JP2020505367A - 結晶形態の遊離塩基オキサジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物1、(1)の固体形態、すなわち結晶フォームAに関し、化合物1の前記固体形態を生成する方法を開示する。また、その水和物および非結晶形態を含む、化合物1の固体形態も開示される。本発明は、さらに、化合物1の結晶フォームAを含む医薬組成物、前記形態を調製する方法、ならびにアルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの治療または予防に前記形態および医薬組成物を使用する方法も開示する。【化1】
Description
本発明は、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの特殊な固体形態、すなわちフォームAに関する。本発明は、さらに、前記固体形態を調製する方法、前記固体形態を含む医薬組成物、ならびにアルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの治療または予防に前記固体形態および医薬組成物を使用する方法も開示する。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で最も蔓延している神経障害の1つであり、かつ最も一般的で衰弱性の加齢関連の状態であり、進行性の健忘症、認知症、ならびに最終的には包括的な認知障害および死亡を引き起こす。現在、利用可能な唯一の薬物療法は、コリンエステラーゼ阻害剤等の対症療法薬(symptomatic drug)、またはADの二次的な行動性の症状を制御するために使用される他の薬剤である。AD病原性カスケードを標的とする治験中の処置として、アミロイド−β(Aβ)種の産生、蓄積または毒性後遺症を妨げることを意図されたものが挙げられる(Kramp VP,Herrling P,2011)。下記によりAβを減少させることを標的とする戦略は潜在的な治療的価値がある:(1)Aβに対する能動的なまたは受動的な免疫療法によりアミロイドクリアランスを増強すること;(2)ベータ部位APPクリアランス酵素1(BACE−1、アミロイド前駆体タンパク質[APP]のプロセシングに関与する酵素)の阻害により産生を減少させること。ADの有効な疾患修飾治療法はまだ文献に記載されていない。
脳アミロイドアンギオパチー(CAA)は、大脳皮質および軟髄膜重層の小型から中型の動脈壁、小動脈壁および毛細血管壁へのアミロイドβ(Aβ)、特にAβ40の進行性沈着を特徴とする、一般的な加齢性脳小血管病である(Charidimou A et al.,2011)。CAAは、アルツハイマー病(AD)と共存することが多い。軽症のCAAは、往々にして症状を現わさないが;CAAは、重篤な血管疾患も引き起こす恐れがあり、無症候性微小脳出血から突発性脳内出血、重症の発作まで、多様な脳出血の危険因子である。
APOE4は、ADおよびCAAの両方についての強力な遺伝的危険因子である(Shinohara M et al.,2016)。ヒトApoE4は、染色体19に位置している(gene APOE,Uniprot P02649)。ヒトの場合、3つの主要なイソ型(apoE2、−3および−4)が知られている。ApoE4(112位および158位にArgを有する)は、ヒトにおいて5〜35%の対立遺伝子頻度を有し(Verghese PB et al.,2011)、ApoE4同型接合体は、一般集団の約2〜3%を占めると推定される(Quintino−Santos SR et al.,2012)。
(1)Aβに対する能動的または受動的免疫療法を用いたアミロイドクリアランスの増強;(2)βサイト−APP切断酵素−1(BACE−1、アミロイド前駆体タンパク質[APP]のプロセシングに関与する酵素)の阻害を介した産生の低減により、Aβを低減することを目標とする戦略は、特に、ApoE4対立遺伝子の1つまたは2つのコピーを担持する患者において、ADおよびCAAの治療または予防に有望な治療価値を有する。
以後、化合物1と呼ばれる、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
は、既に国際公開第2012/095469A1号パンフレットに記載されている、経口で有効なBACE阻害剤である。しかし、医薬組成物で使用するために、特定の化合物が有望な候補として見出された後も、固体状態および/もしくは液体製剤中での安定性、吸湿性、結晶性、毒性の考慮、融点、または水および水性媒体中での溶解性などのいくつかの重要なパラメータに関してその特性を微調整する必要が依然としてある。
は、既に国際公開第2012/095469A1号パンフレットに記載されている、経口で有効なBACE阻害剤である。しかし、医薬組成物で使用するために、特定の化合物が有望な候補として見出された後も、固体状態および/もしくは液体製剤中での安定性、吸湿性、結晶性、毒性の考慮、融点、または水および水性媒体中での溶解性などのいくつかの重要なパラメータに関してその特性を微調整する必要が依然としてある。
従って、原薬および製剤開発に使用するための化合物1の固体形態が求められる。化合物1の固体形態は、水和物形態を含む1つまたは複数の多形体として調製することができることが判明している。これらの多形体は、薬理学的特性をさらに改善するために活用することができると共に、原薬および製剤開発に使用することができる物理的特性を呈示する。
一態様では、式1の化合物の結晶フォームAが本明細書に提供される。
別の態様では、式1の化合物の結晶フォームAと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、薬剤として使用するための式1の化合物の結晶フォームAが本明細書に提供される。
さらに別の態様では、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの治療または予防に使用するための式1の化合物の結晶フォームAが本明細書に提供される。
多形体および特性
本発明は、フォームAである、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの多形形態を提供する。N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドは、「式1の化合物」または「化合物1」とも呼ばれ、国際公開第2012/095469A1号パンフレット、実施例34に初めて記載された。国際公開第2012/095469A1号パンフレットは、その全体、特に、実施例34の合成に関する開示を参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明は、フォームAである、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの多形形態を提供する。N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドは、「式1の化合物」または「化合物1」とも呼ばれ、国際公開第2012/095469A1号パンフレット、実施例34に初めて記載された。国際公開第2012/095469A1号パンフレットは、その全体、特に、実施例34の合成に関する開示を参照により本明細書に組み込むものとする。
本明細書に記載される通り、化合物1の遊離塩基は、水和物形態を含む1つまたは複数の多形体として存在する結晶形態であってよい。これらの多形体(あるいは、当技術分野において多形形態もしくは結晶形態としても知られる)は、それらのX線粉末回析パターン、分光、物理化学的および薬物動態特性、ならびにそれらの熱力学的安定性に関して異なっている。
いくつかの理由で、化合物1の異なる多形形態を利用できることが望ましい。個別の多形体は、融点、吸湿性、溶解性、流動性、または熱力学的安定性などの異なる物理的特性を呈示し得ることから、個別の多形体は、例えば、カプセルなどの個別の投与形態、または最適な薬物動態特性を有する薬物形態の製造において、所与の使用または態様のために最も好適な形態の選択を可能にする。
驚くことに、特定の条件下で、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの新たな固体形態(これらは、本明細書で、以後、フォームA、フォームB、水和物フォームHA、および非結晶形態と記載される)を提供することができ、これらは、有利な用途および特性を有することが判明している。特に、式1の化合物のフォームAは、ストレス条件に付すと、優れた安定性を示す。化合物1の特定の多形体、すなわちフォームAは、本明細書に開示する他のあらゆる化合物1の固体形態よりも安定している。フォームAのこの高度の安定性は、医薬組成物における使用の好適性に関して、例えば、貯蔵寿命および製造し易さに関して有利な特性および利益を提供する。
粉砕または微粉化による粒径縮小は、比表面積を増大して、溶解を高めると共に、バルク材料の均質性を改善する。従って、本明細書には、式1の化合物の微粉化結晶フォームAも提供される。
本発明は、遊離形態のN−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(化合物1)の結晶フォームAを提供する。「遊離形態」という用語は、塩形成のない化合物そのものを指す。
さらに、本明細書には、遊離形態のフォームB、水和物フォームHAおよび非結晶形態も開示する。
一実施形態では、式1の化合物は、結晶フォームAである。結晶フォームAは、限定されないが、以下:図1のX線粉末回析パターン、図2の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを含む分析測定から得られる1つまたは複数の特性シグナルを参照にして定義することができる。結晶フォームA(多形体フォームAとも呼ばれる)はまた、下記の特性シグナルの1つまたは複数を参照にして定義することもできる。
一実施形態では、結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、14.8、18.7および19.5°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8および19.5°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8、18.7、19.5および21.4°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8、18.7、19.5、21.4、21.7、25.5、29.9、35.0、37.8°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、式1の化合物の結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、図1に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを示す。
さらに別の実施形態では、式1の化合物の結晶フォームAは、図2に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
さらに別の実施形態では、式1の化合物の結晶フォームAは、約171℃の融解開始を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
本発明の一実施形態では、実質的に純粋な形態のN−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの結晶フォームAが提供される。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの結晶形態および非結晶形態の水和物を含め、結晶質に関して用いられるとき、化合物の重量に基づいて、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの90重量%超、例えば、90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量%超の純度を有することを意味し、また、約100重量%に等しい純度も含む。
別の実施形態では、式1の化合物は、微粉化結晶フォームAである。微粉化結晶フォームAは、限定されないが、以下:図3のX線粉末回析パターンを含む分析測定から得られる1つまたは複数の特性シグナルを参照にして定義することができる。微粉化結晶フォームAはまた、下記の特性シグナルの1つまたは複数を参照にして定義することもできる。
一実施形態では、微粉化結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、12.1、19.4、24.0°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、微粉化結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、12.1、15.9、18.5、19.4、24.0°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、微粉化結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.6、12.1、14.7、15.9、18.5、19.4、21.2、24.0、24.7、29.7°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
一実施形態では、式1の化合物の微粉化結晶フォームAは、CuKα線を用いて測定されるとき、図3に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを示す。
X線回折ピーク位置に関する用語「実質的に同一」は、典型的なピークの位置および強度の変動性が考慮されることを意味する。例えば、ピーク位置(2θ)は、ある程度の装置間変動性(典型的には0.2°程度)を示すであろうことが当業者により認識されるだろう。さらに、相対ピーク強度は、装置間の変動性、ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料の表面および当業者に既知の他の要因に起因する変動性を示し、定性的な尺度のみとして見なされるべきであることが当業者に認識されるだろう。「図Xに示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターン」を有する結晶フォームAという表現は、「図Xに示す代表的X線粉末回析パターンを特徴とするX線粉末回析パターン」を有する結晶フォームAという表現と置き換えられ得る。
