0020] Item 9. Uma composição farmacêutica compreendendo o cristal de acordo com qualquer um de Itens 1 a 8.

[0021] Item 10. A composição farmacêutica de acordo com o Item 9, para uso no tratamento e/ou prevenção de eczema ou dermatite (preferivelmente dermatite atópica).

[0022] Item 11. A composição farmacêutica de acordo com o Item 9 ou 10, que é um bálsamo.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0023] Um cristal mais estável de um específico composto oxazol tendo atividade inibidora contra PDE4 pode ser provido. Em particular, uma vez que o cristal tem um ponto de fusão maior que um cristal do específico composto oxazol convencional, ele tem alta estabilidade térmica, e é vantajoso.

BREVE DESCRIÇÃO DE DESENHOS

[0024] A Fig. 1 mostra um padrão de difração de raios-x de pulve- rizado de um cristal tipo A de composto (5), que é medido usando ca- racterísticos raios-x de CuKα.

[0025] A Fig. 2 mostra um espectro de absorção de infravermelho de um cristal tipo A de composto (5), que é medido através de um mé- todo de disco de brometo de potássio.

[0026] A Fig. 3 mostra um padrão de difração de raios-x de pulve- rizado de um cristal tipo B de composto (5), que é medido usando ca- racterísticos raios-x de CuKα.

[0027] A Fig. 4 mostra um espectro de absorção de infravermelho de um cristal tipo B de composto (5), que é medido através de um mé- todo de disco de brometo de potássio.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[0028] Modalidades da presente invenção são detalhadas abaixo.

[0029] O cristal do composto oxazol na presente invenção inclui um cristal do composto oxazol representado pela fórmula (5) abaixo.

[0030] O composto oxazol tem específica atividade inibidora contra PDE4, e é efetivo como agente anti-inflamatório, etc. Neste relatório descritivo, o composto oxazol representado por fórmula (5) algumas vezes é referido como composto (5). Composto (5) é N-[2-(- difluorometóxi-3-isopropóxi fenil) oxazol-4-il metil]-2-etóxi benzamida.

[0031] O Composto (5) pode ser produzido através de um proces- so conhecido (por exemplo, um método descrito em qualquer um de PTL 1 a 3). Entretanto, formas cristais de composto (5) produzidas através de métodos conhecidos são diferentes da forma cristal de composto (5) abrangida na presente invenção. Neste relatório descriti- vo, a forma cristal anterior algumas vezes é referida como tipo A, e a última forma cristal é algumas vezes referida como tipo B. Especifica- mente, o cristal de composto (5) produzido através de um método co- nhecido é um cristal tipo A, e o cristal de composto (5) abrangido na presente invenção é o cristal tipo B.

[0032] O cristal tipo B é um cristal de composto (5) tem uma ou mais das seguintes características. Entre características (i) a (iii) abai- xo, o cristal tipo B preferivelmente tem pelo menos uma característica, mais preferivelmente pelo menos duas características (isto é, caracte- rísticas (i) e (ii), características (ii) e (iii), ou características (iii) e (i)), e ainda mais preferivelmente tem todas as três características. Característica (i): Padrão característico de difração de raios-x de pulverizado

[0033] O cristal tipo B preferivelmente tem picos em ângulos de difração 2θ(o) de 96+/-0,2, 19,1+/-0,2, e 21,2+/-0,2 no padrão de difra- ção de raios-x de pulverizado medido por característicos raios-x CuKα.

Destes três picos, a intensidade do pico em um ângulo de difração 2θ(o) de 19,1+/-0,2 (algumas vezes referido como pico [12]) é preferi- velmente a mais baixa. A intensidade do pico em um ângulo de difra- ção 2θ(o) de 21,2+/-0,2 (algumas vezes referido como pico [16]) é pre- ferivelmente a mais ampla. O pico em um ângulo de difração 2θ(o) de 9,6+/-0,2 é algumas vezes referido como pico [2].

[0034] A taxa da intensidade de pico [12] e pico [16] (pico [16] / pico [12]) é preferivelmente cerca de 1,5 a 2,5, mais preferivelmente cerca de 1,6 a 2,4 ou 1,7 a 2,3, e ainda mais preferivelmente cerca de 1,8 a 2,2, ou cerca de 1,9 a 2,1. A taxa da intensidade de pico [12] e pico [2] (pico [2] / pico [12]) é preferivelmente 1,5 a 1,75.

