DE60223699T2 - Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diarylsulfidderivate, Salze und Hydrate davon, die als ein Immunsuppressivum nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Immunsuppressiva finden als Behandlung für Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Nephritis, Osteoarthritis und systemischen Lupus erythematodes, chronische entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung und allergische Erkrankungen wie Asthma und Dermatitis breite Anwendung. Der Fortschritt in der Medizin hat zu einer Zunahme bei der Zahl der Gewebe- und Organtransplantationen, die jedes Jahr durchgeführt werden, geführt. In einer derartigen Situation der modernen Medizin ist es ein Schlüssel zur erfolgreichen Transplantation, soviel Kontrolle wie möglich über die Abstoßung nach einer Transplantation zu haben. Immunsuppressiva spielen auch hierbei eine signifikante Rolle.
  • Unter den üblicherweise bei der Organtransplantation verwendeten Immunsuppressoren gibt es Antimetaboliten wie Azathioprin und Mycophenolat Mofetil, Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus und Corticosteroide wie Prednisolon. Ungeachtet ihrer Popularität sind einige dieser Arzneistoffe nicht wirksam genug, während andere eine kontinuierliche Überwachung der Arzneistoff-Blutspiegel erfordern, um Nierenversagen und andere schwere Nebenwirkungen zu vermeiden. Deshalb ist keines der üblichen Immunsuppressiva im Hinblick auf Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen befriedigend.
  • Eine Kombinationstherapie mit mehreren Arzneistoffen, in der verschiedene immunsuppressive Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen verwendet werden, wird zunehmend gebräuchlich, mit dem Ziel, die Nebenwirkungen der Arzneistoffe zu lindern und ausreichende immunsuppressive Wirkungen zu erreichen. Auch wird nach der Entwicklung neuer Typen von Immunsuppressiva, die vollständig andere Wirkungsmechanismen aufweisen, gesucht.
  • Im Bemühen, derartige Forderungen zu erfüllen, führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Suche nach neuen Typen von Immunsuppressiva mit dem hauptsächlichen Schwerpunkt auf 2-Amino-1,3-propandiolderivaten durch.
  • Obwohl die Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiolderivaten als Immunsuppressiva in der PCT-Veröffentlichung WO94/08943 (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., TAITO Co., Ltd.) und in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 9-2579602 (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., TAITO Co., Ltd.) offenbart wurde, war vorher nicht bekannt, dass 2-Amino-1,3-propandiolderivate mit einem Diarylsulfidrest, welche Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind, als ein wirksamer Immunsuppressor dienen kann.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Diarylsulfidderivat bereitzustellen, das signifikante immunsuppressive Wirkungen mit wenig Nebenwirkungen zeigt.
  • Im Verlauf der Studien an Immunsuppressiva, welche von Antimetaboliten und Calcineurininhibitoren verschiedene Wirkmechanismen aufweisen, entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass neue Diarylsulfidderivate, die eine von den üblichen Immunsuppressiva verschiedene Struktur aufweisen, starke immunsuppressive Wirkungen zeigen. Speziell sind die Verbindungen derart, dass einer der Arylreste an seiner para-Position eine Kohlenstoffkette mit einem Aminopropandiolrest einschließt und der andere Arylrest einen Substituenten an seiner meta-Position einschließt. Diese Entdeckung führte die Erfinder der vorliegenden Erfindung dazu, die vorliegende Erfindung auszuarbeiten.
  • So besteht die vorliegende Erfindung in einem Immunsuppressivum, enthaltend als Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt wird:
    Figure 00030001
    wobei
    R1 Halogen, Trihalomethyl, Hydroxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Aralkyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloxy, Phenoxy, Cyclohexylmethyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxy, Pyridylmethyloxy, Cinnamyloxy, Naphthylmethyloxy, Phenoxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylthio, Acetyl, Nitro oder Cyano ist;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Trihalomethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenethyl oder Benzyloxy ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Niederalkoxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
    X S, SO oder SO2 ist; und
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Spezieller ist die vorliegende Erfindung ein Immunsuppressivum, enthaltend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat durch die folgende allgemeine Formel (1a) dargestellt wird:
    Figure 00030002
    wobei R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind.