用いられる測定条件に依存する測定誤差を有するX線回折パターンが得られ得ることも当業者に理解されるだろう。特に、X線回折パターンでの強度は、用いられる測定条件に依存して変動し得ることが一般に知られている。相対強度も実験条件に依存して変動し得ることから、強度の厳格な順序を考慮すべきではないことをさらに理解すべきである。加えて、従来のX線回折パターンの回折角の測定誤差は概して約5%以下であり、そのような測定誤差の程度は、上述の回折角に関するとして考慮されるべきである。従って、本発明の結晶形態は、本明細書で開示された添付の図1に示すX線回折パターンと完全に同一のX線回折パターンを示す結晶形態に限定されないことを理解しなければならない。添付の図1で開示されたものと実質的に同一のX線回折パターンを示すあらゆる結晶形態が、本発明の範囲に含まれる。X線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
結晶フォームBは、限定されないが、以下:図4のX線粉末回析パターン、図5の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを含む分析測定から得られる1つまたは複数の特性シグナルを参照にして定義することができる。結晶フォームB(多形体Bとも呼ばれる)はまた、下記の特性シグナルの1つまたは複数を参照にして定義することもできる:
結晶フォームBは、CuKα線を用いて測定されるとき、13.5、20.5、23.1°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
結晶フォームBは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、13.5、16.6、20.5、23.1°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
結晶フォームBは、CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、13.5、16.6、16.8、17.4、19.7、20.5、21.3、23.1、27.2°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
式1の化合物の結晶フォームBは、CuKα線を用いて測定されるとき、図4に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを示す。
式1の化合物の結晶フォームBは、図5に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
結晶水和物フォームHAは、限定されないが、以下:図6のX線粉末回析パターン、図7の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを含む分析測定から得られる1つまたは複数の特性シグナルを参照にして定義することができる。結晶水和物フォームHA(本明細書において水和物フォームHAとも呼ばれる)はまた、下記の特性シグナルの1つまたは複数を参照にして定義することもできる:
水和物フォームHAは、CuKα線を用いて測定されるとき、14.0、14.3、18.3°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
水和物フォームHAは、CuKα線を用いて測定されるとき、14.0、14.3、16.1、17.7、18.3°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
水和物フォームHAは、CuKα線を用いて測定されるとき、14.0、14.3、16.1、17.7、18.3、19.6、21.4、21.6、24.1、25.8°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである。
式1の化合物の水和物フォームHAは、CuKα線を用いて測定されるとき、図6に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを示す。
式1の化合物の水和物フォームHAは、図7に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、1つまたは複数の水分子と化合物1の分子複合体を指す。これはまた、半水和物形態も包含し、これは、水分子と無水化合物の分子比が、1:2である水和物として定義される。例えば、水和物フォームHAは、半水和物である。
非結晶形態は、限定されないが、以下:図8に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターン、および図9の変調示差走査熱量測定(mDSC)サーモグラムに対する参照を含む分析測定により定義することができる。
結晶化を促進するために、種結晶を任意の結晶混合物に添加してもよい。特定の多形体の成長を制御するため、または結晶生成物の粒度分布を制御するために、種結晶の添加を使用してもよい。従って、必要とされる種結晶の量の計算は、例えば、”Programmed Cooling of Batch Crystallizers,”J.W.Mullin and J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369−377に記載されている通り、利用可能な種結晶のサイズおよび平均生成物粒子の所望のサイズに応じて変動する。一般に、バッチ中の結晶の成長を効果的に制御するために、小さいサイズの種結晶が必要である。小さいサイズの種結晶は、大きな結晶の篩い分け、粉砕、もしくは微粉化、または溶液の微小結晶化によって生成することができる。所望の結晶形態を形成するために、結晶の粉砕または微粉化によって結晶性に一切の変化(すなわち、非結晶または別の多形体への変化)が起こらないように、注意を払うべきである。
治療方法
本発明は、治療または予防を必要とする対象における、BACE阻害によりモジュレートされた疾患、状態および/もしくは障害、例えば、本明細書に記載されるものなどの治療または予防方法も提供し、この方法は、有効量の式1の化合物、特に多形体フォームAを前記対象に投与するステップを含む。
本発明は、治療または予防を必要とする対象における、BACE阻害によりモジュレートされた疾患、状態および/もしくは障害、例えば、本明細書に記載されるものなどの治療または予防方法も提供し、この方法は、有効量の式1の化合物、特に多形体フォームAを前記対象に投与するステップを含む。
本方法の一実施形態では、BACE阻害は、BACE−1の阻害である。
本方法の別の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーである。
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの治療または予防のための薬剤の製造を目的とする、式1の化合物の結晶フォームAの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式1の化合物の結晶フォームAが本明細書に提供される。
さらに別の態様では、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの治療または予防に使用するための式1の化合物の結晶フォームAが本明細書に提供される。
医薬組成物
式1の化合物、特に多形体フォームAは、BACE阻害によりモジュレートされた疾患、状態および/もしくは障害、例えば、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの特に治療または予防のために有効な医薬組成物中の活性薬剤として好適である。様々な実施形態の医薬組成物は、1もしくは複数種の薬学的に許容される担体と一緒に、薬学的に有効な量の式1の結晶性化合物、特に多形体フォームAを有する。
式1の化合物、特に多形体フォームAは、BACE阻害によりモジュレートされた疾患、状態および/もしくは障害、例えば、アルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーの特に治療または予防のために有効な医薬組成物中の活性薬剤として好適である。様々な実施形態の医薬組成物は、1もしくは複数種の薬学的に許容される担体と一緒に、薬学的に有効な量の式1の結晶性化合物、特に多形体フォームAを有する。
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」は、経口投与に適した単位用量固体形態(典型的には、カプセル、より具体的には硬質ゼラチンカプセル)中に、フォームAと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。フォームAに好適な製剤の例を実施例6および7に記載する。
従って、一態様では、式1の化合物の多形体フォームAを含む医薬組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、医薬組成物は、式1の化合物の多形体フォームAと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む。
定義
本明細書で使用されるとき、用語「化合物1」、「Cmpd 1」、「式1の化合物」は、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを指し、下記の構造式を有する:
本明細書で使用されるとき、用語「化合物1」、「Cmpd 1」、「式1の化合物」は、N−(6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを指し、下記の構造式を有する:
実施例1では、別の化学命名フォーマットを用いて、「化合物1」は、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミドとも呼ばれる。
本明細書で使用されるとき、「結晶フォームA」、「多形体フォームA」および「フォームA」は、置き換え可能に使用されて、意味に違いはない。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者には公知のように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、着香料、色素など、およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289−1329を参照されたい)。任意の通常の担体が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療または医薬組成物でのその使用が考慮される。
本明細書で使用されるとき、用語「アルツハイマー病」または「AD」は、文脈から、前臨床アルツハイマー病のみ、または臨床アルツハイマー病のみのいずれかが意図されることが明らかである場合を除き、前臨床および臨床アルツハイマー病の両方を包含する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルツハイマー病の治療」は、アルツハイマー病の少なくとも1つの症状を改善するために、式1の化合物、特に多形体フォームAを患者に投与することを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病の予防」は、ADの予防的処置を指し、即ち、ADの発症または悪化の遅延を指す。例えば、ADの発症または悪化は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10年にわたり遅延される。一実施形態では、「アルツハイマー病の予防」は、前臨床ADの予防的処置を指し、即ち、前臨床ADの発症または悪化の遅延を指す。さらなる実施形態では、前臨床ADの発症または悪化は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10年にわたり遅延される。別の実施形態では、「アルツハイマー病の予防」は、臨床ADの予防的処置を指し、即ち、臨床ADの発症または悪化の遅延を指す。さらなる実施形態では、臨床ADの発症または悪化は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10年にわたり遅延される。
本明細書で使用される場合、用語「臨床アルツハイマー病」または「臨床AD」は、ADに起因する軽度認知障害(MCI)またはADに起因する認知症のいずれかのみが意図されていることが文脈から明らかでない限り、ADに起因するMCIと、ADに起因する認知症との両方を包含する。欧州医薬品庁(European Medicines Agency(EMA))は、その‘Draft guidelines on the clinical investigation of medicines for the treatment of AD and other dementias’(EMA/ヒト用医薬品委員会(Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP))/539931/2014)の中で、下記に記載するように、ADに起因するMCIおよびAD認知症の診断のためのアメリカ国立老化研究所(National Institute on Aging)基準の概要を示す。
ADに起因するMCIの診断には、下記により明らかになる個人内減退の証拠が必要とされる:
a)自己または情報提供者の報告および/または臨床医の判断により認められるように、既に達成したレベルからの認知の変化。
b)年齢が一致した規範値および教育が一致した規範値と比較した、少なくとも1つのドメインでの認知障害(ただし、必ずしもエピソード記憶ではない);2つ以上の認識ドメインでの障害は許容される。
c)機能的能力の独立性は維持されるが、たとえこれが援助を伴うのみであっても、基準は、手段的日常生活動作(IADL)の実施での「軽度の問題」も受け入れる(即ち、独立を主張するのではなく、基準は、機能的喪失に起因して軽度の依存を可能にする)。
d)名目上はc(上記)の関数である認知症はない。
e)他の潜在的な認知症疾患の非存在下でのADの表現型と一致する臨床症状。診断の信頼性の向上が、下記により提案されている:
1)最適:陽性Aβバイオマーカー、および陽性変性バイオマーカー
2)あまり最適ではない:
i.変性バイオマーカーなしの陽性Aβバイオマーカー
ii.Aβバイオマーカーを試験しない陽性変性バイオマーカー
a)自己または情報提供者の報告および/または臨床医の判断により認められるように、既に達成したレベルからの認知の変化。
b)年齢が一致した規範値および教育が一致した規範値と比較した、少なくとも1つのドメインでの認知障害(ただし、必ずしもエピソード記憶ではない);2つ以上の認識ドメインでの障害は許容される。
c)機能的能力の独立性は維持されるが、たとえこれが援助を伴うのみであっても、基準は、手段的日常生活動作(IADL)の実施での「軽度の問題」も受け入れる(即ち、独立を主張するのではなく、基準は、機能的喪失に起因して軽度の依存を可能にする)。
d)名目上はc(上記)の関数である認知症はない。
