BR112019014234A2 - Derivado de oxazina de base livre em forma cristalina - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma forma sólida, nomeadamente a forma a cristalina, do composto 1, (1) e divulga o processo para a preparação da referida forma sólida do composto 1. são divulgadas também formas sólidas adicionais do composto 1, incluindo sua forma de hidrato e amorfa. a presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica compreendendo a forma a cristalina do composto 1 e métodos de uso da referida forma e composição farmacêutica no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’’DERIVADO DE OXAZINA DE BASE LIVRE EM FORMA CRISTALINA”.
Campo da invenção [001 ] A presente invenção refere-se a uma forma sólida específica de A/-(6~((3/:?;6r?)-5-amino-3,6-dimetiÍ-6-(tnfluorometil)-3;6-di-hidro-2H1,4-oxazin~3~n)-5-fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, nomeadamente a Forma A. A presente invenção divulga adicionalmente o processo para a preparação da referida forma sólida, composições farmacêuticas compreendendo a referida forma sólida e métodos de uso da referida forma sólida e composições farmacêuticas no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral. Antecedentes [002] A doença de Alzheimer (DA) é um dos distúrbios neurológicos mais prevalentes globalmente e a afeção relacionada com a idade mais comum e debilitante, causando amnésia progressiva, demência e em última instância insuficiência cognitiva global e morte. Correntemente, as únicas terapias farmacológicas disponíveis são fármacos sintomáticos tais como inibidores de colinesterase ou outros fármacos usados para controlar os sintomas comportamentais secundários da DA. Os tratamentos investigacionais visando a cascata patogênica da DA incluem aqueles destinados a interferirem com a produção, acúmulo ou sequelas tóxicas de espécies de β-amiloide (βΑ) (Kramp VP, Herding P, 2011). As estratégias que visam a diminuição de βΑ por: (1) aumento da eliminação de amiloide com uma imunoterapia ativa ou passiva contra βΑ; (2) diminuição da produção através da inibição da enzima de divagem da APP no sítio Beta 1 (BACE-1, do inglês Beta-site-APP cleaving enzyme-Γ, uma enzima envolvida no processamento da proteína precursora de amiloide [APP]), têm potendal valor terapêutico. Nenhum tratamento modificador de doença
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2/55 eficaz para DA foi ainda descrito na literatura.
[003] A angiopatia amiloide cerebral (AAC) é uma doença de vaso pequeno cerebral relacionada à idade comum, caracterizada pela deposição progressiva de β-amiloide (βΑ), em particular βΑ40, na parede de artérias de tamanho pequeno a médio, arteríolas e capilares do córtex cerebral e leptomeninges sobrejacentes (Charidimou A et al., 2011). AAC muitas vezes coexiste com a doença de Alzheimer (DA). As formas brandas de AAC muitas vezes parecem assintomáticas; entretanto, AAC também pode levar a patologias vasculares graves e é um fator de risco para hemorragias cerebrais que variam de microssangramentos silenciosos a hemorragia intracerebral espontânea, uma forma devastadora de acidente vascular cerebral.
[004] APOE4 é um fator de risco genético forte tanto para DA como para AAC (Shinohara M et al., 2016). ApoE humano está localizado no cromossomo 19 (gene APOE, Uniprot P02649). Três isoformas principais (apoE2, -3 e -4) são conhecidas em seres humanos. ApoE4 (com Arg nas posições 112 e 158) tem uma frequência alélica de 5 a 35% em seres humanos (Verghese PB et al., 2011) e estima-se que os homozigotos de ApoE4 representem cerca de 2 a 3% da população geral (Quintino-Santos SR et al., 2012).
[005] As estratégias que visam a diminuição de βΑ por: (1) aumento da eliminação de amiloide com uma imunoterapia ativa ou passiva contra βΑ; (2) diminuição da produção através da inibição da enzima de divagem da APP no sítio Beta 1 (BACE-1, do inglês “Betasite-APP cleaving enzyme-1, uma enzima envolvida no processamento da proteína precursora de amiloide [APP]), têm potencial valor terapêutico no tratamento ou prevenção da DA e AAC, particularmente em pacientes portando uma ou duas cópias do alelo ApoE4.
[006] /V-(6-((3R)6/?)-5-arnino-3,6“dirnetii--6--(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-i!)-3-cloro-5Petição 870190064511, de 10/07/2019, pág. 7/87
3/55 (trifluorometii)picolinamida, doravante chamada de Composto 1,
é um inibidor de BACE oraimente ativo, previamente descrito em WO 2012/095469 A1. No entanto, após um composto específico ser identificado como um candidato promissor para uso em uma composição farmacêutica, ainda é necessário ajustar suas propriedades em relação a vários parâmetros críticos, tais como estabilidade em formulações líquidas e/ou no estado sólido, higroscopicidade, cristalinidade, considerações toxicológicas, ponto de fusão ou solubilidade em água e meios aquosos.
[007] Existe, portanto, uma necessidade de formas sólidas do Composto 1 para uso em substância de fármaco e no desenvolvimento de produtos de fármaco. Descobriu-se que formas sólidas do Composto 1 podem ser preparadas como uma ou mais formas polimorfas, incluindo uma forma de hidrato. Essas formas polimorfas exibem propriedades físicas que podem ser exploradas de modo a melhorar adicionaimente as propriedades farmacológicas e que podem ser utilizadas em substância de fármaco e no desenvolvimento de produtos de fármaco.
Sumário da Invenção [008] Em um aspecto, é proporcionada no presente documento uma Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1.
[009] Em outro aspecto, é proporcionada no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 e pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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4/55 [0010] Em outro aspecto, é proporcionada no presente documento a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 para uso como um medicamento.
[0011] Em um aspecto adicional, é proporcionada no presente documento a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral.
Breve Descrição dos Desenhos [0012] A Figura 1 mostra o padrão de difração de raios X de pó para a Forma A cristalina não micronizada do Composto da Fórmula 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0013] A Figura 2 mostra o termograma de DSC para a Forma A cristalina não micronizada.
[0014] A Figura 3 mostra o padrão de difração de raios X de pó para a Forma A cristalina micronizada do Composto da Fórmula 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0015] A Figura 4 mostra o padrão de difração de raios X de pó para a Forma B cristalina do Composto da Fórmula 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0016] A Figura 5 mostra o termograma de DSC para a Forma B cristalina.
[0017] A Figura 6 mostra o padrão de difração de raios X de pó para a Forma Ha de hidrato do Composto da Fórmula 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0018] A Figura 7 mostra o termograma de DSC para a Forma Ha de hidrato do Composto da Fórmula 1.
[0019] A Figura 8 mostra o padrão de difração de raios X de pó para a forma amorfa do Composto da Fórmula 1 quando medido usando radiação KQ de Cu.
[0020] A Figura 9 mostra o termograma de mDSC para a forma
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5/55 amorfa do Composto da Fórmula 1.
[0021] A Figura 10 mostra o projeto de um estudo de sequência fixa, com dois períodos, de rótulo aberto, de duas partes em sujeitos saudáveis para se avaliar a FC do Composto 1 quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina.
Descrição Detalhada da invenção
Formas Polimorfas e Propriedades [0022] A presente invenção proporciona uma forma polimorfa de Λ/(6~((3R,6/:?)-5-amino~3i6dimetil·6(trifluorometil)-3,6~dl·hidro~2H1,4oxazin-3-il)“5“fluoropirídin-2-il)3ClorO5(trifluorometil)picolinamida, que é a Forma A. A/(6“((3R,6R)-5-aminO“3,6-dimetil-6-(tnfluorometil)3,6”dihidro-2H1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin”2”il)3ClorO5 (trifluorometil)picolinamida, também chamada do Composto da Fórmula 1 ou Composto 1, foi originalmente descrita em WO 2012/095469 A1, Exemplo 34. WO 2012/095469 A1 é incorporada no presente documento por referência na sua totalidade, em particular a divulgação relacionada com a síntese do Exemplo 34.
[0023] Como descrito no presente documento, a base livre do Composto 1 pode ser uma forma cristalina que existe como uma ou mais formas polimorfas, incluindo formas de hidrato. Essas formas polimorfas (alternativamente conhecidas na técnica como formas polimórficas ou formas cristalinas) diferem em relação aos seus padrões de difração de raios X de pó, propriedades espectroscópicas, fisicoquímicas e farmacocinéticas, bem como sua estabilidade termodinâmica.
[0024] É desejável ter acesso a diferentes formas polimórficas do
Composto 1 por vários motivos. Formas polimórficas distintas podem exibir diferentes propriedades físicas tais como ponto de fusão, higroscopicidade, solubilidade, propriedades de fluxo ou estabilidade termodinâmica e, portanto, formas polimorfas distintas permitem a
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6/55 escolha da forma mais apropriada para um dado uso ou aspecto, por exemplo, em formas de administração distintas, tais como cápsulas, ou na fabricação de uma forma de fármaco que tem propriedades farmacocinéticas ótimas.
[0025] Foi agora surpreendentemente descoberto que, sob determinadas condições, novas formas sólidas de N-(6-((3R,6R)-5amino-S^-dimetil-e-CtrifluorometilJ-S^-di-hidro-ZH-l^-oxazin-S-iQ-Sfluoropíndin2il)”3”dorO”5”(trifluorometil)picoHnamída podem ser fornecidas que são descritas adiante no presente documento como a Forma A, Forma B, Forma Ha de hidrato e forma amorfa, e que têm utilidades e propriedades vantajosas. Em particular, a Forma A do Composto da Fórmula 1 exibe excelentes propriedades de estabilidade quando submetida a condições de estresse. Uma forma polimorfa particular do Composto 1, nomeadamente a Forma A, é mais estável do que todas as outras formas sólidas do Composto 1 divulgadas no presente documento. Este alto grau de estabilidade da Forma A fornece propriedades vantajosas e benefícios em termos da sua adequação para uso em uma composição farmacêutica, por exemplo, em termos de sua vida útil e facilidade de fabricação.
[0026] A redução do tamanho de partículas através de moagem ou micronização aumenta a área superficial específica, levando a maior dissolução e melhor homogeneidade do material a granel. Portanto, é proporcionada também no presente documento uma Forma A cristalina micronizada do Composto da Fórmula 1.
[0027] A invenção proporciona a Forma A cristalina de Λ/-(6((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2H-1,4oxazin~3~n)-5-fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida (Composto 1) na forma livre. O termo forma livre refere-se ao composto propriamente dito sem a formação de sal.
[0028] É divulgado também no presente documento a Forma B,
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7/55
Forma Ha de hidrato e forma amorfa em forma livre.
