JP2020505363A - オキサジン誘導体を含む医薬組成物、およびこの医薬組成物のアルツハイマー病の処置または予防での使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、オキサジン誘導体ＢＡＣＥ−１阻害剤を含む医薬組成物、その調製方法、およびアルツハイマー病の処置または予防でのその使用に関する。

Description

本発明は、オキサジンを含む経口即時放出性医薬組成物、この医薬組成物の調製方法、およびこの医薬組成物のアルツハイマー病の処置または予防での使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で最も蔓延している神経障害の１つであり、かつ最も一般的で衰弱性の加齢関連の状態であり、進行性の健忘症、認知症、ならびに最終的には包括的な認知障害および死亡を引き起こす。現在、利用可能な唯一の薬物療法は、コリンエステラーゼ阻害剤等の対症療法薬（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｒｕｇ）、またはＡＤの二次的な行動性の症状を制御するために使用される他の薬剤である。ＡＤ病原性カスケードを標的とする治験中の処置として、アミロイド−β（Ａβ）種の産生、蓄積または毒性後遺症を妨げることを意図されたものが挙げられる（Ｋｒａｍｐ ＶＰ，Ｈｅｒｒｌｉｎｇ Ｐ，２０１１）。下記によりＡβを減少させることを標的とする戦略は潜在的な治療的価値がある：（１）Ａβに対する能動的なまたは受動的な免疫療法によりアミロイドクリアランスを増強すること；（２）ベータ部位ＡＰＰクリアランス酵素１（ＢＡＣＥ−１、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに関与する酵素）の阻害により産生を減少させること。

化合物Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（本明細書では「化合物１」と称される）は経口活性ＢＡＣＥ阻害剤（国際特許出願公開第２０１２／０９５４６９Ａ１号パンフレットで既に説明されている）であり、ＢＡＣＥ−１に関する選択性はＢＡＣＥ−２と比較して約３倍であり、かつ関連するオフターゲット結合またはオフターゲット活性はない。この化合物の物理的特性に関して、この化合物は、非吸湿性であり、濡れ性が低く、水に難溶性である。生の原薬は、かさ密度が低く、流動性が低い。

経口医薬品として有効であるためには、原薬は、好ましくは胃腸管を介して体循環に到達して、この原薬の治療標的に到達しなければならない。経口摂取から血流に達するまで、経口剤形（具体的には個体経口剤形（例えばカプセル剤））は、胃腸管を介した吸収を達成するために、崩壊、分散および溶解の複雑な工程を経る必要がある。一旦吸収されると、原薬はさらに、体循環に達する前に腸壁および肝代謝を通過しなければならない。難溶性医薬化合物は、適切な経口剤形を開発しようと試みている製薬科学者に重大な課題を提起することが公知である。化合物１は、腸内ｐＨでは濡れ性が低くて水および水性緩衝液に難溶性であることから、比較的低い溶解プロファイルを有すると予想され、この化合物１のバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼす。さらに、低い溶解性により、化合物のインビボでの吸収における高い変動性も引き起こされ得る（Ａｍｉｄｏｎ ＧＬ ｅｔ ａｌ．１９９５）。インビトロ透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）で試験した場合には、化合物１は高い透過性を示した。低い溶解性および高い透過性を示す医薬化合物（例えば化合物１）は、一般に、インビボ吸収が食物投与による影響を受けると予想される（Ｈｅｉｍｂａｃｈ Ｔ ｅｔ ａｌ．２０１３）。食物摂取に起因するインビボ吸収のそのような変化は、（例えば、食物の前または後に投与すべきという）特別な投与指示を必要とし、それにより患者の服薬遵守の問題が引き起こされる。従って、本発明の目的は、化合物の１の十分なおよび一貫したインビボでのバイオアベイラビリティを保証する、化合物１を含む医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、食物により媒介される吸収の変化の可能性を最小限に抑えつつ、化合物１の十分なおよび一貫したインビボでのバイオアベイラビリティを保証する、化合物１を含む医薬組成物を提供することである。

原薬の表面積を増加させ、それにより原薬の溶解速度およびバイオアベイラビリティを改善するための、生の原薬の微粒子化は、低い流動性および原薬のミルへの付着の傾向に起因して、適切な操作条件で極めて困難であることを発見した。従って、本発明のさらなる目的は、化合物１の粉砕方法の改善を提供することである。

化合物１の実験製剤（ＥＦ）は、比較的低いバイオアベイラビリティを示した。濡れ性が不十分な薬物の溶解（従って、この薬物のバイオアベイラビリティ）は、例えば界面活性剤と共製剤化することにより改善され得る。しかしながら、得られた医薬品中における界面活性剤のレベルは、この医薬品の保存可能期間にわたり厳密に制御されてモニタリングされなければならず、なぜならば、界面活性剤は機能性添加剤と見なされるからである。従って、本発明のさらなる目的は、界面活性剤を使用することなく化合物１の溶解およびバイオアベイラビリティを改善する医薬組成物を提供することである。

医薬組成物として製剤化された場合に、医薬品が化学的に安定であることも重要である。好ましくは、この医薬品は十分に安定であり、その結果、この医薬品の世界的な輸送を容易にするために、および患者の服薬遵守を改善するために、医薬組成物の冷蔵が必要とされない。この態様は、アルツハイマー病の処置および予防に予想される慢性投与レジメンとの関係において特に重要である。従って、本発明のさらなる目的は、化合物１を含む医薬組成物であって、化合物１は十分に安定であり、好ましくは、例えばＩＣＨ Ｑ１Ａ Ｇｕｉｄａｎｃｅで示されているように、様々な気候帯での長期貯蔵中でのこの医薬組成物の冷蔵を回避する程度まで十分に安定である、医薬組成物を提供する。

化合物１製剤の実験的開発の最中に、驚くべくことに、相対バイオアベイラビリティが低いという問題は、添加剤と、医薬組成物に含まれるブレンドの多孔性とを操作することにより解決され得ることを発見した。

本発明の第１の態様では、従って、原薬化合物１を含む医薬組成物であって、ヒト対象への単回経口投与後に、ｎｇ／ｍＬで測定される原薬の血漿Ｃｍａｘ値は、この医薬組成物が原薬１０ｍｇ以上または原薬５０ｍｇ以下を含む場合には、０．７の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量により定義される＋／−範囲内で、２．４の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量の関数である、医薬組成物が提供される。

本発明の第２の態様では、従って、原薬化合物１を含み、かつＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞で説明されたバスケット装置法および下記の試験パラメータ：
溶解媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５；
装置１：１００ｒｐｍ；
全測定時間：６０分；および
温度：３７±０．５℃
を使用する１５分間溶解試験後に、累積原薬放出の少なくとも４０％が観察される溶解プロファイルを有する医薬組成物が提供される。

本発明の第３の態様では、従って、原薬化合物１を含み、かつ
（ｉ）０．０３〜９μｍの細孔直径範囲での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも１μｍのメジアン細孔直径；
（ｉｉ）０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも２００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積；または
（ｉｉｉ）０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも６００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積
を有するブレンドを有する医薬組成物が提供される。

化合物１製剤のさらなる実験的開発の最中に、驚くべきことに、化合物１を含む十分に安定な医薬組成物を提供するという問題は、本明細書で説明された化合物１を製剤化することにより解決され得ることを発見した。

本発明の第４の態様では、従って、原薬化合物１を含む医薬組成物であって、前記原薬は、７重量／重量％超の量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物が提供される。

本発明の第５の態様では、化合物１；
（ｉ）糖アルコール；
（ｉｉ）デンプンまたはセルロース；および
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む医薬組成物が提供される。

本発明の第６の態様では、アルツハイマー病の処置または予防での使用のための、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様に係る医薬組成物が提供される。

本発明の第７の態様では、アルツハイマー病の処置または予防の方法であって、化合物１の治療上有効な量を含む、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様に係る医薬組成物を患者に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第８の態様では、アルツハイマー病の処置または予防のための、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様に係る医薬組成物の使用が提供される。

本発明の第９の態様では、アルツハイマーの処置または予防のための、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様に係る医薬組成物の製造のための原薬化合物１の使用が提供される。

粉砕プロセスの実験的開発の最中に、驚くべきことに、ミルへの原薬の低い流動性および付着を、マンニトール等の糖アルコールと共粉砕することにより克服し得ることを発見した。

本発明の第１０の態様では、従って、原薬を糖アルコールと共粉砕する、原薬化合物１を含む医薬組成物の調製方法が提供される。

ＣｕＫ_α放射線を使用して測定した場合の結晶性化合物１（フォームＡ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 結晶性化合物１（フォームＡ）のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 様々な培地中での２５ｍｇのカプセル強度の化合物１実験製剤の溶解プロファイルを示す図である。 様々な培地中での２５ｍｇのカプセル強度の化合物１製剤Ａの溶解プロファイルを示す図である。 様々な培地中での２５ｍｇのカプセル強度の化合物１製剤Ｂの溶解プロファイルを示す図である。 （ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中での）１５、２５および５０ｍｇの化合物１用量強度の製剤Ｂカプセル剤の溶解プロファイルを示す図である。 メジアン細孔直径および累積細孔容積が異なるブレンドにより製造された２５ｍｇ用量強度の製剤Ｂカプセル剤の（ｐＨ４．５酢酸緩衝液中での）溶解プロファイルを示す図である。 化合物１を含む製剤の相対バイオアベイラビリティを評価するためのヒトインビボ研究のデザインを示す図である。 図７で説明したヒトインビボ研究での化合物１を含む３種の異なる医薬組成物の相対バイオアベイラビリティを示す図である。 単独で与えた場合の、および強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤イトラコナゾールまたは強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤リファンピシンと組み合わせて与えた場合の、化合物１のＰＫを評価するための、健康対象における２パート非盲検２期間固定シーケンス研究（ｔｗｏ ｐａｒｔ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｔｗｏ−ｐｅｒｉｏｄ，ｆｉｘｅｄ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ）のデザインを示す図である。

本発明の第１の態様の実施形態
実施形態Ａ１：原薬化合物１を含む医薬組成物であって、ヒト対象への単回経口投与後に、ｎｇ／ｍＬで測定される前記原薬の血漿Ｃｍａｘ値は、前記医薬組成物が原薬１０ｍｇ以上または原薬５０ｍｇ以下を含む場合には、０．７の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量により定義される＋／−範囲内で、２．４の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量の関数である、医薬組成物。

実施形態Ａ２：前記＋／−範囲は、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量により定義される、実施形態Ａ１に記載の医薬組成物。

本発明の第２の態様の実施形態
実施形態Ｂ１：ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞で説明されたバスケット装置法および下記の試験パラメータ：
溶解媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５；
装置１：１００ｒｐｍ撹拌；
全測定時間：６０分；および
温度：３７±０．５℃
を使用する溶解試験の１５分後に累積原薬放出の少なくとも４０％が観察される溶解プロファイルを有する原薬化合物１を含む医薬組成物。