e)他の潜在的な認知症疾患の非存在下でのADの表現型と一致する臨床症状。診断の信頼性の向上が、下記により提案されている:
1)最適:陽性Aβバイオマーカー、および陽性変性バイオマーカー
2)あまり最適ではない:
i.変性バイオマーカーなしの陽性Aβバイオマーカー
ii.Aβバイオマーカーを試験しない陽性変性バイオマーカー
AD認知症の診断には、下記が必要とされる:
a)認知および機能の個人内減退により決定される認知症の存在。
b)潜行性の発症および進行性の認知減退。
c)2つ以上の認知ドメインでの機能障害;健忘性の症状が最も一般的ではあるが、この基準は、非健忘性の症状(例えば、実行機能および視空間能力の機能障害)に基づく診断を可能にする。
d)他の認知性障害と関連した顕著な特徴の欠如。
a)認知および機能の個人内減退により決定される認知症の存在。
b)潜行性の発症および進行性の認知減退。
c)2つ以上の認知ドメインでの機能障害;健忘性の症状が最も一般的ではあるが、この基準は、非健忘性の症状(例えば、実行機能および視空間能力の機能障害)に基づく診断を可能にする。
d)他の認知性障害と関連した顕著な特徴の欠如。
診断の信頼性の向上は、上記のADセクションに起因してMCIで論じたバイオマーカーアルゴリズムにより示唆され得る。
本明細書で使用される場合、「前臨床アルツハイマー病」または「前臨床AD」は、臨床症状の非存在下でのADのインビボ分子バイオマーカーの存在を指す。アメリカ国立老化研究所(National Institute on Aging)およびAlzheimer’s Associationは、前臨床ADの様々な病期を示すスキーム(下記の表Aに示す)を提供している(Sperling et al.,2011)。
本明細書で使用されるとき、用語「脳アミロイドアンギオパチー」または「CAA」は、皮質および軟髄膜血管壁へのβアミロイド(Aβ)タンパク質の蓄積を特徴とする疾患を指す。CAAは、高齢者における血管壁破壊および血管機能不全の一般的な原因であり、そのため、致死的または障害を引き起こす脳内出血(ICH)ならびに虚血性傷害および痴呆の主要原因となっている(Gurol ME et al.,2016)。本明細書で使用されるとき、用語「脳アミロイドアンギオパチー」または「CAA」は、文脈から、CAA−1型またはCAA−2型のみが意図されることが明らかである場合を除き、CAA−1型およびCAA−2型の両方を包含する。
本明細書で使用されるとき、用語「CAA−1型」は、皮質毛細血管壁へのAβタンパク質沈着を特徴とする毛細血管CAA(capCAA)を指す(Thal et al.,2002)。
本明細書で使用されるとき、用語「CAA−2型」は、皮質毛細血管を除く、軟髄膜および皮質血管壁へのAβタンパク質沈着を特徴とするCAAを指す(Thal et al.,2002)。
本明細書で使用されるとき、用語「CAAの治療」は、CAAまたはCAAの臨床症状の少なくとも1つの症状、例えば、ICH、虚血性傷害、もしくは痴呆の発現を遅らせる、または停止するために、式1の化合物、特に多形体フォームAを患者に投与することを指す。CAAの発現は、ポジトロン断層撮影(PET)トレーサー、例えば、18F−フロルベタビル(florbetapir)を用いて、皮質(例えば、後頭葉)および軟髄膜血管壁へのAβの蓄積を測定することにより評価することができる(Gurol ME et al.,2016)。あるいは、CAAの発現は、CAAの出血マーカとして微小脳出血(CMB)をモニターすることにより評価することもできる(Greenberg SM et al.,2014)。CMBをモニターするのに好適な技術としては、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)磁化率強調画像法(SWI)およびMRI T2*強調グラディエントエコー画像法(GRE)が挙げられ、Cheng AL et al.,2013に記載されている。さらに、健康な高齢個体よりもCAAと診断された患者、またはADもしくは軽度の認知障害(MCI)に罹患した患者において、白質病変(WMH)がはるかに多量に発生する(Greenberg SM et al.,2014)。従って、CAA発現は、MRIを用いたWMH量の測定によってモニターすることができる(Chen YW et al.,2006)。「CAAの治療」は、CAAの治療を受けている患者における脳虚血事象の可能性を低減するという利益を結果として有することが期待される。従って、本発明の一実施形態では、用語「CAAの治療」は、用語「脳内出血の治療」と同等である。本発明の別の実施形態では、用語「CAAの治療」は、用語「CAAの治療および/または脳内出血の治療」と同等である。本発明のさらに別の実施形態では、用語「CAAの治療」は、用語「CAAの治療およびそれに関連する脳内出血の治療」と同等である。
本明細書で使用されるとき、用語「CAAの予防」は、CAAの予防治療;CAAの開始もしくは進行の遅延;またはCAAの臨床症状の少なくとも1つの開始もしくは進行の遅延を指す。例えば、CAAの開始もしくは進行は、少なくとも0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年間遅延させる。本発明の一実施形態では、用語「CAAの予防」は、用語「脳内出血の予防」と同等である。本発明の別の実施形態では、用語「CAAの予防」は、用語「CAAの予防および/または脳内出血の予防」と同等である。本発明のさらに別の実施形態では、用語「CAAの予防」は、用語「CAAの予防およびそれに関連する脳内出血の予防」と同等である。
本明細書で使用されるとき、用語「CAAの発現の遺伝的素因」は、限定されないが、遺伝的素因が、以下:ダウン症候群;アミロイド前駆体タンパク質もしくはプレセニリン−1に関する遺伝子の突然変異;またはApoE4対立遺伝子の1つもしくは2つのコピーの存在に起因する状況を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、ヒト対象を指す。
用語「治療上有効な量」は、初期ベースライン値に対するCSFまたは血漿Aβ1−40レベルの減少により証明されるように、患者中でBACE−1の阻害を誘発するであろう化合物1の量を指す。Aβ1−40レベルを、標準的なイムノアッセイ技術を使用して測定し得、例えば、Meso Scale Discovery(MSD)96ウェルMULTI−ARRAYヒト/齧歯動物(4G8)Aβ40 Ultrasensitive Assay(#K110FTE−3,Meso Scale Discovery,Gaithersburg,USA)を使用して測定し得る。
以下の実施形態で、本発明の様々な態様を説明する。実施例1および2は、どのようにして化合物1を調製することができるか、さらには、どのようにしてそれを結晶化して、フォームAを生成することができるかを示す。実施例3および4では、フォームAのXRPDおよびDSC分析を説明する。実施例5では、フォームAの微粉化手順および対応するXRPDデータを説明する。実施例6および7では、フォームAを含む製剤ならびにその製造方法を説明する。実施例8、9および10では、フォームBの製造方法、ならびにフォームBのXRPDおよびDSC分析を説明する。実施例11、12および13では、水和物フォームHAの製造方法、ならびに水和物フォームHAのDSCおよびXRPD分析を説明する。実施例14および15では、非結晶形態の製造方法およびmDSC分析を説明する。実施例16は、フォームAの安定性データを示す。実施例17では、単独で投与した場合と、強力なCYP3A4阻害剤イトラコナゾールまたは強力なCYP3A4誘導剤リファンピシンと組み合わせた場合の、遊離塩基化合物1の薬物動態のヒトにおける試験を説明する。
実施例1:化合物1の調製
化合物1の調製は、国際特許出願公開第2012/095469A1号パンフレット(実施例34)で説明されている。化合物1を、下記で説明するようにも調製し得る。
化合物1の調製は、国際特許出願公開第2012/095469A1号パンフレット(実施例34)で説明されている。化合物1を、下記で説明するようにも調製し得る。
NMR方法論
特に断らない限り、陽子スペクトルを、Bruker 400MHzウルトラシールド分光計で記録する。化学シフトを、メタノール(δ3.31)、ジメチルスルホキシド(δ2.50)またはクロロホルム(δ7.29)と比較してppmで報告する。少量の乾燥試料(2〜5mg)を適切な重水素化溶媒(0.7mL)に溶解させる。シミングは自動化されており、当業者に公知の手順に従ってスペクトルを得る。
特に断らない限り、陽子スペクトルを、Bruker 400MHzウルトラシールド分光計で記録する。化学シフトを、メタノール(δ3.31)、ジメチルスルホキシド(δ2.50)またはクロロホルム(δ7.29)と比較してppmで報告する。少量の乾燥試料(2〜5mg)を適切な重水素化溶媒(0.7mL)に溶解させる。シミングは自動化されており、当業者に公知の手順に従ってスペクトルを得る。
フォームAについてのXRPD法:
反射配置でのBruker D8 Advance X線回析装置を用いて、X線粉末回析(XRPD)分析を実施した。測定値は、下記の条件下で、約30kVおよび40mAで取得した。
反射配置でのBruker D8 Advance X線回析装置を用いて、X線粉末回析(XRPD)分析を実施した。測定値は、下記の条件下で、約30kVおよび40mAで取得した。
X線回析パターンは、全パターンの識別のために、CuKα線を用いて2°〜40°(2θ)で記録した。
フォームB、水和物HA、非結晶形態についてのXRPD法:
反射配置でのBruker D8 Advance X線回析装置を用いて、X線粉末回析(XRPD)分析を実施した。測定値は、下記の条件下で、約40kVおよび40mAで取得した。
反射配置でのBruker D8 Advance X線回析装置を用いて、X線粉末回析(XRPD)分析を実施した。測定値は、下記の条件下で、約40kVおよび40mAで取得した。
X線回析パターンは、全パターンの識別のために、CuKα線を用いて2°〜45°(2θ)で記録した。全ての2シータ(2θ)値は、+/−0.2°内である。
一般的なクロマトグラフィー情報
HPLC法H1(RtH1):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で30〜100%B、流速=0.7ml/分
HPLC法H1(RtH1):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で30〜100%B、流速=0.7ml/分
LCMS法H2(RtH2):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA、B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で10〜100%B、流速=0.7ml/分
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA、B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で10〜100%B、流速=0.7ml/分
UPLCMS法H3(RtH3):
HPLC−カラムの寸法:2.1×50mm
HPLC−カラムの種類:Acquity UPLC HSS T3、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B)ACN+0.04Vol.−%ギ酸
HPLC−勾配:1.4分で2〜98%B、98%B 0.75分、流速=1.2ml/分
HPLC−カラムの温度:50℃
HPLC−カラムの寸法:2.1×50mm
HPLC−カラムの種類:Acquity UPLC HSS T3、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B)ACN+0.04Vol.−%ギ酸
HPLC−勾配:1.4分で2〜98%B、98%B 0.75分、流速=1.2ml/分
HPLC−カラムの温度:50℃
LCMS法H4(RtH4):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で70〜100%B、流速=0.7ml/分
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で70〜100%B、流速=0.7ml/分
LCMS法H5(RtH5):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で80〜100%B、流速=0.7ml/分
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で80〜100%B、流速=0.7ml/分
LCMS法H6(RtH6):
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で40〜100%B、流速=0.7ml/分
HPLC−カラムの寸法:3.0×30mm
HPLC−カラムの種類:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶出液:A)水+0.05Vol.−%TFA;B)ACN+0.05Vol.−%TFA
HPLC−勾配:3.25分で40〜100%B、流速=0.7ml/分
a)2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン
ジイソプロピルアミン(25.3g、250mmol)のTHF 370ml溶液を、−75℃でドライアイスアセトン浴により冷却した。この温度を−50℃未満に維持しつつ、BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中に2.5M)を滴下した。この混合物の温度が再び−75℃に達した後、THF 45ml中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(36.7g、208mmol)の溶液を滴下した。この混合物を−75℃で1hにわたり撹拌した。トリエチルクロロシラン(39.2g、260mmol)を素早く添加した。この温度は−50℃未満を維持した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を−15℃まで上昇させ、NH4Cl水溶液(10%)に注いだ。TBMEを添加して層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて褐色液体を得、この液体を0.5mmHgで蒸溜させて、表題の化合物をわずかに黄色の液体(沸点105〜111℃)として得た。 HPLC:RtH4=2.284分;ESIMS:290,292[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.14(s,1H),7.40(d,1H),1.00−0.82(m,15H).