[0029] Em uma modalidade, o Composto da Fórmula 1 é a Forma A cristalina. A Forma A cristalina pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medições analíticas incluindo, mas sem limitação: o padrão de difração de raios X de pó da Figura 1, o termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) da Figura 2. A Forma A cristalina (também chamada no presente documento da Forma A polimorfa) pode ser também definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[0030] Em uma modalidade, a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 14,8, 18,7 e 19,5°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
Em uma modalidade, a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8 e 19,5° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0031 ] Em uma modalidade, a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,7, 14,8,
18.7, 19,5 e 21,4°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0032] Em uma modalidade, a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de
10.7, 14,8, 18,7, 19,5, 21,4, 21,7, 25,5, 29,9, 35,0, 37,8° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ
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8/55 mais ou menos 0,2°.
[0033] Em uma modalidade, a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 exibe um padrão de dífraçâo de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0034] Em uma modalidade adicional, a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 exibe um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 2, [0035] Em uma modalidade adicional, a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 exibe um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) com início de fusão a cerca de 171 Ό .
[0036] Em uma modalidade da invenção, é proporcionada a Forma A cristalina de /V-Ce-CíSReRÍ-S-amhoAe-dimetH-e-ítrifluorometilÉS.edi-hidro~2H-1,4-oxazin~3~il)~5~fluoropiridin~2~il)-3-cloro-5(trifluorometil)pícolinamida em forma substancialmente pura.
[0037] Como usado no presente documento, substancialmente puro, quando usado em referência a formas cristalinas, incluindo hidrato das formas cristalinas e forma amorfa de N-(6-((3R,6R)-5-amin0 3,6“dimetil“6“(trifluorometil)-3,6“di--hidro--2H--1,4-oxazin“3“il)“5“ fluoropírid!n~2~il)“3“oloro“5“(trifluoromet!l)picolinamída, significa que têm pureza superior a 90% em peso, incluindo superior a 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 e 99% em peso, e também incluindo igual a cerca de 100% em peso de N-(6-((3R,6R)~5~amino-3,6-dimetH-6-(trifluorometil)~ 3,6di“hidrO“2H“1,4Oxaz!n3il)“5“fluoropíridín-2il)“3“ClorO“5 (trifluorometil)picolinamida, com base no peso do composto.
[0038] Em outra modalidade, o Composto da Fórmula 1 é a Forma
A cristalina micronizada. A Forma A cristalina micronizada pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam
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9/55 de medições analíticas incluindo, mas sem limitação: padrão de difração de raios X de pó da Figura 3. A Forma A cristalina mlcronizada pode ser também definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[0039] Em uma modalidade, a Forma A cristalina micronlzada tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 12,1, 19,4, 24,0° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0040] Em uma modalidade, a Forma A cristalina micronizada tem um padrão de difração de raios X de pó com peto menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 12,1, 15,9, 18,5, 19,4, 24,0°quando medidos usa ndo radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0041] Em uma modalidade, a Forma A cristalina micronizada tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,6,12,1, 14,7, 15,9,18,5,19,4,21,2,24,0,24,7,29,7° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0042] Em uma modalidade, a Forma A cristalina micronizada do Composto da Fórmula 1 exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 3 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0043] O termo substancialmente igual, em referência às posições de pico de difração de ralos X, significa que a posição de pico típica e a variabilidade de intensidade são levadas em conta. Por exemplo, um especialista na técnica verificará que as posições de pico (2Θ) mostrarão alguma variabilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,2°. Adicionalmente, um especialista na técnica verificará que intensidades
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10/55 de pico relativas mostrarão variabilidade entre aparelhos, assim como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos pelos especialistas na técnica, e devem ser tomadas apenas como medidas qualitativas. Uma expressão que se refere a uma Forma A cristalina que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura X pode ser usada de forma intercambiável com uma expressão que se refere a uma Forma A cristalina que tem um padrão de difração de raios X de pó caracterizado pelo padrão de difração de raios X de pó representativo mostrado na Figura X.
[0044] Uma pessoa de habilidade comum na técnica também verificará que um padrão de difração de raios X pode ser obtido com um erro de medição que depende das condições de medição empregues. Em particular, sabe-se em geral que as intensidades em um padrão de difração de raios X podem variar dependendo das condições de medição empregues. Deve ser adicionalmente entendido que intensidades relativas podem também variar dependendo das condições experimentais e, assim, a ordem exata de Intensidade não deve ser levada em conta. Além disso, um erro de medição do ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencional é tipicamente cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medição deverá ser levado em conta como pertencendo aos ângulos de difração acima mencionados. Consequentemente, deverá ser entendido que a forma cristalina da presente invenção não é limitada à forma cristalina que fornece um padrão de difração de raios X completamente idêntico ao padrão de difração de raios X representado na Figura 1 acompanhante divulgada no presente documento. Quaisquer formas cristalinas que fornecem padrões de difração de raios X substancialmente idênticos aos divulgados na Figura 1 acompanhante
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11/55 são abrangidos pelo escopo da presente invenção. A capacidade de determinar identidades substanciais dos padrões de difração de raios X está dentro da competência de uma pessoa de habilidade comum na técnica.
[0045] A Forma B cristalina pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medições analíticas incluindo, mas sem limitação: o padrão de difração de raios X de pó da Figura 4, o termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) da Figura 5. A Forma B cristalina (também chamada no presente documento da Forma B polimorfa) pode ser também definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[0046] A Forma B cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 13,5, 20,5, 23,1o quando medidos usando radiação Ka de Ou, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0047] A Forma B cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,7, 13,5,16,6, 20,5, 23,1 °qua ndo medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0048] A Forma B cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,7, 13,5, 16,6, 16,8, 17,4, 19,7, 20,5, 21,3, 23,1,27,2°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0049] A Forma B cristalina do Composto da Fórmula 1 exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 4 quando medido
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12/55 usando radiação Κα de Cu.
[0050] A Forma B cristalina do Composto da Fórmula 1 exibe um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry”) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 5.
[0051] A Forma Ha de hidrato cristalina pode ser definida por referência a um ou mais sinais característicos que resultam de medições analíticas incluindo, mas sem limitação: o padrão de difração de raios X de pó da Figura 6, o termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) da Figura 7. A Forma Ha de hidrato cristalina (também chamada no presente documento da Forma Ha de hidrato) pode ser também definida por referência a um ou mais dos seguintes sinais característicos:
[0052] A Forma Ha. de hidrato tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 14,0, 14,3, 18,3° quando medidos usando radiação Κα de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0053] A Forma Ha de hidrato tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 14,0, 14,3,16,1,17,7,18,3°quando medidos usando radiação Κα de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2° [0054] A Forma Ha de hidrato tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 14,0,14,3,16,1,17,7, 18,3, 19,6, 21,4, 21,6, 24,1, 25,8°quando medidos usando radiação Κα de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
[0055] A Forma Ha de hidrato do Composto da Fórmula 1 exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão
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13/55 de difração de raios X de pó mostrado na Figura 6 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0056] A Forma Ha de hidrato do Composto da Fórmula 1 exibe um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 7.
[0057] Como usado no presente documento, o termo hidrato refere-se a um complexo molecular do Composto 1 com uma ou mais moléculas de água. Isso também engloba a forma de hemi-hidrato, que é definido como um hidrato no qual a razão molecular entre a(s) molécula(s) de água e composto anidro é 1:2. Por exemplo, a Forma Ha de hidrato é um hemi-hidrato.
[0058] A forma amorfa pode ser definida por medições analíticas incluindo, mas sem limitação: referência a um padrão de difração de raios X de pó substanclalmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 8 e o termograma de calorimetria diferencial de varredura modulada (mDSC, do inglês modulated differential scanning calorimetry) da Figura 9.
[0059] Gérmens de cristalização podem ser adicionados a qualquer mistura de cristalização para promover a cristalização. A adição de gérmens pode ser empregue para controlar o crescimento de um polimorfo particular ou para controlar a distribuição dos tamanhos das partículas do produto cristalino. Assim, o cálculo da quantidade de gérmens necessária depende do tamanho do gérmen disponível e tamanho desejado de uma partícula de produto média como descrito, por exemplo, em Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Em geral, gérmens de tamanho pequeno são necessários para controlar de forma eficaz o crescimento de cristais na batelada. Um gérmen de tamanho pequeno pode ser gerado por crivagem, moagem ou
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14/55 micronização de cristais grandes ou por microcristalização de soluções. Deve-se tomar cuidado para que a moagem ou micronização de cristais não resulte em qualquer mudança na crlstalinidade em relação à forma cristalina desejada (ou seja, mudança para amorfo ou outro polimorfo). Método de Tratamento [0060] A presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou prevenção de doenças, afeções e/ou distúrbios modulados pela inibição de BACE, por exemplo, tal como indicado no presente documento, em um sujeito que necessita de tal tratamento ou prevenção, em que o método compreende administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um Composto da Fórmula 1, especialmente a Forma A polimorfa.
[0061] Em uma modalidade do método, a inibição de BACE é a inibição de BACE-1.
[0062] Em outra modalidade do método, a doença ou distúrbio é a doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral.
[0063] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona o uso da Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral.
[0064] Em outro aspecto, é proporcionada no presente documento a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 para uso como um medicamento.
[0065] Em um aspecto adicional, é proporcionada no presente documento a Forma A cristalina do Composto da Fórmula 1 para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral.
Composições Farmacêuticas [0066] O Composto da Fórmula 1, especialmente a Forma A polimorfa, é apropriado como um agente ativo em composições
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15/55 farmacêuticas que são eficazes particularmente para o tratamento ou prevenção de doenças, afeções e/ou distúrbios modulados pela inibição de BACE, por exemplo, a doença de Alzheimer ou angiopatia amiloide cerebral. A composição farmacêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz do Composto da Fórmula 1 cristalino, especialmente a Forma A polimorfa, em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0067] Como usado no presente documento, uma composição farmacêutica compreende a Forma A e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma forma sólida de dose unitária apropriada para administração oral (tipicamente uma cápsula, mais particularmente uma cápsula de gelatina dura). Uma lista de veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences. Exemplos de formulações apropriadas para a Forma A são fornecidos nos Exemplos 6 e 7.