実施形態Ｂ２：１５分後に、前記累積原薬放出の少なくとも４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９または７０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ３：１５分後に前記累積原薬放出の少なくとも６０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ４：１５分後に前記累積原薬放出の少なくとも７０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ５：１５分後に前記累積原薬放出の少なくとも７５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ６：１５分後に前記累積原薬放出の少なくとも８０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ７：１５分後に前記累積原薬放出の少なくとも８５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ８：１５分後に前記累積原薬放出の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以下が観察される、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ９：１５分後に前記累積原薬放出の９６％以下が観察される、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ９：１５分後に前記累積原薬放出の９８％以下が観察される、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１１：１０分後に前記累積原薬放出の７５％＋／−２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１２：１０分後に前記累積原薬放出の７５％＋／−１５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１３：１０分後に前記累積原薬放出の７５％＋／−１０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１４：１０分後に前記累積原薬放出の７５％＋／−５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１５：１５分後に前記累積原薬放出の８５％＋／−１３％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１６：１５分後に前記累積原薬放出の８５％＋／−９％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１７：１５分後に前記累積原薬放出の８８％＋／−５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１８：１５分後に前記累積原薬放出の７９％＋／−５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ１９：１５分後に前記累積原薬放出の８５％＋／−７％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２０：３０分後に前記累積原薬放出の９０％＋／−１０％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２１：３０分後に前記累積原薬放出の９０％＋／−８％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２２：３０分後に前記累積原薬放出の８５％＋／−５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２３：３０分後に前記累積原薬放出の８５％＋／−２．５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２４：３０分後に前記累積原薬放出の９５％＋／−５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｂ２５：３０分後に前記累積原薬放出の９５％＋／−２．５％が観察される、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。

本発明の第３の態様の実施形態
実施形態Ｃ１：原薬化合物１を含み、かつ０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも１μｍのメジアン細孔直径を有するブレンドを有する医薬組成物。

実施形態Ｃ２：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５μｍである、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ３：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で少なくとも１．４μｍである、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ４：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で少なくとも１．８μｍである、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ５：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で、５、４．５、４、３．５または３μｍ未満である、実施形態Ｃ１〜Ｃ４のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ６：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で３μｍ未満である、実施形態Ｃ１〜Ｃ４のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ７：前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で２μｍ（＋／−０．２μｍ）である、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ８：原薬化合物１を含み、かつ０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも２００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積を有するブレンドを有する医薬組成物。

実施形態Ｃ９：前記累積細孔容積は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で、少なくとも２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０または２７５ｍｍ^３／ｇである、原薬化合物１を含む実施形態Ｃ８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１０：前記累積細孔容積は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で少なくとも２５０ｍｍ^３／ｇである、原薬化合物１を含む実施形態Ｃ８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１１：原薬化合物１を含み、かつ０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内での、５００、４５０、４００、３５０、３２５または３００ｍｍ^３／ｇ未満の累積細孔容積を有するブレンドを有する実施形態Ｃ８〜Ｃ１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１２：前記累積細孔容積は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で３２５ｍｍ^３／ｇ未満である、原薬化合物１を含む実施形態Ｃ８〜Ｃ１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１３：０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で２００ｍｍ^３／ｇ（＋／−２５ｍｍ^３／ｇ）の累積細孔容積を有するブレンドを有する実施形態Ｃ８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１４：原薬化合物１を含み、かつ０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも６００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積を有するブレンドを有する医薬組成物。

実施形態Ｃ１５：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で、少なくとも６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０または７８０ｍｍ^３／ｇである、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１６：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で少なくとも７００ｍｍ^３／ｇである、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１７：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で、１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００または９７５ｍｍ^３／ｇ未満である、実施形態Ｃ１４〜Ｃ１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１８：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で１０００ｍｍ^３／ｇ未満である、実施形態Ｃ１４〜Ｃ１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ１９：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で８００ｍｍ^３／ｇ（＋／−１５０ｍｍ^３／ｇ）である、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ２０：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で７５０ｍｍ^３／ｇ（＋／−１００ｍｍ^３／ｇ）である、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ２１：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で７５０ｍｍ^３／ｇ（＋／−７５ｍｍ^３／ｇ）である、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｃ２２：前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で７５０ｍｍ^３／ｇ（＋／−５０ｍｍ^３／ｇ）である、実施形態Ｃ１４に記載の医薬組成物。

本発明の第４の態様の実施形態
実施形態Ｄ１：原薬化合物１を含む医薬組成物であって、前記原薬は、７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、医薬組成物。

実施形態Ｄ２：前記原薬は、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１または８．２重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ３：前記原薬は、７．５重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ４：前記原薬は、８重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ５：前記原薬は、３５重量／重量％未満の量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態Ｄ１〜Ｄ４のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ６：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は、７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は、１７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ７：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１もしくは８．２重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は、１７．２、１７．４、１７．６、１７．８、１８．０、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９．０、１９．２、１９．４、１９．６、１９．８、２０．０、２０．２、２０．４、２０．６もしくは２０．７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ８：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４もしくは３５重量／重量％未満の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４もしくは３５重量／重量％未満の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ６またはＤ７に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ９：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は３５重量／重量％未満の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は３５重量／重量％未満の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ６またはＤ７に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ１０：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は７〜３５重量／重量％の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は１７〜３５重量／重量％の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ１１：
（ｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は８．３重量／重量％＋／−１％で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｉ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は２０．８重量／重量％＋／−１％で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｄ１２：
（ｉｉｉ）原薬化合物１ １〜２５ｍｇ未満であって、前記原薬は８．３重量／重量％＋／−０．５％で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１；または
（ｉｖ）原薬化合物１ ２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は２０．８重量／重量％＋／−０．５％で前記医薬組成物中に存在する、原薬化合物１
を含む実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。

本発明の第１、第２、第３、第４および第５の態様の実施形態
実施形態Ｅ１：
（ｉ）タルク；および
（ｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３、第４もしくは第５の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ２：
（ｉ）タルク０．１〜１重量／重量％；および
（ｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３：
（ｉ）デンプンまたはセルロース；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、実施形態Ｅ１もしくはＥ２に記載の医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４：
（ｉ）デンプン；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５：
（ｉ）デンプン５〜２５重量／重量％；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース１〜５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６：
（ｉ）デンプン１０〜２０重量／重量％；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース２〜５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７：
（ｉ）糖アルコール３０〜７０重量／重量％；
（ｉｉ）デンプン５〜２５重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロース１〜５重量／重量％；
（ｖ）タルク０．１〜１重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８：
（ｉ）糖アルコール４０〜６５重量／重量％；
（ｉｉ）デンプン１０〜２０重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース２．５〜７．５重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロース２〜４重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ９：前記デンプンは、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプンである、実施形態Ｅ３〜Ｅ８のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１０：前記ヒドロキシプロピルセルロースは高粘度ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態Ｅ３〜Ｅ８のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１１：
（ｉ）セルロース；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１２：
（ｉ）セルロース１０〜６０重量／重量％；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ１１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１３：
（ｉ）セルロース２０〜５０重量／重量％；および
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２〜４重量／重量％
を含む実施形態Ｅ１１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１４：
（ｉ）糖アルコール２５〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース１０〜６０重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜５重量／重量％；
（ｖ）タルク０．１〜１重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１５：
（ｉ）糖アルコール３０〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース２０〜５０重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース２〜８重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．５〜５重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１６：
（ｉ）糖アルコール３５〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース３０〜４５重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース２．５〜７．５重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２〜４重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１７：
（ｉ）糖アルコール４０〜４５重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース３６〜４３重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース３〜７重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２〜４重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム１〜２重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１８：
（ｉ）糖アルコール４３（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース３９（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース５（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース３（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｖ）タルク０．５（＋／−０．２）重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム１．５（＋／−０．２５）重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ１９：
（ｉ）糖アルコール３５〜４５重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース２５〜３５重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース２〜８重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２〜４重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２０：
（ｉ）糖アルコール３７．５〜４２．５重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース２７．５〜３２．５重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース３〜７重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２〜４重量／重量％；
（ｖ）タルク０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム１〜２重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２１：
（ｉ）糖アルコール３９（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉ）セルロース３０（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース５（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース３（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｖ）タルク０．５（＋／−０．２）重量／重量％；および
（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム１．５（＋／−０．２５）重量／重量％
を含む実施形態Ｅ３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２２：前記セルロースは微結晶性セルロースである、実施形態Ｅ１１〜Ｅ２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２３：前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、６０３グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態Ｅ１１〜Ｅ２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２４：糖アルコールをさらに含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ６またはＥ１１〜Ｅ１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２５：前記医薬組成物は、糖アルコール少なくとも１０、１５、２０、２５または３０重量／重量％を含む、実施形態Ｅ２４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２６：前記医薬組成物は、糖アルコール少なくとも３０重量／重量％を含む、実施形態Ｅ２４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２７：前記医薬組成物は、糖アルコール４５、５０、５５、６０、６５、７０または７５重量／重量％未満を含む、実施形態Ｅ２５またはＥ２６に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２８：前記医薬組成物は糖アルコール５０重量／重量％未満を含む、実施形態Ｅ２７に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ２９：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４ＣＨ_２ＯＨを有する、実施形態Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１４〜Ｅ２１またはＥ２４〜Ｅ２８のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３０：前記糖アルコールは、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールから選択される、実施形態Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１４〜Ｅ２１またはＥ２４〜Ｅ２８のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３１：前記糖アルコールはマンニトールである、実施形態Ｅ３０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３２：前記医薬組成物は原薬１〜１００ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３３：前記医薬組成物は原薬１〜７５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３４：前記医薬組成物は、原薬１、１０、１５、２５、５０または７５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３５：前記医薬組成物は原薬１５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３６：前記医薬組成物は原薬５０ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３７：前記医薬組成物はゼラチンカプセルを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３８：前記原薬化合物１は遊離形態である、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ３９：前記原薬化合物１は結晶フォームＡである、実施形態Ｅ３８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ４０：結晶フォームＡは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも３つのピークが、１０．７、１４．８、１８．７、１９．５および２１．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．２° ２θである、実施形態Ｅ３９に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ４１：結晶フォームＡは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、図１に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態Ｅ３９に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ４２：前記医薬組成物は界面活性を含まない、実施形態Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ４３：糖アルコールをさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４４：
（ｉ）糖アルコール；ならびに
（ｉｉ）充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤および潤滑剤から選択される少なくとも１種のさらなる添加剤
をさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４５：
（ｉ）糖アルコール；ならびに
（ｉｉ）充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤および潤滑剤から選択される少なくとも２種のさらなる添加剤
をさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４６：
（ｉ）糖アルコール；ならびに
（ｉｉ）充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤および潤滑剤から選択される少なくとも３種のさらなる添加剤
をさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４７：
（ｉ）糖アルコール；ならびに
（ｉｉ）充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤および潤滑剤から選択される少なくとも４種のさらなる添加剤
をさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４８：
（ｉ）糖アルコール；
（ｉｉ）充填剤；
（ｉｉｉ）崩壊剤；
（ｉｖ）結合剤；
（ｖ）滑剤；および
（ｖｉ）潤滑剤
をさらに含む、原薬化合物１を含む医薬組成物、または本発明の第１、第２、第３もしくは第４の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｅ４９：
（ｉ）糖アルコール３０〜７０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤５〜６０重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤１〜１０重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤１〜５重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．１〜１重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５０：
（ｉ）糖アルコール３０〜７０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤５〜２５重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤１〜１０重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤１〜５重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．１〜１重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５１：
（ｉ）糖アルコール３０〜７０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤５〜２５重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤２．５〜７．５重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤２〜４重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５２：糖アルコールの重量／重量％対充填剤の重量／重量％の比は３．０〜３．５である、実施形態Ｅ４８〜Ｅ５１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５３：
（ｉ）糖アルコール２５〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤１０〜６０重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤１〜１０重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤１〜５重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．１〜１重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜３重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５４：
（ｉ）糖アルコール３０〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤２０〜５０重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤２〜８重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤１．５〜５重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５５：
（ｉ）糖アルコール３５〜５０重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤３０〜４５重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤２．５〜７．５重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤２〜４重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５６：
（ｉ）糖アルコール４０〜４５重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤３６〜４３重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤３〜７重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤２〜４重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤１〜２重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５７：
（ｉ）糖アルコール４３（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤３９（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤５（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤３（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．５（＋／−０．２）重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤１．５（＋／−０．２５）重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５８：
（ｉ）糖アルコール３５〜４５重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤２５〜３５重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤２〜８重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤２〜４重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤０．５〜２．５重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ５９：
（ｉ）糖アルコール３７．５〜４２．５重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤２７．５〜３２．５重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤３〜７重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤２〜４重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．２５〜０．７５重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤１〜２重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６０：
（ｉ）糖アルコール３９（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉ）充填剤３０（＋／−１）重量／重量％；
（ｉｉｉ）崩壊剤５（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｉｖ）結合剤３（＋／−０．５）重量／重量％；
（ｖ）滑剤０．５（＋／−０．２）重量／重量％；および
（ｖｉ）潤滑剤１．５（＋／−０．２５）重量／重量％
を含む実施形態Ｅ４３〜Ｅ４８に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６１：糖アルコールの重量／重量％対充填剤の重量／重量％の比は３．０未満である、実施形態Ｅ４８、Ｅ４９およびＥ５３〜Ｅ６０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６２：糖アルコールの重量／重量％対充填剤の重量／重量％の比は１．０〜３．０である、実施形態Ｅ４８、Ｅ４９およびＥ５３〜Ｅ６０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６３：糖アルコールの重量／重量％対充填剤の重量／重量％の比は１．０〜１．５である、実施形態Ｅ４８、Ｅ４９およびＥ５３〜Ｅ６０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６４：糖アルコールの重量／重量％対充填剤の重量／重量％の比は１．１または１．３である、実施形態Ｅ４８、Ｅ４９およびＥ５３〜Ｅ６０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６５：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、２、３または４である）を有する、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６６：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、３または４である）を有する、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６７：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４ＣＨ_２ＯＨを有する、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６８：前記糖アルコールは、エリトリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトールおよびラクチトールから選択される、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ６９：前記糖アルコールは、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールから選択される、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７０：前記糖アルコールはマンニトールである、実施形態Ｅ４３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７１：前記崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態Ｅ４４〜Ｅ７０に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７２：前記滑剤はタルクである、実施形態Ｅ４４〜Ｅ７１に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７３：前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態Ｅ４４〜Ｅ７２に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７４：前記充填剤はデンプンである、実施形態Ｅ５０〜Ｅ５２に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７５：前記充填剤は微結晶セルロースである、実施形態Ｅ５３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７６：前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態Ｅ５０〜Ｅ５２に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７７：前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態Ｅ５３〜Ｅ６４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７８：前記医薬組成物は原薬１〜１００ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ７７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ７９：前記医薬組成物は原薬１〜７５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ７７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８０：前記医薬組成物は、原薬１、１０、１５、２５、５０または７５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ７７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８１：前記医薬組成物は原薬１５ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ７７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８２：前記医薬組成物は原薬５０ｍｇを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ７７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８３：前記医薬組成物はゼラチンカプセルを含む、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ８２のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８４：前記原薬化合物１は遊離形態である、本発明の第１、第２、第３または第４の態様のいずれか一つおよび実施形態Ｅ４３〜Ｅ８３のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８５：原薬化合物１は結晶フォームＡである、実施形態Ｅ８４に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８６：結晶フォームＡは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも３つのピークが、１０．７、１４．８、１８．７、１９．５および２１．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．２° ２θである、実施形態Ｅ８５に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８７：結晶フォームＡは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、図１に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態Ｅ８５に記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ８８：前記医薬組成物は界面活性を含まない、実施形態Ｅ４３〜Ｅ８７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

