JP2023022155A - S1P1レセプター関連障害における使用のための(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)の結晶性L-アルギニン塩 - Google Patents
S1P1レセプター関連障害における使用のための(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)の結晶性L-アルギニン塩 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】S1P1レセプター関連障害における使用の為の結晶性塩を提供すること。【解決手段】本発明は(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の特に新規結晶性自由板状晶癖又は形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製する為のプロセス並びにS1P1レセプター関連障害(例えばリンパ球に媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患及び障害、炎症性疾患及び障害(例えば急性及び慢性の炎症状態)、癌、並びに血管完全性において根底にある欠陥に特徴付けられるか又は病的であり得るような(例えば、症、腫瘍発生及びアテローム性動脈硬化症において起こり得るような)血管新生と関連する状態の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。【選択図】図1
Description
発明の分野
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の、特に、新規な結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、ならびにS1P1レセプター関連障害(例えば、リンパ球によって媒介される疾患および傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害(例えば、急性および慢性の炎症状態)、がん、ならびに血管完全性において根底にある欠陥によって特徴付けられるか、または病的な(例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような)血管新生と関連する状態の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の、特に、新規な結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、ならびにS1P1レセプター関連障害(例えば、リンパ球によって媒介される疾患および傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害(例えば、急性および慢性の炎症状態)、がん、ならびに血管完全性において根底にある欠陥によって特徴付けられるか、または病的な(例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような)血管新生と関連する状態の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
発明の背景
スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)レセプター1~5は、7回膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。これらレセプター(S1P1~S1P5といわれ、それぞれ、内皮分化遺伝子(EDG)レセプター-1、-5、-3、-6、および-8と以前は称されていた;Chunら, Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)は、スフィンゴシ
ン-1-ホスフェートによる結合を介して活性化され、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒性リン酸化によって生成される。S1P1レセプター、S1P4レセプター、およびS1P5レセプターは、Giを活性化するが、Gqを活性化しないのに対して、S1P2レセプターおよびS1P3レセプターは、GiおよびGqをともに活性化する。上記S1P3レセプター(しかしS1P1レセプターではない)は、細胞内カルシウムが増大するにつれてアゴニストに応答する。
スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)レセプター1~5は、7回膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。これらレセプター(S1P1~S1P5といわれ、それぞれ、内皮分化遺伝子(EDG)レセプター-1、-5、-3、-6、および-8と以前は称されていた;Chunら, Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)は、スフィンゴシ
ン-1-ホスフェートによる結合を介して活性化され、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒性リン酸化によって生成される。S1P1レセプター、S1P4レセプター、およびS1P5レセプターは、Giを活性化するが、Gqを活性化しないのに対して、S1P2レセプターおよびS1P3レセプターは、GiおよびGqをともに活性化する。上記S1P3レセプター(しかしS1P1レセプターではない)は、細胞内カルシウムが増大するにつれてアゴニストに応答する。
化合物(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)は、強力であり(EC50 cAMP、0.093nM(ヒト))かつ選択的であり(EC50 β-アレスチン、6.10nM(S1P1)、>10,000nM(S1P2)、>10,000nM(S1P3)、147nM(S1P4)、および24.4nM(S1P5))、そしてS1P1レセプターの経口的に利用可能な治験薬候補である。
前臨床試験において、化合物1は、以下の4つの異なる種において計算されたリンパ球低下IC50値を示した:0.101μM(マウス)、0.051μM(ラット)、0.058μM(イヌ)、および0.098μM(サル)。顕著なことには、その計算されたリンパ球低下IC50値は、全血漿濃度を反映し、ここで化合物1は、高度にタンパク質に結合される(97.8%ヒト、98.0%ラット)。化合物1は、多発性硬化症を模倣するマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて有効であることが示された。予防的には、化合物1は、25日目(そのときに投与を中止した)までにビヒクルと比較して疾患の開始および重篤度を妨げた。全ての処置群は、重篤な疾患の発生へと進んだ。化合物1の治療的投与もまた、試験した。処置を、18日目に開始した。そのときまでに、全ての動物は、重篤な疾患を発生させた。化合物1を、18日目から37日目まで
投与したところ、ビヒクルと比較して疾患を改善することを示し、フィンゴリモドで観察された効能に類似であった(すなわち、GILENYA(ジレニア)(登録商標)は、多発性硬化症の再発形態を有する患者の処置のために2010年9月に承認された)。同様に、化合物1は、コラーゲン誘導性関節炎(CIA)モデルにおいて有効であった。雌性Lewisラットにおける予防的経口投与は、毎日の経口投与後17日目に足関節直径の有意な減少を生じ、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで処置したラットにおいて観察されたものに類似であった。CIAラットの膝および足関節における組織学的パラメーターの改善も観察された。このことは、化合物1処置での関節炎の関節へのリンパ球侵入の阻害が、齧歯類におけるCIAを抑制することを示唆する。さらなる詳細は、以下において見出され得る:PCT出願、出願番号PCT/US2009/004265(2009年7月22日出願)(国際公開番号WO2010/011316);PCT出願、出願番号PCT/US2011/000153(2011年1月27日出願)(国際公開番号WO2011/094008);およびBuzard: D. J.,ら, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317;各々は、その全体において本明細書に参考として援用される。
投与したところ、ビヒクルと比較して疾患を改善することを示し、フィンゴリモドで観察された効能に類似であった(すなわち、GILENYA(ジレニア)(登録商標)は、多発性硬化症の再発形態を有する患者の処置のために2010年9月に承認された)。同様に、化合物1は、コラーゲン誘導性関節炎(CIA)モデルにおいて有効であった。雌性Lewisラットにおける予防的経口投与は、毎日の経口投与後17日目に足関節直径の有意な減少を生じ、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで処置したラットにおいて観察されたものに類似であった。CIAラットの膝および足関節における組織学的パラメーターの改善も観察された。このことは、化合物1処置での関節炎の関節へのリンパ球侵入の阻害が、齧歯類におけるCIAを抑制することを示唆する。さらなる詳細は、以下において見出され得る:PCT出願、出願番号PCT/US2009/004265(2009年7月22日出願)(国際公開番号WO2010/011316);PCT出願、出願番号PCT/US2011/000153(2011年1月27日出願)(国際公開番号WO2011/094008);およびBuzard: D. J.,ら, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317;各々は、その全体において本明細書に参考として援用される。
化合物1のL-アルギニン塩を、臨床評価のために選択した。無作為化二重盲検化プラセボ対照フェーズ1b臨床試験を行って、5つの異なる投与コホートにおいて化合物の1のL-アルギニン塩の複数用量漸増試験(multiple-ascending doses)の安全性、忍容性、薬力学、および薬物動態を評価した。合計50名の健康な志願者に化合物1のL-アルギニン塩を与え、10名の健康な志願者に、21日間プラセボを与えた。フェーズ1b臨床試験において、化合物1のL-アルギニン塩の投与は、69%までのベースラインからの平均的な減少とともに、血液中のリンパ球数低下に対する用量依存性効果を示した。リンパ球数は、平均して、投与を終えて1週間以内にベースラインへと回復した。
S1P1レセプター関連障害の処置において有用な化合物の要求がますます増大していることに鑑みて、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩は、重要な新たな化合物として浮かび上がってきた。
よって、化合物1のL-アルギニン塩およびこれに関連する結晶形態の調製のための新たなかつ効率的な方法が必要とされる。いくつかの改善がいまや、この点において発見された。これらの改善は、本明細書に記載される。
本願全体にわたる任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本願の先行技術であるという自白として解釈されるべきではない。
Chunら, Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002
Buzard: D. J.,ら, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317
発明の要旨
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の、特に、新規結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、およびS1P1レセプター関連障害(例えば、本明細書に記載されるもの)の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の、特に、新規結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、およびS1P1レセプター関連障害(例えば、本明細書に記載されるもの)の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
新規結晶性板状晶癖(本明細書で「自由板状晶癖」といわれる)の発見は、ある特定の有利な特性(例えば、改善されたプロセス内濾過、製剤化安定性および/または分解に対する安定性、より高い結晶化度、ならびにより低度の吸湿性(詳細に関しては実施例8を参照のこと)をもたらした。
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の調製のためのある特定のプロセスは、以前に記載された;WO2010/011316およびWO2011/094008を参照のこと。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR3は、C1-C6アルキルである)を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
a)式(IIa)の化合物:
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR3は、C1-C6アルキルである)を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)上記第1の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)上記懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
g)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
a)式(IIa)の化合物:
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)上記第1の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)上記懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
g)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インド
ール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)上記第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インド
ール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)上記第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
b)上記第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却し、続いて、上記第1の冷却温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加し、その後、第2の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程;
c)工程b)を必要に応じて1回または2回サイクルさせる工程;ならびに
d)上記懸濁物を第2の冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
b)上記第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却し、続いて、上記第1の冷却温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加し、その後、第2の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程;
c)工程b)を必要に応じて1回または2回サイクルさせる工程;ならびに
d)上記懸濁物を第2の冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)上記第1の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)上記懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を
形成する工程
を包含する。
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)上記第1の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)上記懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を
形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、この結晶性自由板状晶癖の化合物1の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物に関し、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2
,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(dynamic moisture sorption)(DMS)プロフィールを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関し、ここで上記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、個体においてS1P1レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の配合のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎から選択される。
本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
発明の詳細な説明
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。
語句「化合物1のL-アルギニン塩」とは、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸:
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。
語句「化合物1のL-アルギニン塩」とは、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸:
図を参照して語句「~に示されるとおりの」とは、図「に示されるとおりの」グラフデータによって特徴付けられる結晶形/形態に言及する。このようなデータとしては、例えば、粉末X線回折ディフラクトグラム、示差走査熱量測定トレース、および動的水分収着グラフが挙げられる。当業者は、データのこのようなグラフ表示が、例えば、当業者に周知である、機器応答におけるバリエーションならびにサンプル濃度および純度におけるバリエーションのような因子に起因して、ピーク相対強度およびピーク位置における小さなバリエーションを受けやすい可能性があることを理解する。にもかかわらず、当業者は、
本明細書中の図面におけるグラフデータと、未知の結晶形および/または形態(晶癖)について生成されたグラフデータとを容易に比較し得、この2セットのグラフデータが、同じ結晶形(もしくは形態)または2種の異なる結晶形(もしくは形態)を特徴付けているか否かを確認する。図「に示されるとおり」のグラフデータによって特徴付けられると本明細書でいわれる(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、従って、図との比較において、当業者に周知であるように、このような小さなバリエーションを有するグラフデータで特徴付けられる任意の形態を含むことが理解される。
本明細書中の図面におけるグラフデータと、未知の結晶形および/または形態(晶癖)について生成されたグラフデータとを容易に比較し得、この2セットのグラフデータが、同じ結晶形(もしくは形態)または2種の異なる結晶形(もしくは形態)を特徴付けているか否かを確認する。図「に示されるとおり」のグラフデータによって特徴付けられると本明細書でいわれる(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、従って、図との比較において、当業者に周知であるように、このような小さなバリエーションを有するグラフデータで特徴付けられる任意の形態を含むことが理解される。
用語「組成物」とは、少なくとも1種のさらなる成分と組み合わされた、化合物またはその塩(例えば、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩)に言及する。
用語「製剤化する」とは、本明細書で使用される場合、疾患の処置のために個体において使用するためのバルクの活性薬剤(すなわち、API)を薬物物質または薬物製品へと変換する工程であって、ここで「処置」および「個体」は、本明細書で記載されるものと同じ定義を有する工程に言及する。
語句「自由板状晶癖」とは、その結晶の長さおよび幅が同様でありかつその厚みより実質的に大きい、独立した実質的に平坦な結晶の一般的な形状であって、ここで上記板状が放射状クラスター(例えば、球晶)の一部ではないものをいう。その結晶の薄い特徴に起因して、語句「自由板状晶癖」が放射状クラスターまたは球晶がないかまたは実質的にない完全な板状、実質的に完全な板状、板状の断片/壊れた小片、およびこれらの混合物を包含することを認識する。
用語「球晶」および「放射状クラスター(radical cluster)」とは、直交偏光(crossed-polarized light)を使用して見た場合に十字形を示す、核生成部位の周りに放射状の様式でクラスター化される薄い板(plate)またはフレーク(flake)からなる晶癖をいう(代表的な球晶/放射状クラスターの顕微鏡写真に関しては、図1および図2を参照のこと)。代表的には、この放射状クラスターを構成する薄い板の長さは、10μm未満である。
晶癖の状況における用語「長さ」とは、接眼スケール(ocular scale)に対して平行に配向した粒子の縁部から縁部までの最長の寸法をいう。
晶癖の状況における用語「幅」とは、長さに対して直角で測定した粒子の最長の寸法をいう。
用語「個体」は、本明細書で使用される場合、任意の動物(哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類が挙げられ、最も好ましくは、ヒト)をいう。
用語「不活性雰囲気」とは、本明細書で使用される場合、酸素を実質的に含まない雰囲気をいう。不活性雰囲気の例としては、例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる。
用語「薬学的組成物」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1種の活性成分;
例えば、化合物1およびそのL-アルギニン塩を含む組成物をいい、それによって上記組成物は、哺乳動物(例えば、限定なく、ヒト)において特定の薬理学的転帰または本明細
書で記載されるとおりの疾患もしくは障害の処置に関する調査に従う。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。
例えば、化合物1およびそのL-アルギニン塩を含む組成物をいい、それによって上記組成物は、哺乳動物(例えば、限定なく、ヒト)において特定の薬理学的転帰または本明細
書で記載されるとおりの疾患もしくは障害の処置に関する調査に従う。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。
用語「処置」もしくは「処置する」とは、本明細書で使用される場合、以下のうちの1つまたは1つより多くを含む:
(1)疾患の予防(例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防);
(2)疾患の阻害(例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害(すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する);ならびに
(3)疾患の改善(例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善(すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状を好転させる)。
(1)疾患の予防(例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防);
(2)疾患の阻害(例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害(すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する);ならびに
(3)疾患の改善(例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善(すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状を好転させる)。
個体が処置を必要としているかどうかは、介護者(caregiver)(例えば、ヒトの場合、ナース・プラクティショナー、医師、医師助手、ナースなど;動物(非ヒト哺乳動物が挙げられる)の場合、獣医師)によってなされる、個体もしくは動物が処置を必要とするかもしくは処置から利益を受けるかという判断である。この判断は、介護者の経験の範囲にあるが、式1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物(例えば、化合物1のL-アルギニン塩)によって処置可能な疾患、状態もしくは障害の結果として上記個体もしくは動物が病気であるか、または病気になるかという認識を含む種々の要因に基づいて行われる。よって、化合物1ならびに/またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物(例えば、化合物1のL-アルギニン塩)は、防御的または防止的様式において使用され得るか;あるいは化合物1ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物(例えば、化合物1のL-アルギニン塩)は、疾患、状態、または障害を緩和する、阻害する、または改善するために使用され得る。
語句「水混和性貧溶媒」とは、本明細書で使用される場合、生成物(例えば、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩)の溶解性が制限される水溶性溶媒をいう。
化学基、部分またはラジカル
用語「C2-C4アルカノール」とは、-OH基に結合された2~4個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、2~3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、3~4個の炭素である。C2-C4アルカノールの例としては、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C2-C4アルカノール」とは、-OH基に結合された2~4個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、2~3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、3~4個の炭素である。C2-C4アルカノールの例としては、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1-C6アルキル」とは、1~6個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、1~5個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1~4個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1~3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1または2個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、neo-ペンチル、1-メチルブチル[すなわち、CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-メチルブチル[すなわち、CH2CH(CH3)CH2CH3]、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
明瞭さのために、別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識される。逆に言えば、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個に、もしくは任意の適した部分組み合わせにおいて提供され得る。さらに、本明細書に記載のこのような使用および医学的適応症を記載する上記実施形態に列挙される使用および医学的適応症の部分組み合わせはまた、使用および医学的適応症の各々およびあらゆる部分組み合わせが、本明細書で個々にかつ明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
本発明のある特定の方法
本明細書で記載されるのは、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状形態を、その対応する(R/S)-エチルエステルを(R)-酸へと酵素的加水分解し、続いて、WO2011/094008において以前に開示されたものと比較して改変されたL-アルギニン塩形成手順を使用し、化合物1のL-アルギニン塩を結晶性自由板状晶癖または形態として単離して、調製するための方法である。
本明細書で記載されるのは、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状形態を、その対応する(R/S)-エチルエステルを(R)-酸へと酵素的加水分解し、続いて、WO2011/094008において以前に開示されたものと比較して改変されたL-アルギニン塩形成手順を使用し、化合物1のL-アルギニン塩を結晶性自由板状晶癖または形態として単離して、調製するための方法である。
よって、本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR3は、C1-C6アルキルである)を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
a)式(IIa)の化合物:
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)上記第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)上記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を上記第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程a)-式(IIa)の化合物を加水分解する工程
いくつかの実施形態において、工程a)における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、R3は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。
いくつかの実施形態において、リパーゼは、Candida antarcticaリパーゼBである。いくつかの実施形態において、リパーゼは、固定化されたCandida antarcticaリパーゼBである。
いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、またはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、pH約6.0~約9.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、pH約7.0~約8.5においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、pH約7.3~約8.3においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、pH約7.8においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約0℃~約75℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約20℃~約65℃の温
度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約30℃~約55℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約35℃~約45℃の温度において行われる。
度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約30℃~約55℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約35℃~約45℃の温度において行われる。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約95%または約95%より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約98%または約98%より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約99%または約99%より大きいエナンチオマー過剰を有する。
工程b)-L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程
いくつかの実施形態において、工程b)における添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2-C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、および1-ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.95~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0である。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。
本発明の一局面は、L-アルギニンが固体として塩形成混合物に添加されることを可能にする。
いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、L-アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に30分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に1時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に2時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.98:0.94~約1.00:7.46:1.40の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:5.29:0.99~約1.00:7.15:1.35の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:5.60:1.05~約1.00:6.84:1.29の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:5.72:1.08~約1.00:6.72:1.26の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:5.85:1.10~約1.00:6.59:1.24の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:5.97:1.12~約1.00:6.47:1.22の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:6.10:1.15~約1.00:6.34:1.19の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水
を、約1.00:6.22:1.17の重量比で含む。
を、約1.00:6.22:1.17の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。
本発明の一局面は、L-アルギニンが塩形成混合物に水性溶液として添加されることを可能にする。
いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでL-アルギニンは、約50℃~約75℃の温度の約2.1M~約2.3M水性溶液の溶液である。いくつかの実施形態において、工程b)におけるL-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでL-アルギニンは、約55℃~約65℃の温度の約2.26M~約2.28M水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:4.98:0.94~約1.00:7.46:1.40である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:5.29:0.99~約1.00:7.15:1.35である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:5.60:1.05~約1.00:6.84:1.29である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:5.72:1.08~約1.00:6.72:1.26である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:5.85:1.10~約1.00:6.59:1.24である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:5.97:1.12~約1.00:6.47:1.22である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペ
ンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:6.10:1.15~約1.00:6.34:1.19である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:6.22:1.17である。
ンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:6.10:1.15~約1.00:6.34:1.19である。いくつかの実施形態において、工程b)においてL-アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oの重量比は、約1.00:6.22:1.17である。
いくつかの実施形態において、工程b)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程c)-第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約25℃~約45℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約50℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約60℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約70℃~約80℃である。
いくつかの実施形態において、第1の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程c)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程d)-水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2-C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、および1-ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程b)における水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.81~約1.00:7.86である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.15~約1.