[0068] Portanto, em um aspecto, é proporcionada no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo a Forma A polimorfa do Composto da Fórmula 1. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende a Forma A polimorfa do Composto da Fórmula 1 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Definições [0069] Como usados no presente documento, os termos Composto 1, Comp. 1, Composto da Fórmula 1 referem-se a N~(6~((3R,6R)-5aminO”3,6dimetii6(trifluorometil)-3,6”di-hidrO2H1,4Oxazin-3”il)5 fluoropiridin-2-il)”3”CÍoro-5”(trifluorometil)picolinamida e tendo a seguinte fórmula estrutural:
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[0070] No Exemplo 1, usando um formato alternativo de nomeação química, o Composto 1 é também chamado de ^-((SR.eRj-S-amino3,6”dimetil”6”trifluorometil-3,6dl·hidrO2H-[1,4]oxazin3il)”5”fluorO” piridin-2-il]~amida do ácido S-cloro-S-trifluorometil-piridina^-carboxílico. [0071] Como usados no presente documento, Forma A cristalina, Forma A polimorfa e Forma A são usados de forma intercambiável e não apresentam diferença quanto ao significado.
[0072] Como usado no presente documento, o termo veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e similares e suas combinações, como seria conhecido pelos especialistas na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1289 a 1329). Exceto quando um veículo convencional qualquer for incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[0073] Como usado no presente documento, o termo doença de
Alzheimer ou DA engloba a doença de Alzheimer tanto pré-clínica como clínica a não ser que o contexto torne claro que somente a doença de Alzheimer pré-clínica ou somente a doença de Alzheimer clínica é pretendida.
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17/55 [0074] Como usado no presente documento, o termo tratamento da doença de Alzheimer refere-se à administração do Composto da Fórmula 1, especialmente a Forma A polimorfa, a um paciente de modo a melhorar pelo menos um dos sintomas da doença de Alzheimer.
[0075] Como usado no presente documento, o termo prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA; ou retardamento do início ou progressão da DA. Por exemplo, o início ou progressão da DA é retardado em pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em uma modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA pré-clínica; ou retardamento do início ou progressão da DA pré-clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA pré-clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em outra modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA clínica; ou retardamento do início ou progressão da DA clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos.
[0076] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer clínica ou DA clínica engloba tanto Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) devido à DA como demência devido à DA, a não ser que o contexto tome claro que somente CCL devido à DA ou demência devido à DA é pretendida. A Agência Européia dos Medicamentos (EMA) nas suas Draft guidelines on the clinical investigation of medicines for the treatment of AD and other dementias (EMA/Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)/539931/2014) resume os critérios do National Institute on Aging para o diagnóstico do CCL devido à DA e demência da DA como definido abaixo.
[0077] O diagnóstico do CCL devido à DA requer evidência de
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18/55 declínio intraindividual, manifestado por:
a) Uma mudança na cognição em relação a níveis prevíamente alcançados, como notado por autorrelatório, ou relatório do informante e/ou pela avaliação de um médico.
b) Cognição comprometida em pelo menos um domínio (mas não necessariamente memória episódica) em relação a valores normativos com correspondência de idade e educação; comprometimento em mais do que um domínio cognitivo é permissível.
c) Independência conservada nas capacidades funcionais, embora os critérios aceitem também problemas ligeiros na realização de atividades instrumentais da vida diária (AIVD) mesmo quando isto é somente com assistência (isto é, ao invés do que insistir na independência, os critérios permitem dependência ligeira devido à perda funcional).
d) Sem demência, que é nominalmente uma função de c (acima).
e) Uma apresentação clínica consistente com o fenótipo da DA na ausência de outros distúrbios que potencialmente causam demência. Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida por
1) Ideal: Um biomarcador de βΑ positivo e um biomarcador de degeneração positivo
2) Menos ideal:
i. Um biomarcador de βΑ positivo sem um biomarcador de degeneração ii. Um biomarcador de degeneração positivo sem teste quanto a biomarcadores de βΑ [0078] O diagnóstico da demência da DA requer:
a) A presença de demência, como determinada por declínio intraindividual na cognição e função.
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b) Início insidioso e declínio cognitivo progressivo.
c) Comprometimento em dois ou mais domínios cognitivos; embora uma apresentação amnésica seja o mais comum, os critérios permitem diagnóstico com base em apresentações não amnésicas (por exemplo, comprometimento na função executiva e habilidades visuoespaciais).
d) Ausência de características proeminentes associadas a outros distúrbios que causam demência.
[0079] Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida pelo algoritmo de biomarcador discutido na seção do CCL devido à DA acima.
[0080] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer pré-clínica ou DA pré-clínica refere-se à presença de biomarcadores moleculares in vivo da DA na ausência de sintomas clínicos. O National Institute on Aging e a Alzheimer's Association proporcionam um esquema, mostrado na Tabela A abaixo, que define os diferentes estágios da DA pré-clínica (Sperling et ai., 2011).
Tabela A: Categorias dos estágios da DA pré-clínica
Estágio | Descrição | βΑ (PET ou CSF) | Marcadores de lesões neuronais (tau, FDG, IRMe) | Evidência de mudança cognitiva sutil |
Estágio 1 | Amiloidose cerebral assintomática | Positivo | Negativo | Negativo |
Estágio 2 | Amiloidose assintomática + neurodegeneraçâo posterior | Positivo | Positivo | Negativo |
Estágio 3 | Amiloidose + lesão neuronal + declínio cognitivo/comportamental sutil | Positivo | Positivo | Positivo |
IRMe = imagiologia por ressonância magnética estrutural [0081] Como usado no presente documento, o termo Angiopatia
Amiloide Cerebral·' ou AAC refere-se a uma doença caracterizada pelo acúmulo de proteínas β-amiloides (βΑ) nas paredes de vasos
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20/55 sanguíneos corticais e leptomeníngeos. AAC é uma causa comum de ruptura de parede de vaso e disfunçâo vascular em adultos mais velhos, que a torna um contribuinte principal para hemorragias intracerebrais (HIC) incapacitantes ou fatais, bem como lesão isquêmica e demência (Guroi ME et al., 2016). Como usado no presente documento, o termo Angiopatia Amiloide Cerebral ou AAC abrange tanto AAC Tipo 1 como AAC Tipo 2, exceto onde o contexto torna claro que apenas AAC Tipo 1 ou AAC Tipo 2 é pretendido.
[0082] Como usado no presente documento, o termo AAC Tipo 1 refere-se a AAC capilar (AACcap) caracterizada por deposições de proteína βΑ nas paredes de capilares corticais (Thai et al., 2002).
[0083] Como usado no presente documento, o termo AAC Tipo 2 refere-se a AAC caracterizada por deposições de proteína βΑ nas paredes de vasos leptomeníngeos e corticais, com a exceção de capilares corticais (Thal et al., 2002).
[0084] Como usado no presente documento, o termo tratamento de AAC refere-se à administração do Composto da Fórmula 1, especialmente a Forma A polimorfa, a um paciente de modo a desacelerar ou impedir o desenvolvimento de AAC ou pelo menos um dos sintomas clínicos de AAC, por exemplo, HIC, lesão isquêmica ou demência. O desenvolvimento de AAC pode ser avaliado mediante a medição do acúmulo de βΑ nas paredes de vasos sanguíneos corticais (por exemplo, córtex occipital) e leptomeníngeos com o uso de um traçador de tomografia por emissão de positrons (PET), por exemplo, 18F-florbetapir (Guroi ME et al., 2016). Alternativamente, o desenvolvimento de AAC pode ser avaliado mediante o monitoramento de microssangramentos cerebrais (MSC) como um marcador hemorrágico de AAC (Greenberg SM et al., 2014). As técnicas adequadas para o monitoramento de MSC incluem, por exemplo, imagiologia ponderada em suscetibiiidade (SWI, do inglês
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21/55 susceptibility-weighted imaging) em imagiologia por ressonância magnética (IRM) e imagiologia de gradiente-eco (GRE, do inglês gradient-recalled echo) ponderada em T2* em IRM, e são descritas em Cheng AL et al., 2013. Além disso, as hiperintensidades de substância branca (HSB) ocorrem em volume muito maior em pacientes diagnosticados com AAC do que em indivíduos envelhecidos saudáveis ou em pacientes que sofrem da DA ou comprometimento cognitivo leve (CCL) (Greenberg SM et al., 2014). Portanto, o desenvolvimento de AAC pode ser monitorado por medição do volume de HSB com o uso de IRM (Chen YW et al., 2006). Espera-se que o tratamento de AAC tenha o benefício resultante de reduzir a probabilidade de um evento isquêmico cerebral no paciente sendo submetido ao tratamento para AAC. Portanto, em uma modalidade da invenção, o termo tratamento de AAC é equivalente ao termo tratamento de hemorragia intracerebral. Em outra modalidade da invenção, o termo tratamento de AAC é equivalente ao termo tratamento de AAC e/ou hemorragia intracerebral. Em uma modalidade adicional da invenção, o termo tratamento de AAC é equivalente ao termo tratamento de AAC e hemorragia intracerebral associada à mesma.
[0085] Como usado no presente documento, o termo prevenção de AAC refere-se ao tratamento profilático de AAC; retardamento do início ou progressão de AAC; ou retardamento do início ou progressão de pelo menos um dos sintomas clínicos de AAC. Por exemplo, o início ou progressão da AAC é retardado durante pelo menos 0,5, 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em uma modalidade da invenção, o termo prevenção de AAC é equivalente ao termo prevenção de hemorragia intracerebral”. Em outra modalidade da invenção, o termo prevenção de AAC é equivalente ao termo prevenção de AAC e/ou hemorragia intracerebral. Em uma modalidade adicional da invenção, o termo prevenção de AAC é equivalente ao termo prevenção de AAC e
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22/55 hemorragia intracerebral associada à mesma.
[0086] Como usado no presente documento, o termo uma predisposição genética para o desenvolvimento de AAC inclui, porém sem limitação, situações em que a predisposição genética é devido a: síndrome de Down; uma mutação no gene para proteína precursora de amiloide ou presenilina~1; ou a presença de uma ou duas cópias do alelo ApoE4.
[0087] Como usado no presente documento, o termo paciente refere-se a um sujeito humano.
[0088] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade do Composto 1 que elicitará a inibição de BACE-1 em um paciente como evidenciado por uma redução nos níveis de βΑ 1-40 em LCR ou plasma em relação a um valor de linha de base inicial. Os níveis de βΑ 1-40 podem ser medidos usando técnicas de imunoensaio padrão, por exemplo, o ensaio ultrassensível de βΑ40 humano/de roedor (4G8) MULTI-ARRAY de 96 poços da Meso Scale Discovery (MSD) (n.° K110FTE-3, Meso Scale Discovery, Gaithersburg, EUA).