  • Ferner besteht die vorliegende Erfindung aus einem Immunsuppressivum, enthaltend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat durch die folgende allgemeine Formel (1b) dargestellt wird:
    Figure 00040001
    wobei
    R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind; und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (1), (1a) und (1b) sind jeweils eine neue Verbindung.
  • Beispiele für das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (1) schließen saure Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Trifluoracetat, Methansulfonat, Citrat und Tartrat ein.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, welches die Wirksamkeiten einer Testverbindung in einem Maus-Hauttransplantat-Modell zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, welches die Wirksamkeiten einer Testverbindung in einem Maus-Hauttransplantat-Modell zeigt.
  • 3 ist ein Diagramm, welches die Wirksamkeiten einer Testverbindung in einem Maus-Hauttransplantat-Modell zeigt.
  • BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die allgemeine Formel (1) umfasst der Begriff „Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom. Der Begriff „Trihalomethylrest" umfasst Trifluormethyl und Trichlormethyl. Der Ausdruck „Niederalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl. Der Ausdruck „substituierter oder unsubstituierter Phenoxyrest" umfasst solche, die an einer beliebigen Position ihres Benzolrings ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Trifluormethyl, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Der Begriff „Aralkylrest" wie in „Aralkylrest" oder „Aralkyloxyrest" umfasst Benzyl, Diphenylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl. Der Begriff „Niederalkylrest" wie in „Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", „Niederalkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", „Niederalkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" oder „Niederalkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck „substituierter oder unsubstituierter Aralkylrest" umfasst solche, die an einer beliebigen Position ihres Benzolrings ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Trifluormethyl, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach den folgenden Reaktionswegen hergestellt werden: Syntheseweg 1
    Figure 00050001
  • Die am Syntheseweg 1 beteiligte Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (3) dargestellt wird:
    Figure 00060001
    (wobei R5 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; Boc t-Butoxycarbonyl ist; und R1, R2, R3, X und n wie vorstehend beschrieben sind) kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2):
    Figure 00060002
    (wobei Y Chlor, Brom oder Iod ist; und R1, R2, R3, X und n wie vorstehend beschrieben sind) mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (5)
    Figure 00060003
    (wobei R5 und Boc wie vorstehend beschrieben sind) in Gegenwart einer Base (Schritt 1) hergestellt werden.
  • Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Reaktionslösungsmittels wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei einer Temperatur von 80°C bis 100°C, in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumalkoxid und Kaliumalkoxid durchgeführt werden.
  • Die am Syntheseweg 1 beteiligte Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (4) dargestellt wird:
    Figure 00070001
    (wobei R1, R2, R3, X, Boc und n wie vorstehend beschrieben sind) kann durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (3) (Schritt 2) hergestellt werden.
  • Diese Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, unter Verwendung eines Alkylboranderivats wie Boran (BH3) und 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) oder eines Metallhydridkomplexes wie Diisobutylaluminiumhydrid ((iBu)2AlH), Natriumborhydrid (NaBH4) und Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), bevorzugt Lithiumborhydrid (LiBH4), und unter Verwendung eines Reaktionslösungsmittels wie THF, Ethanol und Methanol durchgeführt werden.
  • Die am Syntheseweg 1 beteiligte Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird:
    Figure 00070002
    (wobei R1, R2, R3, X und n wie vorstehend beschrieben sind) kann durch die Azidolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (4) hergestellt werden (Schritt 3).
  • Diese Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur in einer anorganischen oder organischen Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure oder in einem mit einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, THF, 1,4-Dioxan und Ethylacetat gemischten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können solche, in denen X entweder SO oder SO2 ist, d. h. solche, die durch die folgende allgemeine Formel (6) dargestellt werden:
    Figure 00080001
    (wobei m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und R1, R2, R3, R5, Boc und n wie vorstehend beschrieben sind) auch durch das Oxidieren einer Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (7) dargestellt wird:
    Figure 00080002
    (wobei R1, R2, R3, R5, Boc und n wie vorstehend beschrieben sind) hergestellt werden.
  • Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Reaktionslösungsmittels wie 1,4-Dioxan, DMSO, DMF, THF, Methylenchlorid oder Chloroform, zusammen mit einem Oxidationsmittel wie Kaliumpermanganat, m-Chlorperbenzoesäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können solche, in denen X entweder SO oder SO2 ist, d. h. solche, die durch die folgende allgemeine Formel (8) dargestellt werden:
    Figure 00080003
    (wobei R1, R2, R3, Boc, m und n wie vorstehend beschrieben sind) auch nach dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden: Syntheseweg 2
    Figure 00090001
    Spezieller kann eine Verbindung, welche durch die folgende allgemeine Formel (9) dargestellt wird:
    Figure 00090002
    (wobei R1, R2, R3, Boc und n wie vorstehend beschrieben sind) entweder mit einer durch die folgende allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindung:
    Figure 00090003
    (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), oder mit einer durch die allgemeine Formel (13) dargestellten Verbindung:
    Figure 00090004
    (wobei R8 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R6 und R7 wie vorstehend beschrieben sind), oder mit einer durch die folgende allgemeine Formel (14) dargestellten Verbindung:
    Figure 00100001
    (wobei R9 Chlor oder Trifluormethansulfonyloxy ist; und R6 und R7 wie vorstehend beschrieben sind) umgesetzt werden, um eine durch die allgemeine Formel (10) dargestellte Verbindung herzustellen:
    Figure 00100002
    (wobei Z Kohlenstoff oder Silicium ist; und R1, R2, R3, R6, R7, Boc und n wie vorstehend beschrieben sind).
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (9) und der Verbindung der allgemeinen Formel (12) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (13) kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C entweder in Gegenwart einer Lewissäure wie Zinkchlorid oder in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Camphersulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure und Pyridiniumparatoluolsulfonsäure durchgeführt werden und kann entweder in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels wie DMF, THF und Methylenchlorid durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (9) und der Verbindung der allgemeinen Formel (14) kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin und Imidazol durchgeführt werden und kann unter Verwendung eines Reaktionslösungsmittels wie DMF, THF, Methylenchlorid, Chloroform und Acetonitril durchgeführt werden.
  • Die am Syntheseweg 2 beteiligte Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (11) dargestellt wird:
    Figure 00110001
    (wobei R1, R2, R3, R6, R7, Z, Boc, m und n wie vorstehend beschrieben sind) kann durch Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel (10) hergestellt werden.
  • Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Reaktionslösungsmittels wie 1,4-Dioxan, DMSO, DMF, THF, Methylenchlorid oder Chloroform, zusammen mit einem Oxidationsmittel wie Kaliumpermanganat, m-Chlorperbenzoesäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (8), die am Syntheseweg 2 beteiligt ist, kann durch Azidolyse oder Desilylierung, gefolgt von Azidolyse, der Verbindung der allgemeinen Formel (11) hergestellt werden.
  • Diese Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Raumtemperatur in einer anorganischen oder organischen Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder in einer mit einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, THF, 1,4-Dioxan und Ethylacetat gemischten Lösung durchgeführt werden.
  • Wenn Z in der allgemeinen Formel (11) ein Siliciumatom ist, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (11) auch durch Umsetzung mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid synthetisiert werden, durchgeführt bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, 1,4-Dioxan, gefolgt von der vorstehend beschriebenen Azidolyse.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben werden, welche beispielhaft bereitgestellt werden und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • <Referenzbeispiel 1>
  • 2-Chlor-4-[(3-trifluormethyl)phenylthio]benzaldehyd
    Figure 00120001
  • Kaliumcarbonat (2,76 g) wurde zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (1,15 g) und 3-(Trifluormethyl)thiophenol (1,33 g) in DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, während auf 120°C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,96 g) als ein fahlgelbes Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiele 2 bis 9>
  • Unter Verwendung verschiedener Thiophenole und Aldehyde wurden die in Tabelle 1 nachstehend gezeigten Verbindungen jeweils auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben synthetisiert.
