CN1921847B - 氨基醇化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供毒性少、具有显示优良的物理学性质和药物动力学的末梢血淋巴细胞数减少作用的医药组合物。其含具有通式(I)

(式中，R¹表示甲基或者乙基，R²表示甲基或者乙基，R³表示用1至3个选自卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级脂族酰基和氰基的取代基取代的苯基)的化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯。

Description

氨基醇化合物

技术领域

本发明是关于具有优良的免疫抑制作用的氨基醇化合物或者其药理上允许的盐，及毒性少，具有显示优良的物理学性质和药物动力学的末梢血淋巴细胞数减少作用的医药组合物。

背景技术

以往，在类风湿病或其他的自身免疫疾病等免疫相关病的治疗中，对于由异常的免疫反应产生的炎症反应，使用甾类化合物等抗炎症药。但是这些药是对症疗法，而不是根本的治疗法。

另外，虽然在糖尿病、肾炎的发病中，报告免疫系统的异常也参与(例如参照Kidney International，vol.51，94(1997)；Journal ofImmunology，vol.157，4691(1996))，但至今还没有完成像改善该异常的药剂的开发。

另一方面，抑制免疫应答的方法的开发，在防止脏器和细胞移植中的排异反应，或治疗和预防各种自身免疫疾病上都是极其重要的。但是已清楚，环孢霉素A(CsA)或Tacrolimus(TRL)等过去已知的免疫抑制剂对肾脏和肝脏显示毒性，为了减轻这样的副作用，并用甾类化合物等的治疗在广泛使用，但现状是无法必然不显示副作用而发挥充分的免疫抑制效果。

由于这样的背景，正在尝试找到低毒性，具有优良的免疫抑制作用的化合物。

作为免疫抑制剂，例如已知以下的化合物。

(1)具有通式(a)

[化1]

{在上述化合物(a)中，R_x是可以具有取代基的直链或者支链状的碳链[在该链中可以具有双键、三键、氧、硫、-N(R⁶ _x)-(式中，R⁶ _x表示氢)、可以有取代基的亚芳基，可以有取代基的杂亚芳基，在该链端可以有可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂芳基]，R² _x、R³ _x、R⁴ _x、R⁵ _x相同或者不同，是氢、烷基}的化合物作为免疫抑制剂是已知的(例如参照WO94/08943号公报(EP627406号公报))。

这样的现有技术的上述化合物(a)，作为必须的取代基，具有在同一碳原子上取代的2个羟甲基(-CH₂OR⁴ _x和-CH₂OR⁵ _x)，但本发明的化合物作为对应的基，具有在同一碳原子上取代的-CH₂OH基和甲基或者乙基这点上和上述化合物(a)不同。

(2)具有通式(b)

[化2]

[在上述化合物(b)中，R¹ _y、R² _y和R³ _y是氢原子等，W是氢原子、烷基等，Z_y是单键或者亚烷基，X_y是氢原子或者烷氧基，Y_y表示氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基等]的化合物作为免疫抑制剂是已知的(例如参照WO96/06068号公报)。

上述化合物(b)在基本骨架中以苯基作为必须，但在本发明的医药组合物中含有的化合物，在对应的基是在杂环的氮原子上具有取代基的吡咯基这点上和上述化合物(b)不同。

再有，在该公报中，具有类似于本发明的医药组合物中含有的化合物结构的化合物，没有具体地完全公开。

(3)具有通式(c)

[化3]

[在上述化合物(c)中，R¹ _z、R² _z、R³ _z、R⁴ _z相同或者不同，是氢或者酰基]的化合物作为免疫抑制剂是已知的(例如参照WO98/45249号公报)。

上述化合物(c)，作为必须的基，具有在同一碳原子上取代的2个羟甲基(-CH₂OR³ _z和-CH₂OR⁴ _z)，但本发明的化合物作为对应的基，具有在同一碳原子上取代的-CH₂OH基、甲基或者乙基这点上和上述化合物(c)不同。另外，上述化合物(c)，在基本骨架中-(CH₂)₂-基和-CO-(CH₂)₄-基之间以苯基作为必须的基，但在本发明的医药组合物中含有的化合物，在对应的基是在杂环的氮原子上具有取代基的吡咯基这点上和也上述化合物(c)不同。

(1)具有通式(d)

[化4]

[在上述化合物(d)中，R¹表示卤原子、三卤代甲基、羟基、碳原子数1～7的低级烷基、苯氧基甲基等，R²表示氢原子、卤原子、三卤代甲基等，R³表示氢原子、卤原子、三卤代甲基等，X是O、S、SO、SO₂，n是1～4的整数]的化合物作为免疫抑制剂被公开(例如参照WO03/029184号公报、WO03/029205号公报)。

上述化合物(d)，作为必须的取代基，具有在同一碳原子上取代的2个羟甲基(-CH₂OH)，但本发明的化合物作为对应的基，在具有在同一碳原子上取代的-CH₂OH基和甲基或者乙基这点上和上述化合物(d)不同。另外，上述化合物(d)，基本骨架中以取代苯基作为必须的基，但在本发明的医药组合物中含有的化合物，在对应的基是杂环的在氮原子上具有取代基的吡咯基这点上也和上述化合物(d)不同。

另一方面，对于具有下述通式(e)

[化5]

[式中，R¹和R²表示氢原子、氨基的保护基，R³表示氢原子、羟基的保护基，R⁴表示低级烷基，n表示1～6的整数，X表示亚乙基，Y表示C₁-C₁₀亚烷基，R⁵表示芳基、取代芳基，R⁶和R⁷表示氢原子]的化合物，本申请人在特开2002-167382号公报中已公开这种具有免疫抑制作用的化合物。

另外，对于具有下述通式(f)

[化6]

[式中，R¹和R²表示氢原子、氨基的保护基等，R³表示氢原子、羟基的保护基等，R⁴表示低级烷基，n表示1～6的整数；X表示氧原子或者无取代或由低级烷基等取代的氮原子，Y表示亚乙基等，Z表示碳原子数1～10的亚烷基等，R⁵表示芳基、取代芳基等，R⁶和R⁷表示氢原子等]的化合物，本申请人在特开2003-267950号公报中已公开这种具有免疫抑制作用的化合物。

由于这样的背景，希望找到毒性低，具有优良的免疫抑制作用的医药组合物。

发明内容

本发明人等关于毒性低，具有优良的免疫抑制作用的医药组合物，连续长年反复进行锐意研究的结果，找到了对各种脏器移植或者皮肤移植中的排异反应、全身性红斑狼疮、慢性关节类风湿病、多肌炎、纤维织炎、骨骼肌炎、关节骨炎、变形性骨关节炎、皮肤肌炎、硬皮病、贝赛特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自身免疫性水疱症、牛皮癣、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、葡萄膜炎、斯耶格伦氏综合征、特发性间质性肺炎、古德帕斯彻氏综合征、肉样瘤病、变应性肉芽肿性血管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗塞后综合征、原发性肺动脉高血压、类脂肾病变、膜性肾病变、膜性增生性肾小球性肾炎、肾小球灶性硬化、半月体形成性肾炎、重症肌无力、炎症性神经病变、特应性皮炎、慢性光敏性皮炎、日光过敏症、褥疮、舞蹈病、硬化症、成年型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、IgA肾小球肾炎、小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、接触皮炎、败血病等自身免疫疾病或者其他免疫相关疾病，还有，真菌、支原体、病毒、原虫等感染症，心衰竭、心肥大、心律不齐、心绞痛、心脏缺血、动脉栓塞、动脉瘤、静脉瘤、血液循环障碍等循环器官系统疾病，阿耳茨海默病、痴呆、帕金森病、脑溢血、脑梗塞、脑缺血、抑郁症、躁狂抑郁症、神经分裂症、杭廷顿氏舞蹈病、癫痫、痉挛、多动症、脑炎、脑膜炎、食欲不振和过食等中枢系统疾病，淋巴瘤、白血病、多尿、尿频、糖尿病性视网膜症等各种疾病(特别，在各种脏器移植或者皮肤移植中的排异反应、全身性红斑狼疮、慢性关节类风湿病、多发性硬化症、特应性皮炎等自身免疫疾病)有用的新颖医药组合物。

因此，本发明的目的是提供毒性低，含有具有优良的免疫抑制作用的新颖的氨基醇化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯的医药组合物。

另外，希望找到在由末梢血淋巴细胞数的异常引起的疾病等中有用的医药组合物，因此本发明想要解决的课题是提供对上述疾病等有用的、毒性少、显示优良的物理学性质和优良的药物动力学的医药组合物。

具体地说明本发明。

(1)在本发明的医药组合物中含有的氨基醇化合物具有下述通式(I′)。

[化7]

上式中，R¹表示甲基或者乙基，R²表示甲基或者乙基，R³表示用1至3个选自卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级脂族酰基和氰基的基取代的苯基。

本发明提供含具有通式(I′)的化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯的医药组合物。

在具有上述通式(I′)的化合物中，在下列中示出合适的化合物。

(2)在(1)中，R¹是甲基的化合物或者其药理上允许的盐，

(3)在(1)或者(2)中，R²是甲基的化合物或者其药理上允许的盐，

(4)在(1)至(3)中，R³是用1至3个选自低级烷基、环烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基的化合物或者其药理上允许的盐，

(5)在(1)～(3)中，R³是用1～3个选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基的化合物或者其药理上允许的盐，

(6)在从(1)至(3)中选择的任一项中，R³是用1～3个选自甲基和甲氧基的基团取代的苯基的化合物或者其药理上允许的盐，

(7)在(1)中，选自下列的任一种化合物或者其药理上允许的盐：

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇和

2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇。

另外，本发明包括以下的发明。

(8)包含具有通式(I)

[化8]

(式中，R¹表示甲基或者乙基，R²表示甲基或者乙基，R³表示用1-3个选自卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级脂族酰基和氰基的基取代的苯基)的化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯的医药组合物。

(9)(8)中记载的医药组合物，R¹是甲基，

(10)(8)或(9)中记载的医药组合物，R²是甲基，

(11)选自(8)至(10)中的任一项记载的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自低级烷基、环烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基，

(12)选自(8)至(10)中的任一项记载的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基，

(13)选自(8)至(10)中的任一项记载的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自甲基和甲氧基的基团取代的苯基，

(14)含有选自下列的任一种化合物或者其药理上允许的盐的医药组合物：

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、和

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇。

(15)选自(8)至(14)中的任一项记载的医药组合物，药理上允许的盐是富马酸盐。

(16)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，具有末梢血淋巴细胞数减少作用。

(17)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，该医药组合物是末梢血淋巴细胞数减少剂。

(18)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，抑制末梢血淋巴细胞数的增多。

(19)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，该医药组合物用于治疗或者预防由末梢血淋巴细胞数的异常引起的疾病。

(20)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，该医药组合物用于通过使末梢血淋巴细胞数减少而能够改善症状的疾病的预防或者治疗。

(21)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，显示由末梢血淋巴细胞数减少作用产生的免疫抑制效果。

(22)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，该医药组合物用于抑制皮肤移植或者脏器移植中的排异反应。

(23)选自(8)至(15)中的任一项记载的医药组合物，该医药组合物用于预防或者治疗自身免疫疾病。

(24)在(23)中记载的医药组合物，其中自身免疫疾病是选自关节类风湿病、牛皮癣、特异性皮炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的1种或2种以上。

(25)选自(8)至(24)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，经口给药时有效成分的给药量是0.00042mg/kg/天～0.84mg/kg/天。

(26)选自(8)至(25)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，给药次数是1～3天1次。

(27)选自(8)至(25)中的任一项记载的医药组合物，其特征在于，给药次数是1天1次。

发明效果

本发明的含有具有通式(I)或(I′)的氨基醇化合物及其药理上允许的盐的医药组合物，毒性低，具有优良的免疫抑制作用，特别作为各种脏器移植或者皮肤移植中的排异反应、全身性红斑狼疮、慢性关节类风湿病、多肌炎、纤维织炎、骨骼肌炎、关节骨炎、变形性骨关节炎、皮肤肌炎、硬皮病、贝赛特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自身免疫性水疱症、牛皮癣、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、葡萄膜炎、斯耶格伦氏综合征、特发性间质性肺炎、古德帕斯彻氏综合征、肉样瘤病、变应性肉芽肿性血管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗塞后综合征、原发性肺动脉高血压、类脂肾病变、膜性肾病变、膜性增生性肾小球性肾炎、肾小球灶性硬化、半月体形成性肾炎、重症肌无力、炎症性神经病变、特应性皮炎、慢性光敏性皮炎、日光过敏症、褥疮、舞蹈病、硬化症、成年型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、IgA肾小球肾炎、小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、接触皮炎、败血病等自身免疫疾病或者其他免疫相关疾病，还有，真菌、支原体、病毒、原虫等感染症，心衰竭、心肥大、心律不齐、心绞痛、心脏缺血、动脉栓塞、动脉瘤、静脉瘤、血液循环障碍等循环器官系统疾病，阿耳茨海默病、痴呆、帕金森病、脑溢血、脑梗塞、脑缺血、抑郁症、躁狂抑郁症、神经分裂症、杭廷顿氏舞蹈病、癫痫、痉挛、多动症、脑炎、脑膜炎、食欲不振和过食等中枢系统疾病，淋巴瘤、白血病、多尿、尿频、糖尿病性视网膜症等各种疾病(特别，在各种脏器移植或者皮肤移植中的排异反应、全身性红斑狼疮、慢性关节类风湿病、多发性硬化症、特应性皮炎等自身免疫疾病)的温血动物用(特别人用)预防剂或者治疗剂(适合作为治疗药)是有用的。

另外，本发明的医药组合物，毒性少，显示优良的物理学性质和优良的药物动力学，通过经口给药显示良好的末梢血淋巴细胞数减少作用，因此作为上述自身免疫疾病等的经口预防剂或者经口治疗剂(适合作为经口治疗药)、或者其他由末梢血淋巴细胞数的异常引起的疾病等的经口预防剂或者经口治疗剂(适合作为经口治疗剂)是有用的。

具体实施方式

具体地说明本发明。

本发明的医药组合物的有效成分的氨基醇化合物具有下述通式(I)或者(I′)。

[化9]

在上述式中，R³的定义中的“卤原子”，是氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，合适的是氟原子或者氯原子，最合适的是氯原子。

上述式中，R³的定义中的“低级烷基”，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基那样的碳原子数1～6的直链或者支链烷基，合适的是碳原子数1～4的烷基，更合适的是甲基或者乙基，最合适的是甲基。

上述式中，R³的定义中的“环烷基”，例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基那样的碳原子数3～6的环状烷基，合适的是环丙基或环丁基，最合适的是环丙基。

上述式中，R³的定义中的“低级烷氧基”表示上述“低级烷基”结合在氧原子上的基，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基那样的碳原子数1～6的直链或者支链烷氧基，合适的是碳原子数1～4的烷氧基，更合适的是碳原子数1-2的烷氧基，最合适的是甲氧基。

上述式中，R³的定义中的“卤代低级烷基”表示卤原子在上述“低级烷基”上进行取代的基，例如是三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基那样的卤原子取代的碳原子数1～6的烷基，合适的是卤原子取代的碳原子数1～4的烷基，更合适的是卤原子取代的碳原子数1～2的烷基，最合适的是三氟甲基。

上述式中，R³的定义中的“低级脂族酰基”，例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基那样的碳原子数1～6的直链或者支链脂族酰基，合适的是碳原子数1～4的脂族酰基，更合适的是乙酰基或者丙酰基，最合适的是乙酰基。

所谓上述中的“其药理上允许的盐”，表示具有本发明的通式(I)或者(I′)的化合物，具有像氨基那样的碱性基，通过和酸发生反应，能够形成盐，而表示该盐。

作为具有本发明的通式(I)或者(I′)的化合物的药理上允许的盐，通常合适的是像氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐那样的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；像甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐那样的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对二甲苯磺酸盐那样的芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及像甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐那样的氨基酸盐，更合适的是氢卤酸盐。

在本发明中，合适的盐，考虑该盐具有的物理学性质、溶解性、吸湿性、热稳定性和熔点等以及和制剂等中的赋形剂、稀释剂等的混合时的稳定性(和该混合物不发生反应及其作为制剂的物理学性质、溶解性、吸湿性、热稳定性及熔点等)而决定。作为具有是本发明的有效成分的通式(I)或者(I′)的化合物的药理上允许的盐，合适的是有机酸盐，更合适的是富马酸盐。

所谓上述中的“酯”，具有本发明的通式(I)或者(I′)的化合物能够形成酯，因此称为其酯，作为像这样的酯，是“羟基酯”，各个酯残基是指“一般的保护基”或者“在体内利用像水解的生物学方法能够开裂的保护基”形式的酯。