上記で説明した本発明の第５の態様では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」に置き換えられ得る。

本発明の第６の態様の実施形態
実施形態Ｆ１：アルツハイマー病の処置または予防での使用のための、本発明の第１、第２、第３、第４もしくは第５の態様のいずれか一つに記載の医薬組成物、またはこれらのいずれかの実施形態。

実施形態Ｆ２：前記原薬化合物１を１日当たり１０〜３０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態Ｆ３：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜１００ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態Ｆ４：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態Ｆ５：前記原薬化合物１を１日当たり１５ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態Ｆ６：前記原薬化合物１を１日当たり５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｆ１に記載の使用のための医薬組成物。

本発明の第７の態様の実施形態
実施形態Ｇ１：アルツハイマー病の処置または予防の方法であって、治療上有効な量の原薬化合物１を含む、本発明の第１、第２、第３、第４もしくは第５の態様のいずれか一つまたはこれらのいずれかの実施形態に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む方法。

実施形態Ｇ２：前記原薬化合物１を１日当たり１０〜３０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｇ１に記載の方法。

実施形態Ｇ３：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜１００ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｇ１に記載の方法。

実施形態Ｇ４：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｇ１に記載の方法。

実施形態Ｇ５：前記原薬化合物１を１日当たり１５ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｇ１に記載の方法。

実施形態Ｇ６：前記原薬化合物１を１日当たり５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｇ１に記載の方法。

本発明の第８の態様の実施形態
実施形態Ｈ１：アルツハイマー病の処置または予防のための、本発明の第１、第２、第３、第４もしくは第５の態様のいずれか一つまたはこれらのいずれかの実施形態に記載の医薬組成物の使用。

実施形態Ｈ２：前記原薬化合物１を１日当たり１０〜３０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｈ１に記載の使用。

実施形態Ｈ３：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜１００ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｈ１に記載の使用。

実施形態Ｈ４：前記原薬化合物１を１日当たり３０〜５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｈ１に記載の使用。

実施形態Ｈ５：前記原薬化合物１を１日当たり１５ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｈ１に記載の使用。

実施形態Ｈ６：前記原薬化合物１を１日当たり５０ｍｇの用量で使用する、実施形態Ｈ１に記載の使用。

本発明の第９の態様の実施形態
実施形態Ｉ１：アルツハイマー病の処置または予防のための、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様のいずれか一つまたはこれらのいずれかの実施形態に記載の医薬組成物の製造のための原薬化合物１の使用。

実施形態Ｉ２：前記原薬化合物１を、１日当たり１０〜３０ｍｇの用量でアルツハイマー病の処置または予防のために使用する、実施形態Ｉ１に記載の使用。

実施形態Ｉ３：前記原薬化合物１を、１日当たり３０〜１００ｍｇの用量でアルツハイマー病の処置または予防のために使用する、実施形態Ｉ１に記載の使用。

実施形態Ｉ４：前記原薬化合物１を、１日当たり３０〜５０ｍｇの用量でアルツハイマー病の処置または予防のために使用する、実施形態Ｉ１に記載の使用。

実施形態Ｉ５：前記原薬化合物１を、１日当たり１５ｍｇの用量でアルツハイマー病の処置または予防のために使用する、実施形態Ｉ１に記載の使用。

実施形態Ｉ６：前記原薬化合物１を、１日当たり５０ｍｇの用量でアルツハイマー病の処置または予防のために使用する、実施形態Ｉ１に記載の使用。

本発明の第１０の態様の実施形態
実施形態Ｊ１：原薬化合物１を含む医薬組成物の調整方法であって、前記原薬を糖アルコールと共粉砕する、方法。

実施形態Ｊ２：前記糖アルコールは、一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、２、３または４である）を有する、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ３：前記糖アルコールは、一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは３または４である）を有する、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ４：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４ＣＨ_２ＯＨを有する、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ５：前記糖アルコールは、エリトリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトールおよびラクチトールから選択される、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ６：前記糖アルコールは、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールから選択される、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ７：前記糖アルコールはマンニトールである、実施形態Ｊ１に記載の方法。

実施形態Ｊ８：前記原薬化合物１を、糖アルコール少なくとも２０、２５、３０、３５、４０または４５重量／重量％と共粉砕する、実施形態Ｊ１〜Ｊ７のいずれか一つに記載の方法。

実施形態Ｊ９：前記原薬化合物１を、糖アルコール少なくとも３０重量／重量％と共粉砕する、実施形態Ｊ１〜Ｊ７のいずれか一つに記載の方法。

実施形態Ｊ１０：前記原薬化合物１を、糖アルコール５５、６０、６５、７０または８０重量／重量％未満と共粉砕する、実施形態Ｊ１〜Ｊ９のいずれか一つに記載の方法。

実施形態Ｊ１１：前記原薬化合物１を糖アルコール５５重量／重量％未満と共粉砕する、実施形態Ｊ１〜Ｊ９のいずれか一つに記載の方法。

実施形態Ｊ１２：前記原薬化合物１ ５０重量／重量％を糖アルコール５０重量／重量％と共粉砕する、実施形態Ｊ１〜Ｊ７のいずれか一つに記載の方法。

実施形態Ｊ１３：前記医薬組成物の調製の最中に、前記原薬化合物１を糖アルコールと共粉砕する、本発明の第１、第２、第３、第４もしくは第５の態様のいずれか一つまたはこれらのいずれかの実施形態に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１４：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、２、３または４である）を有する、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１５：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは３または４である）を有する、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１６：前記糖アルコールは一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４ＣＨ_２ＯＨを有する、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１７：前記糖アルコールは、エリトリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトールおよびラクチトールから選択される、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１８：前記糖アルコールは、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールから選択される、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ１９：前記糖アルコールはマンニトールである、実施形態Ｊ１３に記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ２０：前記原薬化合物１を、糖アルコール少なくとも２０、２５、３０、３５、４０または４５重量／重量％と共粉砕する、実施形態Ｊ１３〜Ｊ１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ２１：前記原薬化合物１を糖アルコール少なくとも３０重量／重量％と共粉砕する、実施形態Ｊ１３〜Ｊ１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ２２：前記原薬化合物１を、糖アルコール５５、６０、６５、７０または８０重量／重量％未満と共粉砕する、実施形態Ｊ１３〜Ｊ２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ２３：前記原薬化合物１を糖アルコール５５重量／重量％未満と共粉砕する、実施形態Ｊ１３〜Ｊ２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。