Lista de abreviações
Abreviação | Descrição |
ACN | acetonitrila |
APP | proteína precursora de amiloide |
βΑ | peptídeo beta-amiloide |
aq. | aquoso |
βΑ40 | peptídeo beta-amiloide 40 |
BACE-1 | enzima de divagem da APP no sítio beta 1 |
BACE | enzima de divagem da APP no sítio beta |
BocaO | dicarbonato de di-terc-butila |
p.f. | ponto de fusão |
BuLi ou nBuLi | n-butil-lítio |
C | concentração |
IC | intervalo de confiança |
CDCh | clorofórmio deuterado |
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Abreviação | Descrição |
conc. LCR C112O d õ DCM DMF DMSO DSC EDC | concentrado líquido cefalorraquidiano óxido de cobre(i) dia desvio químico em ppm diclorometano /V,A/~dimetilformamida dimetilsulfóxido calorimetria diferencial de varredura cloridrato de 1~(3~dimetilaminopropil)~3~ etilcarbodi-imida |
ESI EtOAc | ionização por eletropulverizaçâo acetato de etila |
g h, hr HCI Hex HOAt HPLC, LC | grama hora(s) ácido clorídrico hexano 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol cromatografia líquida de elevado desempenho, cromatografia líquida |
IPAc K2CO3 kJ kg KOtBu kV LC-MS/MS mA mDSC MeOH MHz min ml/mL mm μΙ pm | acetato de isopropila carbonato de potássio quilojoule quilograma ferc-butóxido de potássio quilovolt espectrometria de massa em tandem miliampere calorimetria diferencial de varredura modulada metanol mega-hertz minuto mililitro milímetro microlitro micrômetro |
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Abreviação | Descrição |
μΜ pmol min mmol MS NaHCO3 Na2SO4 NEt3 nm nM RMN IF FC ppm q.d. ou QD Fr UR | micromolar micromols minuto(s) milimols espectrometria de massa bicarbonate de sódio sulfato de sódio trietilamina nanômetro nanomolar espectrometria de ressonância magnética nuclear intermediário farmacêutico farmacocinética partes por milhão quaque die fator de retenção umidade relativa |
rpm Tr T.A., t.a. s DU T TBME TFA TGA THF TLC UPLC v/v p/p CO | rotações por minuto tempo de retenção (min) temperatura ambiente segundo dose única tempo éter ferc-butil metílico ácido trifluoroacético análise termogravimétrica tetra-hidrofurano cromatografia em camada delgada cromatografia líquida de ultra desempenho em volume em peso comprimento de onda de radiação Κα de cobre (ACíf = 1,5406 A) |
P | razão em peso com base na quantidade do material de partida |
XRPD | difração de raios X de pó |
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Exemplos [0089] Os seguintes Exemplos ilustram vários aspectos da invenção. Os Exemplos 1 e 2 mostram como o Composto 1 pode ser preparado e como pode ser cristalizado para produzir a Forma A. Os Exemplos 3 e 4 descrevem a análise de XRPD e DSC da Forma A. O Exemplo 5 descreve o procedimento de micronização da Forma A e os dados de XRPD correspondentes. Os Exemplos 6 e 7 descrevem formulações compreendendo a Forma A e seu método de fabricação. Os Exemplos 8, 9 e 10 descrevem o processo de preparação da Forma B,ea análise de XRPD e DSC da Forma B. Os Exemplos 11, 12 e 13 descrevem o processo de preparação da Forma Ha de hidrato, e a análise de DSC e XRPD da Forma Ha de hidrato. Os Exemplos 14 e 15 descrevem o processo de preparação da forma amorfa e a análise de mDSC. O Exemplo 16 mostra os dados de estabilidade da Forma A. O Exemplo 17 descreve o estudo em seres humanos da farmacocinética do Composto 1 de base livre quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina.
Exemplo 1: Preparação do Composto 1 [0090] A preparação do Composto 1 é descrita em WO 2012/095469 A1 (Exemplo 34). O composto 1 pode ser também preparado como descrito abaixo.
Metodologia de RMN [0091] Os espectros de próton são registrados em um espectrômetro de 400 mHz ultrashield da Bruker a não ser que de outro modo notado. Os desvios químicos são registrados em ppm em relação a metanol (õ 3,31), sulfóxido de dimetila (õ 2,50) ou clorofórmio (õ 7,29). Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (0,7 ml). A homogeneização do campo magnético é automatizada e os espectros obtidos de acordo com
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26/55 procedimentos bem conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Método de XRPD para a Forma A:
[0092] A análise de difração de raios X de pó (XRPD, do inglês Xray powder diffraction) foi realizada usando um difratômetro de raios X Advance D8 da Bruker em geometria de reflexão. As medições foram realizadas com cerca de 30 kV e 40 mA sob as seguintes condições:
Tabela 1a
Taxa de varredura (varredura contínua): Tamanho de passo: Fenda Seller: Fendas (da esquerda para a direita): | 3 s/passo 0,017o (2-theta) 2,5° V12 (variável) |
[0093] O padrão de difração de raios X foi registrado entre 2oe 40° (2-theta) com radiação KQ de Cu para identificação do padrão inteiro. Método de XRPD para a Forma B, Forma Ha de Hidrato e Amorfa: [0094] A análise de difração de raios X de pó (XRPD, do inglês Xray powder diffraction) foi realizada usando um difratômetro de raios X Advance D8 da Bruker em geometria de reflexão. As medições foram realizadas com cerca de 40 kV e 40 mA sob as seguintes condições:
Tabela 1b
Taxa de varredura (varredura contínua): Tamanho de passo: Fenda Seller: Fendas: | 39 s/passo 0,016o (2-theta) 2,5° Primária: tamanho de amostra iluminada fixo 10 mm, fenda secundária: 5 mm |
[0095] O padrão de difração de raios X foi registrado entre 2oe 45° (2-theta) com radiação Ka de Cu para identificação do padrão inteiro.
Todos os valores de 2-theta (2Θ) estão dentro de +/- 0,2°.
Informação de cromatografia geral método de HPLC H1 (TrHi):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
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Tipo da coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 pm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 30 a 100% em 3,25 min, fluxo 0,7 ml/min |
Método de LCMS H2 (TrH2):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo da coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 pm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol., B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 10 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
Método de UPLCMS H3 (TrH3):
Dimensões da coluna de HPLC: 2,1 x 50 mm
Tipo da coiuna de HPLC: | Acquity UPLC HSS T3, 1,8 pm |
Eluente de HPLC: A) água + ácido fórmico a 0,05% em Vol. + acetato de amônio a 3,75 mM B) ACN + ácido fórmico a 0,04% em Vol.
Gradiente de HPLC: | B a 2 a 98% em 1,4 min, B a 98% 0,75 |
min, fluxo = 1,2 ml/min
Temperatura da coluna de HPLC: 50 Ό
Método de LCMS H4 (TrH4):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo da coluna de HPLC: | Zorbax SB-C 18, 1,8 pm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 70 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
Método de LCMS H5 (TrHs):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo da coluna de HPLC: | Zorbax SB-C 18, 1,8 pm |
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Eluente de HPLC: A) água + TEA a 0,05% em Vol·; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 80 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
Método de LCMS H6 (TrH6):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo da coluna de HPLC: Zorbax SB-C18, 1,8 pm
Eluente de HPLC: A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 40 a 100% em 3,25 min, fluxo 0,7 ml/min
a) 2BromO5ftooro~4~trietHsHanH~pindma [0096] Uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmol) em 370 ml de THF foi resfriada com um banho de gelo seco e acetona a 75 Ό. BuLi (100 ml, 250 mmol, 2,5 M em hexanos) fo i adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50 Ό. Após a temperatura da mistura ter alcançado -75 Ό novamen te, uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (36,7 g, 208 mmol) em 45 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 h a -75 Ό. Trietilclorossilano (39,2 g, 260 mmol) foi adicionado rapidamente. A temperatura permaneceu abaixo de -50 Ό. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi permitida aquecer até -15 Ό, vertida em NH4CI aq. (10%). TBME foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCUHaO, filtrada e evaporada para dar um líquido marrom que foi destilado a 0,5 mm Hg para originar 0 composto do título como um líquido ligeiramente amarelo (p.f. 105 a 111 Ό). H PLC: TRh4 = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 Mhz, CDCh): 8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H).
b) 1 ~(6-ΒΓοηιο-3-ίΙυοΓθ”4”ίπβΙϋδΗ3ηϋ”ρΐπάΙη”2”ϋ)~βίΒηοη3
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29/55 [0097] Uma solução de di-isopropilamina (25,4 g, 250 mmol) em 500 ml de THF foi resfriada até -75Ό. BuLi (100 ml, 250 mmol, 2,5 IVI em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50Ό. Após a temperatura da reação ter alcançado -75Ό novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmol) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo seco durante 70 minutos. N,N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmol) foi adicionada rapidamente, a temperatura da reação aumentou até -57Ό. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo seco durante 15 min e depois foi permitida aquecer até -40Ό. Foi vertida em uma mistura de HCi aq. 2 M (250 ml, 500 mmol), 250 ml de água e 100 ml de salmoura. A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgSCUHaO, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo que foi purificado em uma coluna de silica gel por eluição com hexano/TBME a 0 a 5% para originar 58,5 g do composto do título como um líquido amarelo. TLC (Hex/TBME 99/1): Ff = 0,25; HPLC: TRH4 = 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M*H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 Mhz, CDCh): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H).
c) (S)2”(6~BromO“3“fluoro4”trietilsilanHpiridm2H)”2~ trimetilsHanitóxi-proplonitrila [0098] Em primeiro lugar, a solução catalisadora foi preparada por dissolução de água (54 mg, 3,00 mmol) em 100 ml de DCM anidro ( i 0,001 % de água). Este DCM úmido (44 ml, 1,32 mmol de teor de água) foi adicionado a uma solução bem agitada de butóxido de titânio(IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM anidro. A solução límpida resultante foi submetida a refluxo durante 1 h. Esta solução foi depois resfriada até à t.a. e 2,4-·όί-Γ©.σ>όυίίΙ-64[(5:)“(5)-1-ΗΙάΓθχίΓηβΐΙΙ-·2-·ί·ΠΘίϋpropilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1,47 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada à t.a. durante 1 h.