所谓“一般的保护基”是指利用氢解、水解、电解、光解那样的化学方法能够开裂的保护基。

作为该“羟基酯”中的“一般的保护基”，合适的是像甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基那样的烷酰基，像氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基那样的卤代烷基羰基，像甲氧基乙酰基那样的低级烷氧基烷基羰基，像丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁酰基那样的不饱和烷基羰基等“脂族酰基”(合适的是碳原子数1～6的脂族酰基)；像苯甲酰、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基那样的芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2，4，6-三氟苯甲酰基那样的卤化芳基羰基，像2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基那样的低级烷基化芳基羰基，4-茴香酰基那样的低级烷氧基化芳基羰基，像4-硝基苯甲酰、2-硝基苯甲酰那样的硝基化芳基羰基，像2-(甲氧羰基)苯甲酰那样的低级烷氧羰基化芳基羰基，像4-苯基苯甲酰那样的芳基化芳基羰基等“芳族酰基”；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基那样的低级烷氧羰基，像2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基那样的用卤或者三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等“烷氧羰基”；像四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基那样的“四氢吡喃基或者四氢噻喃基”；像四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基那样的“四氢呋喃基或者四氢噻吩基”；像三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基那样的三低级烷基甲硅烷基，像二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基那样的用1至2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；像甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基那样的低级烷氧基甲基，像2-甲氧基乙氧基甲基那样的低级烷氧基化低级烷氧基甲基，像2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基那样的卤代低级烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；像1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基那样的低级烷氧基化乙基，像2，2，2-三氯乙基那样的卤代乙基等“取代乙基”；像苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基那样的用1～3个芳基取代的低级烷基，像4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基那样的用低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代芳环的1～3个芳基取代的低级烷基等“芳烷基”；像乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基那样的“链烯氧羰基”；像苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰基、3，4-二甲氧基苄基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基那样的可以用1～2个低级烷氧基或者硝基取代芳环的“芳烷基氧羰基”。

所谓“在体内利用像水解那样的生物学的方法能够开裂的保护基”，是指在人体内利用水解等生物学的方法进行开裂，生成游离的酸或其盐的保护基，是否是这样的衍生物，可以用静脉注射投药给像大鼠或小鼠那样的实验动物，调查此后的动物的体液，通过能够检测出初始化合物或其药理上允许的盐而确定。

作为“羟基的酯”的“在体内利用像水解那样的生物学方法能够开裂的保护基”，合适的是甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基那样的1-(“低级芳族酰基”氧基)“低级烷基”，像环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基、1-环己基羰氧基丁基那样的1-(“环烷基”羰氧基)“低级烷基”；苯用酰氧基甲基那样的1-(“芳族酰基”氧基)“低级烷基”等1-(酰氧基)“低级烷基”；像甲氧基羰基氧甲基、乙氧基羰基氧甲基、丙氧基羰基氧甲基、异丙氧基羰基氧甲基、丁氧基羰基氧甲基、异丁氧基羰基氧甲基、戊氧基羰基氧甲基、己氧基羰基氧甲基、环己氧基羰基氧甲基、环己氧基羰基氧基、(环己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧)乙基、1-(乙氧基羰基氧)乙基、1-(丙氧基羰基氧)乙基、1-(异丙氧基羰基氧)乙基、1-(丁氧基羰基氧)乙基、1-(异丁氧基羰基氧)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧)乙基、1-(戊氧羰基氧)乙基、1-(己基羰基氧)乙基、1-(环戊氧基羰基氧)乙基、1-(环戊氧基羰基氧)丙基、1-(环己氧基羰基氧)丙基、1-(环戊氧基羰基氧)丁基、1-(环己氧基羰基氧)丁基、1-(环己氧基羰基氧)乙基、1-(乙氧基羰基氧)丙基、1-(甲氧基羰基氧)丙基、1-(乙氧基羰基氧)丙基、1-(丙氧基羰基氧)丙基、1-(异丙氧基羰基氧)丙基、1-(丁氧基羰基氧)丙基、1-(异丁氧基羰基氧)丙基、1-(戊氧基羰基氧)丙基、1-(己氧基羰基氧)丙基、1-(甲氧基羰基氧)丁基、1-(乙氧基羰基氧)丁基、1-(丙氧基羰基氧)丁基、1-(异丙氧基羰基氧)丁基、1-(丁氧基羰基氧)丁基、1-(异丁氧基羰基氧)丁基、1-(甲氧基羰基氧)戊基、1-(乙氧基羰基氧)戊基、1-(甲氧基羰基氧)己基、1-(乙氧基羰基氧)己基那样的(低级烷氧基羰基氧)烷基；像(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基那样的氧代间二氧杂环戊烯基甲基等“羰基氧烷基”：像2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基那样的“2-苯并[c]呋喃酮基”：上述“低级脂族酰基”：上述“芳族酰基”：“琥珀酸的偏酯盐残基”：“磷酸酯盐残基”：“氨基酸等的酯形成残基”：氨基甲酰基：用1～2个低级烷基取代的氨基甲酰基：及像新戊酰氧甲基氧羰基那样的“1-(酰基氧)烷基氧羰基”，合适的是“羰基氧烷基”。

是本发明的有效成分的具有通式(I)或(I′)的化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯，由于在大气中放置或者进行重结晶而吸收水分，有吸附水附着，或往往成为水合物时，这样的水合物也包括在本发明中。

是本发明的有效成分的具有通式(I)或(I′)的化合物及其药理上允许的盐、其药理上允许的酯或者其药理上允许的其他衍生物，在其分子内具有不对称碳原子，因此存在光学异构体。

在是本发明的有效成分的具有通式(I)的化合物中，光学异构体和光学异构体的混合物都以单一形式，即(R)异构体表示。这是由于本发明在光学异构体中主要含有(R)异构体，但由于制造方法等原因，也包含少量的(S)异构体的混合物。

作为是本发明的有效成分的具有通式(I)或(I′)的化合物的具体例，例如是在下列表1中记载的化合物，但本发明不受这些化合物的限制。

表中的缩略词如下。

Ac：乙酰基

tBu：叔丁基

Et：乙基

EtO：乙氧基

Me：甲基

MeO：甲氧基

Ph：苯基

cPr：环丙基

iPr：异丙基

表1

[化10]

在上述表1中，作为是本发明的有效成分的化合物的、(I)或(I′)，合适的可举出例示化合物序号：17-24、40-47、54-63、72、73、90-97、113-120、127-136、145、146、163-170、186-193、200-209、218、219、236-243、259-266、273-282、291、292，更合适的可举出17-24、54-63、72、73、163-170、192、203、208、219，最合适的可举出例示化合物序号17：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号18：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号19：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号20：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号21：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号22：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号23：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号24：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号57：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、例示化合物序号62：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇和例示化合物序号73：2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇。

具有是本发明的有效成分的通式(I)的化合物，可以按照以下记载的方法制造。另外，具有是本发明的有效成分的通式(I′)的化合物，也可以按照相同的方法制造。

A法是从具有通式(II)或者通式(III)的化合物，制造具有通式(I)的化合物的方法。

[化11]

上式中，R¹、R²和R³表示和上述的R¹、R²和R³相同意义，R⁴和R⁵相同或者不同，表示氨基的保护基，R⁶表示“羟基的保护基”，Q表示离去基团。

R⁴和R⁵的定义中的“氨基的保护基”，如果是在有机合成化学领域中使用的氨基的保护基，就不特别地限制，例如是低级脂族酰基或者低级烷氧羰基，合适的是乙酰基或者叔丁氧基羰基。

R⁶的定义中的“羟基的保护基”，如果是在有机合成化学领域中使用的羟基的保护基，就不特别地限制，例如是低级脂族酰基，合适的是乙酰基。

Q的定义中的“离去基团”，如果是在有机合成化学领域中使用的离去基团，就不特别地限制，例如氯、溴或者碘原子等卤素基或者甲磺酸基、对甲苯磺酸基等磺酸基，合适的是氯原子。

A1步骤

A1步骤是制造具有通式(V)的化合物的步骤，在碱的存在下，使具有通式(II)的化合物和具有通式(IV)的化合物在惰性溶剂中发生反应而进行。

作为上述反应中使用的惰性溶剂，如果是和具有通式(IV)的化合物不发生反应的，就不特别地限制，例如像己烷、庚烷、挥发油、石油醚那样的脂肪烃类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；或者像丙酮、甲基·乙基酮那样的低级烷基酮类，合适的是芳香烃类，更合适的是苯、甲苯或者二甲苯。

作为在上述反应中使用的碱，如果是使具有通式(IV)的化合物活化的碱，就不特别地限制，例如是三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或者1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)那样的有机胺类，合适的是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或者4-吡咯烷吡啶。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是0℃至200℃，合适的是室温至150℃。

反应时间，由于原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至7天，合适的是6小时至3天。

A2步骤

A2步骤是制造具有通式(VI)的化合物的步骤，使用具有通式(III)的化合物和具有通式(IV)的化合物，用的和A1步骤相同的方法进行。

A3步骤

A3步骤是制造具有通式(I)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在碱的存在下，使具有通式(V)或者通式(VI)的化合物发生水解而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇那样的低级烷基醇类；或者水，合适的是醇类或者醚类，更合适的是甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，作为辅助溶剂，通过加水往往使反应速度变快。

作为在上述反应中使用的碱，如果是在目的水解反应以外不发生作用的，就不特别地限制，例如像碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；像碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；像氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；像氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；或者像甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类，合适的是碱金属氢氧化物类，更合适的是氢氧化锂或者氢氧化钠。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是-78℃至200℃，合适的是-50℃至150℃。

反应时间，由于原料化合物、溶剂、碱、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至48小时，合适的是30分钟至8小时。

A法的各步骤的目的化合物，按照常规方法，从反应混合物提取。例如适宜地中和反应混合物或者存在不溶物时通过过滤去除后，加入乙酸乙酯那样的与水不混合的有机溶剂，用水等洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥后，馏去溶剂而得到。得到的目的化合物，如果需要的话，使用常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯用的方法，如使用硅胶、氧化铝、镁硅胶系的Florisil载体那样的载体的吸附柱色谱法；使用应用了セフアデックスLH-20(フアルマシア公司制)、アンバ-ライトXAD-11(ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学公司制)那样的载体的分配柱色谱等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者适宜地组合利用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(合适的是高速液相柱色谱法)，通过用适当的洗脱剂洗脱，就能够进行分离、精制。

再者，在需要分离异构体时，在上述各步骤的反应结束后或者所要求的步骤结束后的适当时期，可以用上述分离精制手段进行分离。

B法是从具有通式(II)或者通式(III)的化合物制造具有通式(I)的化合物的方法，是A法的另一种方法。

[化12]

上述式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示和上述的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶相同意义。

B1步骤

B1步骤是制造具有通式(V)的化合物的步骤，在氧氯化磷或者草酰氯存在下，在惰性溶剂中使具有通式(II)的化合物和具有通式(VII)的化合物发生反应而进行。该反应按照公知的方法(例如J.Med.Chem.，40，3381(1997)中记载的方法等)进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像己烷、庚烷、挥发油、石油醚那样的脂肪烃类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；或者像丙酮、甲基·乙基酮那样的低级烷基酮类，合适的是芳香烃类，更合适的是苯或者甲苯。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是0℃至200℃，合适的是室温至150℃。

反应时间，由于原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至7天，合适的是6小时至3天。

B2步骤

B2步骤是制造具有通式(VI)的化合物的步骤，使用具有通式(III)的化合物和具有通式(VII)的化合物，用和B1步骤相同的方法进行。

B3步骤

B3步骤是制造具有通式(I)的化合物的步骤，在碱的存在下，在惰性溶剂中使具有通式(V)或通式(VI)的化合物发生水解而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类；像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；水；上述溶剂的混合溶剂或者上述溶剂和水的混合溶剂，合适的是醇类和醚类和水的混合溶剂或者醇类和水的混合溶剂，更合适的是甲醇和四氢呋喃和水的混合溶剂或者甲醇和水的混合溶剂。

作为在上述反应中使用的碱，如果是在目的水解反应以外不发生作用的，就不特别地限制，例如像碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；像碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；像氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；像氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；或者像甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类，合适的是碱金属氢氧化物类，更合适的是氢氧化钠。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是-78℃至150℃，合适的是-50℃至100℃，更合适的是室温附近。

反应时间，由于原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至48小时，合适的是30分钟至6小时。

B法的各步骤的目的化合物，按照常规方法，从反应混合物提取。例如适宜地中和反应混合物或者存在不溶物时通过过滤去除后，加入乙酸乙酯那样的与水不混合的有机溶剂，用水等洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥后，通过馏去溶剂而得到。得到的目的化合物如果需要的话，使用常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯用的方法，如使用硅胶、氧化铝、镁硅胶系的Florisil载体那样的载体的吸附柱色谱法；使用应用了セフアデックスLH-20(フアルマシア公司制)、アンバ-ライトXAD-11(ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学公司制)那样的载体的分配柱色谱等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者适宜地组合利用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(合适的是高速液相柱色谱法)，通过用适当的洗脱剂洗脱，就能够进行分离、精制。

再者，在需要分离异构体时，在上述各步骤的反应结束后或者所要求的步骤结束后的适当时期，可以用上述分离精制手段进行分离。

C法是制造具有通式(III)的化合物的方法。

[化13]

上述式中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶及Q表示和上述的R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶及Q相同意义。

R⁷表示碳原子数1～20的烷基、杂原子嵌入的碳原子数2～20的烷基、用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数1～20的烷基、碳原子数2～20的炔基、杂原子嵌入的碳原子数3～20的炔基、用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～20的炔基、碳原子数2～20的烯基、杂原子嵌入的碳原子数3～20的烯基、用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～20的烯基、用芳基或者芳族杂环基取代的杂原子嵌入的碳原子数2～20的烷基或者碳原子数3～20的环烷基。

R⁷的定义中的“碳原子数1～20的烷基”，例如是上述“低级烷基”、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基甲基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基或者3，7，11，15-四甲基十六烷基那样的碳原子数1～20的直链或支链烷基，合适的是碳原子数2～10的烷基。