実施形態Ｊ２４：原薬化合物１ ５０重量／重量％を糖アルコール５０重量／重量％を共粉砕する、実施形態Ｊ１３〜Ｊ１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。

定義
本明細書で使用される場合、用語「化合物１」、「Ｃｍｐｄ１」または「原薬化合物１」は、Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを指し、下記の構造式：

を有する。

実施例１では、代替の化学命名形式を使用して、「化合物１」はまた、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミドとも称される。

用語「化合物１」、「Ｃｍｐｄ１」、「原薬化合物１」およびその対応する完全な化学名は、本発明の説明全体を通して互換的に使用される。この化合物の１つの形態のみが意図されていることを文脈が明確に示されない限り、この用語は、遊離形態、薬学的に許容される塩形態、結晶形態または共結晶形態のいずれかで、この化合物を指すことが意図されている。化合物１は、国際特許出願公開第２０１２／０９５４６９Ａ１号パンフレット、実施例３４で説明されている。国際特許出願公開第２０１２／０９５４６９Ａ１号パンフレット（特に、実施例３４の合成に関する開示）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃｍａｘ」は、単回用量の投与の後に原薬が達成する最大血漿濃度を指す。本発明の第１の態様では、ｎｇ／ｍＬで測定される原薬のＣｍａｘ値は、０．７の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量により定義される＋／−範囲内で、２．４の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量の関数と定義される。例えば、原薬５０ｍｇを含む医薬組成物は、ヒト対象への投与後に血漿Ｃｍａｘ値が８５〜１５５ｎｇ／ｍｌの範囲に含まれる場合には、本発明の範囲に含まれることになる。さらなる例として、原薬１５ｍｇを含む医薬組成物は、ヒト対象への投与後に血漿Ｃｍａｘ値が２５．５〜４６．５ｎｇ／ｍｌの範囲に含まれる場合には、本発明の範囲に含まれることになる。

本明細書で使用される場合、用語「溶解プロファイル」は、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ”）３９−ＮＦ ３４版で説明されているバスケット法ならびに下記の試験パラメータ−溶解媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５（最大１５ｍｇの投与量強度（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の場合には５００ｍｌ；１５ｍｇ超の投与量強度の場合には９００ｍｌ）；装置１：１００ｒｐｍ；全測定時間：６０分；および温度３７±０．５℃を使用して、本発明の医薬組成物を試験媒体／緩衝液に溶解させる場合の、原薬放出の速度および程度を指す。化合物１を含む医薬組成物の溶解プロファイルを図３〜図７に示し、この溶解プロファイルをどのようにして作成するかについてのより詳細な説明を本明細書の実施例９に記載する。

本発明の第３の態様の文脈で使用される場合、用語「ブレンド」は、単位用量の固形形態での本医薬組成物の内容物を指す。カプセル剤である医薬組成物の文脈では、この「ブレンド」は、前記カプセル剤の充填内容物を指す。

本明細書で使用される場合、用語「水銀ポロシメトリーにより決定した」は、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ＜２６７＞“Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ｂｙ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ”３９−ＮＦ ３４版に記載された方法論を指す。さらなる詳細を本明細書の実施例１０に記載する。

本明細書で使用される場合、用語「重量／重量％」は、質量／質量の百分率を指す。本発明の第４の態様では、本原薬は、７重量／重量％超の量で本医薬組成物中に存在する。本発明の第４の態様により定義される重量／重量％値は、空のカプセルのシェル重量の非存在下での原薬／カプセル充填重量の質量百分率を表すことが意図されている。例えば、原薬１５ｍｇ、カプセル充填ミックス（またはブレンド）１８０ｍｇ、およびカプセルシェル６１ｍｇを含む医薬組成物は、１５／１８０＝８．３％の重量／重量％値を有することになる。さらなる例として、原薬５０ｍｇ、カプセル充填ミックス（またはブレンド）２４０ｍｇ、およびカプセルシェル６１ｍｇを含む医薬組成物は、５０／２４０＝２０．８％の重量／重量％値を有することになる。

本明細書で使用される場合、用語「フォームＡ」は、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する遊離塩基化合物１の結晶形態を指す。そのため、「フォームＡ」は、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのピークが、１０．７、１４．８、１８．７、１９．５、２１．４、２１．７、２５．５、２９．９、３５．０および３７．８°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶形態化合物１として定義され得、より具体的には、前記値は±０．２° ２θである。「フォームＡ」はまた、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのピークが、１０．７、１４．８、１８．７、１９．５および２１．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶形態化合物１としても定義され得、より具体的には、前記値は±０．２° ２θである。加えて、「フォームＡ」は、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも１つ、２つまたは３つのピークが、１０．７、１４．８および１９．５°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶形態化合物１として定義され得、より具体的には、前記値は±０．２° ２θである。「フォームＡ」はまた、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、図１に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態化合物１としても定義され得る。加えて、「フォームＡ」は、約１７１℃で融解が始まるまたは図２に示すものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する遊離塩基化合物１の結晶形態として定義され得る。詳細に関しては実施例４を参照されたい。

Ｘ線回折ピーク位置に関する用語「実質的に同一」は、典型的なピークの位置および強度の変動性が考慮されることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、ある程度の装置間変動性（典型的には０．２°程度）を示すであろうことが当業者により認識されるだろう。さらに、相対ピーク強度は、装置間の変動性、ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料の表面および当業者に既知の他の要因に起因する変動性を示し、定性的な尺度のみとして見なされるべきであることが当業者に認識されるだろう。用いられる測定条件に依存する測定誤差を有するＸ線回折パターンが得られ得ることも当業者に理解されるだろう。特に、Ｘ線回折パターンでの強度は、用いられる測定条件に依存して変動し得ることが一般に知られている。相対強度も実験条件に依存して変動し得ることから、強度の厳格な順序を考慮すべきではないことをさらに理解すべきである。加えて、従来のＸ線回折パターンの回折角の測定誤差は概して約５％以下であり、そのような測定誤差の程度は、上述の回折角に関するとして考慮されるべきである。従って、本発明の結晶形態は、本明細書で開示された添付の図１に示すＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを示す結晶形態に限定されないことを理解しなければならない。添付の図１で開示されたものと実質的に同一のＸ線回折パターンを示すあらゆる結晶形態が、本発明の範囲に含まれる。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。「図Ｘに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターン」を有する化合物１の結晶形態を指す語句は、「図Ｘに示す代表的なＸ線粉末回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターン」を有する化合物１の結晶形態を指す語句と交換され得る。

本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病」または「ＡＤ」は、前臨床アルツハイマー病のみまたは臨床アルツハイマー病のみのいずれかが意図されていることが文脈から明らかでない限り、前臨床アルツハイマー病および臨床アルツハイマー病の両方を包含する。

本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病の処置」は、アルツハイマー病の症状のうちの少なくとも１つを寛解させるための患者への化合物１の投与を指す。

本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病の予防」は、ＡＤの予防的処置を指し、即ち、ＡＤの発症または悪化の遅延を指す。例えば、ＡＤの発症または悪化は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年にわたり遅延される。一実施形態では、「アルツハイマー病の予防」は、前臨床ＡＤの予防的処置を指し、即ち、前臨床ＡＤの発症または悪化の遅延を指す。さらなる実施形態では、前臨床ＡＤの発症または悪化は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年にわたり遅延される。別の実施形態では、「アルツハイマー病の予防」は、臨床ＡＤの予防的処置を指し、即ち、臨床ＡＤの発症または悪化の遅延を指す。さらなる実施形態では、臨床ＡＤの発症または悪化は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年にわたり遅延される。

本明細書で使用される場合、用語「臨床アルツハイマー病」または「臨床ＡＤ」は、ＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）またはＡＤに起因する認知症のいずれかのみが意図されていることが文脈から明らかでない限り、ＡＤに起因するＭＣＩと、ＡＤに起因する認知症との両方を包含する。欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ））は、その‘Ｄｒａｆｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＡＤ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ’（ＥＭＡ／ヒト用医薬品委員会（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＣＨＭＰ））／５３９９３１／２０１４）の中で、下記に記載するように、ＡＤに起因するＭＣＩおよびＡＤ認知症の診断のためのアメリカ国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ）基準の概要を示す。

ＡＤに起因するＭＣＩの診断には、下記により明らかになる個人内減退の証拠が必要とされる：
ａ）自己または情報提供者の報告および／または臨床医の判断により認められるように、既に達成したレベルからの認知の変化。
ｂ）年齢が一致した規範値および教育が一致した規範値と比較した、少なくとも１つのドメインでの認知障害（ただし、必ずしもエピソード記憶ではない）；２つ以上の認識ドメインでの障害は許容される。
ｃ）機能的能力の独立性は維持されるが、たとえこれが援助を伴うのみであっても、基準は、手段的日常生活動作（ＩＡＤＬ）の実施での「軽度の問題」も受け入れる（即ち、独立を主張するのではなく、基準は、機能的喪失に起因して軽度の依存を可能にする）。
ｄ）名目上はｃ（上記）の関数である認知症はない。
ｅ）他の潜在的な認知症疾患の非存在下でのＡＤの表現型と一致する臨床症状。診断の信頼性の向上が、下記により提案されている：
１）最適：陽性Ａβバイオマーカー、および陽性変性バイオマーカー
２）あまり最適ではない：
ｉ．変性バイオマーカーなしの陽性Ａβバイオマーカー
ｉｉ．Ａβバイオマーカーを試験しない陽性変性バイオマーカー

ＡＤ認知症の診断には、下記が必要とされる：
ａ）認知および機能の個人内減退により決定される認知症の存在。
ｂ）潜行性の発症および進行性の認知減退。
ｃ）２つ以上の認知ドメインでの機能障害；健忘性の症状が最も一般的ではあるが、この基準は、非健忘性の症状（例えば、実行機能および視空間能力の機能障害）に基づく診断を可能にする。
ｄ）他の認知性障害と関連した顕著な特徴の欠如。

診断の信頼性の向上は、上記のＡＤセクションに起因してＭＣＩで論じたバイオマーカーアルゴリズムにより示唆され得る。

本明細書で使用される場合、「前臨床アルツハイマー病」または「前臨床ＡＤ」は、臨床症状の非存在下でのＡＤのインビボ分子バイオマーカーの存在を指す。アメリカ国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ）およびＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、前臨床ＡＤの様々な病期を示すスキーム（下記の表１に示す）を提供している（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

本明細書で使用される場合、用語「患者」はヒト対象を指す。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、化合物１の生物学的有効性を保持し、かつ典型的には生物学的にまたはその他の意味で望ましくはないわけではない塩を指す（Ｓｔａｈｌ Ｈ，Ｗｅｒｍｕｔｈ Ｃ，２０１１）。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、経口投与に適した単位用量の固体形態（典型的にはカプセル剤、より具体的には硬質ゼラチンカプセル剤）で、化合物１および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体のリストを、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで見出し得る。