00:7.51である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.28~約1.00:7.38である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.42~約1.00:7.24である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.56~約1.00:7.10である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.69~約1.00:6.97である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.83である。
00:7.51である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.28~約1.00:7.38である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.42~約1.00:7.24である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.56~約1.00:7.10である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.69~約1.00:6.97である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.83である。
いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約5.00時間~約10.00時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は。約6.75時間~約8.25時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約6.90時間~約8.10時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約7.05時間~約7.95時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約7.20時間~約7.80時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約7.35時間~約7.65時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程は、約7.50時間で添加を完了する速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加する工程の間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程c)において2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加した後に、上記方法は、第1の加熱温度を維持しながら、第2の混合物を形成する工程であって、ここでその第2の混合物は、懸濁物を形成する前に形成される工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却し、続いて、第2の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約8.80℃/時間~約14.40℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.35℃/時間~約13.80℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷
却温度へと冷却する工程は、約9.90℃/時間~約13.20℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10.45℃/時間~約12.60℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。
却温度へと冷却する工程は、約9.90℃/時間~約13.20℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10.45℃/時間~約12.60℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約22℃~約24℃である。
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、第2の加熱温度へと加熱する前に、少なくとも1時間維持される。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約65℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約70℃~約75℃である。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度へと加熱する工程の後に、上記第2の加熱温度は、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程d)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程e)-懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を冷却する工程は、約8.8℃/時間~約14.4℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を冷却する工程は、約9.4℃/時間~約13.8℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を冷却する工程は、約9.9℃/時間~約13.2℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を冷却する工程は、約10.5℃/時間~約12.6℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)において冷却した後に、懸濁物の温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、工程e)において冷却した後に、懸濁物の温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、工程e)において冷却した後に、懸濁物の温度は、約22℃~約24℃である。
いくつかの実施形態において、工程e)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロ
ペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
ペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.0℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、206.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、207.0℃~208.1℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約
0.2%重量未満を獲得する。本明細書で報告されるDMS特徴はまた、プラスまたはマイナス約0.15%重量の変化(すなわち、±0.15%重量の変化)で変動し得る。
0.2%重量未満を獲得する。本明細書で報告されるDMS特徴はまた、プラスまたはマイナス約0.15%重量の変化(すなわち、±0.15%重量の変化)で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.5面積%未満もしくは0.5面積%に等しい、アキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.3面積%未満もしくは0.3面積%に等しい、アキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.2面積%未満もしくは0.2面積%に等しい、アキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR3は、C1-C6アルキルである)を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程a)~e)に関連するとしてこれら方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程a)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
a)式(IIa)の化合物:
b)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
c)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱する工程;
d)2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
e)懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程a)~e)に関連するとしてこれら方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程a)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
本明細書で記載されるのはまた、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸から出発して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法である。
よって、本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程a)~d)に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程b)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程a)~d)に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程b)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
本発明の別の局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包
含する。工程a)~d)に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程b)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
a)L-アルギニンを、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、およびH2Oを含む塩形成混合物に添加して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の温度へと加熱する工程;
c)2-プロパノールの第1のさらなる量を第1の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;ならびに
d)上記懸濁物を冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包
含する。工程a)~d)に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る(例えば、工程b)~e)(前出)をそれぞれ参照のこと)。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)式(IIa)の化合物:
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR3は、C1-C6アルキルである)を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
g)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
g)上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程a)-式(IIa)の化合物を加水分解する工程
いくつかの実施形態において、工程a)における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a
)における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
)における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、Candida Antarctica リパーゼBである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化されたCandida Antarctica リパーゼBである。
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、もしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、上記式(IIa)の化合物は、
であり;
上記リパーゼは、固定化されたCandida Antarctica リパーゼBであり;そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
上記リパーゼは、固定化されたCandida Antarctica リパーゼBであり;そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約6.0~約9.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約6.9~約8.1においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約7.0~約8.5においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約7.3~約8.3においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、pH約7.8においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約0℃~約75℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約20℃~約65℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約30℃~約55℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約35℃~約45℃の温度において行われる。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を単離する工程をさらに包含
する。
する。
いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約95%または約95%より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約98%または約98%より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、約99%または約99%より大きいエナンチオマー過剰を有する。
いくつかの実施形態において、工程a)において加水分解する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、単離されない。
いくつかの実施形態において、工程a)において加水分解する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合に、少なくとも40%の量で存在する。いくつかの実施形態において、加水分解する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合に、少なくとも45%の量で存在する。
工程b)-第1の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程は、当業者にとって慣用的な任意の様式で行われ得ることは、理解される。
例示によれば、第1の混合物を形成する工程は、L-アルギニンと(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とを反応させることによってL-アルギニン塩を形成する工程;ならびにL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを混合する工程を包含し得る。
例示によれば、第1の混合物を形成する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒およびH2Oの混合物を
形成する工程;ならびにL-アルギニンと(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とを反応させて、第1の混合物を形成する工程を包含し得る。
形成する工程;ならびにL-アルギニンと(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とを反応させて、第1の混合物を形成する工程を包含し得る。
例示によれば、第1の混合物を形成する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および水混和性貧溶媒の混合物を形成する工程;ならびに水性スラリーまたは溶液としてのL-アルギニンと、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とを反応させて、第1の混合物を形成する工程を包含し得る。
例示によれば、第1の混合物を形成する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、水混和性貧溶媒およびL-アルギニンの混合物を形成する工程;ならびにH2Oを添加して、第1の混合物を形成する工程を包含し得る。
よって、いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、L-アルギニンおよびH2Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第1の混合物を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2-C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、および1-ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:3.0~約1.0:11.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:4.0~約1.0:10.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]イン
ドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:5.0~約1.0:9.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:6.0~約1.0:8.0の重量比で含む。
ドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:5.0~約1.0:9.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:6.0~約1.0:8.0の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.8~約1.0:1.2である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.9~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:1.01である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:0.97である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.95である。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:0.4~約1.0:2.3である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.6~約1.0:2.1である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:0.8~約1.0:1.9である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.0~約1.0:1.7である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.1~約1.0:1.6である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.2~約1.0:1.5である。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、L-アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約30分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約1時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約2時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:3.0:0.05~約1.0:11.0:1.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:4.0:0.1~約1.0:10.0:0.9の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:5.0:0.15~約1.0:9.0:0.8の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25~約1.0:8.0:0.7の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.98:0.94~約1.00:7.46:1.40、約1.00:5.29:0.99~約1.00:7.15:1.35、約1.00:5.60:1.05~約1.00:6.84:1.29、約1.00:5.72:1.08~約1.00:6.72:1.26、約1.00:5.85:1.10~約1.00:6.59:1.24、約1.00:5.97:1.12~約1.00:6.47:1.22、約1.00:6.10:1.15~約1.00:6.34:1.19、または約1.00:6.22:1.17の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間
の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでL-アルギニンは、約50℃~約75℃の温度の約2.1M~約2.3M水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)における第1の混合物を形成する工程は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程c)-第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約85℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約25℃~約45℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約50℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約60℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約79℃~約85℃である。
いくつかの実施形態において、H2Oの任意選択のな量は、第2の混合物に添加される。
いくつかの実施形態において、H2Oの任意選択の量が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約0.4~約2.3倍である。
いくつかの実施形態において、H2Oの任意選択の量が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.6~約1.0:2.1倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:0.8~約1.0:1.9倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.0~約1.0:1.7倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.1~約1.0:1.6倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.2~約1.0:1.5倍である。
いくつかの実施形態において、第2の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程c)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程d)-第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:4.70~約1.00:7.50である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.20~約1.00:7.00である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.70~約1.00:6.50である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.90~約1.00:6.30である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.95~約1.00:6.25である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.00~約1.00:6.20である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20、約1.00:5.81~約1.00:7.86、約1.00:6.15~約1.00:7.51、約1.00:6.28~約1.00:7.38、約1.00:6.42~約1.00:7.24、約1.00:6.56~約1.00:7.10、約1.00:6.69~約1.00:6.97、または約1.00:6.83である。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約5%~約15%は、第1の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約7%~約13%は、第1の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約8%~約12%は、第1の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約9%~約11%は、第1の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、濁った混合物を形成するために、第1の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、第2の時点の前に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、添加を約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、約1.00時間~約6.00時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、約1.00時間~約5.00時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、約1.00時間~約4.00時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、約1.00時間~約3.00時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点で、約1.00時間~約2.00時間で添加を完了させる速度において添加される。
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程d)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程e)-懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約8.80℃/時間~約14.40℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.35℃/時間~約13.80℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.90℃/時間~約13.20℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10.45℃/時間~約12.60℃/時
間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間~約11℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。
間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間~約11℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)における第1の冷却温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第1の冷却温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第1の冷却温度は、約22℃~約24℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第1の冷却温度は、約18℃~約22℃である。
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、第2の加熱温度へと加熱する前に少なくとも1時間維持される。
いくつかの実施形態において、工程e)における第2の加熱温度は、約65℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第2の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第2の加熱温度は、約70℃~約75℃である。いくつかの実施形態において、工程e)における第2の加熱温度は、約69℃~約73℃である。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度へと加熱する工程の後に、第2の加熱温度は、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程e)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、150rpmの撹拌速度で行われる。
工程f)-工程e)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程
工程e)を1回より多くサイクルさせる場合に、各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは、理解される。
2回サイクル
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)を2回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度(first heating cycling temperature)は、約55℃~約65℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、そして第2のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約
23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第2のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第2のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
3回サイクル
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)を3回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、そして第3のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第3のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度および第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を3回サイクルさせる工程包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
4回サイクル
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)を4回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第4のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第3のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、第4のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、第4のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり
、第1のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第3のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第4のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第4のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
、第1のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第3のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第4のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第4のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度、第2のサイクリング冷却温度、および第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)におけるサイクルさせる工程は、工程e)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程g)-懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約8.8℃/時間~約14.4℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約9.4℃/時間~約13.8℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約9.9℃/時間~約13.2℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約10.5℃/時間~約12.6℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)における懸濁物を冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程g)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、工程g)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、工程g)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約22℃~約24℃である。いくつかの実施形態において、工程g)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約18℃~約22℃である。
いくつかの実施形態において、工程g)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程g)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびL-アルギニン塩
の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか1つもしくは1つより多くを有する。例えば、いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.0℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、206.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、207.0℃~208.1℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得する。本明細書で報告されるDMS特徴はまた、プラスまたはマイナス約0.15%重量の変化(すなわち、±0.15%重量の変化)で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒド
ロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.5面積%未満もしくは0.5面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.3面積%未満もしくは0.3面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.2面積%未満もしくは0.2面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。
ロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.5面積%未満もしくは0.5面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.3面積%未満もしくは0.3面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.2面積%未満もしくは0.2面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適した、または吸入(inhalation)、吹送(insufflation)による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
異なる形態(例えば、球晶/放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない)から出発して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法もまた、本明細書で記載される。
よって、本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
b)第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却し、続いて、第1の冷却温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程、およびその後、第2の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程;
c)工程b)を必要に応じて1回もしくは2回サイクルさせる工程;ならびに
d)懸濁物を第2の冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル
-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
b)第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却し、続いて、第1の冷却温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程、およびその後、第2の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程;
c)工程b)を必要に応じて1回もしくは2回サイクルさせる工程;ならびに
d)懸濁物を第2の冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル
-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2-C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、および1-ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、工程a)における(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩は、球晶、放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物である。
いくつかの実施形態において、工程a)における(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩は、結晶性球晶晶癖または結晶性球晶晶癖を含む混合物である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程a)-第1の混合物を加熱する工程
いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:3.35:0.75~約1.00:5.03:1.13の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:3.56:0.80~約1.00:4.82:1.08の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:3.77:0.85~約1.00:4.61:1.03の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:3.85:0.86~約1.00:4.52:1.02の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:3.94:0.88~約1
.00:4.44:1.00の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.02:0.90~約1.00:4.36:0.98の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.11:0.92~約1.00:4.27:0.96の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.19:0.94の重量比で含む。
.00:4.44:1.00の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.02:0.90~約1.00:4.36:0.98の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.11:0.92~約1.00:4.27:0.96の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、2-プロパノール、および水を、約1.00:4.19:0.94の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、第1の混合物は、第1の加熱温度へと加熱する工程の前に約10℃~約30℃の温度にある。いくつかの実施形態において、第1の混合物は、第1の加熱温度へと加熱する工程の前に約15℃~約25℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約60℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約70℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約75℃~約80℃である。
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度へと加熱する工程の後に、第2の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程a)は、約50rpm~約250rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)は、約75rpm~約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程b)-第2の混合物を第1の冷却温度へと冷却する工程
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約50℃~約70℃である。いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約60℃~約70℃である。いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、約63℃~約67℃である。
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程は、約107.20g/分~約160.80g/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程は、約113.90g/分~約154.10g/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程は、約120.60g/分~約147.40g/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程は、約127.30g/分~約140.70g/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する工程は、約134g/分の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]
インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:0.98~約1.00:1.47である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.04~約1.00:1.41である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.10~約1.00:1.35である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.13~約1.00:1.32である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.15~約1.00:1.30である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.18~約1.00:1.27である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.20~約1.00:1.25である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.23である。
インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:0.98~約1.00:1.47である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.04~約1.00:1.41である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.10~約1.00:1.35である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.13~約1.00:1.32である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.15~約1.00:1.30である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.18~約1.00:1.27である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.20~約1.00:1.25である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:1.23である。
いくつかの実施形態において、2-プロパノールの第1のさらなる量を添加する工程の後に、第1の冷却温度は、第2の加熱温度へと加熱する工程の前に、少なくとも1時間維持される。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約65℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、約70℃~約75℃である。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度は、懸濁物を保持するための温度にある。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度へと加熱する工程の後に、第2の加熱温度は、懸濁物を保持しながら、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程b)は、約50rpm~約150rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)は、約70rpm~約110rpmの撹拌速度で行われる。
工程c)-工程b)をサイクルさせる工程
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、1回行われる。
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、1回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程b)に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、1回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程b)に関して使用されるものとは異なる;選択されるサイクルさせる条件はなお、工程b)に関して記載されるとおりの実施形態内にあることは理解される。。
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、2回行われる。
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、2回行われ、ここで第1のサイクルおよび第2のサイクルに関してサイクルさせる条件は、工程b)に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
いくつかの実施形態において、工程b)をサイクルさせる工程は、2回行われ、ここで第1のサイクル、第2のサイクル、または工程b)に関する条件のうちの少なくとも1つは、異なる;第1のサイクルおよび/もしくは第2のサイクルが互いに異なっているか、または上記サイクルのうちの一方または両方が工程b)とは異なっているかのいずれかであり、第1のサイクルおよび第2のサイクルに関して選択される条件の各々がなお、工程b)に関して本明細書で記載されるとおりの実施形態内であることが理解される。
工程d)-懸濁物を第2の冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、第2の冷却温度は、約50℃~約70℃である。いくつかの実施形態において、第2の冷却温度は、約60℃~約70℃である。いくつかの実施形態において、第2の冷却温度は、約63℃~約67℃である。
いくつかの実施形態において、第2の冷却温度は、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程d)は、約25rpm~約105rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約45rpm~約85rpmの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第2の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を第3の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第2の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約10℃~約30℃という第3の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、第2の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約15℃~約25℃という第3の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第2の冷却温度から第3の冷却温度への冷却速度は、約5℃/時間~約15℃/時間である。いくつかの実施形態において、第2の冷却温度から第3の冷却温度への冷却速度は、約8℃/時間~約12℃/時間である。いくつかの実施形態において、第2の冷却温度から第3の冷却温度への冷却速度は、約10℃/時間である。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.0℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、205.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、206.5℃~208.5℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分での示差走査熱量測定によって決定される場合、207.0℃~208.1℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得する。本明細書で報告されるDMS特徴はまた、プラスまたはマイナス約0.15%重量の変化(すなわち、±0.15%重量の変化)で変動し得る。
ヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得する。本明細書で報告されるDMS特徴はまた、プラスまたはマイナス約0.15%重量の変化(すなわち、±0.15%重量の変化)で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.5面積%未満もしくは0.5面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.3面積%未満もしくは0.3面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、0.2面積%未満もしくは0.2面積%に等しいアキラルHPLCによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
工程a)-第1の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程は、当業者に慣用的な任意の様式において行われ得る(例えば、前出で記載される例)ことは理解される。
いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、L-アルギニンおよびH2Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第1の混合物を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2-C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、および1-ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:3.0~約1.0:11.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを約1.0:4.0~約1.0:10.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:5.0~約1.0:9.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:6.0~約1.0:8.0の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.8~約1.0:1.2である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.9~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:1.01である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:0.97である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.95である。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:0.4~約1.0:2.3である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.6~約1.0:2.1である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:0.8~約1.0:1.9である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.0~約1.0:1.7である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.1~約1.0:1.6である。いくつかの実施形態において、L-アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.2~約1.0:1.5である。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、L-アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約30分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約1時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、L-アルギニンを固体として塩形成混合物に約2時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:3.0:0.05~約1.0:11.0:1.0の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:4.0:0.1~約1.0:10.0:0.9の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:5.0:0.15~約1.0:9.0:0.8の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25~約1.0:8.0:0.7の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約15℃~約83℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約80℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約20℃~約40℃の温度にある。いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、L-アルギニンを添加する工程は、L-アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでL-アルギニンは、約50℃~約75
℃の温度の約2.1M~約2.3M水性溶液の溶液である。
℃の温度の約2.1M~約2.3M水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程a)における第1の混合物を形成する工程は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程b)-第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約85℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約20℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約25℃~約45℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約50℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約60℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、約79℃~約85℃である。
いくつかの実施形態において、H2Oの選択的な量は、第2の混合物に添加される。
いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約0.4~約2.3倍である。
いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.6~約1.0:2.1倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:0.8~約1.0:1.9倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.0~約1.0:1.7倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.1~約1.0:1.6倍である。いくつかの実施形態において、水が第2の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第1の混合物を形成するにあたってもともと添加されるL-アルギニンの重量の約1.0:1.2~約1.0:1.5倍である。
いくつかの実施形態において、第2の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程b)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程b)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程c)-第1の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリ
フルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20である。
フルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:4.70~約1.00:7.50である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.20~約1.00:7.00である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.70~約1.00:6.50である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.90~約1.00:6.30である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.95~約1.00:6.25である。いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:6.00~約1.00:6.20である。
いくつかの実施形態において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩:2-プロパノールの第1のさらなる量の重量比は、約1.00:5.46~約1.00:8.20、約1.00:5.81~約1.00:7.86、約1.00:6.15~約1.00:7.51、約1.00:6.28~約1.00:7.38、約1.00:6.42~約1.00:7.24、約1.00:6.56~約1.00:7.10、約1.00:6.69~約1.00:6.97、または約1.00:6.83である。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される。.