[0035] Ainda é preferível ter um, dois, ou três picos em um, dois, ou três ângulos de difração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 12,6+/-0,2, 22,8+/-0,2, e 26,0+/-0,2, em adição aos três picos aci- ma (picos [2], [12], e [16]). O pico em ângulo de difração 2θ(o) de 12,6+/-0,2 algumas vezes é referido como pico [6]. O pico em um ân- gulo de difração 2θ(o) de 22,8+/-0,2 algumas vezes é referido como pico [18]. O pico em um ângulo de difração 2θ(o) de 26,0+/-0,2 algu- mas vezes é referido como pico [20].

[0036] Na modalidade mais preferível, o cristal tipo B tem todos os picos [6], [18] e [20], em adição a picos [2], [12], 3 [16]. Neste caso, a intensidade de cada um dos picos [6], [18], e [20] é preferivelmente menor que a intensidade de pico [12]. Em adição, a intensidade de pi- co [20] é preferivelmente a maior entre as intensidades de picos [6],

[18], e [20].

[0037] Em adição aos quatro a seis picos acima (três picos de pi- cos [2], [12], e [16]; e um, dois, ou três picos selecionados do grupo consistindo em picos [6], [18], e [20]), ainda é preferível ter um ou mais picos em um ou mais (2, 3, 4, 5, 6, ou 7) ângulos de difração 2θ(o) se- lecionados do grupo consistindo em 10.4±0.2, 11.9±0.2, 15.0±0.2,

15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2, e 27.6±0.2. A intensidade de cada um destes um a sete picos é preferivelmente menor que a intensidade de cada um dos quatro a seis picos mencionados acima. É particularmen- te preferido um cristal tipo B tendo picos [2], [12], [16], e picos [6], [18], e [20]; assim como picos em ângulos de difração 2θ(o) de 10,4+/-0,2, 11,9+/-0,2, 15,0+/-0,2, 15,9+/-0,2, 19,7+/-0,2, 24,7+/-0,2 e 27,6+/-0,2. Característica (ii): Espectro característico de absorção de infra- vermelho

[0038] O cristal tipo B preferivelmente tem bandas de absorção de infravermelho em números de onda (cm-1) de 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2, e 754±2 no espectro de absorção de infravermelho medido através de um método de disco de brometo de potássio. Destas bandas de absorção de infravermelho, uma ban- da de absorção de infravermelho em um n úmero de onda (cm-1) de 1651+/-2 é particularmente uma banda característica do cristal tipo B. Estas bandas de absorção de infravermelho são derivadas de absor- ção de infravermelho de característicos grupos funcionais presentes em composto (5) , o que é mais especificamente explicado abaixo. (O comprimento de onda descrito à direita do corte “/” na descrição que se segue é o comprimento de onda da banda de absorção de infra- vermelho do cristal tipo A descrito abaixo).

[0039] 3380 (cm-1): amida secundária vibração de estiramento N-H

[0040] 2980 (cm-1): vibração de estiramento –CH2

[0041] 1651/1643 (cm-1): vibração de estiramento amida C=O

[0042] 1501/1503 (cm-1): vibração de estiramento aromático C=C

[0043] 1258/1261, 1121/1119 (cm-1): vibração de estiramento –CF2

[0044] 754/758 (cm-1): vibração de curvatura fora-de-plano de ben- zeno C-H

[0045] Em adição a tais características bandas de absorção de infravermelho, o cristal tipo B preferivelmente tem uma ou mais bandas de absorção de infravermelho em um ou mais (2, 3, 4, 5, 6, ou 7) nú- meros de onda (cm-1) selecionados do grupo consistindo em 1601+/-2, 1537+/-2, 1302+/-2, 1234+/-2, 1107+/-2, 1026+/-2, e 627+/-2.

[0046] No espectro de absorção de infravermelho, o erro do núme- ro de onda (cm-1) de uma ou mais (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13) bandas de absorção de infravermelho pode ser +/- 4, +/- 3, +/- 2, ou +/- 1. Característica (iii): Ponto de fusão característico

[0047] O ponto de fusão do cristal tipo B é preferivelmente de 75 a 90oC. O limite inferior desta faixa pode ser 76 oC, 77oC, 78oC, 79oC, ou 80oC. O limite superior desta faixa pode ser 89 oC, 88oC, 87oC, 86oC, 85oC, ou 84oC. O ponto de fusão é de preferivelmente 77 a 88 oC, mais preferivelmente de 78 a 86oC, ainda mais preferivelmente de 79 a 85oC, e particularmente preferivelmente 80 a 84 oC.