在上述中，R⁷的定义中的“杂原子嵌入的碳原子数2～20的烷基”表示上述“碳原子数1～20的烷基”内的“碳原子数2～20的烷基”相同或者不同，用1个或者2个硫原子、氧原子或者氮原子嵌入的基，例如是甲基硫甲基、1-甲基硫乙基、2-甲基硫乙基、乙基硫甲基、1-甲基硫丙基、2-甲基硫丙基、3-甲基硫丙基、2-乙基硫乙基、2-甲基-2-甲基硫乙基、1-甲基硫丁基、2-甲基硫丁基、3-甲基硫丁基、2-乙基硫丙基、3-甲基-3-甲基硫丙基、4-甲基硫戊基、3-甲基硫戊基、2-甲基硫戊基、1-甲基硫戊基、3，3-二甲基硫丁基、2，2-二甲基硫丁基、1，1-二甲基硫丁基、1-甲基-2-甲基硫丁基、1，3-二甲基硫丁基、2，3-二甲基硫丁基、2-乙基硫丁基、1-甲基硫己基、2-甲基硫己基、3-甲基硫己基、4-甲基硫己基、5-甲基硫己基、1-丙基硫丁基、4-甲基-4-甲基硫戊基、1-甲基硫庚基、2-甲基硫庚基、3-甲基硫庚基、4-甲基硫庚基、5-甲基硫庚基、6-甲基硫庚基、1-丙基硫戊基、2-乙基硫己基、5-甲基-5-甲基硫己基、3-甲基硫辛基、4-甲基硫辛基、5-甲基硫辛基、6-甲基硫辛基、1-丙基硫己基、2-乙基硫庚基、6-甲基-6-甲基硫庚基、1-甲基硫壬基、3-甲基硫壬基、8-甲基硫壬基、3-乙基硫辛基、3-甲基-7-甲基硫辛基、7，7-二甲基硫辛基、4-甲基-8-甲基硫壬基、3，7-二甲基-11-甲基硫十二烷基、4，8-二甲基-12-甲基硫十三烷基、1-甲基硫十五烷基、14-甲基硫十五烷基、13-甲基-13-甲基硫十四烷基、15-甲基硫十六烷基、1-甲基硫十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-甲基硫十六烷基那样的1个或者2个硫原子嵌入的碳原子数2～20的烷基；甲基氧甲基、1-甲基氧乙基、2-甲基氧乙基、乙基氧甲基、1-甲基氧丙基、2-甲基氧丙基、3-甲基氧丙基、2-乙基氧乙基、2-甲基-2-甲基氧乙基、1-甲基氧丁基、2-甲基氧丁基、3-甲基氧丁基、2-乙基氧丙基、3-甲基-3-甲氧基丙基、4-甲氧基戊基、3-甲氧基戊基、2-甲氧基戊基、1-甲氧基戊基、3，3-二甲氧基丁基、2，2-二甲基氧丁基、1，1-二甲氧基丁基、1-甲基-2-甲氧基丁基、1，3-二甲基氧丁基、2，3-二甲基氧丁基、2-乙氧基丁基、1-甲氧基己基、2-甲氧基己基、3-甲氧基己基、4-甲氧基己基、5-甲氧基己基、1-丙氧基丁基、4-甲基-4-甲氧基戊基、1-甲氧基庚基、2-甲氧基庚基、3-甲氧基庚基、4-甲氧基庚基、5-甲氧基庚基、6-甲氧基庚基、1-丙氧基戊基、2-乙氧基己基、5-甲基-5-甲氧基己基、3-甲氧基辛基、4-甲氧基辛基、5-甲氧基辛基、6-甲氧基辛基、1-丙氧基己基、2-乙氧基庚基、6-甲基-6-甲氧基庚基、1-甲氧基壬基、3-甲氧基壬基、8-甲氧基壬基、3-乙氧基辛基、3-甲基-7-甲氧基辛基、7，7-二甲基氧辛基、4-甲基-8-甲氧基壬基、3，7-二甲基-11-甲氧基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲氧基十三烷基、1-甲氧基十五烷基、14-甲氧基十五烷基、13-甲基-13-甲氧基十四烷基、15-甲氧基十六烷基、1-甲氧基十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-甲氧基十六烷基那样的1个或者2个氧原子嵌入的碳原子数2～20的烷基；N-甲基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、N-乙基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-甲基氨基)丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、1-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-甲基氨基)丁基、3-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、4-(N-甲基氨基)戊基、3-(N-甲基氨基)戊基、2-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)戊基、3-(N，N-二甲基氨基)丁基、2-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁基、1，3-二(N-甲基氨基)丁基、2，3-二(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丁基、1-(N-甲基氨基)己基、2-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)己基、4-(N-甲基氨基)己基、5-(N-甲基氨基)己基、1-(N-丙基氨基)丁基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)庚基，2-(N-甲基氨基)庚基、3-(N-甲基氨基)庚基、4-(N-甲基氨基)庚基、5-(N-甲基氨基)庚基、6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-丙基氨基)戊基、2-(N-乙基氨基)己基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)辛基、4-(N-甲基氨基)辛基、5-(N-甲基氨基)辛基、6-(N-甲基氨基)辛基、1-(N-丙基氨基)己基、2-(N-乙基氨基)庚基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-甲基氨基)壬基、8-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-乙基氨基)辛基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛基、7，7-二(N-甲基氨基)辛基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二烷基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三烷基、1-(N-甲基氨基)十五烷基、14-(N-甲基氨基)十五烷基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四烷基、15-(N-甲基氨基)十六烷基、1-(N-甲基氨基)十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六烷基那样的1个或者2个氮原子嵌入的碳原子数2～20的烷基，合适的是杂原子嵌入的碳原子数2～10的烷基，更合适的是杂原子嵌入的碳原子数2～5的烷基。

在上述中，R⁷的定义中的“用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数1～20的烷基”是上述“碳原子数1～20的烷基”相同或者不同，用1～3个“芳基”或者“芳族杂环基”取代的基，合适的是用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～5的烷基。

所谓“芳基”例如是苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基那样的碳原子数5～14的芳香烃基，合适的是苯基。

上述“芳基”可以和碳原子数3～10的环烷基稠合，例如是2-茚满基那样的基。

所谓“芳族杂环基”表示含有1～3个硫原子、氧原子或者/和氮原子的“5～7员芳族杂环基”，例如像呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基那样的芳族杂环基，合适的表示含有至少一个氮原子，也可以含有氧原子或者硫原子的“5～7员杂环基”，例如像吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基那样的芳族杂环基。

上述“5～7员杂环基”可以和其他的环式基形成稠环，例如像异苯并呋喃基、クロソニル、呫吨基、フエノキサチイニル、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、prinyl、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异二氢吲哚基那样的基，合适的是异苯并呋喃基、クロソニル、呫吨基、フエノキサチイニル、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或者吲唑基。

在上述中，R⁷的定义中的“碳原子数2～20的炔基”，例如是乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、6-庚炔基、1-甲基-5-己炔基、2-甲基-5-己炔基、3-甲基-5-己炔基、4-甲基-5-己炔基、5-甲基-3-己炔基、1-丙基-3-丁炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基、7-辛炔基、1-甲基-6-庚炔基、2-甲基-6-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基、4-甲基-6-庚炔基、5-甲基-6-庚炔基、6-甲基-4-庚炔基、1-丙基-4-戊炔基、2-乙基-5-己炔基、5，5-二甲基-3-己炔基、7-壬炔基、3-甲基-7-辛炔基、4-甲基-7-辛炔基、5-甲基-7-辛炔基、6-甲基-7-辛炔基、1-丙基-5-己炔基、2-乙基-6-庚炔基、6，6-二甲基-4-庚炔基、9-癸炔基、1-甲基-8-壬炔基、3-甲基-8-壬炔基、8-甲基-6-壬炔基、3-乙基-7-辛炔基、3，7-二甲基-4-辛炔基、7，7-二甲基-5-辛炔基、10-十-炔基、4，8-二甲基-6-壬炔基、11-十二炔基、12-十三炔基、13-十四炔基、14-十五炔基、3，7，11-三甲基-9-十二炔基、15-十六炔基、4，8，12-三甲基-10-十三炔基、1-甲基-14-十五炔基、14-甲基-12-十五炔基、13，13-二甲基-12-十四炔基、16-十七炔基、15-甲基-13-十六炔基、17-十八炔基、1-甲基-16-十七炔基、18-十九炔基、19-二十炔基、3，7，11，15-四甲基-13-十六炔基那样的碳原子数2～20的直链或者支链炔基，合适的是碳原子数2～10的炔基，更合适的是碳原子数2～5的炔基。

在上述中，R⁷的定义中的“杂原子嵌入的碳原子数3～20的炔基”表示上述的“碳原子数2～20的炔基”内的“碳原子数3～20的炔基”相同或者不同，用1个或者2个硫原子、氧原子或氮原子嵌入的基，例如2-甲基硫乙炔基、1-甲基硫-2-丙炔基、3-甲基硫-1-丙炔基、1-甲基硫-3-丁炔基、2-甲基硫-3-丁炔基、1-乙基硫-2-丙炔基、3-甲基-3-甲基硫-1-丙炔基、4-甲基硫-2-戊炔基、3-甲基硫-4-戊炔基、2-甲基硫-3-戊炔基、1-甲基硫-3-戊炔基、3，3-二甲基硫-1-丁炔基、2，2-二甲基硫-3-丁炔基、1，1-二甲基硫-3-丁炔基、1-甲基-2-甲基硫-3-丁炔基、2-乙基硫-3-丁炔基、1-甲基硫-5-己炔基、2-甲基硫-5-己炔基、3-甲基硫-5-己炔基、4-甲基硫-5-己炔基、5-甲基硫-3-己炔基、1-丙基硫-2-丁炔基、4-甲基-4-甲基硫-2-戊炔基、1-甲基硫-6-庚炔基、2-甲基硫-6-庚炔基、3-甲基硫-6-庚炔基、4-甲基硫-6-庚炔基、5-甲基硫-6-庚炔基、6-甲基硫-4-庚炔基、1-丙基硫-4-戊炔基、2-乙基硫-5-己炔基、5-甲基-5-甲基硫-3-己炔基、3-甲基硫-7-辛炔基、4-甲基硫-7-辛炔基、5-甲基硫-7-辛炔基、6-甲基硫-7-辛炔基、1-丙基硫-5-己炔基、2-乙基硫-6-庚炔基、6-甲基-6-甲基硫-4-庚炔基、1-甲基硫-8-壬炔基、3-甲基硫-8-壬炔基、8-甲基硫-6-壬炔基、3-乙基硫-7-辛炔基、3-甲基-7-甲基硫-4-辛炔基、7，7-二甲基硫-5-辛炔基、4-甲基-8-甲基硫-6-壬炔基、3，7-二甲基-11-甲基硫-9-十二炔基、4，8-二甲基-12-甲基硫-10-十三炔基、1-甲基硫-14-十五炔基、14-甲基硫-12-十五炔基、13-甲基-13-甲基硫-11-十四炔基、15-甲基硫-13-十六炔基、1-甲基硫-16-十七炔基或者3，7，11-三甲基-15-甲基硫-13-十六炔基那样的1个或者2个硫原子嵌入的碳原子数3～20的炔基；2-甲基氧乙炔基、1-甲基氧-2-丙炔基、3-甲基氧-1-丙炔基、2-乙基氧乙炔基、1-甲基氧-3-丁炔基、2-甲基氧-3-丁炔基、1-乙基氧-2-丙炔基、3-甲基-3-甲基氧-1-丙炔基、4-甲基氧-2-戊炔基、3-甲基氧-4-戊炔基、2-甲基氧-4-戊炔基、1-甲基氧-4-戊炔基、3，3-二甲基氧-1-丁炔基、2，2-二甲基氧-3-丁炔基、1，1-二甲基氧-3-丁炔基、1-甲基-2-甲基氧-3-丁炔基、2-乙氧基-3-丁炔基、1-甲氧基-5-己炔基、2-甲氧基-5-己炔基、3-甲氧基-5-己炔基、4-甲氧基-5-己炔基、5-甲氧基-3-己炔基、1-丙氧基-3-丁炔基、4-甲基-4-甲氧基-2-戊炔基、1-甲氧基-6-庚炔基、2-甲氧基-6-庚炔基、3-甲氧基-6-庚炔基、4-甲氧基-6-庚炔基、5-甲氧基-6-庚炔基、6-甲氧基-6-庚炔基、1-丙氧基-6-戊炔基、2-乙氧基-5-己炔基、1-甲基-5-甲氧基-3-己炔基、3-甲氧基-7-辛炔基、4-甲氧基-7-辛炔基、5-甲氧基-7-辛炔基、6-甲氧基-7-辛炔基、1-丙氧基-5-己炔基、2-乙氧基-6-庚炔基、6-甲基-6-甲氧基-4-庚炔基、1-甲氧基-8-壬炔基、3-甲氧基-8-壬炔基、8-甲氧基-6-壬炔基、3-乙氧基-7-辛炔基、3-甲基-7-甲氧基-6-辛炔基、7，7-二甲基氧-5-辛炔基、4-甲基-8-甲氧基-6-壬炔基、3，7-二甲基-11-甲氧基-9-十二炔基、4，8-二甲基-12-甲氧基-10-十三炔基、1-甲氧基-14-十五炔基、14-甲氧基-12-十五炔基、13-甲基-13-甲氧基-11-十四炔基、15-甲氧基-13-十六炔基、1-甲氧基-14-十七炔基或者3，7，11-三甲基-15-甲氧基-13-十六烷炔基那样的1个或者2个氧原子嵌入的碳原子数3～20的炔基；2-(N-甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)-2-丙炔基、3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基、2-(N-乙基氨基)乙炔基、2-(N，N-二甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)-3-丁炔基、2-(N-甲基氨基)-3-丁炔基、3-(N-甲基氨基)-1-丁炔基、3-(N-乙基氨基)-1-丙炔基、3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基、4-(N-甲基氨基)-2-戊炔基、3-(N-甲基氨基)-4-戊炔基、2-(N-甲基氨基)-4-戊炔基、1-(N-甲基氨基)-4-戊炔基、3-(N，N-二甲基氨基)-1-丁炔基、2-(N，N-二甲基氨基)-3-丁炔基、1-(N，N-二甲基氨基)-3-丁炔基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)-3-丁炔基、2-(N-乙基氨基)-3-丁炔基、1-(N-甲基氨基)-5-己炔基、2-(N-甲基氨基)-5-己炔基、3-(N-甲基氨基)-5-己炔基、4-(N-甲基氨基)-5-己炔基、5-(N-甲基氨基)-3-己炔基、1-(N-丙氨基)-3-丁炔基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)-2-戊炔基、1-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、2-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、3-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、4-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、5-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、6-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、1-(N-丙基氨基)-4-戊炔基、2-(N-乙基氨基)-5-己炔基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)-5-己炔基、3-(N-甲基氨基)-7-辛炔基、4-(N-甲基氨基)-7-辛炔基、5-(N-甲基氨基)-7-辛炔基、6-(N-甲基氨基)-7-辛炔基、1-(N-丙基氨基)-5-己炔基、2-(N-乙基氨基)-6-庚炔基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)-6-庚炔基、1-(N-甲基氨基)-8-壬炔基、3-(N-甲基氨基)-8-壬炔基、8-(N-甲基氨基)-6-壬炔基、3-(N-乙基氨基)-7-辛炔基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)-5-辛炔基、7，7-二(N-甲基氨基)-5-辛炔基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)-6-壬炔基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)-9-十二炔基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)-10-十三炔基、1-(N-甲基氨基)-14-十五炔基、14-(N-甲基氨基)-14-十五炔基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)-11-十四炔基、15-(N-甲基氨基)-13-十六炔基、1-(N-甲基氨基)-16-十五炔基或3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)-15-十六炔基那样的1个或者2个氮原子嵌入的碳原子数3～20的炔基，合适的是杂原子嵌入的碳原子数3～10的炔基，更合适的是杂原子嵌入的碳原子数3～5的炔基。

在上述中，R⁷的定义中的“用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～20的炔基”表示上述的“碳原子数2～20的炔基”相同或者不同，用1～3个上述的“芳基”或者上述的“芳族杂环基”取代的基，合适的是用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～5的炔基，例如是2-苯基乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、1-苯基-2-丙炔基、3-(4-甲基苯基)-1-丙炔基、4-苯基-2-丁炔基、3-苯基-1-丁炔基、4-(4-甲基苯基)-2-丁炔基、5-苯基-3-戊炔基、4-苯基-2-戊炔基、3-苯基-1-戊炔基。

在上述中，R⁷的定义中的“碳原子数2～20的烯基”，例如是乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、6-庚烯基、1-甲基-5-己烯基、2-甲基-5-己烯基、3-甲基-5-己烯基、4-甲基-5-己烯基、5-甲基-5-己烯基、1-丙基-3-丁烯基、4，4-二甲基-2-戊烯基、7-辛烯基、1-甲基-6-庚烯基、2-甲基-6-庚烯基、3-甲基-6-庚烯基、4-甲基-6-庚烯基、5-甲基-6-庚烯基、6-甲基-6-庚烯基、1-丙基-4-庚烯基、2-乙基-5-己烯基、5，5-二甲基-3-己烯基、8-壬烯基、3-甲基-7-辛烯基、4-甲基-7-辛烯基、5-甲基-7-辛烯基、6-甲基-7-辛烯基、1-丙基-5-己烯基、2-乙基-6-庚烯基、6，6-二甲基-4-庚烯基、9-癸烯基、1-甲基-8-壬烯基、3-甲基-8-壬烯基、8-甲基-8-壬烯基、3-乙基-7-辛烯基、3，7-二甲基-7-辛烯基、7，7-二甲基-7-辛烯基、10-十一碳烯基、4，8-二甲基-8-壬烯基、9-十二碳烯基、12-十三碳烯基、13-十四碳烯基、14-十五碳烯基、3，7，11-三甲基-11-十二碳烯基、15-十六碳烯基、4，8，12-三甲基-12-十三碳烯基、1-甲基-14-十五碳烯基、14-甲基-14-十五碳烯基、13，13-二甲基-13-十四碳烯基、16-十七碳烯基、15-甲基-15-十六碳烯基、17-十八碳烯基、1-甲基-16-十七碳烯基、18-十九碳烯基、19-二十碳烯基或者3，7，11，15-四甲基-15-十六碳烯基那样的碳原子数2～20的直链或支链烯基，合适的是碳原子数2～10的烯基。