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約5%~約15%は、第1の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約7%~約13%は、第1の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約8%~約12%は、第1の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量のうちの約9%~約11%は、第1の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する。
いくつかの実施形態において、第2の時点の前に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される.
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間~約6.00時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間~約5.00時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間~約4.00時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間~約3.00時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第2の時点において、約1.00時間~約2.00時間で添加を完了する速度で添加される。
いくつかの実施形態において、第1の加熱温度は、2-プロパノールの第1のさらなる量を第2の混合物に添加する間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程c)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程c)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程d)-懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約8.80℃/時間~約14.40℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.35℃/時間~約13.80℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.90℃/時間~約13.20℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10.45℃/時間~約12.60℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間~約11℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)における懸濁物を第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程d)における第1の冷却温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第1の冷却温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第1の冷却温度は、約22℃~約24℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第1の冷却温度は、約18℃~約22℃である。
いくつかの実施形態において、第1の冷却温度は、第2の加熱温度へと加熱する前に、
少なくとも1時間維持される。
少なくとも1時間維持される。
いくつかの実施形態において、工程d)における第2の加熱温度は、約65℃~約83℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第2の加熱温度は、約70℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第2の加熱温度は、約70℃~約75℃である。いくつかの実施形態において、工程d)における第2の加熱温度は、約69℃~約73℃である。
いくつかの実施形態において、第2の加熱温度へと加熱する工程の後に、第2の加熱温度は、少なくとも30分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程d)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程d)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程e)-工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程
工程d)を1回より多くサイクルさせる場合、各サイクルにおける第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは理解される。
2サイクル
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を2回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を2回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程d)を2回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、そして第2のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第2のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を2回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと
冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を2回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
3回サイクル
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を3回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を3回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程d)を3回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度を加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、そして第3のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第3のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度および第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を3回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を3回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷
却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を3回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
4回サイクル
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を4回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を4回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程d)を4回サイクルさせる工程は、懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第4のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、第3のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、第4のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、そして第4のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第1のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第2のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第2のサイクリング加熱温度は、約69℃~約73℃であり、第3のサイクリング冷却温度は、約19℃~約23℃であり、第3のサイクリング加熱温度は、約58℃~約62℃であり、第4のサイクリング冷却温度は、約29℃~約33℃であり、そして第4のサイクリング加熱温度は、約48℃~約52℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度、第2のサイクリング冷却温度、および第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間~約15.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約11.0℃/時間~約14.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.0℃/時間~約13.0℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約12.5℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)におけるサイクルさせる工程は、工程d)を4回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第4のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約9.5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程e)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程e)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
工程f)-懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約7.5℃/時間~約12.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約8.5℃/時間~約11.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約9.
5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
5℃/時間~約10.5℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約10.0℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約8.8℃/時間~約14.4℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約9.4℃/時間~約13.8℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約9.9℃/時間~約13.2℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約10.5℃/時間~約12.6℃/時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)における懸濁物を冷却する工程は、約10℃/時間~約12℃/時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程f)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約15℃~約40℃である。いくつかの実施形態において、工程f)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約20℃~約30℃である。いくつかの実施形態において、工程f)において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約22℃~約24℃である。いくつかの実施形態において、工程f)において冷却する工程の後に、上記懸濁物の温度は、約18℃~約22℃である。
いくつかの実施形態において、工程f)は、約100rpm~約200rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)は、約125rpm~約175rpmの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程f)は、約150rpmの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか1つもしくは1つより多くを有する。
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)
酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩結晶性自由板状晶癖を含む組成物。
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
結晶板状晶癖または形態
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の、特に、結晶性自由板状晶癖または形態および結晶性自由板状晶癖の調製において有用なプロセスに関する。上記板状は、本明細書で記載されるとおりの新規合成法から発見され、薄い六角形様の板(板のうちの2つの対向する辺が他方の辺より長い(すなわち、細長い六角形の板))であることが示された。しかし、板の薄い特徴に起因して、完全には壊れていない板が希に認められる。代わりに、一般に観察されるものは、薄い六角形様の板の大小の壊れた小片である。図5Bは、細長い六角形を有する実質的に無傷/完全な自由板状を強調するために輪郭を付加するように改変した図5Aのコピーを示す。顕微鏡法が2種の晶癖または形態を区別するためにより有用な技術のうちの1つであることは、当業者によって理解される。これは、2種もしくは2種より多くの形態が、化合物1のL-アルギニン塩ではよくあることであるように、同じまたは実質的に同じ結晶相(crystal phase)と関連する場合に特に有用である。以前に調製された晶癖(すなわち、WO2011/094008および実施例2(後出))および本明細書で記載されるとおりに調製された晶癖(すなわち、図19、球晶と板状との間のPXRD重ね合わせを参照のこと)のPXRDパターンを比較すると、その2つのPXRDパターンが同じまたは実質的に同じであるので、その2つの晶癖が同じ結晶相を表すことが観察された。その2種の晶癖は、同じまたは実質的に同じPXRDパターンを明らかにしたが、より高度の結晶化度が、実質的により高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連バックグラウンド散乱(すなわち、低い非晶質ハロー寄与)によって、図19において示されるとおりの晶癖に関して観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製がピーク強度およびサンプル関連バックグラウンド散乱に影響を及ぼし得るので、ならびに2種の晶癖が同じ結晶相を共有するので、PXRDは、2種の晶癖間を区別するために最も適した試験法と考えられることはないと思われる。しかし、PXRDは、2種の晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかを決定することを可能にする。異なる晶癖を決定するためには、顕微鏡法は、より有用な方法のうちの1つである。よって、当業者は、本明細書で記載されるプロセスによって調製される晶癖に関する顕微鏡写真を検討し得、その晶癖が自由板状または壊れた自由板状から生じる小片であって、いくつかの他の晶癖(例えば、当該分野で以前に調製されたもの)ではなかったことを容易に認識する。同様に、2枚の顕微鏡写真(例えば、図1(球晶)および図5A(自由板状))の単純な検査によって、それらが異なる晶癖であることが容易に確認され得る。
本発明は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の、特に、結晶性自由板状晶癖または形態および結晶性自由板状晶癖の調製において有用なプロセスに関する。上記板状は、本明細書で記載されるとおりの新規合成法から発見され、薄い六角形様の板(板のうちの2つの対向する辺が他方の辺より長い(すなわち、細長い六角形の板))であることが示された。しかし、板の薄い特徴に起因して、完全には壊れていない板が希に認められる。代わりに、一般に観察されるものは、薄い六角形様の板の大小の壊れた小片である。図5Bは、細長い六角形を有する実質的に無傷/完全な自由板状を強調するために輪郭を付加するように改変した図5Aのコピーを示す。顕微鏡法が2種の晶癖または形態を区別するためにより有用な技術のうちの1つであることは、当業者によって理解される。これは、2種もしくは2種より多くの形態が、化合物1のL-アルギニン塩ではよくあることであるように、同じまたは実質的に同じ結晶相(crystal phase)と関連する場合に特に有用である。以前に調製された晶癖(すなわち、WO2011/094008および実施例2(後出))および本明細書で記載されるとおりに調製された晶癖(すなわち、図19、球晶と板状との間のPXRD重ね合わせを参照のこと)のPXRDパターンを比較すると、その2つのPXRDパターンが同じまたは実質的に同じであるので、その2つの晶癖が同じ結晶相を表すことが観察された。その2種の晶癖は、同じまたは実質的に同じPXRDパターンを明らかにしたが、より高度の結晶化度が、実質的により高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連バックグラウンド散乱(すなわち、低い非晶質ハロー寄与)によって、図19において示されるとおりの晶癖に関して観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製がピーク強度およびサンプル関連バックグラウンド散乱に影響を及ぼし得るので、ならびに2種の晶癖が同じ結晶相を共有するので、PXRDは、2種の晶癖間を区別するために最も適した試験法と考えられることはないと思われる。しかし、PXRDは、2種の晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかを決定することを可能にする。異なる晶癖を決定するためには、顕微鏡法は、より有用な方法のうちの1つである。よって、当業者は、本明細書で記載されるプロセスによって調製される晶癖に関する顕微鏡写真を検討し得、その晶癖が自由板状または壊れた自由板状から生じる小片であって、いくつかの他の晶癖(例えば、当該分野で以前に調製されたもの)ではなかったことを容易に認識する。同様に、2枚の顕微鏡写真(例えば、図1(球晶)および図5A(自由板状))の単純な検査によって、それらが異なる晶癖であることが容易に確認され得る。
本明細書で記載される技術に加えて、比表面はまた、本発明の自由板状を特徴付けするために使用され得る。よって、本発明で開示される比表面積値は、BET(Brunauer, EmmettおよびTeller)理論(これは、ガス分子についての物理的吸着を測定することによって固体の表面積の計算に関して当該分野で公知の十分に受容された理論である)に基づく比表面積分析技術によって得られている(Brunauer, S.; Emmett, P. H.; and Teller, E.; J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309を参照のこと)。特に、本発明で測定された比表面積値は、77.3Kにおいて、範囲0.05~0.3(P/P0)内の種々の相対圧力(P/P0)で固体の秤量した量によって吸着される窒素ガス分子の量を測定することによって得られるBET表面積プロットから計算されている。ガス分子の吸着の測定を、MicromeriticsTM TriStar II BET表面分析器によって行ったところ、以下の実施例14で示されるとおりの特徴を有した。すなわち、窒素ガスを、吸着測定のために使用した。各分析のためのサンプルを、25℃で960分間、真空(すなわち、100mm/Hg)下で脱気した。窒素吸着の決定を、約0.05~約0.30の範囲内で十分に分散させた11種の相対圧力(P/P0)(すなわち、約738mmHg~約743mmHgの範囲に及ぶ測定の時点での飽和圧力に対して約36mmHg~約223mmHgの範囲の11種の絶対圧力)において、77.3Kで測定した。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の新規結晶性板状形態に関する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキ
ャン速度10℃/分において補外開始温度206.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.0℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。
ャン速度10℃/分において補外開始温度206.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.0℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得する。
本発明の一局面は、約0.05m2/g、約0.1m2/g、約0.15m2/g、約0.2m2/g、約0.25m2/g、約0.3m2/g、約0.35m2/g、約0.4m2/g、約0.45m2/g、約0.5m2/g、約0.55m2/g、約0.6m2/g、約0.65m2/g、または約0.7m2/g~約2.0m2/g、約2.5m2/g、約3.0m2/g、約3.5m2/g、約4.0m2/g、約4.5m2/g、約5.0m2/g、約5.5m2/g、約6.0m2/g、約6.5m2/g、約7.0m2/g、約7.5m2/g、約8.0m2/g、約8.5m2/g、約9.0m2/g、または約9.5m2/gのBET比表面積を有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.1m2/g~約5.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.1m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.3m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.5m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.3m2/g~約3.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.4m2/g~約2.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.5m2/g~約1.8m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約0.6m2/g~約1.6m2/gのBET比表面積を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う
吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;および/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う
吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;および/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;ならびに/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;および/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.1m2/g~約5.0m2/gのBET比表面積
を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.1m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
1)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;および/または
2)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.1m2/g~約5.0m2/gのBET比表面積
を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.1m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.3m2/g~約3.0m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.3m2/g~約3.0m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.4m2/g~約2.0m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.4m2/g~約2.0m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.5m2/g~約1.8m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.5m2/g~約1.8m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけ
るピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約1.6m2/gのBET比表面積
を有する。
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけ
るピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.1℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g~約1.6m2/gのBET比表面積
を有する。
本発明の一局面は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度206.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度10℃/分において補外開始温度207.0℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図6~10のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示
差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィールを有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、90%RHで約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、約0.1m2/g~約5.0m2/gのBET比表面積を有する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.1m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.3m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.5m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.6m2/g~約4.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.3m2/g~約3.0m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.4m2/g~約2.0m2/gのBET比表面積を有
する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.5m2/g~約1.8m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.6m2/g~約1.6m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.5m2/g~約1.8m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約0.6m2/g~約1.6m2/gのBET比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、および28.8°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する。
適応症
上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニストは、リンパ球減少症(末梢リンパ球減少(PLL)ともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織(リンパ節およびパイエル板)におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う(Rosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、T細胞上の上記S1P1レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズム(それによって、S1Pがリンパ節からT細胞を外に移動させる能力が、低下させられる)およびリンパ節内皮上の上記S1P1レセプターの持続性のアゴニズム(その結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大する)の結果であると考えられる(Matloubianら,Nature,427:355-360,2004;Baumrukerら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007)。上記S1P1レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分であり(Sannaら,J Biol Chem.,279:13839-13848,2004)、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こる(Brinkmannら,Transplantation,72:764-769,2001;Brinkmannら,Transplant Proc.,33:530-531,2001)ことが報告された。