[0048] O ponto de fusão é o valor medido de acordo com Método I em Seção 2.60 da Farmacopéia Japonesa, décima-sétima edição.

[0049] O cristal tipo B pode ser preparado deixando o cristal tipo A em repouso por um longo período de tempo em uma temperatura mai- or que a temperatura ambiente. Mais especificamente, o cristal tipo B pode ser preparado permitindo que o cristal tipo A repouse preferivel- mente a 40 a 60oC, mais preferivelmente 45 a 55 oC, e ainda mais pre- ferivelmente a 48 a 52oC, por preferivelmente 3 meses ou mais, e mais preferivelmente 4 meses ou mais ou 5 meses ou mais. O limite superi- or do período estático não é particularmente limitado, tanto quanto o cristal tipo B possa ser obtido; e ele é, por exemplo, cerca de 6 ou 7 meses. O cristal tipo A é preferível mente deixado repousar em recipi- entes selados hermeticamente ou selados. Além disso, o cristal tipo A é preferivelmente deixado em repouso sob uma condição que não é afetada por luz (por exemplo, uma condição protegida da luz; mais es- pecificamente, em uma garrafa âmbar de bloqueio de luz).

[0050] O cristal tipo A pode ser preparado através de um método conhecido como descrito acima, por exemplo, através de um método descrito em qualquer de PTL 1 a 3. Embora não exista particular limi- tação , o cristal tipo A pode ser preparado através de preparação de composto (5) de acordo com a fórmula de reação descrita em PTL 3, e precipitando o cristal de composto (5). O resultante cristal precipitado pode ser secado, e então usado como o cristal tipo A. O cristal tipo A secado é particularmente preferido como o cristal tipo A que é deixado repousar em uma temperatura maior que temperatura ambiente por um longo período de tempo, e usado para preparação de cristal tipo B.

2) HCl conc. Purificação * DIPEA: di-isopropíl etil amina, CPME: ciclo pentil metil éter, DMF: N,N-dimetil formamida, 2-EBA: ácido 2-etóxi benzoico, WSC: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil amino propil) carbo diimida

[0051] O padrão de difração de raios-x de pulverizado, espectro de absorção de infravermelho, e ponto de fusão do cristal tipo A são des- critos abaixo. O cristal tipo A particularmente tem característicos em ângulos de difração 2θ(o) de 5,8+/-0,2, 11,6+/-0,2, 17,1+/-0,2, 23,1+/- 0,2 e 26,1+/-0,2 no padrão de difração de raios-x de pulverizado medi-

do característicos raios-x CuKα. O cristal tipo A ainda pode ter um ou mais picos em um ou mais ângulos de difração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 10+/-0,2, 13,2+/- 0,2, 16,1 +/- 0,2, 18,5 +/- 0,2, 22,2 +/- 0,2, e 26,7 +/- 0,2. O cristal tipo A tem particularmente bandas de absorção de infravermelho em números de onda (cm-1) de 3380+/- 5, 2980+/-5, 1643+/-2, 1503+/-2, 1261+/-2, 1119+/-2, e 758+/-2 no es- pectro de absorção de infravermelho medido através de um processo de disco de brometo de potássio. O cristal tipo A ainda pode ter uma ou mais bandas de absorção de infravermelho em um ou mais núme- ros de onda (cm-1) selecionados do grupo consistindo em 1601+/-2, 15637+/-2, 1296+/-2, 1229+/-2, 1047+/-2, 939+/-2, e 617+/-2. O ponto de fusão do cristal tipo A (medido de acordo com Método 1 na Seção

2.60 da Farmacopeia Japonesa, Décima Sétima Edição) é cerca de 56 a 60oC.

[0052] A presente invenção também compreende uma composição farmacêutica contendo o cristal tipo B. A composição farmacêutica, por exemplo, contém um carreador farmaceuticamente aceitável e o cristal tipo B. Tais carreadores não são particularmente limitados, e carreado- res conhecidos podem ser usados. A composição farmacêutica algu- mas vezes é referida como a composição farmacêutica da presente invenção.

[0053] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente efetiva para redução ou eliminação de eczema e dermatite, em particular para redução ou eliminação de dermatite atópica. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada como um agente de prevenção e/ou agente de tratamento destas doenças.