在上述中，R⁷的定义中的“杂原子嵌入的碳原子数3～20的烯基”表示上述“碳原子数2～20的烯基”内的“碳原子数3～20的烯基”相同或者不同，用1个或者2个硫原子、氧原子或者氮原子嵌入的基，例如1-甲基硫乙烯基、1-甲基硫乙烯基、2-甲基硫-2-丙烯基、2-甲基硫-2-丙烯基、3-甲基硫-1-丙烯基、2-乙基硫乙烯基、2-甲基-2-甲基硫乙烯基、1-甲基硫-3-丁烯基、2-甲基硫-3-丁烯基、3-甲基硫-3-丁烯基、2-乙基硫-2-丙烯基、3-甲基-3-甲基硫-1-丙烯基、4-甲基硫-4-戊烯基、3-甲基硫-4-戊烯基、2-甲基硫-4-戊烯基、1-甲基硫-4-戊烯基、3，3-二甲基硫-1-丁烯基、2，2-二甲基硫-3-丁烯基、1，1-二甲基硫-3-丁烯基、1-甲基-2-甲基硫-3-丁烯基、1，3-二甲基硫-3-丁烯基、2，3-二甲基硫-3-丁烯基、2-乙基硫-3-丁烯基、1-甲基硫-5-己烯基、2-甲基硫-5-己烯基、3-甲基硫-5-己烯基、4-甲基硫-5-己烯基、5-甲基硫-5-己烯基、1-丙基硫-3-丁烯基、4-甲基-4-甲基硫-4-戊烯基、1-甲基硫-6-庚烯基、2-甲基硫-6-庚烯基、3-甲基硫-6-庚烯基、4-甲基硫-6-庚烯基、5-甲基硫-6-庚烯基、6-甲基硫-6-庚烯基、1-丙基硫-4-戊烯基、2-乙基硫-5-己烯基、5-甲基-5-甲基硫-5-己烯基、3-甲基硫-7-辛烯基、4-甲基硫-7-辛烯基、5-甲基硫-7-辛烯基、6-甲基硫-7-辛烯基、1-丙基硫-5-己烯基、2-乙基硫-6-庚烯基、6-甲基-6-甲基硫-6-庚烯基、1-甲基硫-8-壬烯基、3-甲基硫-8-壬烯基、8-甲基硫-8-壬烯基、3-乙基硫-7-辛烯基、3-甲基-7-甲基硫-7-辛烯基、7，7-二甲基硫-7-辛烯基、4-甲基-8-甲基硫-8-壬烯基、3，7-二甲基-11-甲基硫-11-十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲基硫-12-十三碳烯基、1-甲基硫-14-十五碳烯基、14-甲基硫-14-十五碳烯基、13-甲基-13-甲基硫-13-十四碳烯基、15-甲基硫-15-十六碳烯基、1-甲基硫-16-十七碳烯基或者3，7，11-三甲基-15-甲基硫-15-十六碳烯基那样的1个或者2个硫原子嵌入的碳原子数3～20的烯基；1-甲氧基乙烯基、2-甲氧基乙烯基、1-甲氧基-2-丙烯基、2-甲氧基-2-丙烯基、3-甲氧基-2-丙烯基、2-乙氧基乙烯基、2-甲基-2-甲氧基乙烯基、1-甲氧基-3-丁烯基、2-甲氧基-3-丁烯基、3-甲氧基-3-丁烯基、2-乙氧基-2-丙烯基、3-甲基-3-甲氧基-2-丙烯基、4-甲氧基-4-戊烯基、3-甲氧基-4-戊烯基、2-甲氧基-4-戊烯基、1-甲氧基-4-戊烯基、3，3-二甲基氧-3-丁烯基、2，2-二甲基氧-3-丁烯基、1，1-二甲基氧-3-丁烯基、1-甲基-2-甲氧基-3-丁烯基、1，3-二甲基氧-3-丁烯基、2，3-二甲基氧-3-丁烯基、2-乙氧基-3-丁烯基、1-甲氧基-5-己烯基、2-甲氧基-5-己烯基、3-甲氧基-5-己烯基、4-甲氧基-5-己烯基、5-甲氧基-5-己烯基、1-丙氧基-3-丁烯基、4-甲基-4-甲氧基-4-戊烯基、1-甲氧基-6-庚烯基、2-甲氧基-6-庚烯基、3-甲氧基-6-庚烯基、4-甲氧基-6-庚烯基、5-甲氧基-6-庚烯基、6-甲氧基-6-庚烯基、1-丙氧基-4-戊烯基、2-乙氧基-5-己烯基、5-甲基-5-甲氧基-5-己烯基、3-甲氧基-7-辛烯基、4-甲氧基-7-辛烯基、5-甲氧基-7-辛烯基、6-甲氧基-7-辛烯基、1-丙氧基-5-己烯基、2-乙氧基-6-庚烯基、6-甲基-6-甲氧基-6-庚烯基、1-甲氧基-8-壬烯基、3-甲氧基-8-壬烯基、8-甲氧基-8-壬烯基、3-乙氧基-7-辛烯基、3-甲基-7-甲氧基-7-辛烯基、7，7-二甲基氧-7-辛烯基、4-甲基-8-甲氧基-8-壬烯基、3，7-二甲基-11-甲氧基-11-十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲氧基-12-十三碳烯基、1-甲氧基-14-十五碳烯基、14-甲氧基-14-十五碳烯基、13-甲基-13-甲氧基-11-十四碳烯基、15-甲氧基-15-十六碳烯基、1-甲氧基-16-十七碳烯基或者3，7，11-三甲基-15-甲氧基-15-十六碳烯基那样的1个或者2个氧原子嵌入的碳原子数3～20的烯基；1-(N-甲基氨基)乙烯基、2-(N-甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)-2-丙烯基、2-(N-甲基氨基)-2-丙烯基、3-(N-甲基氨基)-2-丙烯基、2-(N-乙基氨基)乙烯基、2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)-3-丁烯基、2-(N-甲基氨基)-3-丁烯基、3-(N-甲基氨基)-3-丁烯基、2-(N-乙基氨基)-2-丙烯基、3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯基、4-(N-甲基氨基)-4-戊烯基、3-(N-甲基氨基)-4-戊烯基、2-(N-甲基氨基)-4-戊烯基、1-(N-甲基氨基)-4-戊烯基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-丁烯基、2-(N，N-二甲基氨基)-3-丁烯基、1-(N，N-二甲基氨基)-3-丁烯基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)-3-丁烯基、1，3-二(N-甲基氨基)-3-丁烯基、2，3-二(N-甲基氨基)-3-丁烯基、2-(N-乙基氨基)-3-丁烯基、1-(N-甲基氨基)-5-己烯基、2-(N-甲基氨基)-5-己烯基、3-(N-甲基氨基)-5-己烯基、4-(N-甲基氨基)-5-己烯基、5-(N-甲基氨基)-5-己烯基、1-(N-丙基氨基)-3-丁烯基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)4-戊烯基、1-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、2-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、3-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、4-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、5-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、6-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、1-(N-丙基氨基)-4-庚烯基、2-(N-乙基氨基)-5-己烯基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)-3-己烯基、3-(N-甲基氨基)-7-辛烯基、4-(N-甲基氨基)-7-辛烯基、5-(N-甲基氨基)-7-辛烯基、6-(N-甲基氨基)-7-辛烯基、1-(N-丙基氨基)-5-己烯基、2-(N-乙基氨基)-6-庚烯基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)-6-庚烯基、1-(N-甲基氨基)-8-壬烯基、3-(N-甲基氨基)-8-壬烯基、8-(N-甲基氨基)-8-壬烯基、3-(N-乙基氨基)-7-辛烯基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)-7-辛烯基、7，7-二(N-甲基氨基)-5-辛烯基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)-8-壬烯基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)11-十二碳烯基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)-12-十三碳烯基、1-(N-甲基氨基)-14-十五碳烯基、14-(N-甲基氨基)-14-十五碳烯基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)-13-十四碳烯基、15-(N-甲基氨基)-15-十六碳烯基、1-(N-甲基氨基)-16-十七碳烯基或者3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)-15-十六碳烯基那样的1个或者2个氮原子嵌入的碳原子数3～20的烯基，合适的是杂原子嵌入的碳原子数3～10的烯基。

在上述中，R⁷的定义中的“用芳基或者芳族杂环基取代的碳原子数2～20的烯基”表示上述“碳原子数2～20的烯基”相同或者不同，用1-3个上述“芳基”或者上述“芳族杂环基”取代的基，例如是2-苯基乙烯基、3-苯基-1-丙烯基、1-苯基-2-丙烯基、3-(4-甲基苯基)-1-丙烯基、4-苯基-2-丁烯基、3-苯基-1-丁烯基、4-(4-甲基苯基)-2-丁烯基、5-苯基-3-戊烯基、4-苯基-2-戊烯基、3-苯基-1-戊烯基。

在上述中，R⁷的定义中的“用芳基或者芳族杂环基取代的杂原子嵌入的碳原子数1～20的烷基”表示上述“杂原子嵌入的碳原子数2～20的烷基”相同或者不同，用1个或者3个上述“芳基”或者上述“芳族杂环基”取代的基，例如1-苯基硫乙基、2-苯基硫乙基、1-苯基硫-2-丙基、2-苯基硫-2-丙基、3-苯基硫-1-丙基、2-(4-甲基苯基)硫乙基、2-甲基-2-苯基硫乙基、1-苯基硫-3-丁基、2-苯基硫-3-丁基、3-苯基硫-3-丁基、2-(4-甲基苯基)硫-2-丙基、3-甲基-3-苯基硫-1-丙基、4-苯基硫-4-戊基、3-苯基硫-4-戊基、2-苯基硫-4-戊基、1-苯基硫-4-戊基、3，3-二苯基硫-1-丁基、2，2-二苯基硫-3-丁基、1，1-二苯基硫-3-丁基、1-甲基-2-苯基硫-3-丁基、1，3-二苯基硫-3-丁基、2，3-二苯基硫-3-丁基、2-(4-甲基苯基)硫-3-丁基、1-苯基硫-5-己基、2-苯基硫-5-己基、3-苯基硫-5-己基、4-苯基硫-5-己基、5-苯基硫-5-己基、1-(4-乙基苯基)硫-3-丁基、4-甲基-4-苯基硫-4-戊基、1-苯基硫-6-庚基、2-苯基硫-6-庚基、3-苯基硫-6-庚基、4-苯基硫-6-庚基、5-苯基硫-6-庚基、6-苯基硫-6-庚基、1-(4-乙基苯基)硫-4-戊基、2-(4-甲基苯基)硫-5-己基、5-甲基-5-苯基硫-5-己基、3-苯基硫-7-辛基、4-苯基硫-7-辛基、5-苯基硫-7-辛基、6-苯基硫-7-辛基、1-(4-乙基苯基)硫-5-己基、2-(4-甲基苯基)硫-6-庚基、6-甲基-6-苯基硫-6-庚基、1-苯基硫-8-壬基、3-苯基硫-8-壬基、8-苯基硫-8-壬基、3-(4-甲基苯基)硫-7-辛基、3-甲基-7-苯基硫-7-辛基、7，7-二苯基硫-7-辛基、4-甲基-8-苯基硫-8-壬基、3，7-二甲基-11-苯基硫-11-十二烷基、4，8-二甲基-12-苯基硫-12-十三烷基、1-苯基硫-14-十五烷基、14-苯基硫-14-十五烷基、13-甲基-13-苯基硫-13-十四烷基、15-苯基硫-15-十六烷基、1-苯基硫-16-十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-苯基硫-15-十六烷基那样的芳基取代的1个或者2个硫原子嵌入的碳原子数2～20的烷基；1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基-2-丙基、2-苯氧基-2-丙基、3-苯氧基-2-丙基、2-乙氧基乙基、2-甲基-2-苯氧基乙基、1-苯氧基-3-丁基、2-苯氧基-3-丁基、3-苯氧基-3-丁基、2-乙氧基-2-丙基、3-甲基-3-苯氧基-2-丙基、4-苯氧基-4-戊基、3-苯氧基-4-戊基、2-苯氧基-4-戊基、1-苯氧基-4-戊基、3，3-二苯基氧-3-丁基、2，2-二苯基氧-3-丁基、1，1-二苯基氧-3-丁基、1-甲基-2-苯氧基-3-丁基、1，3-二苯基氧-3-丁基、2，3-二苯基氧-3-丁基、2-(4-甲基苯基)氧-3-丁基、1-苯氧基-5-己基、2-苯氧基-5-己基、3-苯氧基-5-己基、4-苯氧基-5-己基、5-苯氧基-5-己基、1-(4-乙基苯基)氧-3-丁基、4-甲基-4-苯氧基-4-戊基、1-苯氧基-6-庚基、2-苯氧基-6-庚基、3-苯氧基-6-庚基、4-苯氧基-6-庚基、5-苯氧基-6-庚基、6-苯氧基-6-庚基、1-(4-乙基苯基)氧-4-戊基、2-(4-甲基苯基)氧-5-己基、5-甲基-5-苯氧基-5-己基、3-苯氧基-7-辛基、4-苯氧基-7-辛基、5-苯氧基-7-辛基、6-苯氧基-7-辛基、1-(4-乙基苯基)氧-5-己基、2-(4-甲基苯基)氧-6-庚基、6-甲基-6-苯氧基-6-庚基、1-苯氧基-8-壬基、3-苯氧基-8-壬基、8-苯氧基-8-壬基、3-(4-甲基苯基)氧-7-辛基、3-甲基-7-苯氧基-7-辛基、7，7-二苯基氧-7-辛基、4-甲基-8-苯氧基-8-壬基、3，7-二甲基-11-苯基氧-11-十二烷基、4，8-二甲基-12-苯基氧-12-十三烷基、1-苯基氧-14-十五烷基、14-苯基氧-14-十五烷基、13-甲基-13-苯基氧-11-十四烷基、15-苯基氧-15-十六烷基、1-苯基氧-16-十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-苯基氧-15-十六烷基那样的芳基取代的1个或者2个氧原子嵌入的碳原子数2～20的烷基；1-(N-苯基氨基)乙基、2-(N-苯基氨基)乙基、1-(N-苯基氨基)-2-丙基、2-(N-苯基氨基)-2-丙基、3-(N-苯基氨基)-2-丙基、2-[N-(4-甲基苯基)氨基]乙基、2-(N，N-二苯基氨基)乙基、1-(N-苯基氨基)-3-丁基、2-(N-苯基氨基)-3-丁基、3-(N-苯基氨基)-3-丁基、2-[N-(4-甲基苯基)氨基]-2-丙基、3-(N，N-二苯基氨基)-2-丙基、4-(N-苯基氨基)-4-戊基、3-(N-苯基氨基)-4-戊基、2-(N-苯基氨基)-4-戊基、1-(N-苯基氨基)-4-戊基、3-(N，N-二苯基氨基)-3-丁基、2-(N，N-二苯基氨基)-3-丁基、1-(N，N-二苯基氨基)-3-丁基、1-甲基-2-(N-苯基氨基)-3-丁基、1，3-二(N-苯基氨基)-3-丁基、2，3-二(N-苯基氨基)-3-丁基、2-[N-(4-甲基苯基)氨基]-3-丁基、1-(N-苯基氨基)-5-己基、2-(N-苯基氨基)-5-己基、3-(N-苯基氨基)-5-己基、4-(N-苯基氨基)-5-己基、5-(N-苯基氨基)-5-己基、1-[N-(4-乙基苯基)氨基]-3-丁基、4-甲基-4-(N-苯基氨基)-4-戊基、1-(N-苯基氨基)-6-庚基、2-(N-苯基氨基)-6-庚基、3-(N-苯基氨基)-6-庚基、4-(N-苯基氨基)-6-庚基、5-(N-苯基氨基)-6-庚基、6-(N-苯基氨基)-6-庚基、1-[N-(4-乙基苯基)氨基]-4-戊基、2-[N-(4-甲基苯基)氨基]-5-己基、5-甲基-5-(N-苯基氨基)-3-己基、3-(N-苯基氨基)-7-辛基、4-(N-苯基氨基)-7-辛基、5-(N-苯基氨基)-7-辛基、6-(N-苯基氨基)-7-辛基、1-[N-(4-乙基苯基)氨基]-5-己基、2-[N-(4-甲基苯基)氨基]-6-庚基、6-甲基-6-(N-苯基氨基)-6-庚基、1-(N-苯基氨基)-8-壬基、3-(N-苯基氨基)-8-壬基、8-(N-苯基氨基)-8-壬基、3-[N-(4-甲基苯基)氨基]-7-辛基、3-甲基-7-(N-苯基氨基)-7-辛基、7，7-二(N-苯基氨基)-5-辛基、4-甲基-8-(N-苯基氨基)-8-壬基、3，7-二甲基-11-(N-苯基氨基)-11-十二烷基、4，8-二甲基-12-(N-苯基氨基)-12-十三烷基、1-(N-苯基氨基)-14-十五烷基、14-(N-苯基氨基)-14-十五烷基、13-甲基-13-(N-苯基氨基)-13-十四烷基、15-(N-苯基氨基)-15-十六烷基、1-(N-苯基氨基)-16-十七烷基或者3，7，11-三甲基-15-(N-苯基氨基)-15-十六烷基那样的芳基取代的1个或者2个氮原子嵌入的碳原子数2～20的烷基。

在上述中，R⁷的定义中的“碳原子数2～20的环烷基”，例如是上述“环烷基”、环丙基、环丁基、环戊基、环己基那样的低级环烷基，合适的是环丙基。

C1步骤

C1步骤是制造具有通式(X)的化合物的步骤，在惰性溶剂存在或者不存在下，在脂肪酶存在下，使用具有通式(IX)的化合物使具有通式(VIII)的化合物的仅一个羟基发生选择性酰化而进行。