上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニストは、リンパ球減少症(末梢リンパ球減少(PLL)ともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織(リンパ節およびパイエル板)におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う(Rosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、T細胞上の上記S1P1レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズム(それによって、S1Pがリンパ節からT細胞を外に移動させる能力が、低下させられる)およびリンパ節内皮上の上記S1P1レセプターの持続性のアゴニズム(その結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大する)の結果であると考えられる(Matloubianら,Nature,427:355-360,2004;Baumrukerら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007)。上記S1P1レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分であり(Sannaら,J Biol Chem.,279:13839-13848,2004)、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こる(Brinkmannら,Transplantation,72:764-769,2001;Brinkmannら,Transplant Proc.,33:530-531,2001)ことが報告された。
内皮S1P1レセプターのアゴニズムが血管完全性を促進することにおいてより広い役割を有するということは、マウス皮膚および肺における毛細管完全性に上記S1P1レセプターが関与するという研究によって裏付けられる(Sannaら,Nat Chem Biol.,2:434-441,2006)。血管完全性は、炎症プロセス(例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し得るような)によって損なわれ得、それにより、急性肺傷害もしくは呼吸窮迫症候群がもたらされる(Johan Groeneveld,Vascul.Pharmacol.,39:247-256,2003)。
上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有する例示的なS1Pレセプターアゴニストは、FTY720であり、これは再発性多発性硬化症を処置するための、201
0年9月にGilenya(ジレニア)(登録商標)(フィンゴリモド)としてFDAに承認された免疫抑制剤である(Martiniら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007)。FTY720は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する;そのリン酸化された誘導体は、S1P1、S1P3、S1P4、およびS1P5レセプター(しかしS1P2レセプターではない)のアゴニストである(Chiba,Pharmacology & Therapeutics,108:308-319,2005)。FTY720は、リンパ球減少症(末梢リンパ球減少(PLL)ともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織(リンパ節およびパイエル板)におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う(Rosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。
0年9月にGilenya(ジレニア)(登録商標)(フィンゴリモド)としてFDAに承認された免疫抑制剤である(Martiniら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007)。FTY720は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する;そのリン酸化された誘導体は、S1P1、S1P3、S1P4、およびS1P5レセプター(しかしS1P2レセプターではない)のアゴニストである(Chiba,Pharmacology & Therapeutics,108:308-319,2005)。FTY720は、リンパ球減少症(末梢リンパ球減少(PLL)ともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織(リンパ節およびパイエル板)におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う(Rosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。
FTY720は、少なくとも以下において治療効力を有すると報告された:自己免疫心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル(Kiyabayashiら,J.Cardiovasc.Pharmacol.,35:410-416,2000;Miyamotoら,J.Am.Coll.Cardiol.,37:1713-1718,2001);大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル(Mizushimaら,Inflamm.Bowel Dis.,10:182-192,2004;Deguchiら,Oncology Reports,16:699-703,2006;Fujiiら,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,291:G267-G274,2006;Danielら,J.Immunol.,178:2458-2468,2007);進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル(Martiniら,Am.J.Physiol.Renal Physiol.,292:F1761-F1770,2007);喘息のマウスモデル(S1P1レセプターアゴニストSEW2871を使用する研究に基づいた上記S1P1レセプターを主に介していると示唆される)(Idzkoら,J.Clin.Invest.,116:2935-2944,2006);気道炎症および気管支過敏反応性の誘発のマウスモデル(Sawickaら,J.Immunol.,171;6206-6214,2003);アトピー性皮膚炎のマウスモデル(Kohnoら,Biol.Pharm.Bull.,27:1392-1396,2004);虚血再灌流傷害のマウスモデル(Kaudelら,Transplant.Proc,39:499-502,2007);全身性エリテマトーデス(SLE)のマウスモデル(Okazakiら,J.Rheumatol.,29:707-716,2002;Herzingerら,Am.J.Clin.Dermatol.,8:329-336,2007);関節リウマチのラットモデル(Matsuuraら,Int.J.Immunopharmacol.,22:323-331,2000;Matsuuraら,Inflamm.Res.,49:404-410,2000);自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデル(Kuroseら,Exp.Eye Res.,70:7-15,2000);I型糖尿病のマウスモデル(Fuら,Transplantation,73:1425-1430,2002;Makiら,Transplantation,74:1684-1686,2002;Yangら,Clinical Immunology,107:30-35,2003;Makiら,Transplantation,79:1051-1055,2005);アテローム性動脈硬化症のマウスモデル(Noferら,Circulation,115:501-508,2007;Keulら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:607-613,2007);外傷性脳傷害(TBI)後の脳炎症反応のラットモデル(Zhangら,J.Cell.Mol.Med.,11:307-314,2007);ならびに移植片冠動脈病(graft coronar
y artery disease)および移植片対宿主病(GVHD)のマウスモデル(Hwangら,Circulation,100:1322-1329,1999;Taylorら,Blood,110:3480-3488,2007)。インビトロの結果は、FTY720が、β-アミロイド関連炎症性疾患(アルツハイマー病を含む)に対して治療効力を有し得ることを示唆する(Kaneiderら,FASEB J.,18:309-311,2004)。KRP-203(上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニスト)は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告された(Ogawaら,BBRC,361:621-628,2007)。上記S1P1レセプターアゴニストであるSEW2871を使用したところ、内皮S1P1レセプターのアゴニズムは、I型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球/内皮相互作用を妨げ(Whetzelら,Circ.Res.,99:731-739,2006)、TNFα媒介性単球/内皮相互作用に対して血管系を防御する(Bolickら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005)ことが示された。
y artery disease)および移植片対宿主病(GVHD)のマウスモデル(Hwangら,Circulation,100:1322-1329,1999;Taylorら,Blood,110:3480-3488,2007)。インビトロの結果は、FTY720が、β-アミロイド関連炎症性疾患(アルツハイマー病を含む)に対して治療効力を有し得ることを示唆する(Kaneiderら,FASEB J.,18:309-311,2004)。KRP-203(上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニスト)は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告された(Ogawaら,BBRC,361:621-628,2007)。上記S1P1レセプターアゴニストであるSEW2871を使用したところ、内皮S1P1レセプターのアゴニズムは、I型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球/内皮相互作用を妨げ(Whetzelら,Circ.Res.,99:731-739,2006)、TNFα媒介性単球/内皮相互作用に対して血管系を防御する(Bolickら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005)ことが示された。
さらに、FTY720は、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)(これは、ヒト多発性硬化症のモデルである)において治療効力を有すると報告された(Brinkmannら,J.Biol.Chem.,277:21453-21457,2002;Fujinoら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305:70-77,2003;Webbら,J.Neuroimmunol.,153:108-121,2004;Rauschら,J.Magn.Reson.Imaging,20:16-24,2004;Kataokaら,Cellular & Molecular Immunology,2:439-448,2005;Brinkmannら,Pharmacology & Therapeutics,115:84-105,2007;Baumrukerら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Balatoniら,Brain Research Bulletin,74:307-316,2007)。さらに、FTY720は、臨床試験において多発性硬化症に対する治療効力を有することが見いだされた。再発-軽快する多発性硬化症についてのフェイズII臨床試験において、FTY720は、磁気共鳴画像化法(MRI)によって検出される病変の数および多発性硬化症を有する患者における臨床的疾患活性を低下させることがわかった(Kapposら,N.Engl.J.Med.,355:1124-1140,2006;Martiniら,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007;Zhangら,Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,7:845-850,2007;Brinkmann,Pharmacology & Therapeutics,115:84-105,2007)。FTY720は、現在、軽快-再発する多発性硬化症のフェイズIII試験中である(Brinkmann,Pharmacology & Therapeutics,115:84-105,2007;Baumrukerら,Expert.Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Devら,Pharmacology and
Therapeutics,117:77-93,2008)。
Therapeutics,117:77-93,2008)。
FTY720はまた、抗ウイルス活性を有すると報告された。具体的データは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)マウスモデルにおいて示された。ここで上記マウスは、LCMVのArmstrong株もしくはクローン13株のいずれかに感染させた(Premenko-Lanierら,Nature,454,894,2008)。
FTY720はまた、Francisella tularensisに感染した樹状細胞の、縦隔リンパ節への移動を損ない、それによって、縦隔リンパ節の細菌コロニー形成を低下させると報告された。Francisella tularensisは、野兎
病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連する(E.Bar-Haimら,PLoS Pathog 4(11):e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。
病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連する(E.Bar-Haimら,PLoS Pathog 4(11):e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。
短期間の高用量FTY720が、実験的自己免疫性ぶどう膜炎において眼の浸潤を急激に低下させることが、報告された。眼の炎症の初期段階において与えられる場合、FTY720は、網膜損傷を迅速に妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるのみならず、既存の浸潤をも低下させることが報告された(Raveneyら,Arch.Ophthalmol.126(10),1390,2008)。
FTY720での処置は、骨表面に結合した成熟破骨細胞の数を低下させることによって、マウスにおける卵巣切除術誘導性の骨粗鬆症を軽減することが報告された。そのデータは、S1Pが、破骨細胞前駆体の移動行動を制御し、骨ミネラルホメオスタシスをダイナミックに調節するという証拠を提供した(Ishiiら,Nature,458(7237),524-528,2009)。
上記S1P1レセプターのアゴニズムは、希突起膠細胞前駆細胞の生存の増強に関与した。希突起膠細胞前駆細胞の生存は、再髄鞘形成プロセスの必要とされる構成要素である。多発性硬化症病変の再髄鞘形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる(Mironら,Ann.Neurol.,63:61-71,2008;Coelhoら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,323:626-635,2007;Devら,Pharmacology and Therapeutics,117:77-93,2008)。上記S1P1レセプターは、血小板由来増殖因子(PDGF)誘導性希突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂生起において役割を果たすこともまた、示された(Jungら,Glia,55:1656-1667,2007)。
上記S1P1レセプターのアゴニズムはまた、中枢神経系(CNS)の損傷領域に向かう神経幹細胞の移動を媒介すると報告された(脊髄損傷のラットモデルにおけるもの(Kimuraら,Stem Cells,25:115-124,2007)を含む)。
上記S1P1レセプターのアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており(Sauerら,J.Biol.Chem.,279:38471-38479,2004)、それは、S1Pがケラチノサイト増殖を阻害するという報告(Kimら,Cell Signal,16:89-95,2004)と一致していた。毛包への入り口におけるケラチノサイトの過剰増殖(次いで、これはブロックされ得る)および関連炎症は、座瘡の顕著な病原因子である(Koreckら,Dermatology,206:96-105,2003;Webster,Cutis,76:4-7,2005)。
FTY720は、病的な血管新生(例えば、腫瘍発生において起こり得るようなもの)を阻害することにおいて治療効力を有すると報告された。FTY720による血管新生の阻害は、上記S1P1レセプターのアゴニズムに伴うと考えられる(Ooら,J.Biol.Chem.,282;9082-9089,2007;Schmidら,J.Cell Biochem.,101:259-270,2007)。FTY720は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害することに対する治療効力を有すると報告された(LaMontagneら,Cancer Res.,66:221-231,2006)。FTY720は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有すると報告された(Leeら,Clin.Cancer Res.,11:84588466,2005)。
マウスへのFTY720の経口投与は、VEGF誘導性血管透過性(血管新生、炎症、
および病的状態(例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖)と関連した重要なプロセス)を強力にブロックすると報告された(T Sanchezら,J.Biol.Chem.,278(47),47281-47290,2003)。
および病的状態(例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖)と関連した重要なプロセス)を強力にブロックすると報告された(T Sanchezら,J.Biol.Chem.,278(47),47281-47290,2003)。
FTY720は、単独治療として、および古典的免疫抑制剤(シクロスポリンA、FK506およびRAD(mTORインヒビター)が挙げられる)との相乗作用的組み合わせの両方で、移植片拒絶において治療効力を有することが示された。上記古典的免疫抑制剤であるシクロスポリンA、FK506およびRADとは異なって、FTY720は、全身的な免疫抑制を誘導せずに移植片生存を長引かせる効力を有することが示された。この薬物作用における差異は、上記組み合わせについて観察された相乗作用に関連すると考えられる(Brinkmannら,Transplant Proc.,33:530-531,2001;Brinkmannら,Transplantation,72:764-769,2001)。
上記S1P1レセプターのアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された(Limaら,Transplant Proc.,36:1015-1017,2004;Yanら,Bioorg. & Med.Chem.Lett.,16:3679-3683,2006)。FTY720は、ラット心臓同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された(Suzukiら,Transpl.Immunol.,4:252-255,1996)。FTY720は、シクロスポリンAと相乗効果的に作用して、ラットの皮膚同種異系移植片生存を長引かせる(Yanagawaら,J.Immunol.,160:5493-5499,1998)、シクロスポリンAおよびFK506と相乗効果的に作用して、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせる、およびシクロスポリンAと相乗効果的に作用して、イヌの腎臓同種異系移植片生存およびサルの腎臓同種異系移植片生存を長引かせる(Chibaら,Cell Mol.Biol.,3:11-19,2006)と報告された。KRP-203(S1Pレセプターアゴニスト)は、ラットの皮膚同種異系移植片モデルにおいて同種異系移植片の生存を長引かせる治療効力を有し、ラットの心臓同種異系移植片モデルにおいて単独治療としておよびシクロスポリンAとの相乗効果的組み合わせの両方において治療効力を有する(Shimizuら,Circulation,111:222-229,2005)と報告された。KRP-203はまた、ラットの腎臓同種異系移植片モデルおよびラットの心臓同種異系移植片モデルの両方において、同種異系移植片生存を長引かせることについて、ミコフェノール酸モフェチル(MMF;活性代謝産物がミコフェノール酸であり、プリン性合成のインヒビターであるプロドラッグ)と組み合わせて治療効力を有すると報告された(Suzukiら,J.Heart Lung Transplant,25:302-209,2006;Fujishiroら,J.Heart Lung Transplant,25:825-833,2006)。上記S1P1レセプター(AUY954)のアゴニストは、治療用量以下の用量のRAD001(サーティカン/エベロリムス,mTORインヒビター)との組み合わせにおいて、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせ得ると報告された(Panら,Chemistry & Biology,13:1227-1234,2006)。ラットの小腸同種異系移植片モデルにおいて、FTY720は、シクロスポリンAと相乗効果的に作用して、小腸同種異系移植片生存を長引かせると報告された(Sakagawaら,Transpl.Immunol.,13:161-168,2004)。FTY720は、マウス島移植片モデルにおいて(Fuら,Transplantation,73:1425-1430,2002;Liuら,Microsurgery,27:300-304;2007)、およびヒト島細胞を使用して、ヒト島機能に対する悪影響がないことを実証する研究において(Truongら,American Journal of Transplantation,7:2031-2038,2007)治療効力を有すると報告された。
FTY720は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害疼痛の神経部分損傷モデルにおいて侵害受容挙動を低下させると報告された(O.Costuら,Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3),995-1004,2008)。
FTY720は、マウス接触過敏症(CHS)の開始を減ずると報告された。感作相(sensitizaion phase)の間にFTY720で処置したマウスからの、免疫されたリンパ節細胞を養子移入したところ、レシピエントにおけるCHS応答を誘導することは実質的にできなかった(D.Nakashimaら,J.Investigative Dermatology (128(12),2833-2841,2008)。
FTY720の予防的経口投与(1mg/kg,1週間に3回)により、C57BL/6マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症(EAMG)の発症が完全に予防されるることが報告された(T.Kohonoら,Biological & Pharmaceutical Bulletin,28(4),736-739,2005)。
S1P1レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記S1P1レセプターのアゴニズムが整う状態(例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有するかもしくは血管新生(例えば、病的であり得る)に関する状態)を処置もしくは予防するために有用である。
いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害(例えば、急性および慢性の炎症状態)、がん、ならびに血管完全性における根底にある欠陥を有するか、または血管新生(例えば、病的であり得る(例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような))と関連する状態)を処置もしくは予防するために有用である。免疫系の抑制もしくは上記S1P1レセプターのアゴニズムが整うこのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害;血管完全性において根底にある欠陥を有する状態;自己免疫疾患および障害;炎症性疾患および障害(例えば、急性および慢性の炎症状態);細胞の急性もしくは慢性の拒絶;胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、および原発性胆汁性胆管炎を含む自己免疫性疾患、組織もしくは固形臓器移植片;関節炎(乾癬性関節炎、および関節リウマチを含む);糖尿病(I型糖尿病を含む);これらに関連する障害、重症筋無力症、脱髄疾患(多発性硬化症を含む);虚血再灌流傷害(腎臓虚血再灌流傷害および心臓虚血再灌流傷害を含む);炎症性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、および座瘡を含む);過剰増殖性皮膚疾患(座瘡を含む);炎症性腸疾患(クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む);全身性エリテマトーデス;喘息;ぶどう膜炎;心筋炎;アレルギー;アテローム性動脈硬化症;脳炎症(アルツハイマー病、および外傷性脳傷害五の脳炎症反応を含む);中枢神経系疾患(脊髄損傷、もしくは脳梗塞を含む);病的血管新生(原発性および転移性の腫瘍増殖において起こり得るようなものを含む);関節リウマチ、糖尿病性網膜症、およびアテローム性動脈硬化症;がん;慢性肺疾患;急性肺傷害;急性呼吸窮迫症候群(acute respiratory disease syndrome);敗血症などから選択される。さらにS1P1レセプターアゴニストは、微生物感染、およびウイルス感染または疾患を処置するために有用である。
本発明の一局面は、個体においてS1P1レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載される
とおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
とおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体においてS1P1レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される。
本発明の一局面は、個体において障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される。
本発明の一局面は、個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において乾癬を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において乾癬性関節炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1
,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において関節リウマチを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体においてクローン病を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において多発性硬化症を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において炎症性腸疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において潰瘍性大腸炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸
のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において微生物もしくはウイルスの感染または疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるS1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、乾癬の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、クローン病の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置において投与するための医薬を配合するための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P1レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるS1P1レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、乾癬の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、クローン病の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール
-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、リンパ球によって媒介される。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、乾癬である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、関節リウマチである。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、クローン病である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、S1P1レセプター関連障害は、潰瘍性大腸炎である。
薬学的組成物および組成物
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製された(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(化合物1)のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、結晶性自由板状晶癖の化合物1の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む、薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、希釈剤は、第1の希釈剤および第2の希釈剤を含む。
いくつかの実施形態において、第1の希釈剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施
形態において、第1の希釈剤は、マンニトール 200 SD(米国薬局方)を含む。
形態において、第1の希釈剤は、マンニトール 200 SD(米国薬局方)を含む。
いくつかの実施形態において、第2の希釈剤は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、第2の希釈剤は、Avicel(登録商標)を含む。いくつかの実施形態において、第2の希釈剤は、Avicel(登録商標) PH102(米国国民医薬品集)を含む。
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、Explotab(登録商標)(米国国民医薬品集)である。
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム(米国国民医薬品集)である。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約91%~約95%の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約51%~約55%の第1の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約37%~約43%の第2の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約3%~約5%の崩壊剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約0.2%~約0.8%の滑沢剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
0.69%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
54.81%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
0.69%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
54.81%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
1.381%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
54.119%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
1.381%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
54.119%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
2.762%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
52.738%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
2.762%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
52.738%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
4.143%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
51.357%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
4.143%の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量;
51.357%のマンニトール含有量;
40%の微結晶セルロース含有量;
4%のデンプングリコール酸ナトリウム含有量;および
0.5%のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、組成物および/または薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、組成物および/または薬学的組成物は、経口投与に適している。
製剤は、任意の適した方法によって、代表的には、活性化合物(単数または複数)と、液体もしくは微細にした固体キャリア、もしくはその両方とを、必要とされる割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製され得る。
従来の賦形剤(例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤形成滑沢剤(tabletting lubricant)および崩壊剤)は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤、およびシロップ剤の形態で存在し得る。あるいは、上記経口調製物は、使用前に、水もしくは別の適切な液体で再構成され得る乾燥散剤の形態で存在し得る。さらなる添加剤(例えば、懸濁化剤(suspending agent)もしくは乳化剤、非水性ビヒクル(食用油が挙げられる)、保存剤および矯味矯臭剤ならびに着色剤)は、上記液体調製物に添加され得る。非経口投与形態は、本明細書において提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、上記溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルも
しくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。
しくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。
本明細書において提供される化合物、例えば、化合物1のL-アルギニン塩は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へと処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書で言及されるもの以外にも、当該分野で公知である;例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins,(Editors: Gennaroら)を参照のこと。
用語「組成物」とは、少なくとも1種の他の成分との組み合わせでの本発明の少なくとも1種の化合物に言及する。組成物の例としては、本発明の化合物を含む参照標準(例えば、方法開発、プロセス内試験(in-process testing)などにおける使用のため);本発明の化合物のバルクAPI(すなわち、医薬品有効成分)(例えば、薬学的組成物を製剤化する、配合して、患者への投与に使用するための医薬を形成するなどにあたって使用するため);組み合わされた調製物(すなわち、薬剤/治療剤(単数または複数)との組み合わせでの本発明の化合物);本発明の化合物を含む生物学的サンプル(例えば、患者、動物、薬物動態研究、ADME研究、LADME研究などにおける使用のためまたはこれらから得られる);本発明の化合物を含む反応混合物(例えば、本明細書中の実施例のうちのいずれかに記載されるとおりの反応混合物);1種もしくは1種より多くの成分(例えば、溶媒、反応物、副生成物など)との組み合わせにおいて本発明の化合物を含む製造反応混合物;などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物が、組成物の特定の部分セットであることは、理解される。一実施形態において、組成物は、疾患の処置または本明細書で記載されるとおりの順序において使用され得る。
本明細書で提供される化合物(例えば、化合物1のL-アルギニン塩)は、「配合され(compounded)」得るか、または本明細書で記載されるとおりの疾患または障害を処置するための患者または患者群のための個別化医療を調製するために「配合する(compounding)」というプロセスに関与し得る。「配合」において使用される技術は、当業者(例えば、調剤薬剤師(Compounding Pharmacist))に周知である。一般に、「配合」とは、特定の患者のために処方箋医薬品を調製するという実務に言及する。配合は、(1)開業医の処方箋薬物指示もしくは専門的診療の過程での薬剤師/患者/処方者の関係性に基づく主導権の結果として、または(2)販売もしくは分与のためではなく、研究、教示、または化学分析の目的のために、薬物の調製、混合、組み立て、パッケージング、および/またはラベル付けを伴い得る。配合はまた、慣用的な通常観察されるパターンに基づいて、処方箋薬物指示の予測における薬物の調製を含む。配合サービスは、ヘルスケアにおいて不可欠な役割を提供する。なぜなら商業的に製造される薬物は、あらゆる個人に適していないかもしれないからである。患者の差異(例えば、身体のサイズ、種々の薬物忍容性、アレルギー、および/または特別な要件(例えば、糖非含有、グルテン非含有、カゼイン非含有、ダイズ非含有、および/または染料非含有である剤形))に起因して、患者は、必要とされる正確な強度を伴う市販されていない薬物療法を必要とし得るか、または市販の薬物中に見出されるある特定の成分を欠いている薬物療法を必要とし得る。配合を通じて、薬剤師は、薬物療法を、患者が必要とする正確な投与量および賦形剤(単数または複数)(例えば、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、膣投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、または静脈内投与に適した薬物療法または医薬)へと、または吸入、吹送による投与もしくは経皮パッチによる投与に適した形態において調節し得る。
予防または処置における使用のために、本明細書で提供される化合物は、別の使用にお
いて、粗製(raw)もしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的製剤もしくは組成物として上記化合物または活性成分を提示することは、好ましい。
いて、粗製(raw)もしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的製剤もしくは組成物として上記化合物または活性成分を提示することは、好ましい。
薬学的製剤は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与(口内投与および舌下投与を含む)、腟投与もしくは非経口投与(筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む)に適したもの、または吸入、吹送もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態にあるものを含む。経皮パッチは、最小限の薬物の分解を伴う効率的な様式で、吸収のための薬物を提示することによって、制御された速度で上記薬物を投薬するする。代表的には、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧式接着剤および剥離ライナー(release liner)付きの除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しかつ認識する。
本明細書で提供される化合物、例えば化合物1のL-アルギニン塩は、従来のアジュバント、キャリア、もしくは希釈剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にされ得、このような形態において、固体(例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤)、もしくは液体(例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルもしくはこれを充填したカプセル剤、経口投与のためのすべてのもの)として、直腸投与用の坐剤の形態において;または非経口(皮下を含む)使用のための滅菌注射用液剤の形態において使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性化合物または原理のありまたはなしで、従来の特性において従来の成分を含み得、このような単位投与形態は、使用されるべき意図された毎日の投与量範囲に相応した活性成分の任意の適切な有効量を含み得る。
経口投与に関しては、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態で存在し得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定の量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位(dosage unit)の例は、従来の添加剤(例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン)を有する;結合剤(例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン)を有する;崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム)を有する;ならびに滑沢剤(例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム)を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤もしくは懸濁剤である。上記活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースもしくは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、固体製剤(例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、懸濁剤など)である。
本明細書で提供される化合物、例えば化合物1のL-アルギニン塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で、かつ慣習的および医師に公知であるように、変動し得、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。それは、例えば、処置されるべき病気の性質および重篤度;個体(例えば、患者)の状態;使用される上記化合物;急性疾患状態もしくは慢性疾患状態のどちらが処置されるのか、または予防が行われるのか;またはさらなる活性化合物が、本明細書で提供される化合物、例えば化合物1のL-アルギニン塩に加えて投与されるのか、に依存する。本発明の代表的用量としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:約0.001mg~約5000mg、約0.001mg~約2500mg、約0.001mg~約1000mg、約0.001mg~約500mg、約0.001mg~約250mg、約0.001mg~100mg、約0.001mg~約50mgおよび約0.001mg~約25mg。複数用量は、特に、比較的多量が必
要とされる(例えば、2用量、3用量もしくは4用量)と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および医療提供者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。
要とされる(例えば、2用量、3用量もしくは4用量)と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および医療提供者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。
いくつかの実施形態において、用量は、0.5mgである。いくつかの実施形態において、用量は、1.0mgである。いくつかの実施形態において、用量は、2.0mgである。いくつかの実施形態において、用量は、3.0mgである。いくつかの実施形態において、用量は、5.0mgである。
本明細書で開示される全ての投与量は、活性部分、すなわち、意図した薬理学的作用または生理学的作用を与える分子またはイオンに関して計算される。
処置における使用に必要とされる活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに上記個体の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。一般に、当業者は、モデル系(代表的には、動物モデル)において得られたインビボデータを、別の(例えば、ヒト)データにどのように外挿するかを理解する。いくつかの環境において、これら外挿は、別のモデル(例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト)に対する比較において、単に上記動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これら外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、上記個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、上記疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項(例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール)、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または予防が行われているのか、またはさらなる活性化合物が、薬物組み合わせの一部として、本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)に加えて投与されているのか、が挙げられる。本明細書で提供される化合物および/または組成物で疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で引用されるように、種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得るので、好ましい投与レジメンからは外れていてもよいし、当業者は、これら代表的な範囲以外の投与量(dosage)および投与レジメンが試験され得、適切である場合、本明細書に開示される方法において使用され得ることを認識する。
所望の用量は、従来のように、単一の用量において、もしくは適切な間隔において投与される分割用量(divided dose)として(例えば、1日あたり2分割用量、3分割用量、4分割用量またはより多くの分割用量として)示されてもよい。上記分割用量(sub-dose)は、これ自体、例えば、多数回の不連続で間隔を離した投与へとさらに分割され得る。上記毎日の用量は、特に、適切と考えられる場合には、比較的大量が投与されるときに、数回(例えば、2回、3回もしくは4回に分けた投与(part administrations))に分割され得る。適切であれば、個々の挙動に依存して、示されるその毎日の用量を多くもしくは少なくすることが必要であり得る。
本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態で投与され得る。上記投与形態が、上記活性成分として、本明細書で提供される化合物または本明細書で提供される化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。
薬学的組成物を、本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)から調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体もしくは両方の混合物であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤
、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料(encapsulating material)としても作用し得る1種または1種より多くの物質であり得る。
、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料(encapsulating material)としても作用し得る1種または1種より多くの物質であり得る。
散剤において、上記キャリアは、微細にした上記活性成分と混合した状態にある微細にした固体である。
錠剤において、上記活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズへと圧縮される。
上記散剤および錠剤は、種々のパーセンテージ量の上記活性化合物を含み得る。散剤もしくは錠剤における代表的な量は、0.5~約90%の上記活性化合物を含み得る;しかし、当業者は、この範囲以外の量が必要である場合があることを認識している。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」とは、上記活性化合物と、カプセル剤を提供するキャリアとしてのカプセル化材料との製剤をいい、ここで上記活性成分は、複数のキャリアありまたはなしで、1つのキャリアで囲まれ、従って、これと会合した状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物)は、第1に融解され、そして上記活性成分は、撹拌することによるように、その中に均一に分散される。次いで、上記融解した均一混合物は、都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって、固化される。
膣投与に適した製剤は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム(foam)もしくはスプレーとして提示され得る。
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤(例えば、水もしくは水-プロピレングリコール溶液)が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方され得る。注射用調製物(例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤)は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤(例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤として)であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射剤の調製における用途が見いだされる。
本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)は、従って、非経口投与(例えば、注射による(例えば、ボーラス注射もしくは連続注入))のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、低容積注入容器において単位用量形態で、もしくは保存剤が添加された複数用量容器で提示され得る。上記薬学的組成物は、懸濁剤、液剤、もしくは油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとり得、処方化剤(formulatory agents)(例えば、懸濁化剤、安定化剤および
/もしくは分散剤)を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌の発熱物質を含まない水)で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。
/もしくは分散剤)を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌の発熱物質を含まない水)で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。
経口的使用に適した水性製剤は、上記活性成分を水に溶解もしくは懸濁し、望ましい場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。
経口的使用に適した水性懸濁剤は、微細にした上記活性成分を、粘性材料(例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、もしくは他の周知の懸濁化剤)とともに、水中で分散させることによって、作製され得る。
また、経口投与には、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これら調製物は、上記活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)は、軟膏剤、クリームもしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。
軟膏剤およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および/もしくはゲル化剤を添加することで、水性もしくは油性の基剤で処方され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤で処方され得、一般に、1種または1種より多くの乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。
口の中での局所投与に適した製剤としては、活性薬剤を香味基剤(通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント)中に含むトローチ剤;上記活性成分を不活性基剤(例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア)中に含む香錠;および上記活性成分を適切な液体キャリア中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
液剤もしくは懸濁剤は、従来の手段によって(例えば、滴注器、ピペットもしくはスプレーで)鼻腔に直接適用される。上記製剤は、単一用量形態もしくは複数用量形態で提供され得る。後者の滴注器もしくはピペットの場合、これは、上記液剤もしくは懸濁剤の適切な所定の容積を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプ(metering atomizing spray pump)によって達成され得る。
気道への投与はまた、上記活性成分が適切なプロペラントとともに加圧パック中に提供されるエアロゾル製剤によって、達成され得る。本明細書で提供される化合物(例えば化合物1のL-アルギニン塩)またはこれらを含む薬学的組成物が、例えば、鼻のエアロゾルとしてもしくは吸入によって、エアロゾルとして投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器具、計量吸入器もしくは乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。エアロゾルとしての、本明細書で提供される化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水/アルコール混合物または適切な食塩水溶液中の本明細書で提供される化合物の溶液もしくは分散物は、慣習的な添加剤(例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など)、適切であれば、慣習的なプロペラント(例えば、二酸化炭素、C
FC(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなど)が挙げられる)を使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。
FC(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなど)が挙げられる)を使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。
気道への投与が意図された製剤(鼻内製剤を含む)において、上記化合物は、一般に、例えば、10ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段によって(例えば、微粉化によって)得られ得る。所望される場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された製剤が、使用され得る。