[0054] A forma da composição farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitada. Exemplos incluem agentes aplicados externamente para a pele, formulações orais, injeções, e semelhantes. Destes, agentes aplicados externamente para a pele são preferidos, e bálsamos são particularmente preferidos. Em um bálsamo, é preferível que cristal tipo (B) (I) seja dissolvido em u m componente base, e que o componente base compreenda base bálsamo (III) e solvente (II) para dissolução de composto (5).

[0055] É mais preferido um bálsamo em que solvente (II) contendo cristal tipo B (I) dissolvido é dissolvido ou disperso na forma de gotícu- las em base bálsamo (III).

[0056] O cristal tipo B (I) pode ser dissolvido em solvente (II) atra- vés de aquecimento. O cristal tipo B (I) é preferivelmente dissolvido através de aquecimento em uma temperatura maior que o ponto de fusão do cristal tipo B. Por exemplo, aquecimento e dissolução podem ser realizados a 75OC ou mais, 76oC ou mais, 77oC ou mais, 78oC ou mais, 79oC ou mais, 80oC ou mais, 81oC ou mais, 82oC ou mais, 83oC ou mais, 84oC ou mais, 85oC ou mais, 86oC ou mais, 87oC ou mais, 88oC ou mais, 89oC ou mais, ou 90oC ou mais. O limite superior da temperatura de aqueci mento não é particularmente limitada, tanto quanto os efeitos de composto (5) sejam obtidos. Por exemplo, a tem- peratura é de 100oC ou menos, 99oC ou menos, 98oC ou menos, 97oC ou menos, 96oC ou menos, 95oC ou menos, 94oC ou menos, 93oC ou menos, 92oC ou menos, ou 91oC ou menos.

[0057] Embora não haja nenhuma limitação particular, cristal tipo B (I) está presente no bálsamo em uma quantidade de preferivelmente 0,01 a 10 partes em peso, mais preferivelmente 0,05 a 7,5 partes em peso, ainda mais preferivelmente 0,1 a 5 partes em peso, por 100 par- tes em peso do bálsamo.

[0058] Como estabelecido acima, cristal tipo B (I) é preferivelmen- te dissolvido em solvente (II). O solvente é preferivelmente um com- posto polar que é líquido em temperatura ambiente. Exemplos especí- ficos do solvente incluem carbonato de etileno, carbonato de propileno, álcool benzílico, triacetina, sebacato de dietila, sebacato de di-

isopropila, adipato de dietila, adipato de di-isopropila, ácido isoesteári- co, óleo de oliva, hexil dodecanol, oleato de deci la, álcool isoestearíli- co, e miristato de isopropila. Carbonato de etileno, carbonato de propi- leno, álcool benzílico, e triacetina são mais preferíveis, e carbonato de propileno e triacetina ainda são mais preferíveis. Destes, carbonato de propileno é preferível. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma combinação de dois ou mais. Em particular, é preferível usar carbonato de etileno ou carbonato de propileno com álcool benzílico e/ou triacetina.

[0059] O solvente (II) está presente no bálsamo em uma quantida- de de preferivelmente mais que 2 partes em peso, mais preferivelmen- te 2,1 partes em peso ou mais, e ainda mais preferivelmente 2,2 partes em peso ou mais, por parte em peso de cristal tipo B (I). O limite supe- rior da quantidade de solvente (II) não é particularmente limitado, tanto quanto o efeito da presente invenção seja produzido. Por exemplo, o limite superior é preferivelmente 30 partes em peso ou menos, mais preferivelmente 20 partes em peso ou menos, e ainda mais preferivel- mente 15 partes em peso ou menos.

[0060] O solvente (II) está presente no bálsamo em uma quantida- de de preferivelmente 0,1 a 50 partes em peso, mais preferivelmente 0,2 a 25 partes em peso, e ainda mais preferivelmente 0,5 a 20 partes em peso, por 100 partes em peso do bálsamo.

[0061] A solução do cristal tipo B no solvente é preferivelmente dissolvida ou dispersa na forma de gotículas em base de bálsamo (III), e mais preferivelmente dispersa na forma de gotículas na base de bálsamo (III).