在上述反应中使用的“脂肪酶”没有特别的限制，根据原料化合物的种类不同，最合适的脂肪酶也不同，合适的是来自Pseudomonassp.、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas cepacia、Chromobacterium viscosum、Aspergillus niger、Aspergillus oryzae、Candida antarctica、Candida cylindracea、Candida lipolytica、Candidarugosa、Candida utilis、Penicillium roqueforti、Rhizopus arrhizus、Rhizopus delemar、Rhizopus javanicus、Rhizomucor miehei、Rhizopusniveus、Humicola lanuginosa、Mucor javanicus、Mucor miehei、Thermus aquaticus、Thermus flavus、Thermus thermophilus等或来自人胰脏、猪胰脏、猪胰脏、麦胚的脂肪酶，更合适的是将Pseudomonassp.固定化的脂肪酶，例如是来自Pseudomonas sp.的固定化脂肪酶(TOYOBO公司制)。酶不仅可以部分地或者完全地精制而使用，而且也可以以固定化的形态使用。

在上述反应中使用的具有通式(IX)的化合物中，作为合适的化合物，由于原料化合物的种类不同，最合适的化合物也不同，是正己酸乙烯酯、正庚酸乙烯酯、正戊酸乙烯酯、乙酸乙烯酯等直链状脂族羧酸乙烯酯，更合适的是正己酸乙烯酯。

在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，可以仅是具有通式(IX)的化合物，或由于原料化合物的种类不同，最合适的也不同，可以使用各种有机溶剂、含水有机溶剂，合适的是二异丙醚、叔丁基甲醚、二乙醚、四氢呋喃那样的醚类，正己烷、正戊烷那样的脂肪烃类，苯、甲苯那样的芳香烃类；或者二氯甲烷、1，2-二氯乙烷那样的卤代烃类，更合适的是醚类，特别合适的是二异丙醚或者叔丁基甲醚。

反应温度，由于原料化合物、使用的溶剂、使用的脂肪酶的种类等不同也不同，但通常是-50℃～50℃，合适的是0℃～40℃。

反应时间，由于原料化合物、使用的溶剂、使用的脂肪酶和反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至150小时，合适的是30分钟至24小时。

C2步骤

C2步骤是制造具有通式(XI)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下，使具有通式(X)的化合物发生氧化而进行。

作为上述反应中的氧化反应，如果是从伯醇生成醛的氧化反应，就不特别地限制，例如是在二氯甲烷中，使用吡啶和铬酸进行的Collins氧化；在二氯甲烷中，使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)进行的PCC氧化；在二氯甲烷中，使用二铬酸吡啶鎓(PDC)进行的PDC氧化；在二氯甲烷中，使用亲电子剂(如乙酸酐、三氟乙酸酐、亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、二环己基碳二亚胺、二苯基乙烯酮对甲苯基亚胺、N，N-二乙基氨基乙炔、三氧化硫·吡啶络合物等)和二甲亚砜(DMSO)进行的Swern氧化那样的DMSO氧化或者在二氯甲烷或苯中，使用二氧化锰进行的二氧化锰氧化等，合适的是PCC氧化、PDC氧化或者Swern氧化。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、氧化剂的种类等不同也不同，但通常在-78℃～80℃进行，合适的是-78℃～30℃。

反应时间，由于原料化合物、溶剂、氧化剂的种类、反应温度等不同也不同，但通常是10分钟至48小时，合适的是30分钟至24小时。

C3步骤

C3步骤是制造具有通式(XIII)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在碱的存在下，使具有通式(XI)的化合物与具有通式(XII)的化合物发生反应而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，例如像二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；或者像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类，合适的是醚类，更合适的是四氢呋喃。

作为在上述反应中使用的碱，不特别地限制，但例如像甲基锂、乙基锂、丙基锂、丁基锂那样的烷基锂类；像碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；像碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；像氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；像氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；像甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类；或者像三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(OABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)那样的有机胺类，合适的是碱金属醇盐类，更合适的是叔丁醇钾。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常在-78℃～200℃进行，合适的是-50℃～150℃，更合适的是0℃。

反应时间，由于原料化合物、溶剂、碱、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至48小时，合适的是30分钟至8小时。

C4步骤

C4步骤是制造具有通式(XIV)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在碱的存在下，使具有通式(XIII)的化合物发生水解而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类；像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；水；或者上述溶剂的混合溶剂或者上述溶剂和水的混合溶剂，合适的是醇类和醚类和水的混合溶剂或者醇类和水的混合溶剂，更合适的是甲醇和四氢呋喃和水的混合溶剂或者甲醇和水的混合溶剂。

在上述反应中使用的碱，如果是在目的水解反应以外不发生作用的碱，就不特别地限制，例如是和在上述的A法A3步骤中使用的碱相同，合适的是碱金属氢氧化物类，更合适的是氢氧化钠。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是-78℃～150℃，合适的是-50℃～100℃，更合适的是室温附近。

反应时间，由于原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至48小时，合适的是30分钟至6小时。

C5步骤

C5步骤是制造具有通式(XV)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，使具有通式(XIV)的化合物和碱发生反应而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类；像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；水；或者上述溶剂的混合溶剂或者上述溶剂和水的混合溶剂，合适的是醚类或者酰胺类，更合适的是四氢呋喃。

在上述反应中使用的碱，如果是在通常的反应中作为碱使用的，就不特别地限制，例如是和在上述的A法A3步骤中使用的碱相同，合适的是金属醇盐类，更合适的是叔丁醇钾。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常在-78℃～150℃进行，合适的是-50℃-100℃，更合适的是0℃至室温。

反应时间，由于原料化合物、溶剂、碱、反应温度等不同也不同，但通常是15分钟至48小时，合适的是30分钟至8小时。

该C5步骤，也可以在使具有通式(XIV)的化合物的氨基的保护基脱保护后，通过和N，N-羰基联咪唑或碳酸二甲酯、碳酸二乙酯那样的酰基化剂发生反应而进行。

C6步骤

C6步骤是制造具有通式(II)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，使具有通式(XV)的化合物进行还原而进行，合适的在氢气氛下，通过接触还原进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像己烷、庚烷、挥发油、石油醚那样的脂肪烃类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氧化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯那样的酯类；像二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；像甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类；像甲酸或者乙酸那样的有机酸类；像盐酸水、硫酸水那样的无机酸水溶液类；或者水或者上述溶剂和水的混合溶剂。合适的是醇类或醚类，更合适的是甲醇。

作为在上述反应中使用的还原剂，如果是在通常的接触还原反应中使用的还原剂，就不特别地限制，例如是钯黑、披钯碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡，合适的是披钯碳或者三苯基膦-氯化铑，更合适的是10％披钯碳。

氢压，不特别地限制，但通常是1至10大气压，合适的是1大气压。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、还原剂的种类等不同也不同，但通常是-20℃～200C，合适的是0℃～100℃，更合适的是20℃至30℃。

反应时间，主要由于反应温度、原料化合物、反应试剂或者使用的溶剂的种类不同也不同，但通常是5分钟至96小时，合适的是15分钟至24小时，更合适的是30分钟至2小时。

C7步骤

C7步骤是制造具有通式(XVI)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，在碱的存在下，使具有通式(II)的化合物进行水解来进行。

在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如是和在上述A3步骤中使用的惰性溶剂相同，合适的是醇类和醚类的混合溶剂或者醇类和水的混合溶剂，更合适的是甲醇和四氢呋喃和水的混合溶剂或者甲醇和水的混合溶剂。

在上述反应中使用的碱，如果是在目的水解反应以外不发生作用的碱，就不特别地限制，例如是和在上述A法的A3步骤中使用的碱相同，适宜地是碱金属氢氧化物类，更合适的是氢氧化钾或者氢氧化钠。

反应温度，由于原料化合物、溶剂、碱的种类等不同也不同，但通常是-78℃～200℃，合适的是0℃～180℃，更合适的是20℃至120℃。

反应时间，由于原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同也不同，但合适的是15分钟至10天，更合适的是2小时至5天。

C8步骤

C8步骤是制造具有通式(III)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，通过保护具有通式(XVI)的化合物的羟基和氨基而进行。

保护羟基和氨基的方法，一般可以利用在有机合成化学技术中众所周知的方法，例如《有机合成中的保护基团》(第三版，1999，JohnWiley & Sons，Inc.公司发行)中记载的方法进行。

作为保护氨基的方法，例如在惰性溶剂(合适的是二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；或者甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类)中，在碱(合适的是三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶那样的有机胺类)存在或不存在下，使具有通式(XVI)的化合物和下述化合物

R⁴-Q或者R⁵-Q

(上述式中，R⁴、R⁵和Q表示和上述的R⁴、R⁵、Q相同意义)

在-78℃-150℃，合适的在-50℃～100℃，特别合适的在室温附近发生反应15分钟至48小时，合适地为30分钟而实行。

作为保护羟基的方法，例如在惰性溶剂(合适的是氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺那样的酰胺类；或者二甲亚砜那样的亚砜类)中，在碱(合适的是氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶那样的有机胺类)的存在下，使化合物(XVI)和下述化合物

R⁶-Q

(上述式中，R⁶和Q表示和上述的R⁶、Q相同意义)

在-78℃～150℃，合适的在-50℃～100℃，最合适的在室温附近发生15分钟至48小时，合适的发生30分钟反应而实行。

氨基的保护和羟基的保护可以以不同顺序依次实施希望的反应。

C法的各步骤的目的化合物，按照常规方法，从反应混合物提取。例如，适宜地中和反应混合物或者存在不溶物时通过过滤去除后，加入乙酸乙酯那样的与水不混合的有机溶剂，用水等洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥后，通过馏去溶剂得到。得到的目的化合物，如果需要的话，使用常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中常用的方法，如使用硅胶、氧化铝、镁硅胶系的Florisil那样的载体的吸附柱色谱法；使用应用了セフアデックスLH-20(フアルマシア公司制)、アンバ-ライトXAD-11(ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学公司制)那样的载体的分配柱色谱等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者适宜地组合利用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(合适的是高速液相柱色谱法)、通过用适当的洗脱剂洗脱，就能够进行分离、精制。

再者，在需要分离异构体时，在上述各步骤的反应结束后或者所要求的步骤结束后的适当时期，可以用上述分离精制手段进行。

作为原料，具有通式(VIII)和(IX)的化合物是公知的，或者按照公知的方法或类似的方法能容易地制造。

D法是制造具有通式(XII)的化合物的步骤，可以按照文献记载的方法(J.Org.Chem.，52，19(1987))进行。

[化14]

D法

上述式中，R²和Q表示和上述的R²、Q相同意义。

D1步骤

D1步骤，是制造具有通式(XVIII)的化合物的步骤，按照公知的方法(例如在J.Am.Chem.，Soc，73，4921(1951)中记载的方法等)，通过使具有通式(XVII)的化合物与甲醛水溶液和二甲胺盐酸盐发生反应而进行。

D2步骤

D2步骤，是制造具有通式(XIX)的化合物的步骤，是使具有通式(XVIII)的化合物和碘甲烷等卤代甲烷发生反应，形成季盐的步骤。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像己烷、庚烷、挥发油、石油醚那样的脂族烃类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇那样的低级烷基醇类；或者像丙酮、甲基·乙基酮那样的低级烷基酮类，合适的是醇类。

反应温度，由于原料化合物、溶剂的种类等不同也不同，但通常在-10℃～200℃进行，合适的是0℃～50℃。

反应时间，主要由于反应温度、原料化合物、使用的溶剂的种类不同也不同，但通常是15分钟至96小时，合适的是15分钟至48小时，更合适的是1小时至8小时。

D3步骤

D3步骤，是制造具有通式(XII)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，使具有通式(XIX)的化合物和三苯基膦发生反应而进行。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，不特别地限制，例如像己烷、庚烷、挥发油、石油醚那样的脂族烃类；像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像乙腈、丙腈那样的低级烷基腈类；像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇那样的低级烷醇类；或者像丙酮、甲基·乙基酮那样的低级烷基酮类，合适的是醚类或者腈类，更合适的是乙腈。

反应温度，由于原料化合物、溶剂的种类等不同也不同，但通常在0℃至200℃进行，合适的是室温～150℃，更合适的是20℃～100℃。

反应时间，主要由于反应温度、原料化合物、使用的溶剂的种类不同也不同，但通常是5分钟至96小时，合适的是15分钟至48小时，更合适的是1小时至8小时。

D法的各步骤的目的化合物，按照常规方法，从反应混合物提取。例如适宜地中和反应混合物或者存在不溶物时通过过滤去除后，加入乙酸乙酯那样的与水不混合的有机溶剂，用水等洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥后，通过馏去溶剂而得到。得到的目的化合物，如果需要的活，使用常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中常用的方法，如使用硅胶、氧化铝、镁硅胶系的Florisil那样的载体的吸附柱色谱法；使用应用了セフアデックスLH-20(フアルマシア公司制)、アンバ-ライトXAD-11(ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学公司制)那样的载体的分配柱色谱等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者适宜地组合利用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(合适的是高速液相柱色谱法)，通过用适当的洗脱剂洗脱，就能够进行分离、精制。

再者，在需要分离异构体时，在上述各步骤的反应结束后或者所要求的步骤结束后的适当时期，可以用上述分离精制手段进行。

作为原料，具有通式(XVII)的化合物是公知的，或者按照公知的或类似的方法能容易地制造。

E法是用于提高具有通式(XVI)的化合物的光学纯度的步骤，

[化15]

E法

上述式中，R¹和R²表示和上述的R¹、R²相同意义。

E1步骤

E1步骤是提高具有通式(XVI)的化合物的光学纯度的步骤，是在惰性溶剂中，将具有通式(XVI)的化合物用光学活性的有机酸进行处理，形成盐后，根据需要通过重结晶，提高光学纯度后，用碱进行处理，得到具有通式(XVI)的化合物的步骤。

作为在上述反应中使用的惰性溶剂，如果是使原料溶解的惰性溶剂，就不特别地限制，例如像甲苯、苯、二甲苯那样的芳香烃类；像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯那样的卤代烃类；像乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯那样的酯类；像乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚那样的醚类；像甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂那样的醇类；像乙腈、丙腈那样的腈类；水或者上述溶剂和水的混合溶剂，合适的是醇类或醇类和水的混合溶剂。

作为在上述反应中使用的光学活性的有机酸，不特别地限制，例如是酒石酸、扁桃酸、樟脑-10-磺酸，合适的是酒石酸。

使得到的盐恢复至游离体(XVI)，通过使用有机溶剂和碱的通常的提取操作，就能够简便地进行。

E法的目的化合物，按照常规方法，从反应混合物提取。例如适宜地中和反应混合物或者存在不溶物时通过过滤去除后，加入乙酸乙酯那样的与水不混合的有机溶剂，用水等洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥后，馏去溶剂而得到。得到的目的化合物，如果需要的话，使用常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离精制中惯用的方法，如使用硅胶、氧化铝、镁硅胶系的Florisil那样的载体的吸附柱色谱法；使用应用了セフアデックスLH-20(フアルマシア公司制)、アンバ-ライトXAD-11(ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、ダイヤイオンHP-20(三菱化学公司制)那样的载体的分配柱色谱等的合成吸附剂的方法、使用离子交换色谱的方法或者适宜地组合利用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(合适的是高速液相柱色谱法)，通过用适当的洗脱剂洗脱，就能够进行分离、精制。

作为本发明有效成分的具有通式(I)的化合物、其药理上允许的盐或者其药理上允许的酯作为上述治疗剂或者预防剂使用时，其自身或者与适宜的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合，例如可以用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或者糖浆剂等经口或者用注射剂或栓剂等非经口地给药，合适的作为片剂或者胶囊剂经口地给药。

这些制剂，可以使用赋形剂(例如像乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇那样的糖衍生物；像玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精那样的淀粉衍生物；像结晶纤维素那样的纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；像プルラン那样的有机系赋形剂；以及像轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁那样的硅酸盐衍生物；像磷酸氢钙那样的磷酸盐；像碳酸钙那样的碳酸盐；硫酸钙那样的硫酸盐等无机系赋形剂)、润滑剂(例如像硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁那样的硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；像蜂胶、鲸蜡那样的蜡类；硼酸；己二酸；像硫酸钠那样的硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；像月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁那样的月桂基硫酸盐；像硅酸酐、硅酸水合物那样的硅酸类以及上述淀粉衍生物)、粘结剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol以及和上述赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如像低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠那样的纤维素衍生物；像羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮那样的化学改性淀粉·纤维素类)、稳定剂(像对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯那样的对羟苯甲酸酯类；像氯丁醇、苄醇、苯乙醇那样的醇类；像洁尔灭；像苯酚、甲酚那样的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸)、稀释剂等添加剂，用众所周知的方法制造。