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Esta solução catalisadora (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de He-bromo-S-fluoro^-trietilsilanil-piridim/Z-iiy-etanona (35,53 g, 107 mmol) e cianeto de trimetilsilila (12,73 g, 128 mmol) em 223 ml de DCM anidro. A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para dar 47 g do composto do título bruto como um óleo laranja. HPLC: TRh5 = 2,773 min; ESIMS: 431, 433 [(M+H)+, 1 Br]; 1H~RMN (400 Mhz, CDCI3): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 9H), 1,03-0,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H).
d) Cloridrato de (R)1armnO2(6bromo~34luorO44rietHsHaml· pmdm~2~H)propan--2Ol [0099] Complexo de borano e sulfeto de dimetila (16,55 g, 218 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)“2-(6-bromo-3-fluoro-4trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila bruta (47 g, 109 mmol) em 470 ml de THF. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. O banho de aquecimento foi removido e a mistura reacional foi interrompida por adição cuidadosa e gota a gota de MeOH. Após a evolução de gás ter cessado, HCI aq. 6 M (23,6 ml, 142 mmol) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi evaporada e 0 resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes) para originar 44,5 g de uma espuma amarela, pura suficiente para reações adicionais. HPLC: TRm = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, 1 Br]; Ή-RMN (400 Mhz, CDCh): 7,93 (s, I, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, I, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99-0,81 (m, 15H).
e) (R)JV(2~(6bromO3fluoro~4~(trietHsHII)plridm2il)2 hidroxipropil)-4-nítrobenzenossulfonamida [00100] A uma solução de cloridrato de (R)-1-amino-2-(6-bromo-3fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol bruto (43,5 g, 109 mmol) em
335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHCOs (21,02 g, 250 mmol) em 500 ml de água. A mistura foi resfriada até 0 a 50 e uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (26,5 g, 120 mmol) em
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100 ml de THF foi adicionada gota a gota. A emulsão resultante foi agitada ao longo da noite enquanto se permitia que a temperatura alcançasse a t.a. A mistura foi extraída com TBME. A camada orgânica foi seca com MgSCUHaO, filtrada e evaporada para dar uma resina laranja que foi purificada em uma coluna de silica gel por eluição com Hexanos/EtOAc a 10 a 20% para originar 37,56 g do composto do título como uma resina amarela. TLC (Hex/EtOAc 3/1): Fr 0,34; HPLC: TRh4 = 1,678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 Mhz, DMSOd6): 8,40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90% de ee.
f) 6-Bromo~34luoro-2-[(S)~2~metH~1--(4-mtro-benzenossulfonn)azmdm“2“H]4trietnsHann^mdma [00101] Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmol) e (R)-A/-(2(6-bromo~3~fluoro-4-(trietilsilil)piridin~2~il)-2-hidroxipropil)-4nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmol) em 510 ml de THF foi resfriada até 4Ό. Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40% em peso, 38,8 g, 89 mmol) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de 10Ό. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com cerca de 1000 ml de tolueno e THF foi removido sob pressão reduzida. A solução de tolueno resultante de produto em bruto foi pré-purificada em uma coluna de silica gel por eluição com hexanos/EtOAc a 5 a 17%. As frações mais puras foram combinadas, evaporadas e cristalizadas a partir de TBME/hexano para originar 29,2 g do composto do titulo como cristais brancos. HPLC: TRh4 = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 Mhz, CDCh): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 0,83 (m, 15H); a[D] -35,7°(c = 0,97, DCM).
g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)-
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32/55 aziridin-2-il]-piridina [00102] Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmol) foi adicionado a uma solução de 6“bromo-3-fluorO2[(S)2metil·1(4nitrO“ benzenossulfonil)-aziridin”2”il]4trietilsilanilpiridina (5 g, 9,43 mmol) e AcOH (1,13 g, 9,43 mmol) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante 1 h à t.a. A mistura reaclonal foi vertida em uma mistura de NaHCOs aq. sat. e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO^HzO, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo que foi cristalizado a partir de TBME/hexano para originar 3,45 g do composto do título como cristais brancos. HPLC: TRh6 = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 [(M-rH)+, 1 Br]; Ή-RMN (400 Mhz, CDCh): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H); a[D] -35,7° (c = 0,89, DCM).
h) Éster etílíco do ácido (R)“2“[(R)2(6bromo~3~fluorO“pirídm“2“il) 2-(4nitrO”benzenossulfonílamino)propóxi]~3!3,3trífluoro-2metil propiônico [00103] Uma solução de éster etílico do ácido (R)“3,3,3~trifluoro-2“ hidróxi^-metil-propiônico (11,93 g, 64,1 mmol) em DMF (158 ml) foi evacuada/purgada com nitrogênio duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmol) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve uma temperatura de reação de ca. 25Ό usando resfriamento com um banho de água. Após 15 min, 6-bromo~3~fluoro~2~ [(S^-metiM-^-nitn^benzenossulfoniO-aziridin^-iippiridina sólida (17,78 g, 42,7 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de HCI 1 M (56 ml), salmoura e TBME. As camadas foram separadas, lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCU.HsO, filtradas e evaporadas. O produto de reação bruto foi purificado através de cromatografia em silica gel (hexanos/TBME a
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33/55 a 33%) para originar 16,93 g do composto do título como uma resina amarela que estava contaminada com um produto secundário isomérico (razão 70:30 por 1H-RMN).
[00104] HPLC: TRhs - 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1 Br]; 1HRMN (400 Mhz, CDCb): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39 - 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + produto secundário isomérico.
i) (R)-2~[(R)~2~(6-Bromo-3-fluoro~piridin-2-H)~2~(4-nitrobenzenossuífonHamino)-propóxi]~3s3,3-trifluoro-2-metHpropionamida [00105] Uma solução de éster etíiico do ácido (R)“2[(R)-2-(6-bromO“ 3“fiuorOpiridin-2-il)2(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3trifluoro-2-metil-propiônico (16,93 g, 28,1 mmol) em uma NHg/MeOH (7 M, 482 ml) foi agitada a 50Ό em um recipiente selado durante 26 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi cristalizado a partir de DCM para originar 9,11 g do composto do título como cristais incolores. [00106] HPLC: TRh6 ~ 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M*H)+, 1 Br]; 1HRMN (400 Mhz, CDCb): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 7,26 (m, 1H), 7,17 (s, I, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, I, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H).
j) N-[(/?)-1 -(®-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((/?)-1 -clano-2,2,2trifluoro-l-metil-etoxn-l-metll-etlll^-nltro-benzenossulfonamlda [00107] Uma suspensão de (R)~24(R)2(6-bromo-3-fluoro--piridin“2“ il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-prop0xi]“3,3,3trifluorO“2“metiipropionamida (8,43 g, 14,70 mmol) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmol) em 85 ml de DCM foi resfriada até 0 a 5Ό. Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,64 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Trietilamina adicional (1,54 ml, 11,07 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmol) foram adicionados para completar a reação. A
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34/55 mistura reacional foi interrompida por adição de 14 ml de amônia aquosa (25%) e 14 ml de água. A emulsão foi agitada durante 15 min, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSCL H2O, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna em uma silica gel (hexanos/EtOAc a 10 a 25%) deu 8,09 g do composto do título como uma resina amarela.
[00108] HPLC: TRhs - 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+, 1 Br]; 1HRMN (400 Mhz, CDCI3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H).
k) (2R,5R)5(SBromO”3”fluoro-piridin2!02s5~d!met!l·2 ΙπίΙυοΓοη^6ΐίΡ5!,6-άΐ^ΐάΓθ”2Η”[1,4]οχ3Ζίη“3“ίΐ3Πΐΐη3 [00109] Uma solução de A/[(R)1(6”bromO“3“fluoro-piridin-2-il)2 ((/3)-1 “CianO2,2,2-trifluorO1 -metil-etóxij-l -metii-etiij-4-nitrobenzenossulfonamida (9,18 g, 16,53 mmol) e N-acetilcisteína (5,40 g, 33,10 mmol) em 92 ml de etanol foi evacuada e purgada com nitrogênio. K2CO3 (4,57 g, 33,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 Ό durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada em vácuo até cerca de 1/4 do volume original e dividida entre água e TBME. A camada orgânica foi lavada com solução aq. de K2CO3 a 10%, seca sobre NazSCU, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. A cromatografia em coluna em silica (hexanos/(EtOAc:MeOH 95:5) a 14 a 50%) deu 4,55 g do composto do título como um sólido esbranquiçado.
[00110] HPLC: TRh2 = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, 1 Br]; 1HRMN (400 Mhz, DMSO-de): 7,71 - 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, I, 2H), 4,02 (d 1H), 3,70 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
l) (2^,5/?)”5”(6~ΑΓηϊηο-3-ίΙυοΓθ”ρϊπάΐη~2”ίΠ~2,5”άίΠΐ6ΐίΡ2” trifluorometil-S^-di-hidro^H^I^Joxazin-S-ilamina [00111] Uma autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgada com nitrogênio, CuzO (0,464 g, 3,24 mmol), amônia (101 ml, 25%, aq., 648 mmol, 30 equivalentes) e (2R,5R)~5~(6~bromo-3-fluoro~piridin~2~il)~2,5Petição 870190064511, de 10/07/2019, pág. 39/87
35/55 dsmetil“2“trifluorometn~5,6“drhidrO“2M~[1,4]oxazm~3~Hamsna (8 g, 21,6 mmol) em etilenoglicol (130 ml) foram adicionados. A autoclave foi fechada e a suspensão aquecida até 60Ό e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (pressão máx. 0,7 bar, temperatura interna 59 a 60Ό). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e 4 vezes com amônia aq. a 12% e finalmente com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (7 g, contendo algum etilenoglicol, rendimento quantitativo) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00112] HPLC: TRH3= 0,60 min; ESIMS: 307 [(M+H)+l-
m) Éster terc-butíHco do ácido [(2R, 5R)5(6~aminO3fluorOpiridiH 2-il)-2,5-dimetíl-24rifluorometíl-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazín-3-il]carbâmico [00113] Uma solução de (2R, 5R)“5“(6-aminO“3“fluorOpiridin-2-il) 2,5-dimetil-2-trifluorometil5,6-di~hidro~2H~[1,4]oxazin~3~il amina (6,62 g, 21,6 mmol), BocaO (4,72 g, 21,6 mmol) e base de Hünig (5,66 ml, 32,4 mmol) em diclorometano (185 ml) foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura reacional foi lavada com NaHCCh aq. sat. e salmoura. As camadas aquosas foram reextraídas com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar um sólido verde claro (14 g). O produto bruto foi cromatografado em silica gel (ciclo-hexano:acetato de etila 95:5 a 60:40) para originar 7,68 g do composto do título.