[0062] Bases de bálsamos conhecidas para uso na produção de bálsamos podem ser usadas como base de bálsamo (III). Exemplos de bases de bálsamos incluem hidrocarbonetos, e exemplos mais especí- ficos incluem bases de graxa, particularmente cera natural, cera de petróleo, e outros hidrocarbonetos. Exemplos de cera natural incluem cera de abelha (por exemplo, cera de abelha não alvejada, cera de abelha alvejada não quimicamente, e cera de abelha alvejada quimi- camente), e cera de carnaúba. Exemplos de cera de petróleo incluem parafina líquida e petrolatum (por exemplo, petrolatum branco e petro- latum amarelo). Bases de bálsamos podem ser usadas sozinhas, ou em uma combinação de duas ou mais.

[0063] Base de bálsamo (III) está presente no bálsamo em uma quantidade de preferivelmente 5 a 5000 partes em peso, mais preferi- velmente 10 a 2500 partes em peso, e ainda mais preferivelmente 20 a 1000 partes em peso, por parte em peso de cristal tipo B (I).

[0064] Base de bálsamo (III) está presente no bálsamo em uma quantidade de preferivelmente 50 a 99 partes em peso, mais preferi- velmente 70 a 98 partes em peso, e ainda mais preferivelmente 80 a 97 partes em peso, por 100 partes em peso do bálsamo.

[0065] Base de bálsamo (III) preferivelmente compreende pelo menos cera de abelha. A cera de abelha para uso é preferivelmente cerca de abelha que não é quimicamente alvejada; incluindo, por exemplo, cera de abelha que é alvejada não quimicamente (cera de abelha alvejada não quimicamente), e cera de abelha que não é alve- jada (cera de abelha não é alvejada).

[0066] A cera de abelha está presente no bálsamo em uma quan- tidade de preferivelmente 0,05 a 50 partes em peso, mais preferivel- mente 0,1 a 40 partes em peso, e ainda mais preferivelmente 0,2 a 35 partes em peso, por parte em peso de cristal tipo B (I).

[0067] A cera de abelha está presente no bálsamo em uma quan- tidade de preferivelmente 0,1 a 10 partes em peso, mais preferivel- mente 0,2 a 9 partes em peso, ainda mais preferivelmente 0,4 a 8 par- tes em peso, ainda mais preferivelmente 0,5 a 7,5 partes em peso, e particularmente preferivelmente 1 a 5 partes em peso, por 100 partes em peso do bálsamo.

[0068] Quando outras bases de bálsamos são combinadas com cera de abelha, a combinação não é particularmente limitada. Entre- tanto, por exemplo, a combinação preferivelmente compreende cera de abelha e pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em petrolatum (preferivelmente petrolatum branco), parafina líquida, e parafina.

[0069] Em adição à base de bálsamo, o bálsamo pode compreen- der outros aditivos para uso em bálsamos (em particular, aditivos far- macêuticos), tais como componentes de aromas, corantes, preservati- vos, promotores de absorção incluindo ácidos alquenos superiores (por exemplo, ácido oléico), ou medicamentos efetivos para tratamento de outras doenças de pele.

[0070] Como estabelecido acima, o bálsamo da presente invenção é preferivelmente um bálsamo em que solvente (II), no qual cristal tipo B (I) é dissolvido, é dissolvido ou disperso na forma de gotículas em base de bálsamo (III). Exemplos do método para produção deste bál- samo incluem um método compreendendo preparação de uma solu- ção de componente (I) em componente (II), e mistura de solução com componente (III) com agitação. Mistura com agitação pode ser realiza- da com, por exemplo, um homo-misturador, um misturador de palheta, ou uma combinação destes misturadores.

[0071] No uso de múltiplos tipos de bases de bálsamos (compo- nente (III)), é preferível misturar as múltiplas bases de bálsamos de antemão. Na formulação de componente (III) contendo múltiplos tipos de bases de bálsamo, é preferível misturar as bases de bálsamo com aquecimento para fundir os sólidos, tal como cera de abelha. Por exemplo, quando cera de abelha e outras bases de bálsamo são usa- das em combinação, a cera de abelha e outras bases de bálsamo são preferivelmente misturadas de antemão, preferivelmente com aqueci-

mento.