ジイソプロピルアミン(25.3g、250mmol)のTHF 370ml溶液を、−75℃でドライアイスアセトン浴により冷却した。この温度を−50℃未満に維持しつつ、BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中に2.5M)を滴下した。この混合物の温度が再び−75℃に達した後、THF 45ml中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(36.7g、208mmol)の溶液を滴下した。この混合物を−75℃で1hにわたり撹拌した。トリエチルクロロシラン(39.2g、260mmol)を素早く添加した。この温度は−50℃未満を維持した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を−15℃まで上昇させ、NH4Cl水溶液(10%)に注いだ。TBMEを添加して層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて褐色液体を得、この液体を0.5mmHgで蒸溜させて、表題の化合物をわずかに黄色の液体(沸点105〜111℃)として得た。 HPLC:RtH4=2.284分;ESIMS:290,292[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.14(s,1H),7.40(d,1H),1.00−0.82(m,15H).
b)1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エタノン
ジイソプロピルアミン(25.4g、250mmol)のTHF 500ml溶液を、−75℃まで冷却した。この温度を−50℃未満に維持しつつ、BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中に2.5M)を滴下した。この反応温度が再び−75℃に達した後、2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン(56.04g、193mmol)のTHF 60ml溶液を滴下した。この混合物を、70分にわたりドライアイス浴中で撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(21.87g、250mmol)を素早く添加し、この反応温度は−57℃まで上昇した。この反応混合物を15分にわたりドライアイス浴中で撹拌し、次いで−40℃まで上昇させた。この反応混合物を、2M HCl水溶液(250ml、500mmol)、水250mlおよびブライン100mlの混合物に注いだ。この混合物をTBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物を、ヘキサン/0〜5%TBMEで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物58.5gを黄色液体として得た。TLC(Hex/TBME99/1):Rf=0.25;HPLC:RtH4=1.921分;ESIMS:332,334[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.57(d,1H),2.68(s,3H),1.00−0.84(m,15H).
ジイソプロピルアミン(25.4g、250mmol)のTHF 500ml溶液を、−75℃まで冷却した。この温度を−50℃未満に維持しつつ、BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中に2.5M)を滴下した。この反応温度が再び−75℃に達した後、2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン(56.04g、193mmol)のTHF 60ml溶液を滴下した。この混合物を、70分にわたりドライアイス浴中で撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(21.87g、250mmol)を素早く添加し、この反応温度は−57℃まで上昇した。この反応混合物を15分にわたりドライアイス浴中で撹拌し、次いで−40℃まで上昇させた。この反応混合物を、2M HCl水溶液(250ml、500mmol)、水250mlおよびブライン100mlの混合物に注いだ。この混合物をTBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物を、ヘキサン/0〜5%TBMEで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物58.5gを黄色液体として得た。TLC(Hex/TBME99/1):Rf=0.25;HPLC:RtH4=1.921分;ESIMS:332,334[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.57(d,1H),2.68(s,3H),1.00−0.84(m,15H).
c)(S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
最初に、乾燥DCM(≦0.001%水)100mlに水(54mg、3.00mmol)を溶解させることにより、触媒溶液を調製した。チタン(IV)ブトキシド(500mg、1.47mmol)の乾燥DCM 20ml溶液をよく撹拌しつつ、この湿ったDCM(44ml、含水量1.32mmol)を添加した。得られた透明溶液を1hにわたり還流させた。次に、この溶液をrtまで冷却し、2,4−ジ−tert−ブチル−6−{[(E)−(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルイミノ]−メチル}−フェノール[CAS 155052−31−6](469mg、1.47mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、1hにわたりrtで撹拌した。この触媒溶液(0.023M、46.6ml、1.07mmol)を、1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−2−イル)−エタノン(35.53g、107mmol)およびトリメチルシリルシアニド(12.73g、128mmol)の乾燥DCM 223ml溶液に添加した。この混合物を2日にわたり撹拌し、蒸発させて表題の粗化合物47gをオレンジ色油状物として得た。 HPLC:RtH5=2.773分;ESIMS:431,433[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.46(d,1H),2.04(s,3H),1.00(t,9H),1.03−0.87(m,15H),0.20(s,9H).
最初に、乾燥DCM(≦0.001%水)100mlに水(54mg、3.00mmol)を溶解させることにより、触媒溶液を調製した。チタン(IV)ブトキシド(500mg、1.47mmol)の乾燥DCM 20ml溶液をよく撹拌しつつ、この湿ったDCM(44ml、含水量1.32mmol)を添加した。得られた透明溶液を1hにわたり還流させた。次に、この溶液をrtまで冷却し、2,4−ジ−tert−ブチル−6−{[(E)−(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルイミノ]−メチル}−フェノール[CAS 155052−31−6](469mg、1.47mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、1hにわたりrtで撹拌した。この触媒溶液(0.023M、46.6ml、1.07mmol)を、1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−2−イル)−エタノン(35.53g、107mmol)およびトリメチルシリルシアニド(12.73g、128mmol)の乾燥DCM 223ml溶液に添加した。この混合物を2日にわたり撹拌し、蒸発させて表題の粗化合物47gをオレンジ色油状物として得た。 HPLC:RtH5=2.773分;ESIMS:431,433[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.46(d,1H),2.04(s,3H),1.00(t,9H),1.03−0.87(m,15H),0.20(s,9H).
d)(R)−1−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オールヒドロクロリド
ボランジメチルスルフィド錯体(16.55g、218mmol)を、粗(S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル(47g、109mmol)のTHF 470ml溶液に添加した。この混合物を2hにわたり還流させた。加熱浴を取り外し、この反応混合物を、MeOHを注意深く滴下することによりクエンチした。ガスの発生が止んだ後、6M HCl水溶液(23.6ml、142mmol)を緩やかに添加した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解させて蒸発させ(2回)、さらなる反応に十分に純粋な黄色泡状物44.5gを得た。 HPLC:RtH1=2.617分;ESIMS:363,365[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.93(s,br,3H),7.53(d,1H),6.11(s,br,1H),3.36−3.27(m,1H),3.18−3.09(m,1H),1.53(s,3H),0.99−0.81(m,15H).
ボランジメチルスルフィド錯体(16.55g、218mmol)を、粗(S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル(47g、109mmol)のTHF 470ml溶液に添加した。この混合物を2hにわたり還流させた。加熱浴を取り外し、この反応混合物を、MeOHを注意深く滴下することによりクエンチした。ガスの発生が止んだ後、6M HCl水溶液(23.6ml、142mmol)を緩やかに添加した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解させて蒸発させ(2回)、さらなる反応に十分に純粋な黄色泡状物44.5gを得た。 HPLC:RtH1=2.617分;ESIMS:363,365[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.93(s,br,3H),7.53(d,1H),6.11(s,br,1H),3.36−3.27(m,1H),3.18−3.09(m,1H),1.53(s,3H),0.99−0.81(m,15H).
e)(R)−N−(2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−4−ニトリベンゼンスルホンアミド
粗(R)−1−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オールヒドロクロリド(43.5g、109mmol)のTHF 335ml溶液に、NaHCO3(21.02g、250mmol)の水500ml溶液を添加した。この混合物を0〜5℃まで冷却し、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(26.5g、120mmol)のTHF 100ml溶液を滴下した。得られた乳濁液を、温度がrtに達しつつ一晩撹拌した。この混合物をTBMEで抽出した。有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色樹脂を得、この樹脂を、ヘキサン/10〜20%EtOAcで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物37.56gを黄色樹脂として得た。TLC(Hex/EtOAc3/1):Rf=0.34;HPLC:RtH4=1.678分;ESIMS:548,550[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):8.40(d,2H),8.06(t,1H),7.97(d,2H),7.45(d,1H),5.42(s,1H),3.23(d,2H),1.44(s,3H)0.97−0.81(m,15H);キラルHPLC(Chiralpak AD−H 1213、UV210nm):90%ee.