[00114] TLC (ciclo-hexano:acetato de etila 3:1): Fr = 0,21; HPLC: TRh3= 1,14 min; ESIMS: 408 [(M+H)*]; Ή-RMN (400 Mhz, CDCI3): 11,47 (s I, 1H), 7,23 (dd, >10,42, 8,78 Hz, 1H), 6,45 (dd, >8,78, 2,64 Hz, 1H), 4,50 (s i, 2H), 4,32 (d, >2,38 Hz, 1H), 4,10 (d, >11,80 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,65 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H).
n) Éster terc-butíHco do ácido ((2R, 5/?)-5”{6-[(3-cloro-5”
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36/55 trifluorometHpindma“2“CarbonH)”ammo]-3-fluorOpindm2H}-2s5“ dimetn»24nfluarometH»5,6<H4MdrO2H»[14]o^zh>3-H)-carbâmico [00115] Uma mistura de éster terobutílico do ácido [(2R, 5/7)-5-(6amino-S-fluoro-piridin^-ilJ-Z.S-dimetil^-tnfluorometil-S^-di-hidro-ZH[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (3,3 g, 8,12 mmol), ácido 3-cloro-5trifluorometilpicolínico (2,2 g, 9,74 mmol), HOAt (1,99 g, 14,62 mmol) e cloridrato de EDC (2,33 g, 12,18 mmol) foi agitada em DMF (81 ml) à t.a. durante 48 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto (12 g) foi cromatografado em silica gel (cíclo-hexano a ciclo-hexano:acetato de etila 1:1) para originar 5,2 g do composto do título.
[00116] TLC (silica, ciclo-hexano:acetato de etila 3:1): Fr=0,47; HPLC: TRh3= 1,40 min; ESIMS: 615, 616 [(M+H)+, 1CI]; 1H-RMN (400 Mhz, CDCh): 1168 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,81 (dd, >1,82, 0,69 Hz, 1 H), 8,45 (dd, >8,91,3,14 Hz, 1 H), 8,19 (dd, >1,88, 0,63 Hz, 1 H), 7,59 (dd, >9,79, 9,16 Hz, 1 H), 4,38 (d, >2,13 Hz, 1 H), 4,18 (d, >11,80 Hz, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
o) [6~((3/7s6R)5Amino-3s6dimet!l6tnfluoromet!l3s6”di~h!dro-2H [14]oxazín~3~il)5fluorO”pindm~2”ü]~amída do ácido 3~cloro~5” trifluorometH-pindina-2-carboxíHco [00117] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido ((2/7, 5/7)-5-{6-[3cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5dimetil-Z-trifluorometil-S^-di-hidro-ZH-n^oxazin-S-iO-ca^mico (4,99 g, 8,13 mmol) e TFA (6,26 ml, 81 mmol) em diciorometano (81 mi) foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com um solvente orgânico adequado, tal como acetato de etila e amônia aq. Gelo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para originar 3,78 g do composto do título.
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37/55 [00118] HPLC: TRH3= 0,87 min: ESIMS: 514, 516 [(M+H)+, 1CI]; 1HRMN (400 Mhz, DMSO-cfe): δ 11,11 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 5,88 (s I, 2H), 4,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J ~ 11,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H). Exemplo 2: Procedimento de cristalização da Forma A [00119] 1 p do Composto 1, obtido pelo procedimento do Exemplo 1, foi dissolvido em 5,11 p de IPAc a 70 a 80°C. A solução foi filtrada (filtro <2 pm) e depois 1,52 p de n-heptano foram adicionados. A solução foi resfriada até 55°C e semeada com 0,5% p/p da Forma A. A suspensão foi mantida a 55°C durante 30 a 60 min e depois resfriada até 35 °C ao longo de 2 horas. A suspensão foi envelhecida durante 1 hora e depois
8,2 p de n-heptano foram adicionados ao longo de 3 horas. A suspensão foi envelhecida durante 1 hora e depois resfriada até 0 a 5 °C ao longo de 2 horas e envelhecida durante pelo menos 2 horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e o bolo lavado com acetato de isopropila/n-heptano 10/90 p/p. O bolo foi seco sob vácuo a 40 a 45 °C até seco, para produzir a Forma A.
Exemplo 3: Análise de XRPD da Forma A [00120] A Forma A cristalina foi analisada por XRPD e os dez picos mais característicos são mostrados na Tabela 2 (veja também a Figura 1). Tabela 2
2-theta em graus | intensidade relativa em % |
10,68 | 67,4 |
14,84 | 100,0 |
18,66 | 23,5 |
19,52 | 46,6 |
21,38 | 71,4 |
21,68 | 19,9 |
25,52 | 5,4 |
29,86 | 6,8 |
35,04 | 6,0 |
37,83 | 4,5 |
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Exemplo 4: Análise de DSC da Forma A [00121] A Forma A cristalina foi analisada por calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) usando um calorímetro de difração de varredura Discovery da TA instruments e observada como tendo início de fusão a cerca de 171 °C, veja a Figura
2. A taxa de aquecimento foi realizada a 10Ό por m inuto.
Exemplo 5: Procedimento de mlcromzacão e XRPD para a Forma A micronizada [00122] A Forma A cristalina foi micronizada de acordo com o seguinte método:
[00123] Um instrumento de moagem de jato espiral foi usado com um anel com diâmetro de 50 mm. O gás carreadorfoi nitrogênio e a energia visada foi 1800 kJ/kg (parâmetro cumulativo considerando o número e diâmetro dos bocais de moagem e injetores, pressão dos bocais de moagem e injetores e taxa de alimentação de acordo com Midoux et al., Powder Technol. 104(1999) 113 a 120).
[00124] A Forma A cristalina micronizada foi analisada por XRPD e os dez picos mais característicos são mostrados na Tabela 3 (veja também a Figura 3).
Tabela 3
2-theta em graus | intensidade relativa em % |
10,56 | 49,8 |
12,09 | 33,1 |
14,72 | 52,8 |
15,93 | 83,5 |
18,53 | 90,3 |
19,37 | 39,0 |
21,18 | 76,1 |
23,97 | 100,0 |
24,65 | 72,0 |
29,65 | 76,1 |
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39/55 [00125] A análise de difração de raios X de pó (XRPD, do ingles Xray powder diffraction) foi realizada usando um difratômetro de raios X Advance D8 da Bruker em geometria de reflexão. As medições foram realizadas com cerca de 30 kV e 40 mA sob as condições mostradas na Tabela 4.
Tabela 4
Taxa de varredura (varredura contínua): Tamanho de passo: Fenda Soller: Fendas (da esquerda para a direita): | 3 s/passo 0,017° (2-theta) 2,5° V12 (variável) |
Ό0126] O padrão de difração de ralos X foi registrado entre 2°e 40° (2-theta) com radiação Ka de Cu para identificação do padrão inteiro. Exemplo 6: Composição farmacêutica compreendendo a Forma A - Formulação A” [00127] A Forma A foi formulada como cápsulas de gelatina dura com força de dose de 1, 10, 25 e 75 mg (por exemplo, Capsugel, tamanho 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 5 (Formulação A). Realizou-se fabricação em batelada como descrita abaixo e na Tabela 6.
Tabela 5: Composição das cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, mg e 75 mg da Forma A (Formulação A)
Quantidade da Formulação A por cápsula (% p/p) | ||||
1 mg | 10 mg | 25 mg | 75 mg | |
Carga de fármaco | 0,6% | 5,9% | 14,7% | 44,1% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Forma A | 0,6 | 5,9 | 14,7 | 44,1 |
Manitol | 67,2 | 63,37 | 56,91 | 35,14 |
Amido pré-gelatinizado | 21,77 | 20,29 | 17,94 | 10,29 |
Hidroxipropilcelulose pouco substituída | 5,17 | 5,17 | 5,18 | 5,17 |
Hidroxipropilcelulose | 3,39 | 3,39 | 3,39 | 3,39 |
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Talco | 0,47 | 0,47 | 0,47 | 0,47 |
Estearil fumarato de sódio | 1,41 | 1,41 | 1,41 | 1,41 |
Peso da mistura de enchimento da cápsula (mg) | 170,0 | 170,0 | 170,0 | 170,0 |
Tabela 6: Fabricação de cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, 25 mg e 75 mg da Forma A (Formulação A)
Quantidade por batelada (kg) | ||||
1 mg | 10 mg | 25 mg | 75 mg3 | |
Tamanho da batelada | 7500 unidades | 16.000 unidades | 35.000 unidades | 7.100 unidades |
Carga de fármaco | 0,6% | 5,9% | 14,7% | 44,1% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Forma A1 | 0,0075 | 0,1600 | 0,875 | 0,5325 |
Manitol | 0,8568 | 1,7238 | 3,386 | 0,4242 |
Amido pré-gelatinizado | 0,2775 | 0,5520 | 1,068 | 0,1243 |
Hidroxipropilcelulose pouco substituída | 0,0660 | 0,1408 | 0,308 | 0,0625 |
Hidroxipropilcelulose | 0,0432 | 0,0922 | 0,202 | 0,0409 |
Estearil fumarato de sódio | 0,0180 | 0,0384 | 0,084 | 0,0170 |
Talco | 0,0060 | 0,0128 | 0,028 | 0,0057 |
Água purificada2 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
Peso da mistura de enchimento da cápsula | 1,2750 | 2,7200 | 5,950 | 1,2071 |
Envoltório da cápsula vazia | ||||
Envoltório da cápsula, tamanho 3 (peso teórico) | 0,3600 | 0,7680 | 1,680 | 0,3408 |
Peso total da batelada | 1,6350 | 3,4880 | 7,630 | 1,5479 |
1 Correspondente a um teor de subsi | :ância de fármaco corrigido (= tc) |
de 100%. É realizada uma compensação da substância de fármaco se o teor de substância de fármaco corrigido for < 99,5%. A diferença de peso é ajustada com Manitol.
2 Removida durante o processamento.
3 Durante a granulação da formulação de força de 75 mg, observou-se que o processo de granulação foi inadequado. Isto se deve provavelmente à carga de fármaco alta de 44% p/p nesta composição.
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Portanto, para um processo de granulação confiável, deve-se manter um limite superior para a carga de fármaco de, por exemplo, 35%. [00128] Outros tamanhos de batelada podem ser preparados dependendo das necessidades de abastecimento e/ou cadeia de equipamento disponível. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada.
Descrição do processo de fabricação da Formulação A da Forma A: cápsulas de gelatina dura de 1 mg e 10 mg
1. Misturar a substância de fármaco da Forma A e uma porção de manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Misturar a mistura da etapa 2.