あるいは、上記活性成分は、乾燥粉末(例えば、適切な粉末基剤(例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびポリビニルピロリドン(PVP))中の上記化合物の粉末混合物)の形態で提供され得る。都合のよいことには、上記粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。上記粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジにおいて、または上記粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックにおいて、単位用量形態で提示され得る。
上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態にある。このような形態において、上記調製物は、上記活性成分の適切な量を含む単位用量へとさらに分割される。上記単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、上記パッケージは、別々の量の調製物(例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤)を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であり得るか、またはパッケージされた形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。
経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。
認識されるように、本明細書で提供される方法の工程は、いかなる特定の回数でも、またはいかなる特定の順序でも行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下のその実施例を吟味すれば、当業者に明らかになる。実施例は、例証であることが意図され、限定することは意図されない。
本明細書に開示される上記化合物およびそれらの合成は、以下の実施例においてさらに例証される。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれら実施例の詳細に限定することはしない。本明細書に記載される化合物(前出および後出)は、AutoNom version 2.2、CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7、またはChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、これら一般名が、当業者によって認識されることは理解される。
化学:プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、5mm BBFOプローブを備えたBruker Avance III-400で記録した。化学シフトを、残留溶媒シグナルを参照として使用して、パーツパーミリオン(ppm)単位で与える。NMR略語を以下のように使用した:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、bs=広い一重線、sxt=六重線。マイクロ波照射を、Smith SynthesizerTMまたはEmrys OptimizerTM(Biotage)を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲル60 F254(Merck)で行い、分取用薄層クロマトグラフィー(分取用TL
C)を、PK6Fシリカゲル60Å 1mmプレート(Whatman)で行い、カラムクロマトグラフィーを、Kieselgel 60,0.063~0.200mm(Merck)を使用して、シリカゲルカラムで行った。エバポレーションを、Buechiロータリーエバポレーターで、減圧下で行った。Celite(登録商標) 545を、パラジウムの濾過のために使用した。
C)を、PK6Fシリカゲル60Å 1mmプレート(Whatman)で行い、カラムクロマトグラフィーを、Kieselgel 60,0.063~0.200mm(Merck)を使用して、シリカゲルカラムで行った。エバポレーションを、Buechiロータリーエバポレーターで、減圧下で行った。Celite(登録商標) 545を、パラジウムの濾過のために使用した。
LCMS仕様:HPLC-Agilent 1200;ポンプ:G1312A;DAD:G1315B;オートサンプラー:G1367B;質量分析計-Agilent G1956A;イオン化源:ESI;乾燥ガスフロー:10L/分;ネブライザー圧:40psig;乾燥ガス温度:350℃;キャピラリー電圧:2500V)ソフトウェア:Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
実施例1:結晶性の球晶形態としての(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の調製および結晶化
アセトニトリル(268.5mL)中のエチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(29.0g, 59.7mmol, 1.00当量)、リパーゼB(Candida antarctica,固定化,1.45g)、および水性リン酸カリウム緩衝液(pH7.8±0.2,1.0M,21.75mL)の混合物を、窒素下で40℃において少なくとも8時間、および生成物(すなわち、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸)の濃度がHPLCによって≧40面積%になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を20℃で撹拌しながら、そのpHを、1.0M水性クエン酸(26.1mL)を添加することによって4~6へと調節した。濾過による固体の除去後に、反応器を、次いで、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄(3×10mL)し、アセトニトリルを減圧蒸留によって除去して、生成物混合物を、酢酸エチル(58mL)と水(58mL)との間で分配した。その酢酸エチル相を、水(2×58mL)で、次いで、ブライン(3×58mL)で少なくとも2回、およびブライン洗浄物のpHが4~7になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが1H NMR分光法によって<0.1%であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によって2-プロパノール(3×87mL)で置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が1H NMR分光法によって確認された後、その生成物の2-プロパノール(10mL/gの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸)溶液を濾過し、アキラルおよびキラルHPLCの両方によって分析して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸(すなわち、(S)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸)の含有量を決定した。その溶液を、油状物へと濃縮し、そのうちの一部を、以下に記載されるように(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の調製において使用した。
およそ等量の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(3.0g,6.56mmol,1.000当量)および対応する(S)-エ
チルエステルを含む2-プロパノール生成物混合物を、2-プロパノール(50mL)とともに60℃で撹拌した。5分後に、L-アルギニン塩の種晶物質(0.06g)を添加し、10分間撹拌した。次いで、予め加熱しておいたL-アルギニンの2.27M水性溶液(2.89mL,6.56mmol,1.00当量)を15分にわたって混合物へと60℃で滴下して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の結晶性L-アルギニン塩を形成した。黄色がかった懸濁物を60分間撹拌した(約100rpmで)。その混合物を、25℃±5℃へと0.5℃/分の速度で冷却した。そのL-アルギニン塩を濾過によって単離し、2-プロパノール(3×3mL)で、次いで、酢酸エチル(3×3mL)で、湿ったケーキ不純物がHPLCによって1面積%を超えなくなるまで洗浄した。次いで、その生成物を、40℃±5℃で5時間、真空乾燥させて、3.356g(40.5%収率)の結晶性L-アルギニン塩を球晶として得た(図1は、走査式電子顕微鏡法(SEM)を使用して球晶を示し、図2は、偏光顕微鏡法(PLM)を使用して球晶を示す。上記球晶は、交差偏光下で可視化した場合に、特徴的な十字型を示す);HPLC:99.2面積%(アキラル)、98.8%w/w(アキラル)、および99.5面積%(キラル);DSC 201.97℃;粒度:PLMによって、平均23.58μm、11.46標準偏差、6.7μm最小長、47.38μm最大長。
チルエステルを含む2-プロパノール生成物混合物を、2-プロパノール(50mL)とともに60℃で撹拌した。5分後に、L-アルギニン塩の種晶物質(0.06g)を添加し、10分間撹拌した。次いで、予め加熱しておいたL-アルギニンの2.27M水性溶液(2.89mL,6.56mmol,1.00当量)を15分にわたって混合物へと60℃で滴下して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の結晶性L-アルギニン塩を形成した。黄色がかった懸濁物を60分間撹拌した(約100rpmで)。その混合物を、25℃±5℃へと0.5℃/分の速度で冷却した。そのL-アルギニン塩を濾過によって単離し、2-プロパノール(3×3mL)で、次いで、酢酸エチル(3×3mL)で、湿ったケーキ不純物がHPLCによって1面積%を超えなくなるまで洗浄した。次いで、その生成物を、40℃±5℃で5時間、真空乾燥させて、3.356g(40.5%収率)の結晶性L-アルギニン塩を球晶として得た(図1は、走査式電子顕微鏡法(SEM)を使用して球晶を示し、図2は、偏光顕微鏡法(PLM)を使用して球晶を示す。上記球晶は、交差偏光下で可視化した場合に、特徴的な十字型を示す);HPLC:99.2面積%(アキラル)、98.8%w/w(アキラル)、および99.5面積%(キラル);DSC 201.97℃;粒度:PLMによって、平均23.58μm、11.46標準偏差、6.7μm最小長、47.38μm最大長。
実施例2:(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の調製および結晶化
161.0kgのアセトニトリル中のエチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(21.86kg,45.0mol,1.000当量)、リパーゼB(Candida antarctica,固定化,0.64kg)、および18.4kgの水性リン酸カリウム緩衝液(pH7.8±0.2,1.0M)の混合物を、窒素下で40℃±5℃において少なくとも8時間、および生成物(すなわち、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸)の濃度がHPLCによって≧40面積%になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を25℃±5℃で撹拌しながら、そのpHを、1.0M水性クエン酸の添加によって4~5へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル(40.8kg)、水(44.6kg)およびブライン(6.7kg)との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブライン(2×54kg)で少なくとも2回、およびそのブライン洗浄物のpHが4~6になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが1H NMR分光法によって<0.1%であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、2-プロパノール(106kg)で減圧蒸留によって置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が1H NMR分光法によって確認された後、その生成物の2-プロパノール溶液を、53.2kgの2-プロパノールで希釈し、濾過し、アキラルおよびキラルHPLCの両方によって分析して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸(すなわち、(S)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸)の含有量を決定した。
およそ等量の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-
イル)酢酸およびその対応する(S)-エチルエステルを含む2-プロパノール生成物混合物を、16.7L/kgの(R)-酸へと2-プロパノールを添加することによって調節し、60℃±5℃で撹拌した。化合物1のL-アルギニン塩種晶物質(0.18kg)を添加した。その混合物に、L-アルギニンの水性溶液(2.27M,3.63kg,20.8mol,60℃±5℃へと予め加熱した9.12kgの水中で0.463当量)を添加して、化合物1のL-アルギニン塩を結晶化した。その混合物を25℃±5℃へとゆっくりと冷却し、結晶化が完了した後に、化合物1のL-アルギニン塩を濾過によって単離し、2-プロパノール(45kg)で、次いで、酢酸エチル(97.4kg)で、湿ったケーキ不純物がHPLCによって1面積%を超えないようになるまで洗浄した。次いで、その生成物を、40℃±5℃において真空乾燥し、ふるいにかけ、窒素下でパッケージして、12.15kg(42.7%収率)の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の未製粉L-アルギニン塩を得た。その形態は、実施例1に記載されるものとは異なることが見出された。その形態は、小さな、密に層化した凝集物、薄いフレーク、および非常に細かい不規則な形状をした断片からなる非常に細かい粉末として特徴付けられた(図3Aおよび図3Bを参照のこと)。HPLC:99.5面積%(アキラル);DSC:204.11℃(融解開始);粒度:PLMに基づいて、14μm(平均長)、1.94μm最小および54.79μm最大。
イル)酢酸およびその対応する(S)-エチルエステルを含む2-プロパノール生成物混合物を、16.7L/kgの(R)-酸へと2-プロパノールを添加することによって調節し、60℃±5℃で撹拌した。化合物1のL-アルギニン塩種晶物質(0.18kg)を添加した。その混合物に、L-アルギニンの水性溶液(2.27M,3.63kg,20.8mol,60℃±5℃へと予め加熱した9.12kgの水中で0.463当量)を添加して、化合物1のL-アルギニン塩を結晶化した。その混合物を25℃±5℃へとゆっくりと冷却し、結晶化が完了した後に、化合物1のL-アルギニン塩を濾過によって単離し、2-プロパノール(45kg)で、次いで、酢酸エチル(97.4kg)で、湿ったケーキ不純物がHPLCによって1面積%を超えないようになるまで洗浄した。次いで、その生成物を、40℃±5℃において真空乾燥し、ふるいにかけ、窒素下でパッケージして、12.15kg(42.7%収率)の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の未製粉L-アルギニン塩を得た。その形態は、実施例1に記載されるものとは異なることが見出された。その形態は、小さな、密に層化した凝集物、薄いフレーク、および非常に細かい不規則な形状をした断片からなる非常に細かい粉末として特徴付けられた(図3Aおよび図3Bを参照のこと)。HPLC:99.5面積%(アキラル);DSC:204.11℃(融解開始);粒度:PLMに基づいて、14μm(平均長)、1.94μm最小および54.79μm最大。
合計45.82kgの化合物1のL-アルギニン塩の4つのロット(すなわち、ロットJ1、J2、J3およびJ4)を、88.4kgのエチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートから製造した(ロットJ2は、上記で直接記載され、ロットJ1、J3、およびJ4は、ロットJ2に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した)。エチルエステルに基づく乾燥未製粉L-アルギニン塩の収率は、39.4mol%~43.6mol%の範囲に及び、平均42.2mol%であった。アキラルHPLCに基づく総生成物不純物は、0.5面積%~1.2面積%の範囲に及び、平均0.8面積%であった。その対応する(S)-酸のレベルは、定量限界未満(0.7面積%)であった。
ロットJ2に加えて、ロットJ1の形態をまた、顕微鏡法によって分析した。ロットJ1の形態は、薄いラメラ状(積み重ねられた)フレークとして特徴付けられ、密に層化した凝集物へと層化し、その凝集物は、あまり多孔性ではなかった(図4Aおよび図4Bを参照のこと)。ロットJ1およびJ2の形態に関して差異が観察された。
全ての4つのロットを、以下の実施例3に記載されるように、水性2-プロパノールからの再結晶化によって再加工(rework)した。
実施例3:(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の再結晶化による結晶性板状晶癖または形態の調製
2-プロパノール(34.35kg)および米国薬局方水(7.71kg)の混合物中の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩(8.20kg,12.981mol)のスラリーを、75℃へと100rpmにおいて窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱して、溶液を与え、これを78℃において0.5時間さらに加熱した。次いで、その溶液を66℃へと1.5時間にわたって冷却し、61℃~66℃において約0.75時間撹拌した。2-プロパノール(10.05kg)を1時間15分にわたって添加し、67℃において1時間撹拌した。そのスラリー
を72℃~74℃へと加熱して、僅かな溶解していない粒状物を伴う溶液を与え、81rpmにおいて39分間その温度で撹拌した。そのスラリーを67℃へと61分間にわたって冷却し、67℃において34分間撹拌し、2-プロパノール(10.06kg)を1時間11分にわたって添加して、温度を65℃で維持した。そのスラリーを、66℃において1時間撹拌した。次いで、そのスラリーを、70℃~74℃へと55分間加熱して、いくらかの溶解していない結晶を保持することを確認した。次いで、そのスラリーを、65℃へと1時間51分間にわたって冷却し、60℃~65℃においてさらに55分間撹拌し、2-プロパノール(10.71kg)を65℃において1時間15分間にわたって添加した。そのスラリーを、66℃において1時間57分間撹拌した。次いで、そのスラリーを再び75℃へと1時間にわたって加熱し、75℃~78℃において40分間撹拌し、67℃へとおよそ1時間にわたって徐々に冷却した。そのスラリーを約66℃~67℃において34分間撹拌し、そのスラリーを、20℃へと10時間48分間にわたってさらに冷却し、濾過する前に、さらに6時間10分間にわたって撹拌し続けた。その得られたスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、19.31kgの2-プロパノールですすいだ。濾過の問題は観察されなかった。その湿ったケーキを真空下で約40℃において乾燥させて、灰白色固体として7.44kg(91%収率)の化合物1のL-アルギニン塩を得た。その固体を、Fitzミルを使用して、1000rpmにおいてハンマー前方位置(ha
mmer forward position)を使用して塊を砕いた。製粉したL-ア
ルギニン塩(7.36kg,89.8%収率)を、貯蔵のためにパッケージした。図5Aは、偏光顕微鏡法(PLM)を使用して板状を示す。DSC:207.19℃;PLM:平均長:80μm、(65μm標準偏差)、12μm最小および266μm最大。図5Bは、細長い六角形を有する実質的に無傷/完全な自由板状の輪郭を付加するように改変した図5Aのコピーを示す。
を72℃~74℃へと加熱して、僅かな溶解していない粒状物を伴う溶液を与え、81rpmにおいて39分間その温度で撹拌した。そのスラリーを67℃へと61分間にわたって冷却し、67℃において34分間撹拌し、2-プロパノール(10.06kg)を1時間11分にわたって添加して、温度を65℃で維持した。そのスラリーを、66℃において1時間撹拌した。次いで、そのスラリーを、70℃~74℃へと55分間加熱して、いくらかの溶解していない結晶を保持することを確認した。次いで、そのスラリーを、65℃へと1時間51分間にわたって冷却し、60℃~65℃においてさらに55分間撹拌し、2-プロパノール(10.71kg)を65℃において1時間15分間にわたって添加した。そのスラリーを、66℃において1時間57分間撹拌した。次いで、そのスラリーを再び75℃へと1時間にわたって加熱し、75℃~78℃において40分間撹拌し、67℃へとおよそ1時間にわたって徐々に冷却した。そのスラリーを約66℃~67℃において34分間撹拌し、そのスラリーを、20℃へと10時間48分間にわたってさらに冷却し、濾過する前に、さらに6時間10分間にわたって撹拌し続けた。その得られたスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、19.31kgの2-プロパノールですすいだ。濾過の問題は観察されなかった。その湿ったケーキを真空下で約40℃において乾燥させて、灰白色固体として7.44kg(91%収率)の化合物1のL-アルギニン塩を得た。その固体を、Fitzミルを使用して、1000rpmにおいてハンマー前方位置(ha
mmer forward position)を使用して塊を砕いた。製粉したL-ア
ルギニン塩(7.36kg,89.8%収率)を、貯蔵のためにパッケージした。図5Aは、偏光顕微鏡法(PLM)を使用して板状を示す。DSC:207.19℃;PLM:平均長:80μm、(65μm標準偏差)、12μm最小および266μm最大。図5Bは、細長い六角形を有する実質的に無傷/完全な自由板状の輪郭を付加するように改変した図5Aのコピーを示す。
L-アルギニン塩(44.95kg,実施例2に記載)の4つのロットを、合計33.19kgの5つのL-アルギニン塩のロットへと再結晶化した。ロットA3を、上記で直接記載されるように調製した。ロットA1、A2、A4、およびA5を、ロットA3に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した。これらのロットに関して、アキラルHPLCによる全不純物は、約0.1面積%であり、アキラルアッセイは、100.0%w/w~101.2%w/wであり、平均100.3%w/wであった。その対応する(S)-酸のレベルは、0.14面積%での定量限界未満であった。上記の5つのバッチのDSC開始温度を、以下の表A1に示す。
実施例4:(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートからの(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状晶癖または形態の調製
3つの方法(方法1、方法2、および方法3といわれる)を、本実施例で記載する。各方法において、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、その対応する(R/S)-エチルエステルの、(R)-酸への酵素的加水分解、続いて、WO2011/094008で以前に開示されたものと比較して、改変されたL-アルギニン塩形成手順によって調製した。その後、これらの方法は、L-アルギニン塩を、再結晶化工程なしで結晶性自由板状晶癖として直接単離する工程を記載する。
これらの方法は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の直接的単離を、その対応する(R/S)-エチルエステルから出発して、いかなる中間体のいかなる直接的単離をもなしで可能にする。
実施例4.1:方法1、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]-インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
7.0gの水中に溶解した942mg(6.92mmol)のリン酸カリウム一塩基性を含む溶液を、69.2gの水中に溶解した12.0g(68.90mmol)のリン酸カリウム二塩基性を含む溶液に添加した。その緩衝溶液をチェックしたところ、代表的なpH7~8を示した。
磁性撹拌した2リットルの二つ口丸底フラスコに、(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(100.0g,206.0mmol)およびアセトニトリル(700.0g,886mL)を添加して、スラリーを形成した。そのフラスコに、還流冷却器および窒素パッドを取り付けた。そのスラリーに、リン酸カリウム緩衝溶液を、続いて、4.0gのリパーゼB(Candida antarctica、固定化)を添加した。pHをチェックしたところ、7~8の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸がHPLCによって≧45面積%(しかし50面積%未満)の量で存在するまで、40℃~45℃内部温度へと加熱した。その反応混合物を、47.0gの水中に溶解した9.0g(46.84mmol)のクエン酸を含む溶液をゆっくりと添加することによってpH4~5へと調節した。その固体を濾過し、150g(190mL)のアセトニトリルで洗浄した。その濾液を合わせ、101gへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して(55℃のバス、圧力を25mmHgへと低下)濃縮した。その残渣を、200g(222mL)の酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、200gの水を添加し、続いて、39.5gの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。5分間撹拌した後、その相を分離させ、その有機物を、塩化ナトリウム溶液(3×150mL、各溶液を、100mLの飽和塩化ナトリウムおよび50mLの水を使用して調製)で洗浄した。その有機物を、107gへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して(55℃のバス、圧力は、20mmHgへと低下)濃縮した。その残渣を、80g(101mL)の2-プロパノール中に溶解し、140gへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して(55℃のバス、圧力は、20mmHgへと低下)濃縮した。その残渣を、2-プロパノールで重量300gへと希釈した(160gの2-プロパノール、202mLを添加した)。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通し、次いで、1リットルのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器にオーバーヘッドスターラ
ー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびMini Huber再循環加熱/冷却コントロールを装備した。さらに100gの2-プロパノールを移す際に使用した。その生成物溶液(これは、合計300g(379.7mL)の2-プロパノールを含んだ)は透明であり、検出可能な固体も混濁も含まなかった。撹拌された溶液に、23.4gの水を添加し、続いて、固体L-アルギニン17.94g((R/S)-エチルエステルに基づいて103.0mmol,0.5当量)を添加した。その反応混合物を、内部温度40℃へと加熱した。その反応混合物は、5分間後に粘稠性を変化させ、次いで、その混合物を、内部温度76℃へと加熱した。そのスラリーに、ほぼ全ての固体が溶液中にあるようになるまで水を滴下した(31.5g)。その内部温度を80℃へと調節して、溶液を形成した。内部温度が83℃になった場合に、3.3gのL-アルギニン塩を種晶添加のために添加した。そのL-アルギニン塩を、溶液へと溶解した。得られた撹拌溶液を、内部温度70℃へと冷却し、2-プロパノールを、溶液が濁るまで滴下した(40.3gを20分間わたって添加した)。その混合物を内部温度75℃~80℃へと加熱したところ、透明な溶液が形成された。その溶液に、さらなる量の1.2gのL-アルギニン塩を種晶添加のために添加した。その種晶添加した混合物に、2-プロパノールを滴下した(45gを90分間にわたって)。その得られたスラリーを、2-プロパノールの滴下を再度開始する前に、80℃で10分間保持した。3回の添加(79.0g、78.5g、および79.1g)を行った(各々は、およそ75分間かかり、間に10分間保持する)。最後の添加の後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを85℃から20℃へと6時間にわたって冷却し、保持した。
ー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびMini Huber再循環加熱/冷却コントロールを装備した。さらに100gの2-プロパノールを移す際に使用した。その生成物溶液(これは、合計300g(379.7mL)の2-プロパノールを含んだ)は透明であり、検出可能な固体も混濁も含まなかった。撹拌された溶液に、23.4gの水を添加し、続いて、固体L-アルギニン17.94g((R/S)-エチルエステルに基づいて103.0mmol,0.5当量)を添加した。その反応混合物を、内部温度40℃へと加熱した。その反応混合物は、5分間後に粘稠性を変化させ、次いで、その混合物を、内部温度76℃へと加熱した。そのスラリーに、ほぼ全ての固体が溶液中にあるようになるまで水を滴下した(31.5g)。その内部温度を80℃へと調節して、溶液を形成した。内部温度が83℃になった場合に、3.3gのL-アルギニン塩を種晶添加のために添加した。そのL-アルギニン塩を、溶液へと溶解した。得られた撹拌溶液を、内部温度70℃へと冷却し、2-プロパノールを、溶液が濁るまで滴下した(40.3gを20分間わたって添加した)。その混合物を内部温度75℃~80℃へと加熱したところ、透明な溶液が形成された。その溶液に、さらなる量の1.2gのL-アルギニン塩を種晶添加のために添加した。その種晶添加した混合物に、2-プロパノールを滴下した(45gを90分間にわたって)。その得られたスラリーを、2-プロパノールの滴下を再度開始する前に、80℃で10分間保持した。3回の添加(79.0g、78.5g、および79.1g)を行った(各々は、およそ75分間かかり、間に10分間保持する)。最後の添加の後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを85℃から20℃へと6時間にわたって冷却し、保持した。