[0072] No caso de um bálsamo em que componente (II), no qual componente (I) está dissolvido, está disperso na forma de gotículas no componente (III), o tamanho de partícula das gotículas observadas com um microscópio polarizante é de 100 µm ou menos, preferivel- mente cerca de 40 micrometros ou menos, mais preferivelmente cerca de 25 micrometros ou menos, e ainda mais preferivelmente cerca de 20 micrometros ou menos. Em particular, ali preferivelmente não exis- tem gotículas tendo um tamanho de partícula de mais que 100 micro- metros, mais preferivelmente nenhuma gotícula tendo um tamanho de partícula de mais que 40 micrometros, ainda mais preferivelmente ne- nhuma gotícula tendo um tamanho de partícula de mais que 20 mi- crometros. Um desejado tamanho médio de partícula das gotículas é obtido através de ajuste de taxa de agitação na qual a solução é mistu- rada com componente (III) com agitação.

[0073] Neste relatório descritivo, o termo “compreendendo” inclui “consistindo essencial mente em” e “consistindo em”. A presente in- venção cobre todas as combinações dos elementos descritos neste relatório descritivo.

[0074] As características (propriedades, estruturas, funções, etc.) que são explicadas nas modalidades da presente invenção podem ser combinadas em qualquer maneira para especificar a matéria objeto incluída na presente invenção. Especificamente, a presente invenção cobre toda matéria objeto que inclui várias modalidades das caracte- rísticas combináveis descritas neste relatório descritivo.

EXEMPLOS

[0075] A presente invenção é descrita é descrita abaixo em mais detalhes. Entretanto, a presente invenção não está limitada aos exem- plos que se seguem. Nos seguintes esquemas de reação, quando um composto é representado numericamente, o composto pode ser referi-

do como “composto (número numérico)”. Por exemplo, um composto representado como “3” pode ser referido como “composto (3)”. Ainda, nos seguintes esquemas de reações, o composto representado como “5” é o mesmo como composto (5) descrito acima. Síntese de Composto Oxazol (Cristal Tipo A)

[0076] Composto (5) (pulverizado branco) foi preparado de acordo com o método mostrado no Exemplo 352 de PTL 1 (WO2007/058338). Dados de Composto (5)

[0077] N-({2-[4-difluorometóxi)-3-isopropóxi fenil] oxazol-4-il} me- til)-2-etóxi benzamida: pulverizado branco. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (br s, 1H, NH), 8.23 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.44-7.39 (m, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.08-7.04 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, J =

8.0 Hz, 1H, ArH), 6.61 (t, J = 75.2 Hz, 1H, CHF2), 4.68 (sept, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH 2), 4.17 (q, J = 6.93, 2H, CH 2),

1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 6H, 2CH3).

[0078] O padrão de difração de raios-x de pulverizado do pulveri- zado branco obtido de composto (5) foi medido usando raios-x carac- terísticos CuKα. Mais especificamente, a medição foi conduzida sob as seguintes condições.

[0079] Dispositivo de medição – XRD-6000 (Shimadzu Corpora- tion)

[0080] Condições de operação – Voltagem: 35,0 kV, Corrente: 20,0 mA, Pico de Amostragem: 0,0200o

[0081] Fig. 1 e Tabela 1 mostram os resultados de medições.

TABELA 1

[0082] O espectro de absorção de infravermelho do pulverizado branco obtido de composto (5) foi medido através do método de disco de brometo de potássio. Mais especificamente, a medição foi conduzi- da sob as seguintes condições.

[0083] Dispositivo de medição – IR Prestige-21 (Shimadzu Corpo- ration)

[0084] Condições de operação – Número cumulativo: 16, Resolu- ção: 4 cm-1

[0085] Fig. 2 mostra os resultados de medição.

[0086] O ponto de fusão do pulverizado branco obtido de compos- to (5) foi medido de acordo com Método 1 em Seção 2.60 da Farma- copeia Japonesa, Décima Sétima Edição.

[0087] Mais especificamente, a medição foi conduzida sob as se- guintes condições.

[0088] Dispositivo de medição – M-565 (BUCHI)

[0089] Condições de operação – O pulverizado branco de compos- to (5) foi colocado em um tubo capilar seco para formar uma camada com uma espessura de 2,5 a 3,5 mm. O fluido de banho foi gradual- mente aquecido para 48oC, e o tubo capilar contendo o pulverizado branco foi inserido. Subsequentemente, a temperatura foi aumentada em uma taxa de cerca de 3 oC por minuto, e quando a temperatura atingiu 53oC, a temperatura foi aumentada em uma taxa de cerca de 1oC por minuto; as amostras foram então observadas.