  • Tabelle 1
  • Figure 00130001
  • Referenzbelspiel R1 R2 R3 Referenzbeispiel R1 R2 R3
    2 CF3 H H 6 MeO H H
    3 CF3 H CF3 7 MeO H Cl
    4 CF3 CF3 H 8 MeO H CF3
    5 CF3 CF3 Cl 9 Cl Cl H
  • <Referenzbeispiel 10>
  • 2'-Chlor-4'-[(3-trifluormethyl)phenylthio]zimtsäureethylester
    Figure 00130002
  • Unter Argon wurden 60% Natriumhydrid (272 mg) zu einer Lösung aus (Diethylphosphono)essigsäureethylester (1,35 ml) in THF (30 ml) bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung der Verbindung aus Referenzbeispiel 1 (1,96 g) in THF (15 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben. Während die Temperatur gehalten wurde, wurde das Gemisch weiter für 2 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von Wasser, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetet = 10:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,72 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiele 11 bis 18>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 2 bis 9 wurden die in Tabelle 2 nachstehend gezeigten Verbindungen jeweils auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben synthetisiert.
  • Tabelle 2
  • Figure 00140001
  • Referenzbeispiel R1 R2 R3 Referenzbeispiel R1 R2 R3
    11 CF3 H H 15 MeO H H
    12 CF3 H CF3 16 MeO H Cl
    13 CF3 CF3 H 17 MeO H CF3
    14 CF3 CF3 Cl 18 Cl Cl H
  • <Referenzbeispiel 19>
  • 2'-Chlor-4'-(3-trifluormethylphenylthio)dihydrozimtsäureethylester
    Figure 00140002
  • Die Verbindung des Referenzbeispiels 10 (1,72 g) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst. Bismuthchlorid (703 mg) wurde dann zu der Lösung zugegeben, während die Lösung bei 0°C gerührt wurde. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde Natriumborhydrid (673 mg) in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und anschließend für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde dann dem Reaktionsgemisch zugegeben und die kristallisierten anorganischen Abscheidungen wurden durch Celite herausgefiltert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,50 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiele 20 bis 25>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 11, 12 und 14 bis 17 wurden die in Tabelle 3 nachstehend gezeigten Verbindungen jeweils auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben synthetisiert.
  • Tabelle 3
  • Figure 00150001
  • Referenzbeispiel R1 R2 R3 Referenzbeispiel R1 R2 R3
    20 CF3 H H 23 MeO H H
    21 CF3 H CF3 24 MeO H Cl
    22 CF3 CF3 Cl 25 MeO H CF3
  • <Referenzbeispiel 26>
  • 4'-(3-Hydroxyphenylthio)dihydrozimtsäure
    Figure 00150002
  • Unter Argon wurde eine 1 mol/l Lösung Bortribromid in Methylenchlorid (20 ml) zu einer Lösung der Verbindung aus dem Referenzbeispiel 23 (3,20 g) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 8 Stunden bis Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dann dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (2,00 g) als ein farbloses Pulver erhalten.
  • <Referenzbeispiele 27 und 28>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 24 und 25 wurden die nachstehend gezeigten Verbindungen jeweils auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 26 synthetisiert.