その撹拌混合物を、内部温度70℃~72℃へと加熱する工程および20℃へと4時間にわたって冷却する工程の2サイクルに供した。第2のサイクルの後、その混合物を20℃で保持し、サンプルをPLMによってチェックした。そのPLMは、板状のみを示した(図11を参照のこと)。その混合物を内部温度55℃~60℃へと加熱し、1時間保持し、次いで、30℃へとゆっくりと(3時間)冷却した。30分間保持した後、その混合物を50℃~55℃へと加熱し、1時間保持し、次いで、20℃へとゆっくりと(3時間)冷却し、保持した。
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな減圧(大気圧から60mmHg低下)を使用する濾過によって単離した。その濾過ケーキを、125gの2-プロパノールで洗浄し(再スラリー化)、続いて、75gの2-プロパノールでの置き換え洗浄(displacement wash)を行った。半乾燥ケーキを100gの酢酸エチルで洗浄し(再スラリー化)、続いて、100gの酢酸エチルで置き換え洗浄した。そのケーキを、真空オーブン(40℃,高いハウスバキューム)中で乾燥させて、DSCによって205.6℃の開始温度(図12B)を伴う65.2gのL-アルギニン塩を灰白色固体(板状、図12Aを参照のこと)として得た。(R)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(すなわち、出発物質のエチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートのラセミ混合物のうちの半分)に基づいて収率=100×((65.2g-4.5g種晶)/65.05g=93.3%。キラルHPLC分析は、化合物1の99.61面積%を示した。
実施例4.2:方法2、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]-インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
1.0M緩衝溶液(pH7~8)を、7.0gの水中のリン酸カリウム一塩基性(942mg,6.92mmol)の溶液と、69.2gの水中のリン酸カリウム二塩基性(1
2.0g,68.90mmol)を含む溶液とを混合することによって調製した。
2.0g,68.90mmol)を含む溶液とを混合することによって調製した。
還流冷却器を装着し、窒素下で保持した磁気的に撹拌した2Lの三つ口丸底フラスコ中に、エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(100.0g,206.0mmol,1.000当量)を、アセトニトリル(700.0g)中に懸濁した。この懸濁物に、1.0Mリン酸カリウム緩衝溶液を添加し、続いて、3.1gのリパーゼB、Candida antarcticaを添加した。pHをチェックしたところ、7~8の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、次いで、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸がアキラルHPLCによって44面積%より多くなるまで、45℃のオイルバス中で加熱した。
その反応混合物を室温へと冷却し、その反応混合物のpHを、47.9gの水中に溶解したクエン酸(9.0g,46.84mmol)を含む溶液をゆっくり添加して、4~5へと調節した。その固体を濾過し、アセトニトリル(150g)で洗浄した。その濾液を合わせ、121.4gへと真空下でロータリーエバポレーター(55℃のバス、圧力を141mmHgへと低下)を使用して濃縮した。その残渣を、200gの酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、200gの水を添加し、続いて、39.5gの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。5分間撹拌した後、その相を分離し、その有機層を、溶液(各々、100mLの飽和塩化ナトリウムであるブラインおよび50mLの水を含む)で連続して3回洗浄した。その有機物を、116.9gへと真空下でロータリーエバポレーター(55℃のバス、圧力を139mmHgへと低下)を使用して濃縮した。その残渣を、180gの2-プロパノール中に溶解した。そのバッチを濃縮した。その残渣を、再び180gの2-プロパノールで処理し、121.1gへと真空下でロータリーエバポレーター(同一条件、酢酸エチル追加(chase)として行った)を使用して濃縮した。その残渣を、2-プロパノール(113g)で重量234gへと希釈した。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通過させ、次いで、1Lのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器に、オーバーヘッドスターラー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびMini Huber再循環加熱/冷却コントロールを装備した。さらに2-プロパノール(187.3g)を、すすいで移すために使用した。2-プロパノールの総量は、300.1gであった。材料は、溶液であった。
その撹拌した溶液に、L-アルギニン((R/S)-エチルエステルに基づいて17.94g,103.0mmol,0.500当量)を添加し、続いて、53.8gの水を添加した。その反応混合物を、1時間15分にわたって内部温度81℃へと加熱して、透明な溶液を得た。この段階で、水性2-プロパノール混合物の水含有量は、15.2%w/wであった。内部温度が81℃になった場合に、2.01gの種晶(化合物1のL-アルギニン塩)を添加した。その種晶は、完全には溶解しなかった。その混合物を、15分間、80℃~81℃で撹拌した。150rpmで撹拌したその種晶添加した混合物に、2-プロパノールを、計量ポンプによって添加した(7時間30分間にわたって329.3g)。この段階で、水性2-プロパノール混合物の水含有量は、7.9%w/wである。その撹拌速度を180rpmへと増大させた。2-プロパノール添加後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを80℃から23℃へと5時間にわたって冷却し、23℃で保持した。
一晩撹拌した後、その反応懸濁物のうちの500mgサンプルを、遠心分離した。その固体を、0.5mLの酢酸エチルでスラリーにし、遠心分離し、その得られた固体を、40℃において真空オーブン中、100mmHgで乾燥させた。そのサンプルとロットA5
(板状、表Aを参照のこと)とのPXRD重ね合わせは、そのサンプルがロットA5と同じ結晶相であることを示した(図13)。PLMは、肉眼観察によって、板状および板状断片のわずかな凝集物とともに、約200ミクロンまでの板状を有する主に板状形態を示した(図14)。
(板状、表Aを参照のこと)とのPXRD重ね合わせは、そのサンプルがロットA5と同じ結晶相であることを示した(図13)。PLMは、肉眼観察によって、板状および板状断片のわずかな凝集物とともに、約200ミクロンまでの板状を有する主に板状形態を示した(図14)。
その反応懸濁物を、内部温度75℃~78℃への加熱、45分間保持、および5時間にわたって24℃へと冷却の2サイクルに供した。第1のサイクルの後に、24℃で保持したその混合物のうちの500mgサンプルを遠心分離し、その得られた固体を0.5mLの2-プロパノール中でスラリーにした。2-プロパノールを遠心分離することによって得られたその生じた固体を、再び0.5mLの酢酸エチル中でスラリーにし、遠心分離し、40℃において、真空オーブン中、100mmHgで乾燥させ、形態に関してチェックした。PLMは、わずかな凝集物を有する主に板状形態を示した。DSCは、二峰性融解を示した。そのジャケット付き反応器中の混合物を、24℃においておよび180rpmの撹拌速度で保持した。
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな圧力低下を使用して濾過によって単離した。最初の固液分離時間(deliquoring time)は、90分間であった。その濾過ケーキを、79gの2-プロパノールで(再スラリー法によって)、および79gの2-プロパノールで(置き換え法によって)洗浄した。2-プロパノール洗浄物の総固液分離時間は、45分間であった。その半乾燥ケーキを、90.2gの酢酸エチルで(再スラリー法によって)および90.2gの酢酸エチルで(置き換え洗浄によって)洗浄した。酢酸エチル洗浄物の総固液分離時間は、40分であった。そのケーキを、真空オーブン(40℃において120mmHg)中で乾燥させて、化合物1のL-アルギニン塩を灰白色固体として60.4g(酵素分解(enzymatic resolution)のために使用しかつ化合物1のL-アルギニン塩の添加した種晶量に関して補正した(R/S)-エチルエステルに基づいて46.45%収率)を得た。キラルHPLC分析は、99.78面積%の化合物1を示した。
実施例4.3:方法3、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]-インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性板状形態の調製(ロット06GSp)
アセトニトリル(886mL)中の(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテート(100.0g,206.0mmol,1.000当量)、リパーゼB(4.0g、Candida antarctica、固定化)、および水性リン酸カリウム緩衝液(pH7.8±0.2、このバッチに関してはpH=8.0)の混合物を、窒素下で40℃±5℃において少なくとも6時間(このバッチに関しては24時間)、および(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸の濃度がHPLCによって≧40面積%(このバッチに関しては48.4面積%)になるまで撹拌した。その後、その反応混合物を25℃±5℃で撹拌しながら、そのpHを、水性クエン酸(9.0g)を添加することによって4~5へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル(222mL)と水(200mL)との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブラインで少なくとも2回、およびそのpHが4より大きいかもしくは4に等しくなるまで、洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によってイソプロパノールで置き換えた(2回、101mLおよび202mL)。酢酸エチルの完全な除去(GCによって≦0.5面積%、このバッチに関しては0.41%であることを確認)の後に、そ
の生成物のイソプロパノール溶液を、60℃±5℃へと加熱し、次いで、≦40℃へと冷却し、濾過し、HPLCによって分析して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(遊離カルボン酸)の濃度を決定した。イソプロパノールを添加または除去(減圧蒸留)して、11~14重量%の範囲(このバッチに関しては、12.4%)の濃度を有するイソプロパノール中のその(R)-遊離カルボン酸の溶液を得た。
の生成物のイソプロパノール溶液を、60℃±5℃へと加熱し、次いで、≦40℃へと冷却し、濾過し、HPLCによって分析して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(遊離カルボン酸)の濃度を決定した。イソプロパノールを添加または除去(減圧蒸留)して、11~14重量%の範囲(このバッチに関しては、12.4%)の濃度を有するイソプロパノール中のその(R)-遊離カルボン酸の溶液を得た。
そのイソプロパノール生成物溶液を、計算された量の水(23g)およびL-アルギニン(15.9g)で処理し、83℃±2℃へと加熱した。この温度において、水(28.1g)を、固体が溶解するまで添加した。その後、その溶液を73℃±2℃へと冷却し、イソプロパノール(26.1g)で処理して、濁った溶液を得た。その溶液を75℃±2℃へと加熱し、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]-インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の種晶(1.2g)を添加した。その種晶添加した混合物に、イソプロパノール(280g)を少なくとも1時間にわたって添加した。次いで、その反応混合物を、20℃±2℃へと6時間以内で冷却した。
その加熱/冷却サイクルを、以下の様式で行った。撹拌した生成物混合物を、71℃±2℃へと加熱し、次いで、4時間にわたって21℃±2℃へと冷却した。次いで、その混合物を、60℃±2℃へと加熱し、その温度で60±10分間撹拌し、その後、3時間にわたって31℃±2℃へと冷却した。31℃±2℃で25±5分間撹拌した後、その撹拌した混合物を、50℃±2℃へと加熱し、その温度で45±5分間撹拌し、次いで、3時間にわたって20℃±2℃へと冷却した。その加熱/冷却サイクルを、71℃~21℃~60℃~31℃~50℃として表し得る;表2Aで示した他のロットに関して記載したサイクルとの比較のために、温度±2℃。20℃±2℃での撹拌を少なくとも2時間継続し、その後、懸濁物を濾過した。
その固体を濾過によって単離し(濾過は良好であることが観察された)、その濾過ケーキを、最初に、イソプロパノール(100g)で再スラリー化し、次いで、イソプロパノール(100g)で置き換え、次に、酢酸エチル(100g)で再スラリー化し、最後に、酢酸エチル(100g)で置き換えることによって洗浄した。HPLC分析によって>1.0面積%の単一の不純物は検出されなかった。その生成物を、乾燥時損失(LOD)が合格する(≦2%、12時間の期間にわたって)まで40℃±5℃で真空乾燥させて、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]-インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩54.9gを、HPLCによって100.0面積%、27.5%のL-アルギニン含有量および99.67%のキラル純度を伴う灰白色の結晶性板として得た。
実施例5A:製剤-製剤安定性に対する球晶および板状の評価
2種の形態、球晶および板状が有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の錠剤製剤安定性に対する効果を評価するために、コア錠剤の2つのバッチを、表Bに記載されるものと同じ製剤を使用し、図15に記載される同じ直接圧縮プロセスを使用して、製造した。
表Cおよび表Dは、促進貯蔵条件下での安定性結果をまとめる。促進条件で6ヶ月後、その全不純物(すなわち、化合物Aおよび化合物Bといわれる2種の不純物のパーセンテージの合計)は、球晶製剤に関しては0.93%であり、板状製剤に関しては0.51%であった。板状形態を利用して製造した錠剤の製剤において観察されるそのL-アルギニン塩の化学的安定性は、球晶形態を利用して製造した錠剤に関して観察されるL-アルギニン塩の化学的安定性と比較して改善した。
40℃/75%RHで6ヶ月間の貯蔵後の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の球晶形態に関する安定性データを、表Cに示す。
40℃/75%RHで6ヶ月間の貯蔵後の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の板状形態に関する安定性データを、表Dに示す。
コア錠剤(1mgおよび5mg、板状形態を有するL-アルギニン塩を利用)の2つのバッチを、表B(上記)で記載されるものと同じ製剤を使用して、そして図15に記載されるものと同じ直接圧縮プロセスを使用して製造した。両方の製剤を、乾燥剤入りの40cc HDPEボトルの中にパッケージした。表Eおよび表Fは、25℃および60%RHでの完了した24ヶ月間の長期安定性研究の結果を示す。
実施例5B:(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の製剤
コア錠剤を、表Gに記載されるとおりの製剤を使用して、および図15に委細されるものと実質的に同じプロセスを使用して、製造した。(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の量は、親のパーセントに従って72.42%であると計算された。
実施例6:動的水分収着(DMS)分析による板状と球晶との間の吸湿性比較
動的水分収着(DMS)分析を、板状形態を有する化合物1のL-アルギニン塩の代表的なロットA2(実施例3、表Aを参照のこと)および球晶形態を有する化合物1のL-アルギニン塩の代表的ロットH2(WO2011/094008における実施例8、方法2 工程GおよびHに記載されるもの;ならびに本明細書中の表K、実施例8に記載されるものに類似の様式で調製)に対して行った。DMS分析を25℃で行ったところ、化合物1のL-アルギニン塩(板状形態)は、非吸湿性である(90%RHにおいて0.2%重量だけ獲得)ことが示された(図16および図17)。比較によれば、化合物1のL-アルギニン塩(球晶形態)は、90%RHおよび25℃において0.5%重量(吸着サイクル)~0.7%重量(脱着サイクル)の間を獲得した。板状形態は、球晶形態と比較して改善された吸湿性を有することが示された。
実施例7:板状と球晶との間の粉末X線回折比較
粉末X線回折(PXRD)は、実施例3からのロットA1~A5(表Aを参照のこと)が、同じ結晶相を示す、適合するパターンを有する結晶性であることが示された(図18を参照のこと)。PXRD分析は、板状形態を有する化合物1のL-アルギニン塩の代表的なロットA2(実施例3、表Aを参照のこと)および球晶形態を有する化合物1のL-アルギニン塩の代表的なロットH2(WO2011/094008における実施例8、方法2 工程GおよびHに記載されるもの;および本明細書中の表K、実施例8に記載されるものと類似の様式で調製)に対して行った。ロットA2(板状形態)とロットH2(球晶形態)とを比較すると、両方のロットが同じ結晶相を共有することが認められ得るが、ロットA2は、より良好な回折およびより低いバックグラウンドノイズ(すなわち、より低い非晶質ハロー寄与)を示した。このことは、球晶と比較して板状に関してより高度の結晶化度を示す(図19)。
実施例8:(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の調製の評価
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩を調製するためのある特定のプロセスは、以前に記載された(WO2010/011316(実施例1.33を参照のこと)およびWO2011/094008(実施例7、方法1 工程B;ならびに実施例8、方法1および方法2 工程Hを参照のこと)を参照のこと)。
実施例1.33(WO2010/011316)に記載されるものと類似の様式で調製
される化合物1のL-アルギニン塩は、形態を同定するには小さすぎる結晶性の細かい粒子とともに、凝集物および球晶を含む形態を有することがPLMによって観察された。全体的に、サンプルは結晶性が不十分であり、板状は観察されなかった。同じ手順がまた、WO2011/094008に記載された(実施例8、方法1を参照のこと)。この手順において、L-アルギニン塩を、実質的に純粋な(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸から出発して調製した。
される化合物1のL-アルギニン塩は、形態を同定するには小さすぎる結晶性の細かい粒子とともに、凝集物および球晶を含む形態を有することがPLMによって観察された。全体的に、サンプルは結晶性が不十分であり、板状は観察されなかった。同じ手順がまた、WO2011/094008に記載された(実施例8、方法1を参照のこと)。この手順において、L-アルギニン塩を、実質的に純粋な(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸から出発して調製した。
WO2011/094008の実施例7、方法1 工程Bから調製した化合物1のL-アルギニン塩は、わずかな細かい粒子を伴う球晶を含む形態を有することがPLMによって観察された(図20を参照のこと)。PLM分析に基づいて、そのサンプルの粒度は、表Jに記載される。この例では、化合物1のL-アルギニン塩を、酵素的加水分解工程後に残った(S)-エチルエステルの存在下で調製した。
実施例7 方法1 工程Bに記載されるものと類似の様式で、化合物1のL-アルギニン塩を、(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートから出発することによって、WO2011/094008、実施例8、方法2 工程GおよびHに記載されるように調製した。化合物1のL-アルギニン塩の6個のロットを、実施例8、方法2 工程GおよびHに具体的に記載されている1つのロット(すなわち、ロットH1)および実質的に同じ手順を使用して調製される化合物1のL-アルギニン塩の5つのさらなるロット(すなわち、ロットH2~H6)で調製した。各ロットは、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される場合に、203.00℃~203.97℃の範囲に及ぶ融解開始温度を伴う同じ結晶相および球晶晶癖を有することが観察された(表Kを参照のこと)。
WO2011/094008に記載される6個のロットに基づいて、4つ(4)の新たなさらなるロット(すなわち、J1~J4)を、実質的に同じ手順を使用して調製した(実施例2を参照のこと)。これらの新たなロットの各々を、少なくとも21.9Kgの(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)
アセテートで開始した。各ロットを、(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートの選択的酵素的加水分解を使用して調製して、その対応する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(すなわち、化合物1)を得た。次の工程において、および化合物1の直接単離なしで、溶液(すなわち、化合物1、(S)-エチルエステル、イソプロパノール、および水を含む)に、L-アルギニンの予め加熱した水性溶液を添加して、化合物1のL-アルギニン塩を形成した。形成後、化合物1のL-アルギニン塩を含む粗製混合物は、図21に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を受けた。4つのロットのうちの2つ(すなわち、ロットJ1およびJ2)を、顕微鏡法によって分析した。これらの2つのロットは、互いに関して異なる形態を有することが観察され(実施例2を参照のこと)、各々は、WO2011/094008に記載される6個のロットに関して観察された球晶形態または晶癖とは異なることが観察された。
アセテートで開始した。各ロットを、(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートの選択的酵素的加水分解を使用して調製して、その対応する(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸(すなわち、化合物1)を得た。次の工程において、および化合物1の直接単離なしで、溶液(すなわち、化合物1、(S)-エチルエステル、イソプロパノール、および水を含む)に、L-アルギニンの予め加熱した水性溶液を添加して、化合物1のL-アルギニン塩を形成した。形成後、化合物1のL-アルギニン塩を含む粗製混合物は、図21に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を受けた。4つのロットのうちの2つ(すなわち、ロットJ1およびJ2)を、顕微鏡法によって分析した。これらの2つのロットは、互いに関して異なる形態を有することが観察され(実施例2を参照のこと)、各々は、WO2011/094008に記載される6個のロットに関して観察された球晶形態または晶癖とは異なることが観察された。
異なる形態の形成に加えて、化合物1のL-アルギニン塩のその4つのロットを、(R/S)-エチル2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)アセテートから調製するために使用される各プロセスは、WO2011/094008に記載される6個のロットに関して認められるものから、多くの望ましくないプロセスのずれを生じることもまた見出された。化合物1のL-アルギニン塩の形成後に、得られた生成物スラリーを濾材ドライヤーに移して、図21に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を開始した。予測外のことには、濾過工程は、過剰に長く、非効率であり、そして最終的には濾材を詰まらせることが観察された。濾過工程の非効率さから、過剰に湿った物質が濾材ドライヤーから乾燥トレイへと移動されることをもたらしたので、仕様(すなわち、乾燥時損失≦2重量%)を達成するために冗長な乾燥時間に起因して、さらなるプロセスの遅れを生じた。適切な濾過時間は、表Lに示される。
驚くべきことに、新規なプロセス(本明細書で記載されるとおり)が、以前のロット(すなわち、WO2011/094008に記載される6個のロット(表Kを参照のこと);および上記のように分析された2つのロット(ロットJ1およびJ2)(表Lを参照のこと))に関して観察された形態の代わりに、化合物1のL-アルギニン塩を自由板状晶癖として提供することが見出された。その板状形態は、多くの利点(例えば、改善された濾過、より高度の結晶化度、改善された吸湿性、および改善された製剤安定性)を生じた。
実施例9:粉末X線回折
粉末X線回折(PXRD)データを、45kVおよび40mAで設定したCu源、Cu(Kα)照射およびX’Celerator検出器を備えるX’Pert PRO MPD粉末回折計(PANalytical, Inc.)で集めた。サンプルを、サンプルホルダーに付加し、スパチュラおよび秤量紙(weigh paper)で平らにならした。サンプルを遠心して、2θ範囲5~40°2θにわたって12分間のスキャンによってX線ディフラクトグラムを得た。回折データを検討し、X’Pert Data Viewer Software(バージョン1.0a)およびX’Pert HighScore Software(バージョン1.0b)で分析した。
実施例10:示差走査熱量測定
示差走査熱量測定(DSC)研究を、加熱速度10℃/分においてTA Instruments, Q2000を使用して行った。この機器を、インジウム標準の融解点および溶融のエンタルピーを使用して、温度およびエネルギーに関して較正した。熱的事象(脱溶媒和、融解など)を、Universal Analysis 2000ソフトウェア(バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16)を使用して評価した。サンプルをAlパンの中に秤量し、約25℃から約270℃まで速度10℃/分でスキャンを行った。
実施例11:熱重量分析
熱重量分析(TGA)を、加熱速度10℃/分においてTA Instruments
TGA Q500またはQ5000を使用して行った。その機器を、平衡のための標準分銅、ならびに釜のためのアルメルおよびニッケル標準(キュリー点測定)を使用して較正した。熱的事象(例えば、重量減少)を、Universal Analysis 2000ソフトウェア(バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16)を使用して計算した。
TGA Q500またはQ5000を使用して行った。その機器を、平衡のための標準分銅、ならびに釜のためのアルメルおよびニッケル標準(キュリー点測定)を使用して較正した。熱的事象(例えば、重量減少)を、Universal Analysis 2000ソフトウェア(バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16)を使用して計算した。
実施例12:動的水分収着分析
DMS分析を、TA Instruments Q5000 SA (EQ2418)を使用して行った。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、Q5000 SA天秤上の風袋測定したサンプルホルダーに付加した。そのサンプルを、40℃で乾燥させ、次いで、25℃において30%RHから90%RHまでの吸着相およびで90%RHから10%RHまでの脱着相で分析した。
実施例13:顕微鏡法
Nikon DS Fi1デジタルカメラ(EQ0123)とともにNikon Eclipse E600 POL(EQ0124)を使用して顕微鏡法を行った。Nikon(NIS-Elements BR 3.0)ソフトウェアプログラムを使用して、顕微鏡写真を集めた。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、少量の固体をスライドガラスの上に置き、1滴のミネラルオイルをガラスのカバースリップに添加し、そのオイルおよびカバースリップをそのサンプル上に置き、そして手袋を装着した指で穏やかに押しつけることによって準備した。
実施例14:BET(Brunauer、Emmett、およびTeller)比表面積法
一般に、ロットA1~A9(板状)およびH1~H6(球晶)の比表面積を、Brunauer、Emmett、およびTeller理論に基づいて十分に確立された技術を使用して、各ロットに由来するサンプルの表面上に窒素ガスを物理的に吸着させることによって決定した。
サンプルのBET表面積を、MicromeriticsTM TriStar II
BET表面積分析器(MicroActive for TriStar II Plus 2.02 SoftwareTM)を使用して、Micromeritics Pharmaceutical Serviesが測定した。そのサンプルを、25℃において960分間、真空下(すなわち、100mm/Hg)で脱気した。77.3KでのN2の吸着の決定を、各サンプルの秤量した量に関して約0.05~約0.3(P/P0)の範囲の相対圧力で、BET表面積11点法を使用して測定した(以下の表M1、表M2、および表Nを参照のこと)。分析を、ISO9277に従って行った。