本明細書で使用される場合、用語「低置換ヒドロキシプロピルセルロース」は、セルロース骨格中のヒドロキシプロポキシ基のレベルがほんのわずかである（例えば、セルロース骨格のグルコース環単位当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均数は約０．２個である）崩壊剤を指す。低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、例えばセルロース骨格のグルコース環単位当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均数が約３．５個であるヒドロキシプロピルセルロースとは同一ではない。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」および「ヒプロメロース」は、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＣＡＳ ９００４−６５−３）であるセルロースを指し、互換的に使用される。

用語「治療上有効な量」は、初期ベースライン値に対するＣＳＦまたは血漿Ａβ１−４０レベルの減少により証明されるように、患者中でＢＡＣＥ−１の阻害を誘発するであろう化合物１の量を指す。Ａβ１−４０レベルを、標準的なイムノアッセイ技術を使用して測定し得、例えば、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェルＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹヒト／齧歯動物（４Ｇ８）Ａβ４０ Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｓｓａｙ（＃Ｋ１１０ＦＴＥ−３，Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＵＳＡ）を使用して測定し得る。

本明細書で使用される場合、用語「糖アルコール」は、下記一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、２、３もしくは４である）を有する化合物、または式（Ｉ）：

（式中、Ｒは、ペンタヒドロキシヘキシル基中の炭素原子のいずれか一つへの結合により分子の残りに付着しているペンタヒドロキシヘキシル基を表す）の化合物を指す。一実施形態では、用語「糖アルコール」は、下記一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、２、３または４である）を有する糖に由来する化合物を指す。別の実施形態では、用語「糖アルコール」は、下記一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、３または４である）を有する糖に由来する化合物を指す。語句「糖に由来する」は、糖アルコールの化学構造が糖に由来することを意味するが、糖アルコール物質自体が糖に由来することを必ずしも意味しないように意図されている。糖アルコールの例として、エリトリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトールおよびラクチトールが挙げられるがこれらに限定されない。さらに別の実施形態では、糖アルコールはマンニトールである。

本明細書で使用される場合、用語「界面活性剤」は、相界面で吸収され、かつ化合物１と水性液体との間の表面張力を効果的に低下させる、あらゆる薬学的に許容される薬剤を指す（Ｓｉｎｋｏ ＰＪ，Ｍａｒｔｉｎ ＡＮ，２０１１）。

本明細書で使用される場合、用語「充填剤」は、医薬組成物の重量および／またはサイズを増加させるために、この医薬組成物に添加される物質を指す。薬学的に許容される充填剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで説明されており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１７で列挙されている。一実施形態では、充填剤は、デンプン（例えばアルファ化デンプン）またはセルロース（例えば微結晶セルロース）である。別の実施形態では、充填剤はデンプンである。さらに別の実施形態では、充填剤は微結晶セルロースである。

本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」は、例えば投与後に医薬組成物が粉々になって（崩壊して）活性成分（例えば原薬化合物１）を放出するのを促進するために、この医薬組成物に添加される物質を指す。薬学的に許容される崩壊剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで説明されており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１７で列挙されている。一実施形態では、崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。

本明細書で使用される場合、用語「結合剤」は、医薬組成物の個々の成分を文字通り「一つにまとめる」のを促進するために医薬組成物に添加される物質を指す。薬学的に許容される結合剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで説明されており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１７で列挙されている。一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。さらに別の実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本明細書で使用される場合、用語「滑剤」は、例えば粒子間の摩擦を低減させることにより混合物（例えば顆粒状混合物）の流れを増強するために、医薬組成物に添加される物質を指す。薬学的に許容される滑剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで説明されており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１７で列挙されている。一実施形態では、滑剤はタルクである。

本明細書で使用される場合、用語「潤滑剤」は、設備表面への顆粒または粉末の付着の低減を促進するために剤形に添加される物質を指す。薬学的に許容される潤滑剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで説明されており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１７で列挙されている。一実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

下記の実施例は、本発明の様々な態様を説明する。実施例１および２は、化合物１がどうのようにして調製されて結晶化され得るかを示す。実施例３、４および５は、結晶性化合物１（フォームＡ）のＸＲＰＤ、ＤＳＣおよび安定性分析を説明する。実施例６および７は、化合物１を含む製剤、およびこの製剤の製造方法を説明する。実施例８は、化合物１を含む２種の製剤の比較安定性を実証する。実施例９は、化合物１を含む製剤の溶解プロファイルを説明する。実施例１０は、ブレンドの多孔性の程度が異なる化合物１製剤の溶解プロファイルを説明する。実施例１１は、実験製剤、製剤Ａおよび製剤Ｂの相対バイオアベイラビリティを実証する。実施例１２は、製剤Ａを使用したヒト臨床研究で初めて観察した食物の影響の欠如を説明する。実施例１３は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ３Ａ４誘導剤と組み合わせて投与した場合の化合物１ ＰＫを評価するためのヒトでの研究を説明する。

実施例１：化合物１の調製
化合物１の調製は、国際特許出願公開第２０１２／０９５４６９Ａ１号パンフレット（実施例３４）で説明されている。化合物１を、下記で説明するようにも調製し得る。

ＮＭＲ方法論
特に断らない限り、陽子スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚウルトラシールド分光計で記録する。化学シフトを、メタノール（δ３．３１）、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）またはクロロホルム（δ７．２９）と比較してｐｐｍで報告する。少量の乾燥試料（２〜５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（０．７ｍＬ）に溶解させる。シミングは自動化されており、当業者に公知の手順に従ってスペクトルを得る。

一般的なクロマトグラフィー情報
ＨＰＬＣ法Ｈ１（Ｒｔ_Ｈ１）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：３．０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分で３０〜１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分

ＬＣＭＳ法Ｈ２（Ｒｔ_Ｈ２）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：３．０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分で１０〜１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分

ＵＰＬＣＭＳ法Ｈ３（Ｒｔ_Ｈ３）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：２．１×５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ）ＡＣＮ＋０．０４Ｖｏｌ．−％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：１．４分で２〜９８％Ｂ、９８％Ｂ ０．７５分、流速＝１．２ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラムの温度：５０℃

ＬＣＭＳ法Ｈ４（Ｒｔ_Ｈ４）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：３．０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分で７０〜１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分

ＬＣＭＳ法Ｈ５（Ｒｔ_Ｈ５）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：３．０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分で８０〜１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分

ＬＣＭＳ法Ｈ６（Ｒｔ_Ｈ６）：
ＨＰＬＣ−カラムの寸法：３．０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムの種類：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ
ＨＰＬＣ−溶出液：Ａ）水＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０．０５Ｖｏｌ．−％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３．２５分で４０〜１００％Ｂ、流速＝０．７ｍｌ／分

ａ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン
ジイソプロピルアミン（２５．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３７０ｍｌ溶液を、−７５℃でドライアイスアセトン浴により冷却した。この温度を−５０℃未満に維持しつつ、ＢｕＬｉ（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ）を滴下した。この混合物の温度が再び−７５℃に達した後、ＴＨＦ ４５ｍｌ中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３６．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−７５℃で１ｈにわたり撹拌した。トリエチルクロロシラン（３９．２ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を素早く添加した。この温度は−５０℃未満を維持した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を−１５℃まで上昇させ、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０％）に注いだ。ＴＢＭＥを添加して層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４．Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて褐色液体を得、この液体を０．５ｍｍＨｇで蒸溜させて、表題の化合物をわずかに黄色の液体（沸点１０５〜１１１℃）として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ４＝２．２８４分；ＥＳＩＭＳ：２９０，２９２［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，１５Ｈ）．

ｂ）１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−エタノン
ジイソプロピルアミン（２５．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５００ｍｌ溶液を、−７５℃まで冷却した。この温度を−５０℃未満に維持しつつ、ＢｕＬｉ（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ）を滴下した。この反応温度が再び−７５℃に達した後、２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン（５６．０４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ６０ｍｌ溶液を滴下した。この混合物を、７０分にわたりドライアイス浴中で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１．８７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を素早く添加し、この反応温度は−５７℃まで上昇した。この反応混合物を１５分にわたりドライアイス浴中で撹拌し、次いで−４０℃まで上昇させた。この反応混合物を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）、水２５０ｍｌおよびブライン１００ｍｌの混合物に注いだ。この混合物をＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４．Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物を、ヘキサン／０〜５％ＴＢＭＥで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物５８．５ｇを黄色液体として得た。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＴＢＭＥ９９／１）：Ｒ_ｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ４＝１．９２１分；ＥＳＩＭＳ：３３２，３３４［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５７（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，１５Ｈ）．

ｃ）（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
最初に、乾燥ＤＣＭ（≦０．００１％水）１００ｍｌに水（５４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を溶解させることにより、触媒溶液を調製した。チタン（ＩＶ）ブトキシド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ ２０ｍｌ溶液をよく撹拌しつつ、この湿ったＤＣＭ（４４ｍｌ、含水量１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明溶液を１ｈにわたり還流させた。次に、この溶液をｒｔまで冷却し、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛［（Ｅ）−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ］−メチル｝−フェノール［ＣＡＳ １５５０５２−３１−６］（４６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、１ｈにわたりｒｔで撹拌した。この触媒溶液（０．０２３Ｍ、４６．６ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を、１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−２−イル）−エタノン（３５．５３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１２．７３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ ２２３ｍｌ溶液に添加した。この混合物を２日にわたり撹拌し、蒸発させて表題の粗化合物４７ｇをオレンジ色油状物として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ５＝２．７７３分；ＥＳＩＭＳ：４３１，４３３［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．４６（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，９Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１５Ｈ），０．２０（ｓ，９Ｈ）．

ｄ）（Ｒ）−１−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールヒドロクロリド
ボランジメチルスルフィド錯体（１６．５５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、粗（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（４７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４７０ｍｌ溶液に添加した。この混合物を２ｈにわたり還流させた。加熱浴を取り外し、この反応混合物を、ＭｅＯＨを注意深く滴下することによりクエンチした。ガスの発生が止んだ後、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２３．６ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解させて蒸発させ（２回）、さらなる反応に十分に純粋な黄色泡状物４４．５ｇを得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ１＝２．６１７分；ＥＳＩＭＳ：３６３，３６５［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．９３（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，１５Ｈ）．

ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−ニトリベンゼンスルホンアミド
粗（Ｒ）−１−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールヒドロクロリド（４３．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３３５ｍｌ溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２１．０２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水５００ｍｌ溶液を添加した。この混合物を０〜５℃まで冷却し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １００ｍｌ溶液を滴下した。得られた乳濁液を、温度がｒｔに達しつつ一晩撹拌した。この混合物をＴＢＭＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４．Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色樹脂を得、この樹脂を、ヘキサン／１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出させることによりシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物３７．５６ｇを黄色樹脂として得た。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ３／１）：Ｒ_ｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ４＝１．６７８分；ＥＳＩＭＳ：５４８，５５０［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）０．９７−０．８１（ｍ，１５Ｈ）；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １２１３、ＵＶ２１０ｎｍ）：９０％ｅｅ．