作为其有效成分的氨基醇化合物的给药量，由于症状、年龄等不同也不同，例如不管经口给药或静脉内给药等方法，对成年人，是以0.0001mg/kg～1.0mg/kg给药，合适的是0.001mg/kg/天～0.1mg/kg。

在经口给药时，给药次数通常是每天1次～3次，有时每周1次，但本发明的医药组合物，因为物理学稳定性、生物学吸收性和药物动力学(血液中的半衰期等)良好，所以其给药次数即使比通常少，也具有称为良好的优良性质，其给药次数，根据情况1天1次至1周1次，合适的是1天1次至3天1次。

以下，示出实施例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明的范围不受这些实施例和试验例的限制。

实施例1(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号19)

[化16]

(1a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

向4-(4-甲基苯基)丁酸(11.0g，62.0mmol)的苯(220mL)溶液中，加入亚硫酰氯(9.0mL，123mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50μL)，在80℃搅拌2小时。冷却到室温后，减压馏去溶剂，得到5-(4-甲基苯基)丁酰氯。向参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷(5.00g，18.8mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(15.2g，124mmol)和4-(4-甲基苯基)丁酰氯(12.2g，62.0mmol)的甲苯(50mL)溶液，在110℃搅拌48小时。返回室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶2-2∶1)精制残渣，得到标题化合物(5.15g，收率47％)。

(1b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

在四氢呋喃(52mL)和甲醇(52mL)的混合液中溶解实施例1(1a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷(5.15g，8.80mmol)，加入水(52mL)和氢氧化锂一水合物(3.68g，87.7mmol)，在50℃搅拌4小时。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，使用碱性硅胶(NH型)色谱法(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)精制残渣，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(2.51g)。在冰冷下，向得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(600mg，1.80mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(0.42ml，1.68mmol)，搅拌10分钟。在减压下浓缩，加入乙酸乙酯，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，在减压下干燥，得到标题化合物(590mg，收率86％)。

熔点：165-166℃；

[α]_D-4.848(c 1.00，MeOH)；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.06-7.05(m，4H，)，6.96(d，1H，J＝4.0Hz)，6.02(d，1H，J＝4.0Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.7Hz)，3.55(d，1H，J＝11.7Hz)，2.74(t，2H，J＝6.2Hz)，2.72-2.65(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.7Hz)，2.29(s，3H)，2.03(ddd，1H，J＝13.9，9.5，7.3Hz)，1.94(t，1H，J＝6.6Hz)，1.92-1.86(m，2H)，1.35(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3345，3019，2946，2919，2900，1645，1499，1481，1462，1381，1362，1174，1067，1043，770；

MS(FAB)m/z：343((M+H)⁺；游离体)；

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl·0.5H₂O，％)，

计算值：C：65.01，H：8.31，N：7.22；

实测值：C：64.58，H：8.44，N：7.26。

实施例2(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号23)

[化17]

(2a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-(3，4-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例4得到的4-(3，4-二甲基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率65％)。

(2b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例2(2a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-(3，4-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率64％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ6.99(d，1H，J＝7.7Hz)，6.96(d，1H，J＝4.0Hz)，6.93(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，6.02(d，1H，J＝4.0Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.7Hz)，3.55(d，1H，J＝11.7Hz)，2.76-2.63(m，4H)，2.57(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(s，3H)，2.21(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.93(t，1H，J＝7.3Hz)，1.99-1.86(m，2H)，1.35(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3354，2947，2898，1645，1502，1480，1380，1354，1174，1066，986，911，769；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl，％)，

计算值：C：67.24，H：8.46，N：7.13；

实测值：C：67.09，H：8.41，N：7.29。

实施例3(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号20)

[化18]

(3a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)-1-(4-(2，3-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例5得到的4-(2，3-二甲基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率69％)。

(3b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例3(3a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)-1-4-(2，3-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率84％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ6.97(d，1H，J＝4.3Hz)，6.95-6.91(m，3H)，6.05(d，1H，J＝4.3Hz)，3.85(s，3H)，3.64(d，1H，J＝11.3Hz)，3.54(d，1H，J＝11.3Hz)，2.78(t，2H，J＝7.4Hz)，2.73-2.63(m，4H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.94-1.84(m，3H)，1.34(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3387，3104，2948，2896，1641，1589，1481，1462，1384，1362，1072，769；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₂H₃₃N₂O₂·HCl，％)，

计算值：C：67.24，H：8.75，N：6.84，Cl：9.02；

实测值：C：67.10，H：8.75，N：6.89，Cl：8.84。

实施例4(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号21)

[化19]

(4a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)-1-(4-(2，4-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例6得到的4-(2，4-二甲基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率63％)。

(4b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例4(4a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)-1-(4-(2，4-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率62％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ6.99(d，1H，J＝4.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.03(d，1H，J＝4.4Hz)，3.87(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.7Hz)，3.55(d，1H，J＝11.7Hz)，2.78(t，2H，J＝7.3Hz)，2.75-2.65(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.3Hz)，2.24(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.94-1.85(m，3H)，1.35(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3353，3014，2974，2948，2918，2898，1645，1501，1480，1461，1381，800；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl，％)，

计算值：C：67.24，H：8.46，N：7.13；

实测值：C：64.75，H：8.36，N：6.95。

实施例5(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号36)

[化20]

(5a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(4-叔丁基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例7得到的4-(4-叔丁基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率59％)。

(5b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例5(5a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(4-叔丁基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率62％)。

¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：δ7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，6.95(d，1H，J＝3.9Hz)，6.02(d，1H，J＝3.9Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.2Hz)，3.55(d，1H，J＝11.2Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.65-2.71(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.3Hz)，1.86-2.06(m，4H)，1.35(s，3H)，1.30(s，9H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3369，2956，1647，1479，1460，1382，1063，1041；

MS(FAB)m/z：385((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl，％)，

计算值：C：68.47，H：8.86，N：6.65；

实测值：C：67.89，H：9.04，N：6.64。

实施例6(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号33)

[化21]

(6a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)-1-(4-(4-异丙基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例8得到的4-(4-异丙基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率58％)。

(6b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例6(6a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)-1-(4-(4-异丙基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率59％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，1H，J＝7.3Hz)，7.11(d，1H，J＝7.3Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝4.4Hz)，6.10(d，1H，J＝4.4Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.3Hz)，3.55(d，1H，J＝11.3Hz)，2.85(tt，1H，J＝7.3，7.3Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72-2.67(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.3Hz)，2.07-2.00(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.94(t，1H，J＝8.1Hz)，1.34(s，3H)，1.22(d，3H，J＝7.3Hz)，1.22(d，3H，J＝7.3Hz)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3348，3208，3008，2956，2897，1646，1480，1460，1382，1175，1057，1041，987，917，811，771；

MS(FAB)m/z：371((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl，％)，

计算值：C：66.12，H：8.73，N：6.71；

实测值：C：65.93，H：8.76，N：6.77。

实施例7(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号30)

[化22]

(7a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基-5-{4-(4-环丙基苯基)-1-[4-(4-环丙基苯基)丁酰氧基]丁-1-烯基}吡咯-2-基)丁烷

使用参考例9得到的4-(4-环丙基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率54％)。

(7b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施例7(7a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基-5-{4-(4-环丙基苯基)-1-[4-(4-环丙基苯基)丁酰氧基]丁-1-烯基}吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率84％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98-6.95(m，3H)，6.02(d，1H，J＝3.9Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.7Hz)，3.55(d，1H，J＝11.7Hz)，2.75-2.67(m，4H)，2.60(t，2H，J＝7.3Hz)，2.07-2.00(m，1H)，1.97-1.82(m，4H)，1.35(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，0.64-0.60(m，2H)；

MS(FAB)m/z：369((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₃H₃₂N₂O₂·HCl·0.5H₂O，％)，

计算值：C：66.73，H：8.28，N：6.77；

实测值：C：66.85，H：8.14，N：6.89。

实施例8(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号3)

[化23]

(8a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)-1-(4-(4-氟苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例10得到的5-(4-氟苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率17％)。

(8b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施8(8a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)-1-(4-(4-氟苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率29％)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.24-7.20(m，2H，)，7.11-7.07(m，2H，)，6.99(d，1H，J＝4.0Hz)，5.94(d，1H，J＝4.0Hz)，5.50(s，1H，)，3.79(s，3H)，3.48(d，1H，J＝11.2Hz)，3.43(d，1H，J＝11.2Hz)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，2.64-2.57(m，4H)，1.88-1.79(m，4H)，1.21(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3366，3175，2942，2688，2573，1636，1509，1483，1459，1381，1217，1059，988，775；

MS(FAB)m/z：347((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₀H₂₇N₂O₂F·HCl，％)，

计算值：C：62.74，H：7.37，N：7.32；

实测值：C：62.68，H：7.07，N：7.37。

实施例9(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号66)

[化24]

(9a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-(4-三氟甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例11得到的4-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率28％)。

(9b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施9(9a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-(4-三氟甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率56％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝4.1Hz)，5.92(d，1H，J＝4.1Hz)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，2.76-2.65(m，6H)，2.05-1.95(m，4H)，1.60(bs，3H)，1.38(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3362，2947，1645，1480，1325，1174，1129，1067；

MS(FAB)m/z：397((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₂₇N₂O₂F₃·HCl·H₂O，％)，

计算值：C：55.94，H：6.71，N：6.21；

实测值：C：55.99，H：6.51，N：6.28。

实施例10(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇1/2富马酸盐(例示化合物序号73)

[化25]

(10a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例12得到的4-(4-氰基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率74％)。

(10b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇1/2富马酸盐

在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合液中溶解实施例10(10a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷(4.10g，6.90mmol)，加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(2.90g，69mmol)，在80℃搅拌1小时。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，使用碱性硅胶(NH型)色谱法(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)精制残渣，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(1.90g，收率79％)。冰冷下，向得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(1.90g，5.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入富马酸(0.630g，5.40mmol)的甲醇溶液(10mL)。减压馏去甲醇后，使残渣溶解于少量的甲醇中，加入乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物的粗结晶(1.29g)。使用甲醇使得到的粗结晶(1.29g)再次进行重结晶，得到作为白色结晶的标题化合物(1.01g，收率45％)。

¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：δ7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝3.9Hz)，6.65(s，1H)，6.02(d，1H，J＝3.9Hz)，3.85(s，3H)，3.62(d，1H，J＝11.7Hz)，3.54(d，1H，J＝11.7Hz)，2.65-2.80(m，6H)，1.96-2.04(m，3H)，1.85-1.93(m，1H)，1.32(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3402，3275，2582，2228，2135，1644，1567，1548，1381，1361；

MS(FAB)m/z：354((M+H)⁺；游离体)

元素分析值(作为C₂₁H₂₇N₃O₂·0.5(C₄H₄O₄)·H₂O，％)，

计算值：C：64.32，H：7.27，N：9.78；

实测值：C：64.67，H：6.92，N：9.82。

实施例11(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号57)

[化26]

(11a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1-(4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

使用参考例13得到的4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酸和参考例1得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷，以和实施例1(1a)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率37％)。

(11b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

使用实施11(11a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1-(4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷，以和实施例1(1b)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率64％)。

¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.00(br，3H)，6.98-6.95(m，3H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.94(d，1H，J＝3.7Hz)，5.53(t，1H，J＝5.1Hz)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.52-3.42(m，2H)，2.72-2.63(m，4H)，2.60-2.48(m，2H)，2.11(s，3H)，1.89-1.78(m，4H)，1.23(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3365，2999，2837，1630，1505，1486，1463，1375，1253，12281133，1067，1032，904；

MS(FAB)m/z：373((M+H)⁺；游离体)；

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·HCl，％)

计算值：C：64.61，H：8.13，N：6.85；

实测值：C：63.78，H：8.16，N：6.69.

实施例12(2R)-2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号165)

[化27]

(12a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

参考例2得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-乙基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷(444mg，1.60mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.17g，11.8mmol)和4-(4-甲基苯基)丁酰氯(1.06g，5.90mmol)的甲苯(5mL)溶液，在110℃搅拌72小时。返回室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶2-2∶1)精制残渣，得到标题化合物(377mg，收率40％)。

(12b)(2R)-2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

在四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合液中溶解实施例12(12a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷(372mg，0.620mmol)，加入水(5mL)和氢氧化锂一水合物(260mg，6.20mmol)，在50℃搅拌4小时。冷却后，向反应液中加入水，加入二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用碱性硅胶(NH型)色谱法(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)精制残渣，得到粗制的(2R)-2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(206mg)。在冰冷下，向得到的粗生成物的甲醇(5.0mL)溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(0.135mL，0.54mmol)，搅拌10分钟。在减压下浓缩，加入乙酸乙酯，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，在减压下干燥，得到标题化合物(212mg，收率88％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.06(m，4H)，6.97(d，1H，J＝3.9Hz)，6.02(d，1H，J＝3.9Hz)，3.86(s，3H)，3.65(d，1H，J＝11.7Hz)，3.61(d，1H，J＝11.7Hz)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.69-2.64(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，2.28(s，3H)，2.04-1.90(m，4H)1.81-1.71(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.4Hz)；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)；

实施例13(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-乙基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐(例示化合物序号92)

[化28]

(13a)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-乙基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷

向参考例3得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁烷(500mg，1.80mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.30g，10.6mmol)和4-(4-甲基苯基)丁酰氯(1.05g，5.3mmol)的甲苯(10mL)溶液，在110℃搅拌78小时。返回室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶2)精制残渣，得到标题化合物(751mg，收率70％)。

(13b)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-乙基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇盐酸盐

在四氢呋喃(7mL)和甲醇(7mL)的混合液中溶解实施例13(13a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-乙基-5-[4-(4-甲基苯基)-1-(4-(4-甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷(750mg，1.20mmol)，加入水(7mL)和氢氧化锂一水合物(530mg，12.6mmol)，在50℃搅拌7小时。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用碱性硅胶(NH型)色谱法(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)精制残渣，得到粗制的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-乙基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(251mg)。在冰冷下，向得到的粗生成物的乙醇(5mL)溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(0.360mL，1.40mmol)，搅拌10分钟。在减压下浓缩，加入乙酸乙酯，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，在减压下干燥，得到标题化合物(215mg，收率44％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ7.90(br s，2H)，7.11-7.04(m，4H)，7.00(d，1H，J＝3.7Hz)，5.95(d，1H，J＝3.7Hz)，5.53(br s，1H)，4.30(q，2H，J＝7.0Hz)，3.53-3.39(m，2H)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)，2.64(t，2H，J＝8.4Hz)，2.55(t，2H，J＝7.3Hz)，2.26(s，3H)，1.95-1.78(m，4H)，1.22(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz)；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)；

实施例14(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇1/2富马酸盐(例示化合物序号19)

[化29]

在室温，向实施例1(1b)得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(560mg，1.6mmol)的乙醇(18mL)溶液中加入富马酸(94.9mg，0.82mmol)，放置15小时。过滤析出的结晶，得到标题化合物(622.7mg，收率95％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.08-7.03(m，4H，)，6.96(d，1H，J＝3.7Hz)，6.65(s，0.5x2H)，6.01(d，1H，J＝4.3Hz)，3.85(s，3H)，3.62(d，1H，J＝11.0Hz)，3.54(d，1H，J＝11.0Hz)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，2.69(t，2H，J＝8.4Hz)，2.60(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.01-1.84(m，4H)，1.32(s，3H)；

MS(FAB)m/z：343((M+H)⁺；游离体)；

元素分析值(作为C₂₁H₃₀N₂O₂·0.5C₄H₄O₄，％)

计算值：C：68.97，H：8.05，N：6.99；

实测值：C：69.06，H：7.82，N：7.08.