BET表面積分析器(MicroActive for TriStar II Plus 2.02 SoftwareTM)を使用して、Micromeritics Pharmaceutical Serviesが測定した。そのサンプルを、25℃において960分間、真空下(すなわち、100mm/Hg)で脱気した。77.3KでのN2の吸着の決定を、各サンプルの秤量した量に関して約0.05~約0.3(P/P0)の範囲の相対圧力で、BET表面積11点法を使用して測定した(以下の表M1、表M2、および表Nを参照のこと)。分析を、ISO9277に従って行った。
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変
形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項2)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項3)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項4)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項5)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項6)
図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項7)
30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する、上記項1~6のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項8)
約0.1m 2 /g~約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項9)
約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項10)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項11)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2
°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項12)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項13)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項14)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項15)
10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項16)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項17)
図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、上記項15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項18)
約0.1m 2 /g~約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項19)
約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項18に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項20)
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
(項21)
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-
(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項22)
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、上記項21に記載の薬学的組成物。
(項23)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項24)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
(項25)
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項26)
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項27)
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項28)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項29)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項30)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項31)
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項32)
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項33)
S1P 1 レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
(項34)
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項35)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項36)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項37)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項38)
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項39)
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項40)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR 3 は、C 1 -C 6 アルキルである)
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却して、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を、必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第1の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第2の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程;ならびに
g)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
(項41)
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記式(IIa)の化合物は、
であり;
前記リパーゼは、固定化Candida AntarcticaリパーゼBであり;そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
上記項40に記載の方法。
(項43)
前記加水分解工程は、pH約6.9~約8.1におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項44)
前記加水分解工程は、約35℃~約45℃の温度で行われる、上記項40~43のいずれか1項に記載の方法。
(項45)
前記加水分解工程の後に、前記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は単離されない、上記項40~44のいずれか1項に記載の方法。
(項46)
前記加水分解工程の後に、前記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合、少なくとも40%の量で存在する、上記項45に記載の方法。
(項47)
工程b)における前記第1の混合物を形成する工程は、L-アルギニンおよびH 2 Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第1の混合物を形成する工程を包含する、上記項40~46のいずれか1項に記載の方法。
(項48)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、上記項47に記載の方法。
(項49)
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC 2 -C 4 アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、上記項40~48のいずれか1項に記載の方法。
(項50)
前記水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む、上記項40~48のいずれか1項に記載の方法。
(項51)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:6.0~約1.0:8.0の重量比で含む、上記項47~50のいずれか1項に記載の方法。
(項52)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:1.01である、上記項47~51のいずれか1項に記載の方法。
(項53)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oの重量比は、約1.0:1.2~約1.0:1.5である、上記項47~52のいずれか1項に記載の方法。
(項54)
前記L-アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある、上記項47~53のいずれか1項に記載の方法。
(項55)
前記塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25~約1.0:8.0:0.7の重量比で含む、上記項47~54のいずれか1項に記載の方法。(項56)
前記L-アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある、上記項47~54のいずれか1項に記載の方法。
(項57)
前記第1の加熱温度は、約79℃~約85℃である、上記項40~56のいずれか1項に記載の方法。
(項58)
前記第2の混合物は、実質的に均質な溶液である、上記項40~57のいずれか1項に記載の方法。
(項59)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の2-プロパノールの前記第1のさらなる量に対する前記重量比は、約1.00:5.95~約1.00:6.25である、上記項40~58のいずれか1項に記載の方法。
(項60)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される、上記項40~59のいずれか1項に記載の方法。
(項61)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量のうちの約8%~約12%は、前記第1の時点で添加される、上記項60に記載の方法。
(項62)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、前記第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、上記項60または61に記載の方法。
(項63)
前記第2の時点の前に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、上記項60
~62のいずれか1項に記載の方法。
(項64)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量は、前記第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、上記項60~63のいずれか1項に記載の方法。
(項65)
工程e)における前記懸濁物を前記第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間~約11℃/時間の速度で行われる、上記項40~64のいずれか1項に記載の方法。
(項66)
工程e)における前記第1の冷却温度は、約18℃~約22℃である、上記項40~65のいずれか1項に記載の方法。
(項67)
工程e)における前記第2の加熱温度は、約69℃~約73℃である、上記項40~66のいずれか1項に記載の方法。
(項68)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する、上記項40~67のいずれか1項に記載の方法。
(項69)
前記工程e)を2回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項68に記載の方法。
(項70)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である、上記項69に記載の方法。
(項71)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する、上記項40~67のいずれか1項に記載の方法。
(項72)
前記工程e)を3回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項71に記載の方法。
(項73)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、前記第3のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、前記第3のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である、上記項72に記載の方法。
(項74)
工程g)における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約18℃~約22℃である、上記項40~73のいずれか1項に記載の方法。
(項75)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。
(項1)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項2)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項3)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項4)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項5)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項6)
図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、上記項1~3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項7)
30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する、上記項1~6のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項8)
約0.1m 2 /g~約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項9)
約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項10)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項11)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2
°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、上記項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項12)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項13)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項14)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、上記項12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項15)
10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃~208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項16)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃~208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、上記項15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項17)
図6~10および図22~25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、上記項15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項18)
約0.1m 2 /g~約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項19)
約0.6m 2 /g~約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、上記項18に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項20)
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
(項21)
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-
(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項22)
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、上記項21に記載の薬学的組成物。
(項23)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項24)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
(項25)
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項26)
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項27)
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、上記項20に記載の組成物、または上記項21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項28)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項29)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項30)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項31)
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項32)
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項33)
S1P 1 レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
(項34)
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項35)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項36)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項37)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、
上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項38)
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項39)
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、上記項1~19のいずれか1項に記載の(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項40)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR 3 は、C 1 -C 6 アルキルである)
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却して、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を、必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第1の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第2の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程;ならびに
g)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
(項41)
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記式(IIa)の化合物は、
であり;
前記リパーゼは、固定化Candida AntarcticaリパーゼBであり;そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
上記項40に記載の方法。
(項43)
前記加水分解工程は、pH約6.9~約8.1におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項44)
前記加水分解工程は、約35℃~約45℃の温度で行われる、上記項40~43のいずれか1項に記載の方法。
(項45)
前記加水分解工程の後に、前記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は単離されない、上記項40~44のいずれか1項に記載の方法。
(項46)
前記加水分解工程の後に、前記(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合、少なくとも40%の量で存在する、上記項45に記載の方法。
(項47)
工程b)における前記第1の混合物を形成する工程は、L-アルギニンおよびH 2 Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第1の混合物を形成する工程を包含する、上記項40~46のいずれか1項に記載の方法。
(項48)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、上記項47に記載の方法。
(項49)
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC 2 -C 4 アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、上記項40~48のいずれか1項に記載の方法。
(項50)
前記水混和性貧溶媒は、2-プロパノールを含む、上記項40~48のいずれか1項に記載の方法。
(項51)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸および2-プロパノールを、約1.0:6.0~約1.0:8.0の重量比で含む、上記項47~50のいずれか1項に記載の方法。
(項52)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸とL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93~約1.0:1.01である、上記項47~51のいずれか1項に記載の方法。
(項53)
前記L-アルギニンおよびH 2 Oの重量比は、約1.0:1.2~約1.0:1.5である、上記項47~52のいずれか1項に記載の方法。
(項54)
前記L-アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある、上記項47~53のいずれか1項に記載の方法。
(項55)
前記塩形成混合物は、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸、2-プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25~約1.0:8.0:0.7の重量比で含む、上記項47~54のいずれか1項に記載の方法。(項56)
前記L-アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約18℃~約30℃の温度にある、上記項47~54のいずれか1項に記載の方法。
(項57)
前記第1の加熱温度は、約79℃~約85℃である、上記項40~56のいずれか1項に記載の方法。
(項58)
前記第2の混合物は、実質的に均質な溶液である、上記項40~57のいずれか1項に記載の方法。
(項59)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の2-プロパノールの前記第1のさらなる量に対する前記重量比は、約1.00:5.95~約1.00:6.25である、上記項40~58のいずれか1項に記載の方法。
(項60)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される、上記項40~59のいずれか1項に記載の方法。
(項61)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量のうちの約8%~約12%は、前記第1の時点で添加される、上記項60に記載の方法。
(項62)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、前記第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、上記項60または61に記載の方法。
(項63)
前記第2の時点の前に、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、上記項60
~62のいずれか1項に記載の方法。
(項64)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量は、前記第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、上記項60~63のいずれか1項に記載の方法。
(項65)
工程e)における前記懸濁物を前記第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間~約11℃/時間の速度で行われる、上記項40~64のいずれか1項に記載の方法。
(項66)
工程e)における前記第1の冷却温度は、約18℃~約22℃である、上記項40~65のいずれか1項に記載の方法。
(項67)
工程e)における前記第2の加熱温度は、約69℃~約73℃である、上記項40~66のいずれか1項に記載の方法。
(項68)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する、上記項40~67のいずれか1項に記載の方法。
(項69)
前記工程e)を2回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項68に記載の方法。
(項70)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である、上記項69に記載の方法。
(項71)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する、上記項40~67のいずれか1項に記載の方法。
(項72)
前記工程e)を3回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、上記項71に記載の方法。
(項73)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約66℃~約76℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約16℃~約26℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約55℃~約65℃であり、前記第3のサイクリング冷却温度は、約26℃~約36℃であり、前記第3のサイクリング加熱温度は、約45℃~約55℃である、上記項72に記載の方法。
(項74)
工程g)における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約18℃~約22℃である、上記項40~73のいずれか1項に記載の方法。
(項75)
(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)-2-(7-(4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル)酢酸のL-アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。
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- 明細書に記載の発明。
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