粗(R)−1−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オールヒドロクロリド(43.5g、109mmol)のTHF 335ml溶液に、NaHCO3(21.02g、250mmol)の水500ml溶液を添加した。この混合物を0〜5℃まで冷却し、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(26.5g、120mmol)のTHF 100ml溶液を滴下した。得られた乳濁液を、温度がrtに達しつつ一晩撹拌した。この混合物をTBMEで抽出した。有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色樹脂を得、この樹脂を、ヘキサン/10〜20%EtOAcで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物37.56gを黄色樹脂として得た。TLC(Hex/EtOAc3/1):Rf=0.34;HPLC:RtH4=1.678分;ESIMS:548,550[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):8.40(d,2H),8.06(t,1H),7.97(d,2H),7.45(d,1H),5.42(s,1H),3.23(d,2H),1.44(s,3H)0.97−0.81(m,15H);キラルHPLC(Chiralpak AD−H 1213、UV210nm):90%ee.
f)6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−4−トリエチルシラニル−ピリジン
トリフェニルホスフィン(21.55g、82mmol)および(R)−N−(2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(37.56g、69mmol)のTHF 510ml溶液を、4℃まで冷却した。温度を10℃未満に維持しつつ、ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(40重量%、38.8g、89mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を1hにわたりrtで撹拌した。この反応混合物をトルエン約1000mlで希釈し、減圧下でTHFを除去した。得られた粗生成物のトルエン溶液を、ヘキサン/5〜17%EtOAcで溶出させることによりシリカゲルカラムで予備精製した。最も純粋な画分をまとめ、蒸発させ、TBME/ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物29.2gを白色結晶として得た。 HPLC:RtH4=2.546分;ESIMS:530,532[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.40(d,2H),8.19(d,2H),7.39(d,1H),3.14(s,1H),3.02(s,1H),2.01(s,3H)1.03−0.83(m,15H);α[D]−35.7°(c=0.97,DCM).
トリフェニルホスフィン(21.55g、82mmol)および(R)−N−(2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(37.56g、69mmol)のTHF 510ml溶液を、4℃まで冷却した。温度を10℃未満に維持しつつ、ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(40重量%、38.8g、89mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を1hにわたりrtで撹拌した。この反応混合物をトルエン約1000mlで希釈し、減圧下でTHFを除去した。得られた粗生成物のトルエン溶液を、ヘキサン/5〜17%EtOAcで溶出させることによりシリカゲルカラムで予備精製した。最も純粋な画分をまとめ、蒸発させ、TBME/ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物29.2gを白色結晶として得た。 HPLC:RtH4=2.546分;ESIMS:530,532[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.40(d,2H),8.19(d,2H),7.39(d,1H),3.14(s,1H),3.02(s,1H),2.01(s,3H)1.03−0.83(m,15H);α[D]−35.7°(c=0.97,DCM).
g)6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン
6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−4−トリエチルシラニル−ピリジン(5g、9.43mmol)およびAcOH(1.13g、9.43mmol)のTHF 25ml溶液に、フッ化カリウム(1.1g、18.85mmol)を添加した。DMF(35ml)を添加し、この懸濁液をrtで1hにわたり撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびTBMEの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびTBMEで洗浄した。まとめた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物をTBME/ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物3.45gを白色結晶として得た。 HPLC:RtH6=2.612分;ESIMS:416,418[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.41(d,2H),8.19(d,2H),7.48(dd,1H),7.35(t,1H),3.14(s,1H),3.03(s,1H),2.04(s,3H);α[D]−35.7°(c=0.89,DCM).
6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−4−トリエチルシラニル−ピリジン(5g、9.43mmol)およびAcOH(1.13g、9.43mmol)のTHF 25ml溶液に、フッ化カリウム(1.1g、18.85mmol)を添加した。DMF(35ml)を添加し、この懸濁液をrtで1hにわたり撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびTBMEの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびTBMEで洗浄した。まとめた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物をTBME/ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物3.45gを白色結晶として得た。 HPLC:RtH6=2.612分;ESIMS:416,418[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.41(d,2H),8.19(d,2H),7.48(dd,1H),7.35(t,1H),3.14(s,1H),3.03(s,1H),2.04(s,3H);α[D]−35.7°(c=0.89,DCM).
h)(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(11.93g、64.1mmol)のDMF(158ml)溶液の脱気/窒素によるフラッシュを2回行った。水浴による冷却を使用して反応温度を約25℃に維持しつつ、KOtBu(6.21g、55.5mmol)のDMF(17ml)溶液を滴下した。15分後、固体の6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(17.78g、42.7mmol)を添加し、3hにわたり撹拌し続けた。この反応混合物を、1M HCl(56ml)、ブラインおよびTBMEの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびTBMEで洗浄した。まとめた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。この粗反応生成物を、シリカゲル(ヘキサン/25〜33%TBME)によるクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物16.93gを黄色樹脂として得、この樹脂には異性体副生成物が混入していた(1H−NMRにより比70:30)。
HPLC:RtH6=2.380分;ESIMS:602,604[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.32(d,2H),8.07(d,2H),7.46−7.41(m,1H),7.30−7.23(m,1H),6.92(s,1H),3.39−4.30(m,2H),3.95(d,1H),3.84(d,1H),1.68(s,3H),1.56(s,3H),1.40−1.34(m,3H)+異性体副生成物.
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(11.93g、64.1mmol)のDMF(158ml)溶液の脱気/窒素によるフラッシュを2回行った。水浴による冷却を使用して反応温度を約25℃に維持しつつ、KOtBu(6.21g、55.5mmol)のDMF(17ml)溶液を滴下した。15分後、固体の6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(17.78g、42.7mmol)を添加し、3hにわたり撹拌し続けた。この反応混合物を、1M HCl(56ml)、ブラインおよびTBMEの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびTBMEで洗浄した。まとめた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。この粗反応生成物を、シリカゲル(ヘキサン/25〜33%TBME)によるクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物16.93gを黄色樹脂として得、この樹脂には異性体副生成物が混入していた(1H−NMRにより比70:30)。
HPLC:RtH6=2.380分;ESIMS:602,604[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.32(d,2H),8.07(d,2H),7.46−7.41(m,1H),7.30−7.23(m,1H),6.92(s,1H),3.39−4.30(m,2H),3.95(d,1H),3.84(d,1H),1.68(s,3H),1.56(s,3H),1.40−1.34(m,3H)+異性体副生成物.
i)(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(16.93g、28.1mmol)のNH3/MeOH(7M、482ml)溶液を、26hにわたり密閉容器中において50℃で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をDCMから結晶化させて、表題の化合物9.11gを無色結晶として得た。
HPLC:RtH6=2.422分;ESIMS:573,575[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.33(d,2H),8.06(d,2H),7.42(dd,1H),7.30−7.26(m,1H),7.17(s,br,1H),6.41(s,1H),5.57(s,br,1H),4.15(m,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H).
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(16.93g、28.1mmol)のNH3/MeOH(7M、482ml)溶液を、26hにわたり密閉容器中において50℃で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をDCMから結晶化させて、表題の化合物9.11gを無色結晶として得た。
HPLC:RtH6=2.422分;ESIMS:573,575[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.33(d,2H),8.06(d,2H),7.42(dd,1H),7.30−7.26(m,1H),7.17(s,br,1H),6.41(s,1H),5.57(s,br,1H),4.15(m,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H).
j)N−[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(8.43g、14.70mmol)およびトリエチルアミン(5.12ml、36.8mmol)のDCM 85ml懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸(2.49ml、17.64mmol)を30分間かけて滴下した。追加のトリエチルアミン(1.54ml、11.07mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.75ml、5.29mmol)を添加して、この反応を完了させた。この反応混合物を、アンモニア水溶液(25%)14mlおよび水14mlの添加によりクエンチした。この乳濁液を15分にわたり撹拌し、さらに水およびDCMを添加し、次いで層を分離させた。有機層をMgSO4 H2Oで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。シリカゲル(ヘキサン/10〜25%EtOAc)によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物8.09gを黄色樹脂として得た。
HPLC:RtH6=3.120分;ESIMS:555,557[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.35(d,2H),8.11(d,2H),7.50(dd,1H),7.32(dd,1H),6.78(s,1H),4.39(d 1H),4.22(d,1H),1.68(s,6H).
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(8.43g、14.70mmol)およびトリエチルアミン(5.12ml、36.8mmol)のDCM 85ml懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸(2.49ml、17.64mmol)を30分間かけて滴下した。追加のトリエチルアミン(1.54ml、11.07mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.75ml、5.29mmol)を添加して、この反応を完了させた。この反応混合物を、アンモニア水溶液(25%)14mlおよび水14mlの添加によりクエンチした。この乳濁液を15分にわたり撹拌し、さらに水およびDCMを添加し、次いで層を分離させた。有機層をMgSO4 H2Oで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。シリカゲル(ヘキサン/10〜25%EtOAc)によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物8.09gを黄色樹脂として得た。
HPLC:RtH6=3.120分;ESIMS:555,557[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.35(d,2H),8.11(d,2H),7.50(dd,1H),7.32(dd,1H),6.78(s,1H),4.39(d 1H),4.22(d,1H),1.68(s,6H).
k)(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
N−[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(9.18g、16.53mmol)およびN−アセチルシステイン(5.40g、33.10mmol)のエタノール92ml溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。K2CO3(4.57g、33.1mmol)を添加し、この混合物を3日にわたり80℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で元々の体積の約1/4まで濃縮し、水とTBMEとの間で分配した。有機層を、10%K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカ(ヘキサン/14〜50%(EtOAc:MeOH 95:5))によるカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物4.55gをオフホワイトの固体として得た。
HPLC:RtH2=2.741分;ESIMS:370,372[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):7.71−7.62(m,2H),5.97(s,br,2H),4.02(d 1H),3.70(d,1H),1.51(s,3H),1.47(s,3H).