实施例15(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇1/2富马酸盐(例示化合物序号23)

[化30]

在四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合液中溶解实施例2(2a)得到的(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-(3，4-二甲基苯基)丁酰氧基)丁-1-烯基]吡咯-2-基}丁烷(29.6g，48.1mmol)，加入水(100mL)和氢氧化锂一水合物(20.2g，481mmol)，在60℃搅拌5小时。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离有机相，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，使用碱性硅胶(NH型)色谱法(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)精制残渣，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(13.2g，收率77％)。在冰冷下，向得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇(1.50g，4.21mmol)的甲醇(16mL)溶液中加入富马酸(244g，2.10mmol)的甲醇溶液(5mL)。减压馏去甲醇后，在少量的甲醇中溶解残渣，加入乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物的粗结晶(1.51g)。用甲醇和乙酸乙酯使得到的粗结晶(1.51g)再次进行重结晶，得到作为白色结晶的标题化合物(1.23g，收率71％)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，6.93(d，1H，J＝3.9Hz)，6.91(s，1H)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(s，1H)，6.00(d，1H，J＝4.0Hz)，3.84(s，3H)，3.62(d，1H，J＝11.3Hz)，3.53(d，1H，J＝11.3Hz)，2.74-2.66(m，4H)，2.57(t，2H，J＝7.4Hz)，2.21(s，3H)，2.21(s，3H)，2.06-1.83(m，4H)，1.32(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3276，2945，2900，1645，1543，1411，1355，1216，1157，986，804，669，536；

MS(FAB)m/z：357((M+H)⁺；游离体)；

元素分析值(作为C₂₂H₃₂N₂O₂·0.5(C4H4O4)，％)

计算值：C：69.54，H：8.27，N：6.76；

实测值：C：69.40，H：8.44，N：6.73

参考例1(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基}丁烷

(1a)(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇

2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙烷-1，3-二醇(20.0g，97.4mmol)悬浮在异丙醚(200mL)中，加入16.3mL(0.100mol)己酸乙烯酯和脂肪酶(0.8g)(来自Pseudomonas sp.的固定化脂肪酶，TOYOBO公司制，0.67U/mg)，在室温搅拌2小时。过滤反应液后，减压蒸馏滤液。使用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-2∶1)精制残渣，得到标题化合物(25.0g，收率85％)。

得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇，使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralCelOF(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂己烷∶2-丙醇，70∶30，流速0.5mL/min]进行分析，确定光学纯度(85％ee)。2S体的保持时间是8.2分钟，2R体的保持时间是10.5分钟。

[α]_D-8.5(c 1.86，CHCl₃)；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.86(s，1H)，4.25(d，1H，J＝11.2Hz)，4.19(d，1H，J＝11.2Hz)，3.86(br s，1H)，3.70-3.55(m，2H)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz)，1.44(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.25(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)；

IR v_max cm^-1(Liquid Film)：3415，3380，2961，2935，2874，1721，1505，1458，1392，1368，1293，1248，1168，1076；

MS(FAB)m/z：304((M+H)⁺).

(1b)(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛

在冰冷下，向参考例1(1a)得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇(30.7g，0.101mol)的二氯甲烷(600mL)溶液中加入分子筛4A(220g)和氯铬酸吡啶鎓(43.6g，0.202mol)，在室温搅拌2小时。向反应液中加入乙醚，进行过滤，减压蒸馏滤液，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-5∶1)精制残渣，得到标题化合物(28.8g，收率95％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ9.45(s，1H)，5.26(br s，1H)，4.44(d，1H，J＝11.2Hz)，4.32(d，1H，J＝11.2Hz)，2.32(t，2H，J＝7.46Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，3H)，1.40-1.25(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)；

IR v_max cm^-1(Liquid Film)：3367，2961，2935，2874，1742，1707，1509，1458，1392，1369，1290，1274，1254，1166，1100，1078；

MS(FAB)m/z：302((M+H)⁺).

(1c)碘化(1-甲基吡咯-2-基)甲基三苯基鏻盐

在冰冷搅拌下，用1小时30分钟向1-甲基吡咯(21.4g，264mmol)中加入35％甲醛水溶液(20.8mL，264mmol)和二甲胺盐酸盐(22.7g，278mmol)的混合物，在室温搅拌6小时。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(150mL)和乙醚进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)精制残渣，得到2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-甲基吡咯(31.5g，收率86％)。在冰冷下，向2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-甲基吡咯(30.0g，217mmol)的乙醇(220mL)溶液中加入碘甲烷(16.2ml，260mmol)，在室温搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(220mL)，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净后，进行干燥，得到碘化(1-甲基吡咯-2-基)甲基三甲基铵盐(55.3g，收率91％)。

在乙腈(400mL)中悬浮碘化(1-甲基吡咯-2-基)甲基三甲基铵盐(55.3g，198mmol)，加入三苯基膦(62.2g，237mmol)，在80℃搅拌10小时。冷却后，在减压下浓缩至约1/2，加入乙酸乙酯(200mL)，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，在减压下干燥，得到标题化合物(77.1g，收率81％)。

(1d)(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)-3-丁烯

参考例1(1c)得到的碘化(1-甲基吡咯-2-基)甲基三苯基鏻盐(58.0g，120mmol)悬浮在四氢呋喃(300mL)中，在冰冷搅拌下，用30分钟加入叔丁醇钾(13.5g，120mmol)的四氢呋喃(180mL)溶液，再在冰冷下搅拌80分钟。用30分钟向该反应液中加入参考例1(1b)得到的(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛(30.3g，101mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液，在冰冷下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，使液温返回室温，在减压下浓缩，加入水和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，9∶1)精制残渣，得到标题化合物(37.0g，收率97％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.60(t，1H，J＝2.3Hz)，6.57(t，1H，J＝2.3Hz)，6.38(d，1H，J＝16.1Hz)，6.30-6.26(m，2H)，6.27(d，1H，J＝12.5Hz)，6.11(t，1H，J＝3.2Hz)，6.08(t，1H，J＝3.2Hz)，5.99(d，1H，J＝16.1Hz)，5.58(d，1H，J＝12.5Hz)5.04(br s，1H)，4.81(br s，1H)，4.34-4.16(m，4H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，2.36-2.30(m，4H)，1.67-1.22(m，36H)，0.92-0.87(s，6H)；

MS(EI)m/z：280(M⁺)，249，224，193(base)，164，149，132，108，94，57.

(1e)(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮

在四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)混合液中溶解参考例1(1d)得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)-3-丁烯(37.0g，97.8mmol)，加入2N氢氧化钠水溶液(100mL)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到粗生成物(28.8g，收率：定量)。在冰冷下，用10分钟向该粗生成物的四氢呋喃(320mL)溶液中加入叔丁醇钾(13.2g，117mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，在同一温度下搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸(6.7mL，117mmol)进行中和，在减压下浓缩，加入水和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1-1∶2)精制残渣，得到标题化合物(20.3g，收率：定量)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.67(t，1H，J＝2.1Hz)，6.62(t，1H，J＝1.5Hz)，6.48(d，1H，J＝15.7Hz)，6.36(dd，1H，J＝3.7，1.5Hz)，6.31(d，1H，J＝12.2Hz)，6.14-6.10(m，2H)，6.07(br d，1H，J＝3.6Hz)，5.99(d，1H，J＝15.7Hz)，5.65(d，1H，J＝12.2Hz)5.46(br s，1H)，5.11(br s，1H)，4.31(d，1H，J＝8.2Hz)，4.22(d，1H，J＝8.2Hz)，4.17(d，1H，J＝8.2Hz)，4.16(d，1H，J＝8.2Hz)，3.62(s，3H)，3.55(s，3H)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)；

MS(EI)m/z：206(M⁺，base)，191，176，161，147，132，120，106，94，81，77.

(1f)(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮

在甲醇(40mL)中悬浮10％披钯碳(2.02g，含50％水)，加入参考例1(1e)得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(20.3g，97.8mmol)的甲醇(360mL)溶液，在氢气氛下，在室温搅拌60分钟。将反应液中的披钯碳进行セライト过滤后，减压蒸馏滤液。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)精制残渣，得到标题化合物(18.0g，收率88％)。

得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮，使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralCel OJ(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，70∶30，流速1.0mL/min]进行分析，确定光学纯度(75％ee)。4S体的保持时间是12.5分钟，4R体的保持时间是15.5分钟。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.58(t，1H，J＝2.4Hz)，6.05(dd，1H，J＝3.2Hz，2.4Hz)，5.88(br d，1H，J＝3.2Hz)，5.15(br s，1H)，4.14(d，1H，J＝8.3Hz)，4.07(d，1H，J＝8.3Hz)，2.70-2.58(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.42(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3289，3103，2977，2938，1759，1713，1495，1397，1381，1309，1281，1231，1032，945，928，776，718，706，656；

MS(EI)m/z：208(M⁺)，108(base)，94，81，56，42.

(1g)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐

在四氢呋喃(250mL)和甲醇(125mL)混合液中溶解参考例1(1f)得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(17.9g，86.0mmol)，加入5N氢氧化钾水溶液(125mL)，进行4天加热回流。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，在乙醇(260mL)中溶解残渣，加入D-(-)-酒石酸(6.45g，43.0mmol)，搅拌2小时后，滤取析出的结晶，得到粗结晶(20.7g)。使粗结晶(18.7g)从乙醇(370mL)和水(37mL)的混合溶剂进行重结晶，使得到的结晶再从乙醇(300ml)和水(30ml)的混合溶剂重结晶，然后使得到的结晶再从乙醇(240mL)和水(24mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为无色鳞片状的标题化合物(10.5g，收率53％)。

按以下确定得到的标题化合物的光学纯度。

得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐(41.4mg，0.16mmol)悬浮在二氯甲烷(1.6mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(0.176g，0.810mmol)、三乙胺(0.225mL，1.62mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.0mg，0.016mmol)，在室温搅拌30分钟。减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2-2∶1)精制残渣，得到(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(17.7mg，收率53％)。

得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮，和参考例(1f)同样地使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralCel OJ(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，70∶30，流速1.0mL/min]进行分析，确定光学纯度(99.7％ee)。

熔点：198-199℃

[α]_D-13.3(c 1.00，H₂O)；

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ6.54(t，1H，J＝2.3Hz)，5.91(dd，1H，J＝3.7Hz，2.3Hz)，5.82(br d，1H，J＝3.7Hz)，4.32(s，1H)，3.61(d，1H，J＝11.3Hz)，3.55(s，3H)，3.54(d，1H，J＝11.3Hz)，2.69-2.57(m，2H)，1.97(ddd，1H，J＝13.8，9.4，7.6Hz)，1.88(ddd，1H，J＝13.8，11.0，6.3Hz)，1.28(s，3H)；

IR v_max cm^-1(KBr)：3480，3430，2926，2634，2545，1586，1516，1389，1359，1309，1291，1105，1039，710，.690；

MS(FAB)m/z：183((M+H)⁺；游离体)；

元素分析值(作为C₁₀H₁₈N₂O·1/2C₄H₆O_6，％)

计算值：C：56.01，H：8.23，N：10.89；

实测值：C：55.81，H：8.22，N：10.89.

(1h)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷

参考例1(1g)得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐(3.98g，15.5mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)和水(12.5mL)的混合液中，加入氢氧化钠水溶液(3.20g的97％氢氧化钠溶解于12.5mL水中)，在室温搅拌20分钟。在反应液中加入二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，在二氯甲烷(78ml)中溶解残渣，加入三乙胺(21.5mL，155mmol)、乙酸酐(7.30mL，77.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.189g，1.55mmol)，在室温搅拌1小时后，加入甲醇使反应停止，减压馏去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液。分离得到的有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，得到标题化合物(4.23g，收率：定量)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.54(t，1H，J＝2.4Hz)，6.04(t，1H，J＝2.4Hz)，5.88(d，1H，J＝2.4Hz)，5.39(br s，1H)，4.33(d，1H，J＝11.2Hz)，4.20(d，1H，J＝11.2Hz)，2.60-2.51(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，2.09(s，3H)，1.97-1.89(m，4H)，1.38(s，3H)；

MS(FAB)m/z：267((M+H)⁺)，266(M^+·).

参考例2(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-乙基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷

(2a)(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醇

2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基丙-1，3-二醇(52.9g，241mmol)悬浮在异丙醚(1.0L)中，加入己酸乙烯酯(41.0mL，254mmol)和脂肪酶(2.1g)(来自Pseudomonas sp.的固定化脂肪酶，TOYOBO公司制，0.67U/mg)，在室温搅拌4小时。过滤反应液后，减压蒸馏滤液。使用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，7∶1-4∶1-2∶1)精制残渣，得到标题化合物(66.8g，收率87％)。

得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醇，使用光学活性HPLC柱[ChiralCel OF(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，80∶20，流速0.5mL/min]进行分析，确定光学纯度(93％ee)。2S体的保持时间是7.4分钟，2R体的保持时间为7.9分钟。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.76(br s，1H)，4.24(d，1H，J＝11.0Hz)，4.10(d，1H，J＝11.0Hz)，3.65-3.62(m，2H)，2.35(t，2H，J＝7.7Hz)，1.78-1.69(m，1H)，1.63-1.53(m，4H)，1.44(s，9H)，1.30-1.25(m，4H)，0.87-0.83(m，6H)；

MS(FAB)m/z：340((M+Na)⁺)，318((M+H)⁺).

(2b)(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛

在冰冷下，向参考例2(2a)得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醇(66.7g，210mmol)的二氯甲烷(700mL)溶液中加入分子筛4A(117g)和重铬酸吡啶鎓(117g，311mmol)，在室温搅拌2小时。反应液中加入乙醚，过滤，减压蒸馏滤液，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-5∶1)精制残渣，得到标题化合物(45.9g，收率69％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ9.34，(s，1H)，5.30(br s，1H)，4.60(d，1H，J＝11.4Hz)，4.40(d，lH，J＝11.4Hz)，2.28(t，2H，J＝7.3Hz)，2.18-2.06(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34-1.22(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，0.81(t，3H，J＝7.3Hz)；

MS(FAB)m/z：338((M+Na)⁺)，316((M+H)⁺).

(2c)(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-1-正己酰氧基-4-(1-甲基吡咯-2-基)-3-丁烯

以参考例1(1c)得到的碘化(1-甲基吡咯-2-基)甲基三苯基鏻盐和参考例2(2b)得到的(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-正己酰氧基-2-2-乙基-1-丙醛作为原材料，以和参考例1(1d)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率69％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.61-6.54(m，1H)，6.39-6.21(m，2H)，6.13-6.05(m，1H)，5.89-5.37(m，1H)，4.39-4.20(m，2H)，3.65-3.52(m，3H)，2.31(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99-1.23(m，17H)，0.97-0.85(t，6H，J＝7.3Hz)；

MS(FAB)m/z：392(M⁺).

(2d)(4R)-4-乙基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮

以参考例2(2c)得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-1-正己酰氧基-4-(1-甲基吡咯-2-基)-3-丁烯作为原材料，以和参考例1(1e)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率74％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.66-6.57(m，1H)，6.48(d，1H，J＝15.7Hz)，6.35-6.30(m，1H)，6.12-6.05(m，1H)，5.90(d，1H，J＝15.7Hz)，4.30-4.15(m，2H，)3.55-3.50(m，計3H)，1.90-1.72(m，2H)，0.95-1.D5(m，3H)；

MS(EI)m/z：220(M⁺).

(2e)(4r)-4-乙基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮

以参考例2(2d)得到的(4R)-4-乙基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮作为原材料，以和参考例1(1f)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率96％)。得到的(4R)-4-乙基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮，使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralCel OJ-H(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，60∶40，流速1.0mL/min]进行分析，确定光学纯度(94％ee)。2S体的保持时间是8.5分钟，2R体的保持时间是11.3分钟。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.58(t，1H，J＝2.4Hz)，6.06(dd，1H，J＝3.2Hz，2.4Hz)，5.88(m，1H)，4.15(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(d，1H，J＝8.8Hz)，3.54(s，3H)，2.63-2.59(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.75-1.56(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)。

IR v_max cm^-1(liquid film)：3270，2969，2938，1748，1495，1400，1302，1271，1049，709；

MS(EI)m/z：222(M⁺).

(2f)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-乙基-4-(1-甲基吡咯-2-基)丁烷

以参考例2(2e)得到的(4R)-4-乙基-4-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮作为原材料，以和参考例1(1g)、(1h)相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率77％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.54(t，1H，J＝2.4Hz)，6.04(t，1H，J＝2.4Hz)，5.89-5.87(m，1H)，4.32(s，2H)，3.53(s，3H)，2.52(dd，2H，J＝8.8，8.3Hz)，2.17-1.72(m，4H)，2.08(s，3H)，1.94(s，3H)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz)；

MS(FAB)m/z：281((M+H)⁺).

参考例3(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁烷

(3a)碘化(1-乙基吡咯-2-基)甲基三苯基鏻盐

在冰冷搅拌下，用1小时30分钟向1-乙基吡咯(10.0g，105mmol)中加入35％甲醛水溶液(9.0mL，105mmol)和二甲胺盐酸盐(9.0g，110mmol)的混合物，在室温搅拌6小时。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(150mL)和乙醚进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)精制残渣，得到2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-乙基吡咯(15.6g，收率97％)。

在冰冷下，向2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-乙基吡咯(15.6g，102mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入碘甲烷(7.7mL，124mmol)，在室温搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净后，进行干燥，得到碘化(1-乙基吡咯-2-基)甲基三甲基铵盐(20.0g，收率66％)。

碘化(1-乙基吡咯-2-基)甲基三甲基铵盐(20.0g，68.0mmol)悬浮在乙腈(200mL)中，加入三苯基膦(22.0g，83.9mmol)，在80℃搅拌9小时。冷却后，在减压下浓缩至约1/2，加入乙酸乙酯(100mL)，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，在减压下干燥，得到标题化合物(27.5g，收率81％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.94-7.89(m，3H)，7.78-7.71(m，6H)，7.64-7.57(m，6H)，6.82-6.79(m，1H)，5.96-5.92(m，1H)，5.51-5.47(m，1H)，5.10(d，2H，J＝13.9Hz)，3.35(q，2H，J＝7.3Hz)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz).