[0090] Os resultados de medição confirmaram que o ponto de fu- são do pulverizado branco (cristal tipo A) de composto (5) foi cerca de 56 a 60oC.

[0091] Os cristais de composto (5) preparados de acordo com o método mostrado em PTL 2 (WO2014/034958) (em particular, Exem- plo 1 (1-10): composto 1) e o método mostrado em PTL 3 (WO2017/ 115780) (em particular, Exemplo de Produção 4 (composto (11)) usando o cristal tipo A assim obtido como um cristal semente tiveram ambos as mesmas características como acima, e assim foram consi- derados serem cristais tipo A. Preparação de Cristal Tipo B 1

[0092] O cristal tipo A (12 g) foi colocado em uma garrafa de vidro âmbar. A garrafa de vidro foi selada, e estocada por 3 meses em uma incubadora (50+/-2oC). O padrão de difração de raios-x de pulverizado e o espectro de absorção de infravermelho do pulverizado (cristal) co- letado após estocagem foram medidos como acima. A Fig. 3 e Tabela 2 mostram o padrão de difração de raios-x de pulverizado, e Fig. 4 mostra o espectro de absorção de infravermelho. O ponto de fusão também foi medido como no método acima, exceto que “48 oC” foi alte-

rado para “72oC”, e “53oC” foi alterado para “77oC”. O ponto de fusão foi verificado ser cerca de 80 a 84oC. TABELA 2

[0093] Estes resultados revelaram que o padrão de difração de raios-x de pulverizado, o espectro de absorção de infravermelho, e o ponto de fusão do cristal coletado após estocagem foram todos dife- rentes daqueles do cristal tipo A. Este cristal foi nomeado “cristal tipo B”.

[0094] Como descrito acima, o cristal tipo B tem um ponto de fu- são maior que aquele do cristal tipo A. Este fato confirmou que o cristal tipo B tem estabilidade térmica mais excelente. Antes desta análise, um método de recristalização foi realizado usando vários solventes para pesquisa de cristais com estabilidade mais excelente que o cristal tipo A; entretanto, diferentes tipos de cristais não podem ser encontra-

dos. Surpreendentemente, entretanto, foi clareado que o cristal tipo B, que tem maior estabilidade (em particular, estabilidade térmica), pode ser preparado através de permissão de cristal tipo A repouse em uma temperatura maior que temperatura ambiente por um longo período de tempo. Preparação de Cristal Tipo B 2

[0095] Análise foi conduzida para ainda preparar o cristal tipo B usando o cristal tipo B obtido como um cristal semente. Mais especifi- camente, o cristal tipo B foi preparado como se segue, de acordo com o método mostrado em PTL 3 (WO2017/115780).

[0096] 20,00 g (66,8 mmoles) de composto (1) e 17,28 g (134 mmoles) de di-isopropil amina foram adicionados a 300 mL de acetato de etila, e a mistura foi resfriada. 11,48 g (100 mmoles) de cloreto de metano sulfonila foram vertidos e agitados a 10 a 30 oC por 1 hora. 17,41 g (200 mmoles) de brometo de lítio foram adicionados, e a mis- tura foi agitada a 20 a 35oC por 1 hora. 100 mL de água foram adicio- nados à solução de reação, e a mistura foi separada, seguido por con- centração da camada orgânica sob pressão reduzida. 300 mL de ace- tato de etila foram adicionados ao resíduo concentrado para dissolver o resíduo, e a solução foi novamente concentrada sob pressão reduzi- da. 200 mL de N,N-dimetil formamida e 17,33 g (93,6 mmoles) de fta- limida de potássio foram adicionados ao resíduo concentrado, e reagi- dos a 75 a 85oC por 1 hora. 200 mL de água foram adicionados à so- lução de reação para precipitar cristais. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados a 80 oC, pelo que obtendo 27,20 g (rendimento: 95,01%) de composto (3).

[0097] 20,00g (46,7 mmoles) de composto (3), e 40 mL de uma solução aquosa 40% de metila mina, 40 mL de metanol, e 100 mL de água foram misturados e reagidos por 30 minutos sob refluxo. 200 mL de ciclo pentil metil éter (CPME) e 20 mL de uma solução aquosa 25% de hidróxido de sódio foram adicionados à solução de reação, e a temperatura foi ajustada para 65 a 75 oC, seguido por separação. Uma mistura de 100 mL de água e 20,00 g de cloreto de sódio foi adiciona- da à camada orgânica, e a temperatura foi ajustada para 65 a 75 oC novamente, seguido por separação. 5 mL de ácido clorídrico concen- trado foram adicionados à camada orgânica para precipitar cristais. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, pelo que obtendo-se 27,58 g de composto (4) como um cristal úmido.