  • Figure 00160001
  • Referenzbeispiel R Referenzbeispiel R
    27 Cl 28 CF3
  • <Referenzbeispiel 29>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)dihydrozimtsäurebenzylester
    Figure 00160002
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 26 (2,00 g) wurde in DMF (30 ml) gelöst und Benzylbromid (2,4 ml) und Kaliumcarbonat (2,00 g) wurden zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde dann zu dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (2,29 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiel 30>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlordihydrozimtsäurebenzylester
    Figure 00160003
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Referenzbeispiel 27 wurde die Umsetzung auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 29 durchgeführt, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 31>
  • 4'-[(3-t-Butyldimethylsiloxy)phenylthio]-2'-chlordihydrozimtsäuremethylester
    Figure 00170001
  • Zu einer Methanollösung (70 ml) der Verbindung aus Referenzbeispiel 27 (6,20 g) wurde Thionylchlorid (2,2 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um einen Methylester als ein farbloses Öl (5,80 g) zu erhalten. Der so erhaltene Ester (5,80 g) wurde in DMF (80 ml) gelöst, um eine Lösung zu bilden. Zu dieser Lösung wurden Imidazol (1,57 g) und t-Butyldimethylchlorsilan (3,47 g) bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde für 7 Stunden gerührt, bis Raumtemperatur erreicht worden war. Anschließend wurde Wasser dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (7,26 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiel 32>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-trifluormethyldihydrozimtsäureethylester
    Figure 00170002
  • Unter Verwendung von Ethanol wurde die Verbindung aus Referenzbeispiel 28 dem gleichen Verfahren wie dem von Referenzbeispiel 31 unterzogen, um einen Ethylester zu synthetisieren, welcher wiederum dem gleichen Verfahren wie dem aus Referenzbeispiel 29 unterzogen wurde, um ein fahlgelbes Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 33>
  • 4'-(3-Chlorphenylthio)dihydrozimtsäureethylester
    Figure 00180001
  • Unter Argon wurde die Verbindung aus Referenzbeispiel 18 (3,60 g) in Methanol (50 ml) gelöst. Magnesium (500 mg) wurde dann zu der Lösung zugegeben, während die Lösung bei 10°C gerührt wurde. Die Lösung wurde für 1 weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Magnesium (250 mg) und weiterem Rühren für 3 Stunden. Anschließend wurde verdünnte Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt (3,13 g) als ein fahlgelbes Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 34>
  • 4'-(3-Trifluormethyl-5-methylphenylthio)dihydrozimtsäuremethylester
    Figure 00180002
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Referenzbeispiel 13 wurde die Umsetzung auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 33 durchgeführt, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 35>
  • 2'-Chlor-4'-(3-trifluormethylphenylthio)dihydrozimtalkohol
    Figure 00180003
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 19 (1,50 g) wurde in THF (30 ml) gelöst. Lithiumaluminiumhydrid (200 mg) wurde dann zu der Lösung zugegeben, während die Lösung bei 0°C gerührt wurde. Nach 30 Minuten wurde eine 20% NaOH-Lösung zugegeben und die kristallisierten anorganischen Abscheidungen wurden durch Filtration durch Celite entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt (1,38 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiele 36 bis 45>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 20 bis 22, 24 und 29 bis 34 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 35 durchgeführt, um die in Tabelle 4 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 4
  • Figure 00190001
  • Referenzbeispiel R1 R2 R3 Referenzbeispiel R1 R2 R3
    36 CF3 H H 41 PhCH2O H H
    37 CF3 H CF3 42 PhCH2O H Cl
    38 CF3 CF3 Cl 43 PhCH2O H CF3
    39 CF3 Me H 44 t-BuMe2SiO H Cl
    40 MeO H Cl 45 Cl H H
  • <Referenzbeispiel 46>
  • 2'-Chlor-4'-(3-trifluormethylphenylthio)dihydrozimtiodid
    Figure 00190002
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 35 (1,38 g) wurde in THF (20 ml) gelöst. Imidazol (545 mg), Triphenylphosphin (2,10 g) und Iod (2,00 g) wurden zu der Lösung zugegeben, während die Lösung bei 0°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, gefolgt von der Zugabe von Imidazol (160 mg), Triphenylphosphin (600 mg) und Iod (500 mg). Das Gemisch wurde anschließend über Nacht gerührt. Wasser und dann Natriumthiosulfat wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 50:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,55 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiele 47 bis 56>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 36 bis 45 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 46 durchgeführt, um die in Tabelle 5 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 5
  • Figure 00200001
  • Referenzbeispiel R1 R2 R3 Referenzbeispiel R1 R2 R3
    47 CF3 H H 52 PhCH2O H H
    48 CF3 H CF3 53 PhCH2O H Cl
    49 CF3 CF3 Cl 54 PhCH2O H CF3