ｆ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−４−トリエチルシラニル−ピリジン
トリフェニルホスフィン（２１．５５ｇ、８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３７．５６ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５１０ｍｌ溶液を、４℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しつつ、ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液（４０重量％、３８．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を１ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物をトルエン約１０００ｍｌで希釈し、ロタバップでの蒸発によりＴＨＦを除去した。得られた粗生成物のトルエン溶液を、ヘキサン／５〜１７％ＥｔＯＡｃで溶出させることによりシリカゲルカラムで予備精製した。最も純粋な画分をまとめ、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物２９．２ｇを白色結晶として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ４＝２．５４６分；ＥＳＩＭＳ：５３０，５３２［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４０（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）１．０３−０．８３（ｍ，１５Ｈ）；α［Ｄ］−３５．７°（ｃ＝０．９７，ＤＣＭ）．

ｇ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−ピリジン
６−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−４−トリエチルシラニル−ピリジン（５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．１３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２５ｍｌ溶液に、フッ化カリウム（１．１ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（３５ｍｌ）を添加し、この懸濁液をｒｔで１ｈにわたり撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＴＢＭＥの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびＴＢＭＥで洗浄した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４．Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得、この油状物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させて、表題の化合物３．４５ｇを白色結晶として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ６＝２．６１２分；ＥＳＩＭＳ：４１６，４１８［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；α［Ｄ］−３５．７°（ｃ＝０．８９，ＤＣＭ）．

ｈ）（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロポキシ］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１１．９３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５８ｍｌ）溶液の脱気／窒素によるフラッシュを２回行った。水浴による冷却を使用して反応温度を約２５℃に維持しつつ、ＫＯｔＢｕ（６．２１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍｌ）溶液を滴下した。１５分後、固体の６−ブロモ−３−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−ピリジン（１７．７８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、３ｈにわたり撹拌し続けた。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（５６ｍｌ）、ブラインおよびＴＢＭＥの混合物に注いだ。層を分離させ、ブラインおよびＴＢＭＥで洗浄した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４．Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。この粗反応生成物を、シリカゲル（ヘキサン／２５〜３３％ＴＢＭＥ）によるクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１６．９３ｇを黄色樹脂として得、この樹脂には異性体副生成物が混入していた（^１Ｈ−ＮＭＲにより比７０：３０）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ６＝２．３８０分；ＥＳＩＭＳ：６０２，６０４［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３２（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ）＋異性体副生成物．

ｉ）（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロポキシ］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロポキシ］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１６．９３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４８２ｍｌ）溶液を、２６ｈにわたり密閉容器中において５０℃で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭから結晶化させて、表題の化合物９．１１ｇを無色結晶として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ６＝２．４２２分；ＥＳＩＭＳ：５７３，５７５［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．

ｊ）Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−１−メチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロポキシ］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド（８．４３ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１２ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ８５ｍｌ懸濁液を、０〜５℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（２．４９ｍｌ、１７．６４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。追加のトリエチルアミン（１．５４ｍｌ、１１．０７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加して、この反応を完了させた。この反応混合物を、アンモニア水溶液（２５％）１４ｍｌおよび水１４ｍｌの添加によりクエンチした。この乳濁液を１５分にわたり撹拌し、さらに水およびＤＣＭを添加し、次いで層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ_４ Ｈ_２Ｏで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン／１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物８．０９ｇを黄色樹脂として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ６＝３．１２０分；ＥＳＩＭＳ：５５５，５５７［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３５（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ １Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．

ｋ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−１−メチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．１８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルシステイン（５．４０ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）のエタノール９２ｍｌ溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。Ｋ_２ＣＯ_３（４．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３日にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で元々の体積の約１／４まで濃縮し、水とＴＢＭＥとの間で分配した。有機層を、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得た。シリカ（ヘキサン／１４〜５０％（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９５：５））によるカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物４．５５ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ２＝２．７４１分；ＥＳＩＭＳ：３７０，３７２［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｂｒ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｄ １Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．

ｌ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ガラス／ステンレス鋼製オートクレーブを窒素でパージし、エチレングリコール（１３０ｍｌ）中のＣｕ_２Ｏ（０．４６４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、アンモニア（１０１ｍｌ、２５％、水溶液、６４８ｍｍｏｌ、３０当量）、および（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。このオートクレーブを閉じ、この懸濁液を６０℃まで加熱し、溶液を約４８時間（最高圧力０．７バール、内部温度５９〜６０℃）にわたり撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水で洗浄し、１２％含アンモニア水溶液で４回洗浄し、最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物（７ｇ、ある程度のエチレングリコールを含む、定量的収量）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ３＝０．６０分；ＥＳＩＭＳ：３０７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

ｍ）［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（６．６２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（５．６６ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８５ｍｌ）溶液を、１８時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて薄緑色固体（１４ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲル（シクロヘキサン：酢酸エチル ９５：５から６０：４０へ）上でクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物７．６８ｇを得た。
ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１）：Ｒ_ｆ＝０．２１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ３＝１．１４分；ＥＳＩＭＳ：４０８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４２，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｓ，９Ｈ）．

ｎ）（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピコリン酸（２．２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．９９ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（２．３３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間にわたりｒｔにてＤＭＦ（８１ｍｌ）中で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物（１２ｇ）を、シリカゲル（シクロヘキサンからシクロヘキサン：酢酸エチル １：１）上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物５．２ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１）：Ｒ_ｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ３＝１．４０分；ＥＳＩＭＳ：６１５，６１６［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｃｌ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．８２，０．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，３．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）．

ｏ）３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド
ジクロロメタン（８１ｍｌ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．２６ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたりｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液）で希釈した。氷を加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて表題の化合物３．７８ｇを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ_Ｈ３＝０．８７分；ＥＳＩＭＳ：５１４，５１６［（Ｍ＋Ｈ）^＋，１Ｃｌ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．

実施例２：化合物１の結晶化手順
化合物１ １重量を、７０〜８０℃でＩＰＡｃ ５．１１重量に溶解させた。この溶液をろ過し（フィルタ＜２μｍ）、次いでｎ−ヘプタン１．５２重量を添加した。この溶液を５５℃まで冷却し、化合物１ ０．５重量／重量％を播種した。この懸濁液を３０〜６０分にわたり５５℃で保持し、次いで２時間かけて３５℃まで冷却した。この懸濁液を１時間にわたり熟成させ、次いでｎ−ヘプタン８．２重量を３時間かけて添加した。この懸濁液を１時間にわたり熟成し、次いで２時間かけて０〜５℃まで冷却し、少なくとも２時間にわたり熟成した。この懸濁液を真空下でろ過し、ケーキを１０／９０重量／重量の酢酸イソプロピル／ｎ−ヘプタンで洗浄した。このケーキを、乾燥するまで４０〜４５℃にて真空下で乾燥させた。

実施例３：結晶性化合物１のＸＲＰＤ分析
結晶性化合物１をＸＲＰＤで分析し、１０個の最も特徴的なピークを表１に示す（図１も参照されたい）。

反射配置でＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計を使用して、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を実施した。下記の条件下で、約３０ｋＶおよび４０ｍＡにて測定を行なった。

パターン全体の同定のために、ＣｕＫ_α放射線により２°〜４０°（２シータ）でＸ線回折パターンを記録した。

実施例４：結晶性化合物１のＤＳＣ分析
結晶性化合物１を、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＱ１０００ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒを使用する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により分析し、約１７１℃で融解が始まることを見出した（図２を参照されたい）。

実施例５：１週間にわたり高温／高湿に曝露された場合での結晶性化合物１の化学的安定性
結晶性化合物１の安定性を、この結晶性物質の少なくとも３週間にわたる高温および／または高湿への曝露により試験した。高温および／または高湿での貯蔵後、バルク結晶性物質をサンプリングし、アセトニトリル：水（８０：２０）に溶解させ、下記の条件を使用してＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣで純度を分析した。

この試験の結果を下記の表４に示す。

この結晶形「フォームＡ」は、発見した化合物１の遊離塩基形態のうちの最も安定したものである。

実施例６：化合物１を含む医薬組成物−製剤「Ａ」
化合物１を、表５に示す成分を含む、１、１０、２５および７５ｍｇ用量強度の硬質ゼラチンカプセル剤（例えばＣａｐｓｕｇｅｌ、サイズ３）として製剤化した（製剤Ａ）。下記および表６で説明するように、バッチ製造を実行した。

供給要件および／または利用可能な設備チェーンに応じて、他のバッチサイズを用意し得る。他のバッチサイズのための個々の成分の重量は、述べた組成に比例的に対応する。

化合物１製剤Ａの製造プロセスの説明：１ｍｇおよび１０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤
１．原薬化合物１とマンニトールの一部とをブレンドする。
２．工程１の混合物を篩にかける。
３．工程２の混合物をブレンドする。
４．マンニトールの一部を篩にかけ、工程３の混合物に添加する。
５．工程４の混合物をブレンドする。
６．マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの残余を篩にかける。篩にかけた成分を、工程５の混合物に添加する。
７．工程６の混合物をブレンドする。
８．工程７のブレンドを篩にかける。
９．工程８の混合物をブレンドする。
１０．ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程９のブレンドに添加し、高剪断造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ）を使用して塊を造粒する。
１１．必要に応じて、工程１０からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
１２．流動床乾燥機（例えばＡｅｒｏｍａｔｉｃ）中で、工程１１の湿った顆粒を乾燥させる。
１３．工程１２の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
１４．マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程１３の篩にかけた顆粒に添加する。
１５．工程１４の混合物をブレンドする。
１６．フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程１５の混合物に添加する。
１７．工程１６の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
１８．カプセル充填機（例えばＨ＆Ｋ）を使用して、工程１７からの最終ブレンドをカプセル封入する。

化合物１製剤Ａの製造プロセスの説明：２５ｍｇおよび７５ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤
１．原薬化合物１、マンニトール、アルファ化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
２．工程１の篩にかけた材料をブレンドする。
３．工程２の混合物を篩にかける。
４．工程３の混合物をブレンドする。
５．ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程４のブレンドに添加し、高剪断造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ）を使用して塊を造粒する。
６．必要に応じて、工程６からの塊の湿式スクリーニングを実施する。
７．流動床乾燥機（例えばＡｅｒｏｍａｔｉｃ）中で、工程６の湿った顆粒を乾燥させる。
８．工程７の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
９．マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程８の篩にかけた顆粒に添加する。
１０．工程９の混合物をブレンドする。
１１．フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程１０に添加する。
１２．工程１１の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
１３．工程１２の最終ブレンドをカプセル封入する。

上記で説明したプロセスを、利用可能な設備チェーンおよびバッチスケールに応じて適度に調整し得る。設備サイズの適応により、様々なバッチサイズを用意し得る。他のバッチサイズに関する個々の成分の重量は、例えばスケールアップおよび承認後の変更に関するＦＤＡガイダンスに示されているように、プロセスのスケールアップおよび移行を可能にするために必要とされ得る通常の適応内で、述べた組成に比例的に対応する。