[0098] O cristal úmido (46,7 mmoles) de composto (4) foi mistura- do com 120 mL de acetato de etila e 7,1 mL (51,4 mmoles) de trietila- mina, e agitado a 20 a 30 oC por 1 hora. 10,09 g (60,7 mmoles) de áci- do 2-etóxi benzoico e 11,63 g (60,7 mmoles) de cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetil amino propil) carbodiimida (WSC) foram adicionados à solu- ção de reação, e reagidos a 20 a 30oC por 1 hora, 60 mL de água e 6 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à solução de reação, e a temperatura foi ajustada para 40 a 50oC, seguido por sepa- ração. 60 mL de água e 6 mL de uma solução aquosa 25% de hidróxi-

do de sódio foram adicionados à camada orgânica, e a temperatura foi novamente ajustada para 40 a 50oC. A mistura foi separada, e a ca- mada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 50 mL de etanol, 20 mL de água, 6 mL de uma solução aquosa 25% de hidróxido de sódio, e 0,6 g de carvão ativado foram adicionados ao resíduo concen- trado, e a mistura foi refluxada por 30 minutos. O carvão ativo foi re- movido por filtração, e o filtrado foi lavado com 12 mL de etanol. O fil- trado foi resfriado, e 10 mg dos cristais tipo B (um cristal semente) fo- ram adicionados para precipitação de cristais. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados a 60 oC, pelo que obtendo 18,38 g (88,18 %) de composto (5).

[0099] O padrão de difração de raios-x de pulverizado, o espectro de absorção de infravermelho, e o ponto de fusão do cristal obtido fo- ram medidos como acima. Os resultados foram todos os mesmos co- mo os resultados acima do cristal tipo B. Isto confirmou que o cristal tipo B pode ser diretamente sintetizado através de uso de cristal tipo B como um cristal semente, sem a necessidade de preparação de cristal tipo B através de uso de cristal tipo A.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cristal de um composto oxazol, caracterizado por ser re- presentado por fórmula (5) em que o cristal tem picos em ângulos de difração de 2θ(o) de 9,6+/-0,2, 19,1+/-0,2, e 21,2+/-0,2 em um padrão de difração de raios-x de pulverizado medido usando raios-x característicos CuKα.

2. Cristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ainda ter um, dois, ou três picos em um, dois, ou três ângulos de difração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 12,6+/-0,2, 22,8+/-0,2 e 26,0+/-0,2 no padrão de difração de raios-x de pulveriza- do medido usando raios-x característicos CuKα.

3. Cristal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ainda ter um ou mais picos em um ou mais ângulos de difração 2θ(o) selecionados do grupo consistindo em 10.4±0.2, 11.9±0.2,

15.0±0.2, 15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2, e 27.6±0.2 no padrão de difra- ção de raios-x de pulverizado medido usando raios-x característicos CuKα.

4. Cristal de um composto oxazol, caracterizado por ser re- presentado por fórmula (5) em que o cristal possui bandas de absorção de infraverme- lho em números de onda (cm-1) de 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2,

1258±2, 1121±2, e 754±2 em um espectro de absorção de infraverme- lho medido através de um método de disco de brometo de potássio.

5. Cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ter bandas de absorção de infravermelho em números de onda (cm-1) de 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2, e 754±2 em um espectro de absorção de infravermelho medi- do através de um método de disco de brometo de potássio.

6. Cristal de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracteri- zado por ainda ter uma ou mais bandas de absorção de infravermelho em um ou mais números de onda (cm-1) selecionados do grupo consis- tindo em 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107±2, 1026±2, e 627±2 no espectro de absorção de infravermelho medido através do método de disco de brometo de potássio.

7. Cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ter um ponto de fusão de 75 a 90 oC.

8. Cristal de um composto oxazol, caracterizado por ser re- presentado pela fórmula (5) em que o cristal possui um ponto de fusão de 75 a 90oC.

9. Composição farmacêutica, caracterizada por compreen- der o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 9, caracterizada por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de eczema ou dermatite.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 9 ou 10, caracterizada por ser um bálsamo.