    50 CF3 Me H 55 t-BuMe2SiO H Cl
    51 MeO H Cl 56 Cl H H
  • <Referenzbeispiel 57>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorphenethyliodid
    Figure 00200002
  • <Referenzbeispiel 57-1>
  • 2'-Chlor-4'-(3-methoxyphenylthio)benzylcyanid
    Figure 00210001
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 7 wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 35 behandelt, um einen Alkohol zu erhalten. Der Alkohol (5,64 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und Phosphortribromid (2,25 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und der Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, um ein fahlgelbes Öl zu erhalten. Das Öl und Kaliumcyanid (1,56 g) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus DMSO (25 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 90°C für 5 Stunden gerührt. Wasser wurde dann zu dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die gewünschte Cyanidform (3,81 g) als ein fahlgelbes Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiel 57-2>
  • 2'-Chlor-4'-(3-methoxyphenylthio)phenylessigsäureethylester
    Figure 00210002
  • Das vorstehende Cyanid (3,81 g) und Kaliumhydroxid (3,68 g) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (80 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und die Lösung wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung dann abkühlen und die unlöslichen Abscheidungen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und Ethanol (50 ml) und Thionylchlorid (2 ml) wurden zu dem so erhaltenen Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die gewünschte Ethylesterform (3,89 g) als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Referenzbeispiel 57-3>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorphenylessigsäureethylester
    Figure 00220001
  • Der gewünschte Ethylester wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 26 und dann auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 57-2 behandelt, um einen Ethylester zu bilden, der wiederum dem gleichen Verfahren wie dem von Referenzbeispiel 29 unterzogen wurde, um einen Benzylether zu erhalten.
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorphenethyliodid
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 57-3 wurde als das Ausgangsmaterial verwendet und wurde dem gleichen Verfahren wie dem aus Referenzbeispiel 35 unterzogen, um 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorphenethylalkohol zu erhalten, der wiederum dem gleichen Verfahren wie dem von Referenzbeispiel 46 unterzogen wurde, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 58-2>
  • 1-(3-Benzyloxyphenylthio)-3-chlor-4-iodbutylbenzol
    Figure 00220002
  • <Referenzbeispiel 58-1>
  • 4-(3-Benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenethylaldehyd
    Figure 00230001
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 57-3 wurde einer alkalischen Hydrolyse und dann einer Kondensation mit N,O-Dimethylhydroxyamin unterzogen, um ein Amid zu bilden, welches wiederum auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 35 reduziert wurde, um das Aldehyd als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 58-1>
  • 4-[(3-Benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]buttersäureethylester
    Figure 00230002
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 58-1 wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 behandelt und dann auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 19, um das gewünschte Ethylbutyratderivat zu erhalten.
  • 1-(3-Benzyloxyphenylthio)-3-chlor-4-iodbutylbenzol
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 58-2 wurde als Ausgangsmaterial verwendet und wurde dem gleichen Verfahren wie dem aus Referenzbeispiel 57 unterzogen, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 59>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorbenzylbromid
    Figure 00240001
  • <Referenzbeispiel 59-1>
  • 2-Chlor-4-(3-hydroxyphenylthio)benzoesäureethylester
    Figure 00240002
  • Es wurde 2-Chlor-4-fluorbenzonitril anstelle von 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd im gleichen Verfahren wie dem von Referenzbeispiel 1 verwendet, um 2-Chlor-4-(3-methoxyphenylthio)benzonitril zu erhalten, das wiederum auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 57-2 hydrolysiert wurde. Dann wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 26 die Methoxygruppe von dem Reaktionsprodukt entfernt und das Produkt wurde einer Veresterung unterzogen, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • <Referenzbeispiel 59-2>
  • 4'-(3-Benzyloxyphenylthio)-2'-chlorbenzylbromid
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 59-1 wurde dem gleichen Verfahren wie dem von Referenzbeispiel 29 unterzogen, um einen Benzylether zu erhalten, der wiederum auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 35 behandelt wurde, um einen Alkohol zu bilden. Anschließend wurde, unter Verwendung von Kohlenstofftetrabromid anstelle von Iod, das Reaktionsprodukt auf die gleiche Weise wie im Referenzbeispiel 46 behandelt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl erhalten.