N−[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(9.18g、16.53mmol)およびN−アセチルシステイン(5.40g、33.10mmol)のエタノール92ml溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。K2CO3(4.57g、33.1mmol)を添加し、この混合物を3日にわたり80℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で元々の体積の約1/4まで濃縮し、水とTBMEとの間で分配した。有機層を、10%K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカ(ヘキサン/14〜50%(EtOAc:MeOH 95:5))によるカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物4.55gをオフホワイトの固体として得た。
HPLC:RtH2=2.741分;ESIMS:370,372[(M+H)+,1Br];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):7.71−7.62(m,2H),5.97(s,br,2H),4.02(d 1H),3.70(d,1H),1.51(s,3H),1.47(s,3H).
l)(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
ガラス/ステンレス鋼製オートクレーブを窒素でパージし、エチレングリコール(130ml)中のCu2O(0.464g、3.24mmol)、アンモニア(101ml、25%、水溶液、648mmol、30当量)、および(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(8g、21.6mmol)を添加した。このオートクレーブを閉じ、この懸濁液を60℃まで加熱し、溶液を約48時間(最高圧力0.7バール、内部温度59〜60℃)にわたり撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水で洗浄し、12%含アンモニア水溶液で4回洗浄し、最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物(7g、ある程度のエチレングリコールを含む、定量的収量)を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
HPLC:RtH3=0.60分;ESIMS:307[(M+H)+].
ガラス/ステンレス鋼製オートクレーブを窒素でパージし、エチレングリコール(130ml)中のCu2O(0.464g、3.24mmol)、アンモニア(101ml、25%、水溶液、648mmol、30当量)、および(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(8g、21.6mmol)を添加した。このオートクレーブを閉じ、この懸濁液を60℃まで加熱し、溶液を約48時間(最高圧力0.7バール、内部温度59〜60℃)にわたり撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水で洗浄し、12%含アンモニア水溶液で4回洗浄し、最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物(7g、ある程度のエチレングリコールを含む、定量的収量)を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
HPLC:RtH3=0.60分;ESIMS:307[(M+H)+].
m)[(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(6.62g、21.6mmol)、Boc2O(4.72g、21.6mmol)およびHuenig塩基(5.66ml、32.4mmol)のジクロロメタン(185ml)溶液を、18時間にわたりrtで撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて薄緑色固体(14g)を得た。粗生成物を、シリカゲル(シクロヘキサン:酢酸エチル 95:5から60:40へ)上でクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物7.68gを得た。
TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1):Rf=0.21;HPLC:RtH3=1.14分;ESIMS:408[(M+H)+];1H−NMR(400MHz,CDCl3):11.47(br.s,1H),7.23(dd,J=10.42,8.78Hz,1H),6.45(dd,J=8.78,2.64Hz,1H),4.50(br.s,2H),4.32(d,J=2.38Hz,1H),4.10(d,J=11.80Hz,1H),1.69(s,3H,CH3),1.65(s,3H,CH3),1.55(s,9H).
(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(6.62g、21.6mmol)、Boc2O(4.72g、21.6mmol)およびHuenig塩基(5.66ml、32.4mmol)のジクロロメタン(185ml)溶液を、18時間にわたりrtで撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて薄緑色固体(14g)を得た。粗生成物を、シリカゲル(シクロヘキサン:酢酸エチル 95:5から60:40へ)上でクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物7.68gを得た。
TLC(シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1):Rf=0.21;HPLC:RtH3=1.14分;ESIMS:408[(M+H)+];1H−NMR(400MHz,CDCl3):11.47(br.s,1H),7.23(dd,J=10.42,8.78Hz,1H),6.45(dd,J=8.78,2.64Hz,1H),4.50(br.s,2H),4.32(d,J=2.38Hz,1H),4.10(d,J=11.80Hz,1H),1.69(s,3H,CH3),1.65(s,3H,CH3),1.55(s,9H).
n)((2R,5R)−5−{6−[(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.3g、8.12mmol)、3−クロロ−5−トリフルオロメチルピコリン酸(2.2g、9.74mmol)、HOAt(1.99g、14.62mmol)およびEDC塩酸塩(2.33g、12.18mmol)の混合物を、48時間にわたりrtにてDMF(81ml)中で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物(12g)を、シリカゲル(シクロヘキサンからシクロヘキサン:酢酸エチル 1:1)上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物5.2gを得た。
TLC(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1):Rf=0.47;HPLC:RtH3=1.40分;ESIMS:615,616[(M+H)+,1Cl];1H−NMR(400MHz,CDCl3):11.68(s,1H),10.41(s,1H),8.81(dd,J=1.82,0.69Hz,1H),8.45(dd,J=8.91,3.14Hz,1H),8.19(dd,J=1.88,0.63Hz,1H),7.59(dd,J=9.79,9.16Hz,1H),4.38(d,J=2.13Hz,1H),4.18(d,J=11.80Hz,1H),1.75(s,3H),1.62(s,3H),1.60(s,9H).
[(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.3g、8.12mmol)、3−クロロ−5−トリフルオロメチルピコリン酸(2.2g、9.74mmol)、HOAt(1.99g、14.62mmol)およびEDC塩酸塩(2.33g、12.18mmol)の混合物を、48時間にわたりrtにてDMF(81ml)中で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物(12g)を、シリカゲル(シクロヘキサンからシクロヘキサン:酢酸エチル 1:1)上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物5.2gを得た。
TLC(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1):Rf=0.47;HPLC:RtH3=1.40分;ESIMS:615,616[(M+H)+,1Cl];1H−NMR(400MHz,CDCl3):11.68(s,1H),10.41(s,1H),8.81(dd,J=1.82,0.69Hz,1H),8.45(dd,J=8.91,3.14Hz,1H),8.19(dd,J=1.88,0.63Hz,1H),7.59(dd,J=9.79,9.16Hz,1H),4.38(d,J=2.13Hz,1H),4.18(d,J=11.80Hz,1H),1.75(s,3H),1.62(s,3H),1.60(s,9H).
o)3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド
ジクロロメタン(81ml)中の((2R,5R)−5−{6−[3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.99g、8.13mmol)およびTFA(6.26ml、81mmol)の混合物を、18時間にわたりrtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を適切な有機溶媒(例えば、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液)で希釈した。氷を加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて表題の化合物3.78gを得た。
HPLC:RtH3=0.87分;ESIMS:514,516[(M+H)+,1Cl];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.11(s,1H),9.06(s,1H),8.69(s,1H),8.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.80−7.68(m,1H),5.88(br.s,2H),4.12(d,J=11.5Hz,1H),3.72(d,J=11.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.49(s,3H).
ジクロロメタン(81ml)中の((2R,5R)−5−{6−[3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.99g、8.13mmol)およびTFA(6.26ml、81mmol)の混合物を、18時間にわたりrtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を適切な有機溶媒(例えば、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液)で希釈した。氷を加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて表題の化合物3.78gを得た。
HPLC:RtH3=0.87分;ESIMS:514,516[(M+H)+,1Cl];1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.11(s,1H),9.06(s,1H),8.69(s,1H),8.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.80−7.68(m,1H),5.88(br.s,2H),4.12(d,J=11.5Hz,1H),3.72(d,J=11.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.49(s,3H).
実施例2:フォームAの結晶化手順
実施例1の手順により得られた化合物1 1重量を、70〜80℃でIPAc 5.11重量に溶解させた。この溶液をろ過し(フィルタ<2μm)、次いでn−ヘプタン1.52重量を添加した。この溶液を55℃まで冷却し、フォームA 0.5重量/重量%を播種した。この懸濁液を30〜60分にわたり55℃で保持し、次いで2時間かけて35℃まで冷却した。この懸濁液を1時間にわたり熟成させ、次いでn−ヘプタン8.2重量を3時間かけて添加した。この懸濁液を1時間にわたり熟成し、次いで2時間かけて0〜5℃まで冷却し、少なくとも2時間にわたり熟成した。この懸濁液を真空下でろ過し、ケーキを10/90重量/重量の酢酸イソプロピル/n−ヘプタンで洗浄した。このケーキを、乾燥するまで40〜45℃にて真空下で乾燥させ、フォームAを生成した。
実施例1の手順により得られた化合物1 1重量を、70〜80℃でIPAc 5.11重量に溶解させた。この溶液をろ過し(フィルタ<2μm)、次いでn−ヘプタン1.52重量を添加した。この溶液を55℃まで冷却し、フォームA 0.5重量/重量%を播種した。この懸濁液を30〜60分にわたり55℃で保持し、次いで2時間かけて35℃まで冷却した。この懸濁液を1時間にわたり熟成させ、次いでn−ヘプタン8.2重量を3時間かけて添加した。この懸濁液を1時間にわたり熟成し、次いで2時間かけて0〜5℃まで冷却し、少なくとも2時間にわたり熟成した。この懸濁液を真空下でろ過し、ケーキを10/90重量/重量の酢酸イソプロピル/n−ヘプタンで洗浄した。このケーキを、乾燥するまで40〜45℃にて真空下で乾燥させ、フォームAを生成した。
実施例3:フォームAのXRPD分析
結晶性化合物1をXRPDで分析し、10個の最も特徴的なピークを表1に示す(図2も参照されたい)。
結晶性化合物1をXRPDで分析し、10個の最も特徴的なピークを表1に示す(図2も参照されたい)。
実施例4:フォームAのDSC分析
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)により結晶フォームAを分析したところ、約171℃での融解開始を有することが判明した(図2を参照されたい)。加熱速度は、毎分10℃で実施した。
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)により結晶フォームAを分析したところ、約171℃での融解開始を有することが判明した(図2を参照されたい)。加熱速度は、毎分10℃で実施した。
実施例5:微粉化手順および微粉化フォームAのXRPD