実施例７：化合物１を含むさらなる医薬組成物−製剤「Ｂ」
化合物１を、表７に示す成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤（例えばＣａｐｓｕｇｅｌ、サイズ２または３）としてさらに製剤化した（製剤Ｂ）。下記および表８で説明するように、製剤Ｂの製造を実行した。

製剤Ｂでは、粉砕プロセスの頑健性を改善するために、原薬化合物１とマンニトールとを共粉砕する。生の原薬の粉砕は、材料の流動性の低さおよび粘着傾向に起因して困難であることを発見した。共粉砕プロセスに適したミルの例として、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅミル、例えばＡＳ、ＡＦＧおよびＪＳシステムモデル；またはＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ＆ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙミル、例えばＲｏｔｏ−Ｊｅｔシステムモデルが挙げられるがこれらに限定されない。この共粉砕されたブレンドは、医薬品を製造するためにさらに加工される医薬中間体（ＰＩ）と考えられる。製剤Ｂ中で利用される、共粉砕されたブレンドは、原薬化合物１ ５０重量／重量％およびマンニトール５０重量／重量％を含む。原薬化合物１最大７０重量／重量％およびマンニトール最大３０重量／重量％（即ち、７０：３０−原薬化合物１：マンニトール）を含む、共粉砕されたブレンドの実験室スケールの開発試験および小スケールのパイロット製造は、ブレンドの低い材料特性および粉砕チャンバへの付着に起因して、厄介なプロセスをもたらす。原薬化合物１とマンニトール１５重量／重量％との共粉砕は失敗した。続いて、この比率での製造試験の肯定的な読み取りに基づいて、５０：５０重量／重量％（または１：１）の比率の原薬化合物１対マンニトールを使用した。

製剤ＡおよびＢを湿式造粒技術により製造する。困難な原薬の物理的特性、即ち、低い嵩密度、低い流動性、および湿潤性を克服するために、湿式造粒を選択した。製剤Ａ中においてそれぞれ充填剤および結合剤として使用したアルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースを、微結晶セルロースおよびヒプロメロースに置き換えた。実験は、アルファ化デンプンではなく微結晶セルロースを充填剤として使用すると、より速い溶解プロファイルおよび顆粒特性の改善がもたらされることを示した。さらなる実験は、ヒドロキシプロピルセルロースではなくヒプロメロースを結合剤として使用すると、顆粒特性および造粒プロセスの改善がもたらされることを示した。

表８には、特定のバッチサイズのための成分が記載されている。臨床要件および／または利用可能な設備および／または利用可能な出発物質に応じて、他のバッチサイズを利用し得る。他のバッチサイズのための個々の成分の重量は、述べた組成に比例的に対応する。

製造プロセスの説明
下記で説明するプロセスは、同一の基本製造工程を維持しつつ、異なるバッチサイズおよび／または設備特性を補償するために、および／または過去の製造バッチの経験に基づいて、適度に調整され得る。

ＰＩ製造
１．原薬化合物１およびマンニトールをブレンドする。
２．工程１のブレンドを篩にかける。
３．工程２の篩にかけた材料を共粉砕する。
４．工程３の共粉砕した材料をブレンドして、化合物１ ＰＩを得る。

化合物１製剤Ｂ：１５ｍｇおよび５０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤
１．化合物１ ＰＩ、マンニトール、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかける。
２．工程１の篩にかけた材料をブレンドする。
３．工程２の混合物を篩にかける。
４．工程３の混合物をブレンドする。
５．ヒプロメロースを、撹拌しつつ純水に溶解させて、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を工程４のブレンドに添加し、高剪断造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ Ｍｏｄｅｌ ＧＲＡＬ）を使用して塊を造粒する。必要に応じてさらなる精製水を添加する。目標の総水量：約２５％。
６．工程５の湿った顆粒の目視観察／評価に基づいて、湿式スクリーニングを実施する（任意選択）。
７．流動床乾燥機（例えばＡｅｒｏｍａｔｉｃ）中で、工程６の湿った顆粒を乾燥させる。
８．工程７の乾燥した顆粒をスクリーニングする。
９．低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを篩にかけ、工程８の篩にかけた顆粒に添加する。
１０．工程９の混合物をブレンドする。
１１．フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、工程１０に添加する。
１２．工程の１１の混合物をブレンドして最終ブレンドを得る。
１３．工程１２の最終ブレンドをカプセル封入して硬質ゼラチンカプセル剤にする。

実施例８：製剤Ａおよび製剤Ｂの硬質ゼラチンカプセル剤中における化合物１の比較安定性
ＨＤＰＥボトル中で保管した、化合物１製剤Ａ：１ｍｇ、１０ｍｇおよび７５ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤の最初のバッチセットは、１ｍｇの投与量強度の場合では１ヶ月にわたり、ならびに１０および７５ｍｇの投与量強度の場合には最大６ヶ月にわたり、４０℃／７５％ＲＨで安定であることを発見した。これらの安定性の結果は、ＨＤＰＥボトル中における「２〜８℃での保管」という長期貯蔵での２４ヶ月の保存可能期間を支持する。

開放ボトル中でのおよび加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）での２５℃／６０％ＲＨにおける化合物１製剤Ｂ：１５ｍｇおよび５０ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤の３ヶ月の準拠した安定性の結果は、ＨＤＰＥボトル中における「２５℃超で保管しない」長期貯蔵（即ち、冷凍を必要としない）での１２ヶ月の保存可能期間を支持する。

総分解生成物の百分率に関して、高密度ポリエチレンボトル（１７５ｍｌ）中に保管した製剤Ａ中のおよび製剤Ｂ中の化合物１の比較安定性研究の結果の概要を下記の表９に示す。総分解生成物をＨＰＬＣで測定した。

表１０のデータから、製剤Ｂ（１０〜５０ｍｇの投与量強度）は製剤Ａ（１〜７５ｍｇの投与量強度）と比べて安定であること、および薬物製品の安定性が薬物負荷の増加と共に改善されることが実証される。

実施例９：実験製剤ならびに製剤Ａおよび製剤Ｂの溶解比較
カプセル剤アプローチでの薬物に基づく実験製剤（ＥＦ）を、インビトロインビボ相関（ＩＶＩＶＣ）モデリングを支持するために開発した。ＥＦの調製では、ＰＩ １ｇが化合物１ ７００ｍｇを含むように化合物１をマンニトールと共粉砕した（即ち、原薬７０重量／重量％およびマンニトール３０重量／重量％の共粉砕されたブレンド）。共粉砕された原薬化合物１をＨＧＣに充填して、２５ｍｇの投与量強度のＥＦ（３５．７３ｍｇ／単位組成物）を得た。

溶解装置（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞“Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ”で説明されているバスケット法）３９−ＮＦ ３４版中で溶解した原薬の量をＵＶ検出により決定し、下記の試験培地中での実験製剤（ＥＦ）ならびに製剤１（ＦＡ）および製剤２（ＦＢ）に関して溶解プロファイルを作成した：０．０１Ｎ ＨＣｌ；０．１Ｎ ＨＣｌ；酢酸緩衝液ｐＨ４．５；絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ；Ｋｌｅｉｎ Ｓ，２０１０）；および摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ；Ｋｌｅｉｎ Ｓ，２０１０）。この方法の概要を下記の表１０に示し、ＥＦ、ＦＡおよびＦＢに関する結果を図３、図４および図５にそれぞれ示す。酢酸緩衝液ｐＨ４．５中における１５、２５および５０ｍｇの用量強度の製剤Ｂカプセル剤の溶解プロファイルを図６に示す。これらの結果から、特に生物学的に適切なｐＨ４．５で、ＥＦと比較してＦＡおよびＦＢの溶解の速度および程度に関して溶解プロファイルの改善が実証される（実施例１１を参照されたい）。最初の時点での１５ｍｇおよび５０ｍｇと比較して、図６での２５ｍｇのわずかに遅い溶解プロファイルは、ゼラチン溶解およびカプセル開封の遅延から生じると理解される。

実施例１０：様々なメジアン細孔直径および累積細孔容積のブレンドで製造された製剤の溶解プロファイル
実験室規模の造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ １０Ｌ）を使用して、実施例７で既に説明したように、製剤Ｂ、２５ｍｇの化合物１の用量強度の６種の別々のバッチ（下記の表１１中のバッチ１〜６）を調製した。湿式造粒の最中に使用される水の百分率、インペラ速度および湿式造粒の継続時間は、下記の表１１に示すようにバッチの間で変化した。加えて、パイロット規模の造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ ７５Ｌ）を使用して、１５および５０ｍｇのそれぞれ１つのバッチ（それぞれバッチ７および８）を製造した。対応するパラメータも表１１に列挙する。

次いで、実施例９で説明されているように、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中でバスケット法を使用して、製剤Ｂバッチのそれぞれの溶解速度を測定した。メジアン細孔直径、累積細孔容積または累積細孔容積に関して、製剤Ｂバッチのブレンドの多孔性も、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ ３９−ＮＦ ３４）Ｃｈａｐｔｅｒ＜２６７＞“Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ｂｙ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ”に記載された方法論を使用して測定した。これらの測定結果を下記の表１２に記載する。６種の異なる２５ｍｇ製剤Ｂバッチの間の相対溶解プロファイルを図７に示す。

このデータから、湿式造粒中での３４％水の使用および５００ｒｐｍという高いインペラ速度により過剰造粒が引き起こされ、それによりブレンドの多孔性がより低くなることが実証される。このことは、２５ｍｇ用量強度の製剤Ｂのうちのバッチ１の比較的低い溶解プロファイルに反映されている。同様に、湿式造粒中での２８％水の使用、１４分間の造粒時間と共に高い５００ｒｐｍインペラ速度により、過剰造粒およびより低いブレンド多孔性が引き起こされる。このことは、バッチ２の比較的低い溶解プロファイルに反映されている。対照的に、２８％水の使用、３００ｒｐｍインペラ速度、および１４分間の造粒時間により過剰造粒が回避され、ブレンドの多孔度が改善され、バッチ３および４の場合に非常に増強された溶解プロファイルが得られた。さらに、２２％水の使用、２００ｒｐｍインペラ速度、および１８分または６分の造粒時間により、バッチ５および６の場合にブレンドの多孔性および溶解プロファイルがさらに改善された。

これらのデータから、ブレンドの多孔度は、化合物１製剤の溶解速度の決定において極めて重要な因子であることが実証される。

実施例１１：実験製剤ならびに製剤Ａおよび製剤Ｂの相対バイオアベイラビリティ
健康な成人男性対象における非盲検の無作為化単回用量クロスオーバーＰＫ研究で、原薬へのヒトインビボ曝露を試験し、化合物１の３種の異なる製剤の相対バイオアベイラビリティを評価した。