4. Peneirar uma porção de manitol e adicionar à mistura da etapa 3.
5. Misturar a mistura da etapa 4.
6. Peneirar a porção restante de manitoi, amido prégelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída e hidroxipropilcelulose. Adicionar os ingredientes peneirados à mistura da etapa 5.
7. Misturar a mistura da etapa 6.
8. Peneirar a mistura da etapa 7.
9. Misturar a mistura da etapa 8.
10. Dissolver hidroxipropilcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 9 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
11. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 10 se necessário.
12. Secar os grânulos úmidos da etapa 11 em um secador de
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42/55 leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
13. Crivar os grânulos secos da etapa 12.
14. Peneirar manitol, hidroxipropílcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 13.
15. Misturar a mistura da etapa 14.
16. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à mistura da etapa 15.
17. Misturar a mistura da etapa 16 para obter a mistura final.
18. Encapsular a mistura final da etapa 17 usando uma máquina de enchimento de cápsulas (por exemplo, H&K).
Descrição do processo de fabricação da Formulação A da Forma A: cápsulas de gelatina dura de 25 mg e 75 mg
1. Peneirar a substância de fármaco da Forma A, manitol, amido pré-gelatinizado, hidroxipropílcelulose pouco substituída, hidroxipropílcelulose.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hidroxipropílcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
6. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 6 se necessário.
7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar manitol, hidroxipropílcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
10. Misturar a mistura da etapa 9.
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11. Peneirar estearil fumarate de sódio e adicionar à etapa 10,
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12.
[00129] Os processos descritos acima podem ser razoavelmente ajustados dependendo da cadeia de equipamento disponível e escala da batelada. Diferentes tamanhos de batelada podem ser preparados por adaptação do tamanho do equipamento. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada dentro da adaptação usual que pode ser necessária para permitir transferência e aumento de escala do processo como ilustrado, por exemplo, na recomendação da FDA sobre aumento de escala e mudanças após aprovação.
Exemplo 7: Composição farmacêutica adicional compreendendo a Forma A - Formulação ,8B” [00130] A Forma A foi adicionalmente formulada como uma cápsula de gelatina dura (por exemplo, Capsugel, tamanho 2 ou 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 7 (Formulação B). Realizou-se a fabricação da Formulação B como descrita abaixo e na Tabela 8.
Tabela 7: Composição unitária de cápsulas de gelatina dura de formulações de força de dose de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg da Forma A (Formulação B)
Quantidade da Formulação B por cápsula (% p/p) | ||||
10 mg | 15 mg | 25 mg | 50 mg | |
Carga de fármaco | 8,3% | 8,3% | 20,8% | 20,8% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Forma A | 8,331 | 8,331 | 20,831 | 20,831 |
Manitol2 | 42,973 | 42,974 | 39,305 | 39,306 |
Celulose microcristalina | 38,83 | 38,83 | 30,00 | 30,00 |
Hidroxipropilcelulose pouco | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
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substituída | ||||
Hipromelose | 2,87 | 2,87 | 2,87 | 2,87 |
Estearil fumarato de sódio | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
Talco | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Água purificada7 | — | — | — | |
Peso de enchimento da cápsula (mg) | 120,00 | 180,00 | 120,00 | 240,00 |
Envoltório da cápsula vazia (peso teórico em mg) | 48,008 | 61,009 | 48,008 | 61,009 |
Peso total da cápsula (mg) | 168,00 | 241,00 | 168,00 | 301,00 |
1 A Formulação B usa uma mistura comoída de 50% p/p de substância de fármaco e 50% p/p de manitol 2 Quantidade total de manitol na formulação incluindo manitol da mistura comoída (intermediário farmacêutico - IF) e manitol adicionado na mistura para granulação.
3 Inclui 10,000 mg (8,33% p/p) da mistura comoída e 41,560 mg (34,63% p/p) tomado na mistura para granulação 4 Inclui 15,000 mg (8,33% p/p) da mistura comoída e 62,340 mg (34,63% p/p) tomado na mistura para granulação 5 Inclui 25,000 mg (20,83% p/p) da mistura comoída e 22,160 mg (18,47% p/p) tomado na mistura para granulação 6 Inclui 50,000 mg (20,83% p/p) da mistura comoída e 44,320 mg (18,47% p/p) tomado na mistura para granulação 7 Removida durante o processamento 8 Forças de dosagem de 10 mg (8,33% p/p) e 25 mg (20,83% p/p) da Formulação B são colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 9 Forças de dosagem de 15 mg (8,33% p/p) e 50 mg (20,83% p/p) da Formulação B são colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2 [00131] Na Formulação B, a substância de fármaco da Forma A e manitol são comoídos de modo a melhorar a robustez do processo de moagem. Observou-se que a moagem da substância de fármaco pura
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45/55 era problemática devido a fluxo pobre e tendência do material grudar. Exemplos de moinhos apropriados para o processo de comoagem incluem, mas sem limitação, moinhos da Hosokawa Alpine, por exemplo: os modelos de sistema AS, AFG e JS; ou moinhos da Fluid Energy Processing & Equipment Company, por exemplo: os modelos de sistema Roto-Jet. A mistura comoída é considerada como um intermediário farmacêutico (IF) que é adicionalmente processado para a fabricação do produto de fármaco. A mistura comoída utilizada na Formulação B contém 50% p/p da substância de fármaco da Forma A e 50% p/p de manitol. Estudos de desenvolvimento de escala laboratorial e fabricação piloto em pequena escala de mistura comoída contendo a substância de fármaco da Forma A em até 70% p/p e manitol em até 30% p/p (ou seja, 70:30 substância de fármaco da Forma A: manitol) levou a um processo trabalhoso devido a propriedades materiais pobres da mistura e adesão à câmara de moagem. A comoagem da substância de fármaco da Forma A com 15% p/p de manitol falhou. A razão 50:50% p/p (ou 1:1) entre a substância de fármaco da Forma A e manitol foi subsequentemente utilizada com base na leitura positiva de um estudo de fabricação com essa razão.
[00132] As Formulações A e B são produzidas por tecnologia de granulação úmida. A granulação úmida foi selecionada para superar as propriedades físicas problemáticas da substância de fármaco, nomeadamente baixa densidade aparente, fluxo pobre e molhabilidade. Amido pré~gelatinizado e hidroxipropilcelulose usados como carga e aglutinante, respectivamente, na Formulação A foram substituídos por celulose microcristalina e hipromelose. Experimentos demonstraram que o uso de celulose microcristalina como carga, em vez de amido prégelatinizado, levou a um perfil de dissolução mais rápida e melhores propriedades de grânulo. Experimentos adicionais demonstraram que o uso de hipromelose como aglutinante, em vez de hidroxipropilcelulose,
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46/55 proporcionou melhores propriedades de grânulo e processo de granulação.
Tabela 8: Fórmula de fabricação para a Formulação B da Forma A: cápsulas de gelatina dura de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg
Ingrediente | Quantidade por batelada (kg) | |||
Força da dose de | 10 mg, 40.000 cápsulas | 15 mg, 255.650 cápsulas | 25 mg, 40.000 cápsulas | 50 mg, 219.000 cápsulas |
Formulação B e | ||||
tamanho da batelada | ||||
Enchimento da cápsula | ||||
IF da Forma A1 | 0,800 | 7,670 | 2,000 | 21,900 |
Celulose microcristalina | 1,864 | 17,870 | 1,440 | 15,768 |
Manitol | 1,662 | 15,937 | 0,886 | 9,706 |
Hidroxipropilcelulose pouco substituída | 0,240 | 2,301 | 0,240 | 2,628 |
Hipromelose | 0,138 | 1,319 | 0,138 | 1,507 |
Estearíl fumarato de sódio | 0,072 | 0,690 | 0,072 | 0,788 |
Talco | 0,024 | 0,230 | 0,024 | 0,263 |
Água purificada2 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
Peso da mistura de enchimento da cápsula | 4,800 | 46,017 | 4,800 | 52,560 |
Envoltório da cápsula vazia Envoltório da cápsula3 (peso teórico) | 1,920 | 15,595 | 1,920 | 13,359 |
Peso total da batelada | 6,720 | 61,612 | 6,720 | 65,919 |
1 Se o teor do fármaco do IF for < 99,5% ou > 10C | ,5%, o peso |
será ajustado e compensado com manitol 2 Removida durante o processamento 3 Misturas de força de dose de 10 e 25 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 enquanto misturas de força de dose de 15 e 50 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2
q.s. ™ quantum satis (a ser adicionada conforme necessário)
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47/55 [00133] A Tabela 8 fornece os ingredientes para tamanhos particulares de batelada. Outros tamanhos de batelada podem ser utilizados dependendo das necessidades clínicas e/ou equipamento disponível e/ou materiais de partida disponíveis. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada. Descrição do processo de fabricação [00134] O processo descrito abaixo pode ser razoavelmente ajustado, mantendo-se as mesmas etapas básicas de produção, para compensar diferentes tamanhos de batelada e/ou características de equipamento, e/ou com base na experiência da batelada de produção anterior.
Fabricação do IF
1. Misturar a substância de fármaco da Forma A e manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Comoer o material peneirado da etapa 2.
4. Misturar o material comoído da etapa 3 para obter o IF da Forma A Formulação B da Forma A: cápsulas de gelatina dura de 15 mg e 50 mg
1. Peneirar o IF da Forma A, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropilcelulose pouco substituída.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hipromelose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette modelo GRAL). Adicionar água purificada adicional se necessário. Quantidade alvo de água total: cerca de 25%.
6. Realizar crivagem úmida com base em observação/avaliação visual de grânulos úmidos da etapa 5 (opcional).
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7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo, Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
10. Misturar a mistura da etapa 9.
11. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à etapa 10.
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12 em cápsulas de gelatina dura. Exemplo 8: Procedimento de cristalização da Forma B [00135] 3,5 g da Forma A foram suspensos em 5 ml de THF em um frasco de vidro de 20 ml. A suspensão foi agitada a 300 rpm à temperatura ambiente durante uma semana. A suspensão foi filtrada através de tubo de filtração de centrífuga e o sólido foi seco à temperatura ambiente ao longo da noite para originar cerca de 1,39 g da Forma B.