結晶フォームAを下記の方法に従って微粉化した:
結晶フォームAを下記の方法に従って微粉化した:
直径50mmのリングと共に、スパイラルジェットミル機器を使用した。キャリアガスは窒素であり、エネルギーは、1800kJ/kg(Midoux et al.,Powder Technol.104(1999)113−120に従う射出装置および粉砕ノズル数および直径、射出装置および粉砕ノズル圧力、ならびに供給速度を考慮した累積パラメータ)でターゲティングした。
微粉化結晶フォームAをXRPDにより分析して、10の最も特徴的なピークを表3に示す(図3も参照されたい)。
Bruker D8 Advance X線回析装置を用いて、反射配置でのX線粉末回析(XRPD)分析を実施した。測定値は、表4に示す条件下で、約30kVおよび40mAで取得した。
X線回析パターンは、全パターンの識別のために、CuKα線を用いて2°〜40°(2θ)で記録した。
実施例6:フォームAを含む医薬組成物−製剤「A」
フォームAを、表5に示す成分を含む、1、10、25および75mg用量強度の硬質ゼラチンカプセル剤(例えばCapsugel、サイズ3)として製剤化した(製剤A)。下記および表6で説明するように、バッチ製造を実行した。
フォームAを、表5に示す成分を含む、1、10、25および75mg用量強度の硬質ゼラチンカプセル剤(例えばCapsugel、サイズ3)として製剤化した(製剤A)。下記および表6で説明するように、バッチ製造を実行した。
供給要件および/または利用可能な設備チェーンに応じて、他のバッチサイズを用意し得る。他のバッチサイズのための個々の成分の重量は、述べた組成に比例的に対応する。
フォームA製剤Aの製造プロセスの説明:1mgおよび10mgの硬質ゼラチンカプセル剤
1.フォームA原薬とマンニトールの一部とをブレンドする。
2.工程1の混合物を篩にかける。
3.工程2の混合物をブレンドする。
4.マンニトールの一部を篩にかけ、工程3の混合物に添加する。
5.工程4の混合物をブレンドする。
6.マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの残余を篩にかける。篩にかけた成分を、工程5の混合物に添加する。
7.工程6の混合物をブレンドする。
8.工程7のブレンドを篩にかける。
9.工程8の混合物をブレンドする。
10.ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程9のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette)を使用して塊を造粒する。
11.必要に応じて、工程10からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
12.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程11の湿った顆粒を乾燥させる。
13.工程12の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
14.マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程13の篩にかけた顆粒に添加する。
15.工程14の混合物をブレンドする。
16.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程15の混合物に添加する。
17.工程16の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
18.カプセル充填機(例えばH&K)を使用して、工程17からの最終ブレンドをカプセル封入する。
1.フォームA原薬とマンニトールの一部とをブレンドする。
2.工程1の混合物を篩にかける。
3.工程2の混合物をブレンドする。
4.マンニトールの一部を篩にかけ、工程3の混合物に添加する。
5.工程4の混合物をブレンドする。
6.マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの残余を篩にかける。篩にかけた成分を、工程5の混合物に添加する。
7.工程6の混合物をブレンドする。
8.工程7のブレンドを篩にかける。
9.工程8の混合物をブレンドする。
10.ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程9のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette)を使用して塊を造粒する。
11.必要に応じて、工程10からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
12.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程11の湿った顆粒を乾燥させる。
13.工程12の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
14.マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程13の篩にかけた顆粒に添加する。
15.工程14の混合物をブレンドする。
16.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程15の混合物に添加する。
17.工程16の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
18.カプセル充填機(例えばH&K)を使用して、工程17からの最終ブレンドをカプセル封入する。
フォームA製剤Aの製造プロセスの説明:25mgおよび75mgの硬質ゼラチンカプセル剤
1.フォームA原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
2.工程1の篩にかけた材料をブレンドする。
3.工程2の混合物を篩にかける。
4.工程3の混合物をブレンドする。
5.ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程4のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette)を使用して塊を造粒する。
6.必要に応じて、工程6からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
7.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程6の湿った顆粒を乾燥させる。
8.工程7の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
9.マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程8の篩にかけた顆粒に添加する。
10.工程9の混合物をブレンドする。
11.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程10に添加する。
12.工程11の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
13.工程12の最終ブレンドをカプセル封入する。
1.フォームA原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
2.工程1の篩にかけた材料をブレンドする。
3.工程2の混合物を篩にかける。
4.工程3の混合物をブレンドする。
5.ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程4のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette)を使用して塊を造粒する。
6.必要に応じて、工程6からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
7.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程6の湿った顆粒を乾燥させる。
8.工程7の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
9.マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程8の篩にかけた顆粒に添加する。
10.工程9の混合物をブレンドする。
11.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程10に添加する。
12.工程11の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
13.工程12の最終ブレンドをカプセル封入する。
上記で説明したプロセスを、利用可能な設備チェーンおよびバッチスケールに応じて適度に調整し得る。設備サイズの適応により、様々なバッチサイズを用意し得る。他のバッチサイズに関する個々の成分の重量は、例えばスケールアップおよび承認後の変更に関するFDAガイダンスに示されているように、プロセスのスケールアップおよび移行を可能にするために必要とされ得る通常の適応内で、述べた組成に比例的に対応する。
実施例7:フォームAを含むさらなる医薬組成物−製剤「B」
フォームAを、表7に示す成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤(例えばCapsugel、サイズ2または3)としてさらに製剤化した(製剤B)。下記および表8で説明するように、製剤Bの製造を実行した。
フォームAを、表7に示す成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤(例えばCapsugel、サイズ2または3)としてさらに製剤化した(製剤B)。下記および表8で説明するように、製剤Bの製造を実行した。
製剤Bでは、粉砕プロセスの頑健性を改善するために、フォームA原薬とマンニトールとを共粉砕する。生の原薬の粉砕は、材料の流動性の低さおよび粘着傾向に起因して困難であることを発見した。共粉砕プロセスに適したミルの例として、Hosokawa Alpineミル、例えばAS、AFGおよびJSシステムモデル;またはFluid Energy Processing & Equipment Companyミル、例えばRoto−Jetシステムモデルが挙げられるがこれらに限定されない。この共粉砕されたブレンドは、医薬品を製造するためにさらに加工される医薬中間体(PI)と考えられる。製剤B中で利用される、共粉砕されたブレンドは、フォームA原薬 50重量/重量%およびマンニトール50重量/重量%を含む。フォームA原薬最大70重量/重量%およびマンニトール最大30重量/重量%(即ち、70:30−フォームA原薬:マンニトール)を含む、共粉砕されたブレンドの実験室スケールの開発試験および小スケールのパイロット製造は、ブレンドの低い材料特性および粉砕チャンバへの付着に起因して、厄介なプロセスをもたらす。フォームA原薬とマンニトール15重量/重量%との共粉砕は失敗した。続いて、この比率での製造試験の肯定的な読み取りに基づいて、50:50重量/重量%(または1:1)の比率のフォームA原薬対マンニトールを使用した。
製剤AおよびBを湿式造粒技術により製造する。困難な原薬の物理的特性、即ち、低い嵩密度、低い流動性、および湿潤性を克服するために、湿式造粒を選択した。製剤A中においてそれぞれ充填剤および結合剤として使用したアルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースを、微結晶セルロースおよびヒプロメロースに置き換えた。実験は、アルファ化デンプンではなく微結晶セルロースを充填剤として使用すると、より速い溶解プロファイルおよび顆粒特性の改善がもたらされることを示した。さらなる実験は、ヒドロキシプロピルセルロースではなくヒプロメロースを結合剤として使用すると、顆粒特性および造粒プロセスの改善がもたらされることを示した。
表8には、特定のバッチサイズのための成分が記載されている。臨床要件および/または利用可能な設備および/または利用可能な出発物質に応じて、他のバッチサイズを利用し得る。他のバッチサイズのための個々の成分の重量は、述べた組成に比例的に対応する。
製造プロセスの説明
下記で説明するプロセスは、同一の基本製造工程を維持しつつ、異なるバッチサイズおよび/または設備特性を補償するために、および/または過去の製造バッチの経験に基づいて、適度に調整され得る。
下記で説明するプロセスは、同一の基本製造工程を維持しつつ、異なるバッチサイズおよび/または設備特性を補償するために、および/または過去の製造バッチの経験に基づいて、適度に調整され得る。
PI製造
1.フォームA原薬およびマンニトールをブレンドする。
2.工程1のブレンドを篩にかける。
3.工程2の篩にかけた材料を共粉砕する。
4.工程3の共粉砕した材料をブレンドして、フォームA PIを得る。
1.フォームA原薬およびマンニトールをブレンドする。
2.工程1のブレンドを篩にかける。
3.工程2の篩にかけた材料を共粉砕する。
4.工程3の共粉砕した材料をブレンドして、フォームA PIを得る。
フォームA製剤B:15mgおよび50mgの硬質ゼラチンカプセル剤
1.フォームA PI、マンニトール、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
2.工程1の篩にかけた材料をブレンドする。
3.工程2の混合物を篩にかける。
4.工程3の混合物をブレンドする。
5.ヒプロメロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程4のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette Model GRAL)を使用して塊を造粒する。必要に応じてさらなる精製水を添加する。目標の総水量:約25%。
6.工程5の湿った顆粒の目視観察/評価に基づいて、湿式スクリーニングを実施する(任意選択)。
7.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程6の湿った顆粒を乾燥させる。
8.工程7の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
9.低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程8の篩にかけた顆粒に添加する。
10.工程9の混合物をブレンドする。
11.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程10に添加する。
12.工程の11の混合物をブレンドして最終ブレンドを得る。
13.工程12の最終ブレンドをカプセル封入して硬質ゼラチンカプセル剤にする。
1.フォームA PI、マンニトール、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
2.工程1の篩にかけた材料をブレンドする。
3.工程2の混合物を篩にかける。
4.工程3の混合物をブレンドする。