研究デザイン
これは、健康な成人男性対象における３種の異なる化合物１製剤の相対バイオアベイラビリティを評価するための、非盲検無作為化３期間単回投与クロスオーバー研究（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，３−ｐｅｒｉｏｄ，ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）であった。合計１６例の対象を、２つの処置配列：コホート１（８例の対象）またはコホート２（８例の対象）へと１：１の比で無作為化した。−２８日目から−２日目までスクリーニングを行なった。ベースライン１は−１日目に生じ、ベースライン２は２１日目であり、ベースライン３は４２日目であった。処置群の概要を下記の表１３に示す。

処置期間１では、１日目に
− コホート１の対象に化合物１ ＦＢ ５０ｍｇを投与し、
− コホート２の対象に化合物１ ＦＡ ５０ｍｇを投与し、
− その後、３週間の洗い流し期間（２日目〜２１日目）および２１日目のベースライン２を続けた。

処置期間２では、即ち２２日目に処置の順序を逆転させ、
− コホート１の対象に化合物１ ＦＡ ５０ｍｇを投与し、
− コホート２の対象に化合物１ ＦＢ ５０ｍｇと投与し、
− その後、３週間の洗い流し期間（２３日目〜４２日目）および４２日目のベースライン３を続けた。

処置期間２の終了時に、処置期間１および２で収集したデータに関して中間解析を実施し、処置期間３を続けた。

処置期間３では、コホート１およびコホート２を、２つの並行サブコホートに割り当てた。４３日目に、
− コホート１の対象を、化合物１ ＦＢ １０ｍｇ（４例の対象）または化合物１ ＥＦ ５０ｍｇ（４例の対象）のいずれかを投与するために割り当て、
− コホート２の対象を、化合物１ ＦＢ １０ｍｇ（４例の対象）または化合物１ ＥＦ ５０ｍｇ（４例の対象）のいずれかを投与するために割り当て、
− その後、３週間の評価期間（４４日目〜６３日目）を続けた。

相対バイオアベイラビリティ研究のデザインを図８に示す。

ＰＫ評価
薬物濃度測定
全ての血液サンプル（３ｍＬ）を、直接静脈穿刺により、または前腕の静脈に挿入された留置カテーテルにより採取した。特定の時点で、血液サンプルを、特異的抗凝固薬Ｋ_３ＥＤＴＡが入ったチューブに集めた。各血液チューブに採取した直後に、チューブ内容物を確実に混合するために、緩やかに数回反転させた。遠心分離するまで、チューブを、氷で囲まれた試験管ラック中において直立で保管した。採取から３０分以内に、サンプルを約２０００ｇで１０分にわたり３℃〜５℃で遠心分離した（または、チューブを処理直後に氷上に置いた場合には、サンプルを室温で遠心分離した）。遠心分離直後に、上清全体を、独自に標識を付した１．８ｍＬのポリプロピレンチューブに移した。このチューブを、固体二酸化炭素（ドライアイス）上で直ちに凍結させ、次いで、分析まで≦−６５℃で凍結を保持した。

凍結させた血漿サンプルを室温で解凍し、超音波処理した後に等分した。血漿サンプル２５μＬの体積（標準、ＱＣ、ブランク、研究サンプル）を、１．００ｍＬのＶ底９６四角ウェルプレートに移した。０．０２５％ＴＦＡを含みかつ６．００ｎｇ／ｍＬで［^１３Ｃ_２Ｄ_３］化合物１を含むアセトニトリル２２５μＬの体積、またはブランクサンプル用に０．０２５％ＴＦＡを含むアセトニトリル２２５μＬを各ウェルに添加した。このウェルプレートを振盪機上で１０００〜１５００ｒｐｍにて約５分にわたり混合し、次いで約１０℃で１０分にわたり５６５０ｇにて遠心分離した。最後に、プレートを、冷却したオートサンプラーに入れ、上清３μＬを、イオン化技術としてＥＳＩを使用するＭＥＭポジティブモードで、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。ヒト血漿０．０２５ｍＬを使用して、１．００ｎｇ／ｍＬ（ＬＬＯＱ）〜１０００ｎｇ／ｍＬ（ＵＬＯＱ）の範囲にわたり化合物１を定量した。

ＰＫ結果
相対バイオアベイラビリティ研究で試験した製剤の血漿ＰＫプロファイルを、図９および表１４に示す。製剤Ａおよび製剤Ｂは、類似のＡＵＣｉｎｆ値およびＣｍａｘ値により示されるように、バイオアベイラビリティに関して化合物１ ５０ｍｇの単一経口投与後に同等であった。ＥＦは、遅延したＴｍａｘ（５．０時間対４．０時間）を示したが、ＥＦ製剤の場合の化合物１の平均Ｃｍａｘおよび平均ＡＵＣｉｎｆは、製剤Ａおよび製剤Ｂに関して対応する値と比較して優位に低く、ＥＦの比較的低いバイオアベイラビリティを示した。ＥＦに関するより低いＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、製剤Ａおよび製剤Ｂと比較して観察されたｐＨ４．５でのＥＦのより遅いインビトロ溶解プロファイルと一致する（実施例９を参照されたい）。これらの結果から、製剤Ａおよび製剤Ｂの有意に改善されたバイオアベイラビリティ、ならびにｐＨ４．５の酢酸緩衝液溶解条件の生物学的関連性が実証される。

実施例１２：食物の影響の欠如を実証する最初のヒトでの研究
この研究は、健康な成人および高齢者の対象中で化合物１の安全性および耐容性ならびに薬物動態および薬力学を主に評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照の単回または複数回の上昇経口投与研究（ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｏｒａｌ ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ）であった。製剤Ａ ７５ｍｇを高脂肪食と一緒に投与した後におよび絶食条件下で、１０例の対象で食物の影響を研究した。化合物１の吸収速度は、高脂肪食と一緒に摂取した場合には、絶食状態での化合物１の摂取と比較して影響を受けず、なぜならば、Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ４．０４ｈおよび３．５０ｈであったからである。食物摂取によりＣｍａｘおよびＡＵＣ０−７２ｈがわずかに増加し、なぜならば、摂食／絶食の比の幾何平均はそれぞれ１．１１および１．１０であったからである。

実施例１３：単独で投与した場合での、および強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤イトラコナゾールまたは強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤リファンピシンと一緒に投与した場合での、化合物１の薬物動態のヒト研究
健康な志願者での薬物間相互作用（ＤＤＩ）研究において、化合物１のＰＫへの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール）および強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン）の影響を評価した。ＤＤＩ研究のデザインを図１０で概説する。イトラコナゾールは、２００ｍｇ ｑ．ｄ．の用量で、化合物１を単独で投与した場合と比較して、化合物１と一緒に投与した場合に、化合物１の平均ＡＵＣを２〜３倍に増加し、化合物１の平均Ｃｍａｘを２５％増加させた（表１５）。リファンピシンは、６００ｍｇ ｑ．ｄ．の用量で、化合物１と単独で投与した場合と比較して、化合物１と一緒に投与した場合に、化合物１の平均ＡＵＣを５〜６倍減少させ、化合物１の平均Ｃｍａｘを２．５倍減少させた（表１６）。まとめると、フェーズ１研究における化合物１曝露への強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤および強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の影響は、ＣＹＰ３Ａ４が化合物１の排除にとって非常に重要であること、および化合物１を含む製剤を投与する場合に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ３Ａ４誘導剤との共処置の影響を考慮する必要があることを示す。

処置および対象に関する影響が固定されたＡＮＯＶＡモデルを、各対数変換ＰＫパラメータに適合させた。結果を逆変換して、「調整された幾何平均」、「幾何平均の比」および「９０％ＣＩ」を得た。

処置および対象に関する影響が固定されたＡＮＯＶＡモデルを、各対数変換ＰＫパラメータに適合させた。結果を逆変換して、「調整された幾何平均」、「幾何平均の比」および「９０％ＣＩ」を得た。

参考文献
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本明細書で引用された全ての参考文献（例えば、科学刊行物または特許出願公報）は、各参考文献が全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれることが具体的にかつ個別に示されているのと同じ程度まで、その全体が参照によりおよび全ての目的のために本明細書に組み込まれる。

Claims (18)

1. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含み、かつ
   （ｉ）０．０３〜９μｍの細孔直径範囲での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも１μｍのメジアン細孔直径；
   （ｉｉ）０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも２００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積；または
   （ｉｉｉ）０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内での、水銀ポロシメトリーにより決定した少なくとも６００ｍｍ^３／ｇの累積細孔容積
   を有するブレンドを有する医薬組成物。
2. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む医薬組成物であって、ヒト対象への単回経口投与後に、ｎｇ／ｍＬで測定される前記原薬の血漿Ｃｍａｘ値は、前記医薬組成物が原薬１０ｍｇ以上または原薬５０ｍｇ以下を含む場合には、０．７の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量により定義される＋／−範囲内で、２．４の係数を乗じた、ｍｇでの原薬用量の関数である、医薬組成物。
3. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含み、かつＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞で説明されたバスケット装置法ならびに下記の試験パラメータ：
   溶解媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５；
   装置１：１００ｐｍ；
   全測定時間：６０分；および
   温度：３７±０．５℃
   を使用する１５分間溶解試験後に累積原薬放出の少なくとも４０％が観察される溶解プロファイルを有する医薬組成物。
4. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む医薬組成物であって、前記原薬は７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
5. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、および糖アルコールを含む医薬組成物。
6. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
   （ｉ）糖アルコール；
   （ｉｉ）デンプンまたはセルロース；および
   （ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
   を含む医薬組成物。
7. 前記糖アルコールはマンニトールである、請求項５または６に記載の医薬組成物。
8. 前記メジアン細孔直径は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で少なくとも１．４μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記累積細孔容積は、０．０３〜９μｍの細孔直径範囲内で少なくとも２２０ｍｍ^３／ｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記累積細孔容積は、０．００４〜１３０μｍの細孔直径範囲内で少なくとも７００ｍｍ^３／ｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
11. １５分後に、前記累積原薬放出の少なくとも６０％が観察される、請求項３に記載の医薬組成物。
12. （ｉ）原薬１から２５ｍｇ未満であって、前記原薬は、７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬；または
    （ｉｉ）原薬２５〜５０ｍｇであって、前記原薬は、１７重量／重量％超の量で前記医薬組成物中に存在する、原薬
    を含む請求項４に記載の医薬組成物。
13. （ｉ）マンニトール；
    （ｉｉ）セルロース；および
    （ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    を含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. （ｉ）マンニトール２５〜５０重量／重量％；
    （ｉｉ）セルロース１０〜６０重量／重量％；
    （ｉｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量／重量％；
    （ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜５重量／重量％；
    （ｖ）タルク０．１〜１重量／重量％；および
    （ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウム０．５〜３重量／重量％
    を含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記医薬組成物は原薬１５または５０ｍｇを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 前記原薬化合物１は結晶フォームＡであり、結晶フォームＡは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合に、少なくとも３つのピークが、１０．７、１４．８、１８．７、１９．５および２１．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．２° ２θである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 原薬Ｎ−（６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを含む医薬組成物の調製方法であって、前記原薬を糖アルコールと共粉砕する、方法。
18. 前記糖アルコールはマンニトールである、請求項１７に記載の方法。