Exemplo 9: Análise de XRPD da Forma B [00136] A Forma B cristalina foi analisada por XRPD e os dez picos mais característicos são mostrados na Tabela 9 (veja também a Figura 4)·
Tabela 9
2-theta em graus | intensidade relativa em % |
10,65 | 68,3 |
13,48 | 100,0 |
16,56 | 29,9 |
16,77 | 47,1 |
17,39 | 18,6 |
19,71 | 17,0 |
20,45 | 22,8 |
21,34 | 55,9 |
23,08 | 18,0 |
27,16 | 20,7 |
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Exemplo 10: Análise de DSC da Forma B [00137] A Forma B foi analisada por calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) usando um calorímetro de difração de varredura Discovery da TA instruments e mostra um início de conversão a cerca de 119Ό devi do a transformação na Forma A, seguida por um início de fusão a cerca de 170Ό, consistente com a Forma A, veja a Figura 5. A taxa de aquecimento foi realizada a 10Ό por minuto.
Exemplo 11: Procedimento de cristalização para a Forma Ha de hemi-hidrato [00138] 2,5 g da Forma A foram dissolvidos em uma mistura de 15 ml de IPAc/0,375 ml de água a 65Ό com agitação a 3 00 rpm (barra de agitação). A solução límpida foi resfriada até 45Ό ao longo de 20 min. 7 ml de n-heptano foram adicionados gota a gota à solução através de bomba de Injeção ao longo de 10 min a 500 rpm (barra de agitação). A solução foi resfriada até 15Ό ao longo de 2 h. 20 ml de n-heptano foram adicionados ao longo de 50 min e depois 37 ml de n-heptano foram adicionados ao longo de 93 min a 200 rpm (pá). A suspensão foi agitada ao longo da noite (pelo menos 10 h) a 15Ό, filtrad a e lavada com nheptano. O sólido foi seco à temperatura ambiente. Foram obtidos 1,78 g da Forma Ha de hemi-hidrato.
Exemplo 12: Análise de XRPD da Forma Ha de hemi-hidrato [00139] A Forma Ha de hemi-hidrato cristalina foi analisada por XRPD e os dez picos mais característicos são mostrados na Tabela 10 (veja também a Figura 6).
Tabela 10
2-theta em graus | intensidade relativa em % |
13,96 | 65,0 |
14,28 | 100,0 |
16,07 | 39,0 |
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17,66 | 47,6 |
18,33 | 83,9 |
19,57 | 38,2 |
21,40 | 30,3 |
21,56 | 34,0 |
24,06 | 28,8 |
25,83 | 25,8 |
Exemplo 13: Análise de DSC da Forma Ha de hemi-hidrato [00140] A Forma Ha A foi analisada por calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) usando um calorímetro de difração de varredura Discovery da TA instruments e foi observada com tendo uma temperatura de início de desidratação de cerca de 98Ό, seguida por recristalização e um iní cio de fusão a 170Ό, consistente com a Forma A. A taxa de aquecimento foi realizada a 10Ό por minuto (recipiente perfurado), veja a Figura 7.
Exemplo 14: Preparação da forma amorfa [00141] 2,0 g da Forma A foram dissolvidos em 100 ml de 1,4dioxano e congelados através de banho de gelo seco e acetona. A amostra foi liofilizada durante 1 dia e depois caracterizada por XRPD. Nenhum pico de difração foi observado. O sólido foi seco em um forno a vácuo a 70Ό durante 2 horas e depois foi armazen ado a -20Ό. Veja a Figura 8.
Exemplo 15: Análise de DSC da forma amorfa [00142] A forma amorfa foi analisada por meio de mDSC usando um calorímetro de difração de varredura Discovery da TA instruments a 2 K/min de -20 a 200Ό com amplitude de temperatura m odulada de 1 K e período de 60 s. Uma transição vítrea pode ser detectada a cerca de 59Ό, seguida por recristalização. O ponto de fusão da forma resultante é consistente com aquele da Forma A, veja a Figura 9.
Exemplo 16: Estabilidade química da Forma A cristalina quando exposta a alta temperatura/umidade durante uma semana
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51/55 [00143] A estabilidade da Forma A cristalina foi testada por exposição do material cristalino a alta temperatura e/ou umidade durante pelo menos três semanas. Após armazenamento a alta temperatura e/ou umidade, amostras de material cristalino bruto foram obtidas e dissolvidas em acetonitrila:água (80:20) e a pureza analisada em uma UPLC Acquity da Waters usando as seguintes condições: Tabela 11
Coluna de separação UPLC Acquity BEH Fenil da Waters
Fase móvel A: 0,05% de TFA em 95% de água/5% de acetonitrila;
B: 0,05% de TFA em 95% de acetonitrila/5% de água
Taxa de fluxo | 0,6 ml/min | ||
Temperatura da coluna0 | 35 Ό | ||
Detecção | 286 nm | ||
Gradiente | Tempo (min) | % de A | % de B |
0,0 | 95 | 5 | |
2,5 | 60 | 40 | |
3,5 | 54 | 46 | |
5,0 | 5 | 95 | |
5,01 | 95 | 5 | |
6,0 | 95 | 5 |
Os resultados deste teste são mostrados na Tabela 12 abaixo.
Tabela 12
Condições de teste Temp/UR; Tempo de exposição | Pureza/% | Forma de estado sólido |
T.A; 0 | 97,3 | Cristalina |
80 Ό; 3 semanas | 97,3 | Cristalina |
50 Ό; 4 semanas | 97,3 | Cristalina |
50 O/75% de UR; 3 semanas | 96,8 | Cristalina |
[00144] Os dados de estabilidade da Forma A, mostrados na Tabela
12, foram comparados à Forma B, Forma Ha de hidrato e a forma amorfa, testadas sob as mesmas condições, e em cada caso ocorreu conversão na Forma A, indicada por análise de XRPD. Observou-se que a Forma A era o polimorfo mais termodinamicamente estável.
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Exemplo 17: Estudo em seres humanos de farmacocinética do Composto 1 de base livre quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicins [00145] Em um estudo de interação fármaco-fármaco (IFF) em voluntários saudáveis, o efeito de um inibidor forte de CYP3A4 (itraconazol) e um indutor forte de CYP3A4 (rifampicina) na FC do Composto 1 foi avaliado. O projeto do estudo IFF é delineado na Figura 10. Itraconazol, a uma dose de 200 mg q.d., aumentou a ASC média do Composto 1 2 a 3 vezes e a Cmáx média do Composto 1 em 25%, quando dado em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 13). Rifampicina, a uma dose de 600 mg q.d., diminuiu a ASC média do Composto 1 5 a 6 vezes e a Cmáx média do Composto 1 2,5 vezes, quando dada em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 14). Em conclusão, o efeito de um indutor forte de CYP3A4 e um inibidor forte de CYP3A4 na exposição ao Composto 1 em um estudo de Fase 1 mostrou que CYP3A4 é de grande importância para a eliminação do Composto 1 e que os efeitos de cotratamento com um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 precisam ser levados em conta ao administrar o Composto 1.
Tabela 13: Resultados farmacocinéticos Análise estatística do efeito de itraconazol nos parâmetros FC no plasma do Composto 1: Composto 1 30 mg SD + itraconazol 200 mg QD vs. Composto 1 30 mg SD
Parâmetro [Unidade] | Tratamento | n* | Média geométrica ajustada | Razão de média geométrica (Teste/ Referência) | IC de 90% para a razão |
ASCinf (ng*h/ml) | Comp. 1 30 mg SD | 17 | 3560 | 3,05 | [2,91, 3,20] |
Comp. 1 30 mg SD + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 10900 |
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ASCúitimo (ng*h/ml) | Comp. 1 30 mg SD | 17 | 3150 | 2,20 | [2,11,2,30] |
Comp. 1 30 mg SD + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 6930 | |||
Cmáx (ng/ml) | Comp. 1 30 mg SD | 17 | 74,1 | 1,23 | [1,18, 1,29] |
Comp. 1 30 mg SD + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 91,3 |
η* = número de sujeitos sem valores em falta.
[00146] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os resultados foram transformados de volta para se obter a média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%.
Tabela 14: Resultados farmacocinéticos - análise estatística do efeito de rifampicina nos parâmetros FC no plasma do Composto 1: Composto
100 mg SD + rifampicina 600 mg QD vs. Composto 1 100 mg SD
Parâmetro [Unidade] | Tratamento | n* | Média geométric a ajustada | Razão de média geométrica (Teste/ Referência) | IC de 90% para a razão |
ASCint (ng*h/ml) | Comp. 1 100 mg SD | 13 | 10200 | 0,172 | [0,152, 0,194] |
Comp. 1 100 mg SD + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 1750 | |||
ASCúltima (ng*h/ml) | Comp. 1 100 mg SD | 13 | 8560 | 0,196 | [0,176, 0,219] |
Comp. 1 100 mg SD + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 1680 | |||
Cmáx (ng/ml) | Comp. 1 100 mg SD | 13 | 222 | 0,414 | [0,365, 0,470] |
Comp. 1 100 mg SD + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 92,2 | |||
n* = número de sujeitos sem va | ores em falta. |
[00147] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os
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54/55 resultados foram transformados de volta para se obter média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%. Referências [00148] Charidimou A et al. (2011) Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 83(2):124 a 137.
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[00162] Todas as referências, por exemplo, uma publicação científica ou publicação de pedido de patente, citadas no presente documento são incorporadas no presente documento por referência na sua totalidade e para todos os propósitos na mesma medida como se cada referência tivesse sido especificamente e individualmente indicada como estando incorporada por referência na sua totalidade para todos os propósitos. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em algum detalhe a título de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será prontamente aparente às pessoas de habilidade comum na técnica em luz dos ensinamentos da presente invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas à mesma sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações anexas.
Claims (15)
2.
1, reivindicação substancialmente caracterizada pelo do composto, de acordo com a fato de que possui a forma
3.
pura.
Forma A cristalina do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,7, 14,8 e 19,5°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
4. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 14,8, 18,7 e 19,5°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 29 mais ou menos 0,2°.
5. Forma A cristalina do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
6. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de
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2/3 difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de retração 2 theta (θ) selecionados de
10.7, 14,8, 18,7, 19,5, 21,4, 21,7, 25,5, 29,9, 35,0, 37,8° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
7. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
8. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em forma micronizada, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 12,1, 19,4 e 24,0°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
9. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em forma micronizada, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 theta (Θ) selecionados de 12,1, 15,9, 18,5, 19,4, 24,0°quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°
10. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em forma micronizada, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 theta (θ) selecionados de 10,6, 12,1, 14,7, 15,9, 18,5, 19,4, 21,2, 24,0,
24.7, 29,7° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 2Θ mais ou menos 0,2°.
Petição 870190064511, de 10/07/2019, pág. 62/87
3/3
11. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em forma micronizada, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 3 quando medido usando radiação Ka de Cu.
12. Forma A cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 2.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a Forma A cristalina do composto, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
14. Forma A cristalina do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
15. Forma A cristalina do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
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