5.ヒプロメロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程4のブレンドに添加し、高剪断造粒機(例えばCollette Model GRAL)を使用して塊を造粒する。必要に応じてさらなる精製水を添加する。目標の総水量:約25%。
6.工程5の湿った顆粒の目視観察/評価に基づいて、湿式スクリーニングを実施する(任意選択)。
7.流動床乾燥機(例えばAeromatic)中で、工程6の湿った顆粒を乾燥させる。
8.工程7の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
9.低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程8の篩にかけた顆粒に添加する。
10.工程9の混合物をブレンドする。
11.フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程10に添加する。
12.工程の11の混合物をブレンドして最終ブレンドを得る。
13.工程12の最終ブレンドをカプセル封入して硬質ゼラチンカプセル剤にする。
実施例8:フォームBの結晶化手順
3.5gのフォームAを20mlガラスバイアル内の5mlのTHFに懸濁させた。懸濁液を300rpmで、室温にて1週間攪拌した。懸濁液を遠心分離ろ過チューブによりろ過した後、固体を室温で一晩乾燥させて、約1.39gのフォームBを取得した。
3.5gのフォームAを20mlガラスバイアル内の5mlのTHFに懸濁させた。懸濁液を300rpmで、室温にて1週間攪拌した。懸濁液を遠心分離ろ過チューブによりろ過した後、固体を室温で一晩乾燥させて、約1.39gのフォームBを取得した。
実施例9:フォームBのXRPD分析
結晶フォームBをXRPDにより分析し、10の最も特徴的なピークを表9に示す(図4も参照されたい)。
結晶フォームBをXRPDにより分析し、10の最も特徴的なピークを表9に示す(図4も参照されたい)。
実施例10:フォームBのDSC分析
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)によりフォームBを分析したところ、フォームAへの変態により約119℃で変換の開始、続いて、フォームAと一致して、約170℃で融解開始を示す(図5を参照されたい)。加熱速度は、毎分10℃で実施した。
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)によりフォームBを分析したところ、フォームAへの変態により約119℃で変換の開始、続いて、フォームAと一致して、約170℃で融解開始を示す(図5を参照されたい)。加熱速度は、毎分10℃で実施した。
実施例11:半水和物フォームHAの結晶化手順
2.5gのフォームAを65℃の15ml IPAc/0.375ml水の混合物に、300rpmで攪拌(攪拌棒)しながら溶解させた。透明な溶液を20分にわたり45℃まで冷却させた。注入ポンプにより、7mlのn−ヘプタンを溶液に10分かけて500rpm(攪拌棒)で滴下した。溶液を2時間かけて15℃まで冷却させた。200rpm(パドル)で20mlのn−ヘプタンを50分かけて添加し、次いで37mlのn−ヘプタンを93分かけて添加した。懸濁液を15℃で一晩(少なくとも10時間)攪拌し、ろ過した後、n−ヘプタンで洗浄した。固体を室温で乾燥させて、1.78gの半水和物フォームHAを取得した。
2.5gのフォームAを65℃の15ml IPAc/0.375ml水の混合物に、300rpmで攪拌(攪拌棒)しながら溶解させた。透明な溶液を20分にわたり45℃まで冷却させた。注入ポンプにより、7mlのn−ヘプタンを溶液に10分かけて500rpm(攪拌棒)で滴下した。溶液を2時間かけて15℃まで冷却させた。200rpm(パドル)で20mlのn−ヘプタンを50分かけて添加し、次いで37mlのn−ヘプタンを93分かけて添加した。懸濁液を15℃で一晩(少なくとも10時間)攪拌し、ろ過した後、n−ヘプタンで洗浄した。固体を室温で乾燥させて、1.78gの半水和物フォームHAを取得した。
実施例12:半水和物フォームHAのXRPD分析
結晶性半水和物フォームHAをXRPDにより分析し、10の最も特徴的なピークを表10に示す(図6も参照されたい)。
結晶性半水和物フォームHAをXRPDにより分析し、10の最も特徴的なピークを表10に示す(図6も参照されたい)。
実施例13:半水和物フォームHAのDSC分析
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)によりフォームHAを分析したところ、約98℃で脱水温度の開始、続いて、再結晶化の後、フォームAと一致して、170℃で融解開始を有することが判明した。加熱速度は、毎分10℃で実施した(孔をあけたパン)(図7を参照されたい)。
TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いて、示差走査熱量測定(DSC)によりフォームHAを分析したところ、約98℃で脱水温度の開始、続いて、再結晶化の後、フォームAと一致して、170℃で融解開始を有することが判明した。加熱速度は、毎分10℃で実施した(孔をあけたパン)(図7を参照されたい)。
実施例14:非結晶形態の調製
2.0gのフォームAを100mlの1,4−ジオキサンに溶解させてから、アセトンドライアイス浴により凍結させた。サンプルを1日かけて凍結乾燥させた後、XRPDにより特性決定した。回析ピークは観察されなかった。固体を70℃の真空オーブン内で2時間乾燥させた後、−20℃で保存した。(図8を参照されたい。)
2.0gのフォームAを100mlの1,4−ジオキサンに溶解させてから、アセトンドライアイス浴により凍結させた。サンプルを1日かけて凍結乾燥させた後、XRPDにより特性決定した。回析ピークは観察されなかった。固体を70℃の真空オーブン内で2時間乾燥させた後、−20℃で保存した。(図8を参照されたい。)
実施例15:非結晶形態のDSC分析
変調温度振幅1Kおよび60sの期間で、−20℃から200℃まで2K/分にて、TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いたmDSCにより、非結晶形態を分析した。約59℃でガラス転移を検出した後、再結晶化が起こった。得られた形態の融点は、フォームAのそれと一致する(図9を参照されたい)。
変調温度振幅1Kおよび60sの期間で、−20℃から200℃まで2K/分にて、TA instruments製のDiscovery Diffraction Scanning Calorimeterを用いたmDSCにより、非結晶形態を分析した。約59℃でガラス転移を検出した後、再結晶化が起こった。得られた形態の融点は、フォームAのそれと一致する(図9を参照されたい)。
実施例16:高温/湿度に1週間曝露した場合の結晶フォームAの化学的安定性
結晶性材料を高温および/または湿度に少なくとも3週間曝露することにより、結晶フォームAの安定性を試験した。高温および/または湿度での保存後、バルク結晶性材料をサンプリングし、アセトニトリル:水(80:20)に溶解させてから、下記の条件を用いて、Waters Aquity UPLCで純度を分析した:
結晶性材料を高温および/または湿度に少なくとも3週間曝露することにより、結晶フォームAの安定性を試験した。高温および/または湿度での保存後、バルク結晶性材料をサンプリングし、アセトニトリル:水(80:20)に溶解させてから、下記の条件を用いて、Waters Aquity UPLCで純度を分析した:
この試験の結果を以下の表12に示す。
表12に概要を示すフォームAの安定性データを、同じ条件下で試験し、いずれの場合も、XRPD分析により示されるフォームAへの変換が起こったフォームB、水和物フォームHA、および非結晶形態と比較した。フォームAが、最も熱力学的に安定した多形体であることが判明した。
実施例17:単独で投与した場合での、および強力なCYP3A4阻害剤イトラコナゾールまたは強力なCYP3A4誘導剤リファンピシンと一緒に投与した場合での、遊離塩基化合物1の薬物動態のヒト研究
健康な志願者での薬物間相互作用(DDI)研究において、化合物1のPKへの強力なCYP3A4阻害剤(イトラコナゾール)および強力なCYP3A4誘導剤(リファンピシン)の影響を評価した。DDI研究のデザインを図10で概説する。イトラコナゾールは、200mg q.d.の用量で、化合物1を単独で投与した場合と比較して、化合物1と一緒に投与した場合に、化合物1の平均AUCを2〜3倍に増加し、化合物1の平均Cmaxを25%増加させた(表13)。リファンピシンは、600mg q.d.の用量で、化合物1と単独で投与した場合と比較して、化合物1と一緒に投与した場合に、化合物1の平均AUCを5〜6倍減少させ、化合物1の平均Cmaxを2.5倍減少させた(表14)。まとめると、フェーズ1研究における化合物1曝露への強力なCYP3A4誘導剤および強力なCYP3A4阻害剤の影響は、CYP3A4が化合物1の排除にとって非常に重要であること、および化合物1を投与する場合に強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤との共処置の影響を考慮する必要があることを示す。
健康な志願者での薬物間相互作用(DDI)研究において、化合物1のPKへの強力なCYP3A4阻害剤(イトラコナゾール)および強力なCYP3A4誘導剤(リファンピシン)の影響を評価した。DDI研究のデザインを図10で概説する。イトラコナゾールは、200mg q.d.の用量で、化合物1を単独で投与した場合と比較して、化合物1と一緒に投与した場合に、化合物1の平均AUCを2〜3倍に増加し、化合物1の平均Cmaxを25%増加させた(表13)。リファンピシンは、600mg q.d.の用量で、化合物1と単独で投与した場合と比較して、化合物1と一緒に投与した場合に、化合物1の平均AUCを5〜6倍減少させ、化合物1の平均Cmaxを2.5倍減少させた(表14)。まとめると、フェーズ1研究における化合物1曝露への強力なCYP3A4誘導剤および強力なCYP3A4阻害剤の影響は、CYP3A4が化合物1の排除にとって非常に重要であること、および化合物1を投与する場合に強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤との共処置の影響を考慮する必要があることを示す。
処置および対象に関する影響が固定されたANOVAモデルを、各対数変換PKパラメータに適合させた。結果を逆変換して、「調整された幾何平均」、「幾何平均の比」および「90%CI」を得た。
処置および対象に関する影響が固定されたANOVAモデルを、各対数変換PKパラメータに適合させた。結果を逆変換して、「調整された幾何平均」、「幾何平均の比」および「90%CI」を得た。
参考文献
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本明細書に引用される全ての参照文献、例えば、科学出版物または特許出願公開は、各々の参照文献が、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると明示的かつ個別に示されたのと同じ範囲まで、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。前述した発明は、明瞭な理解を目的とする説明および例として幾分詳細に記載してきたが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明にある程度の変更および修正を加え得ることは容易に明らかであろう。
Claims (15)
- 化合物
の結晶フォームA。 - 実質的に純粋な形態である、請求項1に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8および19.5°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、14.8、18.7および19.5°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8、18.7、19.5および21.4°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、10.7、14.8、18.7、19.5、21.4、21.7、25.5、29.9、35.0、37.8°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、図1に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを有する、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、12.1、19.4および24.0°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析を有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、微粉化形態の請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、12.1、15.9、18.5、19.4、24.0°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つもしくは3つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、微粉化形態の請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、10.6、12.1、14.7、15.9、18.5、19.4、21.2、24.0、24.7、29.7°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピークを伴うX線粉末回析パターンを有し、ここで、前記値は、±0.2°2θである、微粉化形態の請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- CuKα線を用いて測定されるとき、図3に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じX線粉末回析パターンを有する、微粉化形態の請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- 図2に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、請求項1または2に記載の化合物の結晶フォームA。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の結晶フォームAと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の結晶フォームA。
- アルツハイマー病の治療または予防に使用するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の結晶フォームA。
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