(3b)(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)-1-正己酰氧基-3-丁烯

参考例3(3a)得到的碘化(1-乙基吡咯-2-基)甲基三苯基鏻盐(19.8g，39.8mmol)悬浮在四氢呋喃(10mL)中，在冰冷搅拌下，用30分钟加入叔丁醇钾(4.47g，39.8mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液，再在冰冷下搅拌1小时30分钟。接着，用30分钟加入参考例1(1b)得到的(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-3-丙醛(10.0g，33.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，在冰冷下搅拌1小时30分钟。向该反应液中加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，使液温返回室温，在减压下浓缩，加入水和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)精制残渣，得到标题化合物(11.7g，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.67-6.62(m，2H)，6.42-6.36(m，1H，)，6.31-6.26(m，3H)，6.13-6.08(m，2H)，6.02-5.96(m，1H)，5.63-5.58(m，1H)，4.35-4.08(m，4H)，3.96-3.86(m，4H)，2.85-2.81(m，4H)，1.67-1.58(m，4H)，1.48-1.24(m，38H)，0.93-0.86(m，6H).

(3c)(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮

在四氢呋喃(40mL)和甲醇(40mL)的混合液中溶解参考例3(3b)得到的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)-1-正己酰氧基-3-丁烯(11.7g，29.8mmol)，加入2N氢氧化钠水溶液(40mL)，在室温搅拌1小时30分钟。向反应液中加入乙酸(1.5mL)使反应停止，加入水和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到粗生成物(8.7g)。在冰冷下，用10分钟向粗生成物(8.7g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(4.0g，35.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，在同一温度下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸(2mL)中和，在减压下浓缩，加入水和乙酸乙酯进行分液。用饱和食盐水洗净得到的有机相，用元水硫酸钠干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)精制残渣，得到标题化合物(5.7g，收率86％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.73-6.65(m，2H)，6.52-6.46(m，1H，)，6.36-6.29(m，2H)，6.15-6.10(m，2H)，6.05-5.97(m，2H)，5.69-5.65(m，2H)，4.31-4.09(m，4H)，3.97-3.83(m，4H)，1.60-1.53(m，6H)，1.39-1.31(m，6H).

(3d)(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮

10％披钯碳(500mg，含50％水)悬浮在乙醇(10mL)中，加入参考例3(3c)得到的(4r)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(5.7g，25.9mmol)的乙醇(50mL)溶液，在氢气氛下，在室温搅拌1小时。将反应液中的披钯碳进行セライト过滤后，减压蒸馏滤液。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶7)精制残渣，得到标题化合物(5.0g，收率87％)。

得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮，使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralPak OJ(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，70∶30，流速1.0mL/min]进行分析，确定光学纯度(84％ee)。4S体的保持时间是7.5分钟，4R体的保持时间是8.3分钟。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.66-6.63(m，1H)，6.10-6.07(m，1H)，5.89-5.86(m，1H)，5.00(br s，1H)，4.15(d，1H，J＝8.1Hz)，4.08(d，1H，J＝8.1Hz)，3.84(q，2H，J＝7.3Hz)，2.67-2.61(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.43(s，3H)，1.87(t，3H，J＝7.3Hz).

(3e)(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐

参考例3(3d)得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4.90g，22.0mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)和甲醇(40mL)的混合液中，加入5.5N氢氧化钾水溶液(40mL)，进行4天加热回流。冷却后，向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，减压馏去溶剂，残渣溶解在200mL乙醇中，加入D-(-)-酒石酸盐(1.59g，10.5mmol)的乙醇(20mL)溶液，放置4小时后，使得到的粗结晶从乙醇(100mL)和水(10mL)的混合溶剂进行重结晶。使得到的结晶再从乙醇(50mL)和水(5mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为无色板状晶体的标题化合物(2.80g，收率37％)。

得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐(55.5mg，0.160mmol)悬浮在二氯甲烷(1.6mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(0.17g，0.78mmol)、三乙胺(0.22mL，1.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.0mg，0.025mmol)，在室温搅拌20分钟。加入水和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用无水硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)精制残渣，得到(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(18.0mg，收率58％)。

得到的(4R)-4-甲基-4-[2-(1-乙基吡咯-2-基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮，使用分析用光学活性HPLC柱[ChiralPak OJ(0.46cm×25cm)，ダイセル公司制，洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇，70∶30，流速1.0mL/min]进行分析，确定光学纯度(99.9％ee)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ6.58-6.54(m，1H)，5.93-5.89(m，1H)，5.79-5.76(m，1H)，4.27(s，1H)，3.85(q，2H，J＝7.3Hz)，3.68(d，1H，J＝11.7Hz)，3.51(d，1H，J＝11.7Hz)，2.62-2.56(m，2H)，1.99-1.82(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.3Hz)，1.27(s，3H).

(3f)(2R)-1-乙酰氧基-2-乙酰氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁烷

向参考例3(3e)得到的(2R)-2-氨基-2-甲基-4-(1-乙基吡咯-2-基)丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐(2.70g，7.80mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(17.0mL，122mmol)、乙酸酐(7.6mL，80.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)，在室温搅拌3小时30分钟。向反应液中加入水和二氯甲烷进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩至干，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，得到标题化合物(2.2g，收率96％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.62-6.59(m，1H)，6.09-6.06(m，1H)，5.89-5.87(m，1H)，5.41(br s，1H)，4.34(d，1H，J＝11.0Hz)，4.21(d，1H，J＝11.0Hz)，3.85(q，2H，J＝7.3Hz)，2.60-2.51(m，2H)，2.26-2.18(m，1H)，2.08(s，3H)，1.98-1.93(m，1H)，1.92(s，3H)，1.38(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.3Hz).

参考例4 4-(3，4-二甲基苯基)丁酸

溴化[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基鏻盐(99.2g，224mmol)悬浮在四氢呋喃(200mL)中，在氮气气氛下，用30分钟加入叔丁醇钾(25.1g，224mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液，在冰冷下搅拌30分钟。用20分钟加入3，4-二甲基苯甲醛(20.2g，151mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，在冰冷下搅拌20分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，15∶1-10∶1)精制残渣，得到粗精制物(29.9g)。向得到的粗精制物(29.9g)的甲醇(300mL)溶液中加入10％披钯碳(3.01g，含水50％)，在氢气气氛下，在室温搅拌2小时将反应液中的披钯碳进行セライト过滤后，减压蒸馏滤液。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)精制残渣，得到[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(3，4-二甲基苯基)]丙烷(29.6g，收率98％)。向得到的[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(3，4-二甲基苯基)]丙烷(29.6g，134.4mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入水(250mL)，在室温搅拌下，用20分钟加入OXONE(TM)(248g，403mmol)，在室温搅拌18小时。过滤不溶物，加入1N氢氧化钠水溶液，使pH成为11，加入乙醚进行分液。向水相中加入1N盐酸水溶液，使pH成为2，加入乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到标题化合物(26.1g，收率98％)。

参考例5 4-(2，3-二甲基苯基)丁酸

使用2，3-二甲基苯甲醛，以和参考例4相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率87％)。

参考例6 4-(2，4-二甲基苯基)丁酸

溴化(2-羧基乙基)三苯基鏻盐(150g，361mmol)悬浮在四氢呋喃(500mL)中，加入2，4-二甲基苯甲醛(55.4ml，397mmol)，在氮气气氛下，用10分钟加入叔丁醇钾(81.1g，722mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液，在冰冷下搅拌3小时。向反应液中加入水使反应停止，使液温返回室温，在减压下浓缩，加入8N氢氧化钠水溶液，使pH成为11，加入乙醚进行分液。向水相中加入12N盐酸水溶液，使pH成为2，加入乙酸乙酯进行分液，分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-6∶1)精制残渣，得到4-(2，4-二甲基苯基)-3-丁烯酸(37.0g，收率54％)。向得到的4-(2，4-二甲基苯基)-3-丁烯酸(37.0g，195mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入10％披钯碳(7.96g，含水50％)，在氢气气氛下，在室温搅拌3小时。将反应液中的披钯碳进行セライト过滤后，减压蒸馏滤液。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)精制残渣，得到标题化合物(64.4g，收率84％)。

参考例7 4-(4-叔丁基苯基)丁酸

使用4-叔丁基苯甲醛，以和参考例4相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率85％)。

参考例8 4-(4-异丙基苯基)丁酸

使用4-异丙基苯甲醛，以和参考例6相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率34％)。

参考例9 4-(4-环丙基苯基)丁酸

在-78℃搅拌下，向环丙基苯(25.0g，212mmol)的氯仿(430mL)溶液中滴下溴(12.5mL，244mmol)，原封不动地搅拌45分钟。在-78℃，向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液和水，加入氯仿进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷)精制残渣，得到1-溴-4-环丙基苯(35.5g，收率85％)。向得到的1-溴-4-环丙基苯(35.5g，180mol)的哌啶(345ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(5.33g，4.61mmol)和3-丁炔-1-醇(31.5g，450mmol)，在氮气气氛下，在80℃搅拌3小时。减压蒸馏反应液，向残渣中加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液进行分液。分离得到的有机相，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1)精制残渣，得到4-(4-环丙基苯基)丁炔-3-基-1-醇(30.2g，收率90％)。向得到的4-(4-环丙基苯基)丁炔-3-基-1-醇(27.8g，149mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入6N硫酸水溶液(250mL)，进行6小时加热回流。放冷后，减压馏去反应液的甲醇后，加入乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，进行过滤，减压馏去溶剂。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-2∶1)精制得到的残渣，得到1-(4-环丙基苯基)-4-羟基丁-1-酮(18.7g，收率61％)。向得到的1-(4-环丙基苯基)-4-羟基丁-1-酮(17.5g，85.8mmol)的乙二醇(90mL)溶液中加入酰肼一水合物(10.4mL)和氢氧化钾(14.4g)，在180℃加热回流6小时。向反应液中加入水进行稀释，加入乙酸乙酯进行分液，分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1)精制得到的残渣，得到4-(4-环丙基苯基)丁-1-醇(15.8g，收率97％)。向得到的4-(4-环丙基苯基)丁-1-醇(15.7g，83.0mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧自由基)(905mg，5.79mmol)和磷酸氢钠缓冲液(300mL，0.67M，pH6.7)，在35℃搅拌10分钟。向反应溶液中加入亚氯酸钠水溶液(16.4g，水80mL)后，再滴下2％次氯酸水溶液(42.3mL)，原封不动地在35℃搅拌2小时。向反应溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(250mL)，将其注入加入了亚硫酸钠(30g)的冰水(300mL)中，原封不动地搅拌5分钟。加入乙醚进行分液。取出水相，加入浓盐酸而成为酸性，加入乙醚进行分液。分离得到的有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到作为白色固体的4-(4-环丙基苯基)丁酸(15.8g，收率88％)。

参考例10 4-(4-氟苯基)丁酸

使用4-氟苯甲醛，以和参考例6相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率71％)。

参考例11 4-(4-三氟甲基苯基)丁酸

使用4-(三氟甲基)苯甲醛，以和参考例4相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率53％)。

参考例12 4-(4-氰基苯基)丁酸

使用4-氰基苯甲醛，以和参考例4相同的方法进行反应，得到标题化合物(收率79％)。

参考例13 4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酸

溴化[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基鏻盐(28.2g，63.8mmol)悬浮在四氢呋喃(100mL)中，在氮气气氛下，用30分钟加入叔丁醇钾(7.15g，63.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，在冰冷下搅拌30分钟。用20分钟加入4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(8.2mL，60.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，在冰冷下搅拌20分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，加入乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，在减压下馏去溶剂，使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，15∶1-10∶1)精制残渣，得到粗精制物(14.9g)。向得到的粗精制物(14.9g)的乙醇(100mL)溶液中加入10％披钯碳(5.00g，含水50％)，在氢气气氛下，在室温搅拌2小时。将反应液中的披钯碳进行セライト过滤后，减压蒸馏滤液。使用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)精制残渣，得到[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]丙烷(12.8g，收率85％)。向得到的[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]丙烷(12.8g，54.0mmol)的THF(200mL)溶液中滴下3N盐酸水溶液(100mL)，搅拌2小时。向反应溶液中加入水(400mL)和乙酸乙酯(300mL)进行分液。分离得到的有机相，用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂，得到4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁醛(8.42g，81％)。一边冰冷，一边向4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁醛(8.42g，43.8mmol)的二噁烷(100mL)溶液中加入氨基磺酸(7.8g，0.08mmol)水溶液50mL、亚氯酸钠(9.2g，0.10mol)水溶液(50mL)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入乙醚(200mL)进行分液。用1N盐酸使水相成为pH3～4后，加入乙酸乙酯进行分液。分离得到的有机相，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂，得到4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酸(5.38g，收率60％)。

试验例

试验例1

大鼠末梢血淋巴细胞数的测定

(1)使用LEW大鼠(雄性，5周龄，日本チャ一ルス·リバ一株式会社)。使用1组5只大鼠。

(2)化合物的给药

化合物悬浮在1％黄蓍胶液(溶剂)中。以每1kg大鼠的体重为5mL的比例经口强制给药化合物悬浮液。

另外，对正常组代替化合物悬浮液给药溶剂。

(3)末梢血淋巴细胞数的测定方法

在给药溶剂或者化合物悬浮液后3小时，在用乙醚麻醉下，从下行主静脉进行采血，然后移入含有EDTA的试管中。

对于已采取的血液，使用血液学检查装置测定淋巴细胞数的绝对数。以正常组的淋巴细胞数作为100％时，作为相对值(％)计算出试验化合物产生的淋巴细胞数减少作用。

本发明的化合物显示优良的活性。

再者，对比化合物1是在特开2002-167382号公报中记载的化合物(例示化合物序号1-1344，实施例19)，对比化合物2是特开2003-267950号公报中记载的化合物的光学活性体(例示化合物序号1-1082)。

[化31]

大鼠末梢血淋巴细胞数的测定ID₅₀(mg/kg)

给药溶剂或者数种用量的化合物悬浮液，测定各用量下的淋巴细胞数。

按照下述式计算出各用量的化合物给药组中的抑制率。

抑制率(％)＝{1-(化合物给药组的淋巴细胞数/溶剂给药组的淋巴细胞数)}×100

作为上述抑制率给出50％的值的化合物的用量作为ID₅₀值计算出。

试验例2

大鼠药物动力学(1mg/kg给药)

(1)在将LEWIS大鼠(雄性，6周龄，日本チャ一ルス·リバ一株式会社)适应性饲养1周后使用。对各化合物使用1～3只大鼠。

(2)化合物的给药

化合物溶解于4％(重量/体积)磺丁基醚β环糊精的生理盐水溶液中。以每1kg大鼠体重2mL的比例，使用金属制胃管将溶解的化合物强制地给药胃内。

(3)血液中的化合物浓度的测定方法

在给药化合物后规定的时间时，在乙醚麻醉下，作为抗凝血剂使用肝素，从颈静脉进行0.1mL/只/时刻的采血。采血后的血液迅速地进行甲醇处理，冷冻保存至进行测定用处理时。得到的血液试样，在利用固相提取的处理后，使用高速液相色谱四重极型质量分析装置，测定血液中化合物浓度。从得到的血液中浓度，使用药物动态解析软件(Winnonlin Professional)，计算出各种药物动态参数。

从上述试验结果可知，本发明的医药组合物显示良好的药物动力学。

[化32]

Claims (8)

1.医药组合物，该组合物包含具有通式(I)的化合物或其药理上允许的盐，用于治疗或者预防由末梢血淋巴细胞数的异常引起的疾病或者通过减少末梢血淋巴细胞数能够改善症状的疾病，

式中，R¹表示甲基或者乙基，R²表示甲基或者乙基，R³表示用1至3个选自卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6脂族酰基和氰基的取代基取代的苯基。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R¹是甲基。

3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R²是甲基。

4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。

5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。

6.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R³是用1至3个选自甲基和甲氧基的取代基取代的苯基。

7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，具有通式(I)的化合物是选自下列的任一种化合物或者其药理上允许的盐：

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇、和

(2R)-2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰]吡咯-2-基}丁-1-醇。

8.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述药理上允许的盐是富马酸盐。