  • <Beispiel 1>
  • 2-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-trifluormethylphenylthio)]phenyl-2-ethoxycarbonylpentansäureethylester
    Figure 00250001
  • Unter Argon und bei Raumtemperatur wurde Natrium-t-butoxid (490 mg) zu 2-t-Butoxycarbonylaminomalonsäurediethylester (1,3 ml), gelöst in einem gemischten Lösungsmittel aus THF (35 ml) und DMF (4 ml), zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 80°C für 20 Minuten gerührt und man ließ es auf Raumtemperatur abkühlen. Eine Lösung der Verbindung aus Referenzbeispiel 46 (1,55 g) in THF (5 ml) wurde dem Gemisch zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,87 g) als ein farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22–1,36 (6H, m), 1,42 (9H, s), 1,45–1,53 (2H, m), 2,37 (2H, br), 2,74 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,23 (4H, m), 5,94 (1H, s), 7,16–7,21 (2H, m), 7,36–7,56 (5H, m).
  • <Beispiele 2 bis 13>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Referenzbeispielen 47 bis 58 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, um die in Tabelle 6 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren:
  • Tabelle 6
  • Figure 00260001
  • Beispiel R1 R2 R3 n Ausbeute (%) Merkmale
    2 CF3 H H 3 90 farbloses Öl
    3 CF3 H CF3 3 53 fahlgelbes Öl
    4 CF3 CF3 Cl 3 66 farbloses Öl
    5 CF3 Me H 3 100 farbloses Öl
    6 MeO H Cl 3 87 farbloses Öl
    7 PhCH2O H H 3 - farbloses Öl
    8 PhCH2O H Cl 2 100 fahlgelbes Öl
    9 PhCH2O H Cl 3 100 farbloses Öl
    10 PhCH2O H Cl 4 100 farbloses Öl
    11 PhCH2O H CF3 3 100 farbloses Öl
    12 t-BuMe2SiO H Cl 3 - farbloses Öl
    13 Cl H H 3 82 farbloses Öl
    • Die Markierung "- bedeutet, dass die Ausbeute in Tabelle 7 als Gesamtausbeute gezeigt wird.
  • <Beispiel 14>
  • 2-t-Butoxycarbonylamino-2-ethoxycarbonyl-5-[4-(3-trifluormethylphenylsulfinyl)]phenylpentansäureethylester
    Figure 00260002
  • Die Verbindung aus Beispiel 2 (1,50 g) wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst und es wurde, während die Lösung bei 0°C gerührt wurde, m-Chlorperbenzoesäure (450 mg) in kleinen Portionen zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, gefolgt von der Zugabe von Wasser. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt (1,10 g) als ein farbloses Öl erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18–1,21 (6H, m), 1,40 (9H, s), 1,44–1,52 (2H, m), 2,30 (2H, br), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,14–4,22 (4H, m), 5,91 (1H, br), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s).
  • <Beispiel 15>
  • 2-t-Butoxycarbonylamino-5-[4-(3-trifluormethyl-5-methylphenylsulfinyl)]phenyl-2-ethoxycarbonylpentansäureethylester
    Figure 00270001
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 5 wurde die Umsetzung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 durchgeführt, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu erhalten. FABMS: 600 ([M+H]+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18–1,22 (6H, m), 1,41 (9H, s), 1,46–1,50 (2H, m), 2,31 (2H, br), 2,45 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,14–4,22 (4H, m), 5,92 (1H, br s), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,70 (1H, s).
  • <Beispiel 16>
  • 2-t-Butoxycarbonylamino-2-[2-chlor-4-(3-trifluormethylphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol
    Figure 00270002
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 (1,87 g) wurde in THF (30 ml) gelöst und Lithiumborhydrid (675 mg) wurde zu der Lösung zugegeben, während die Lösung bei 0°C gerührt wurde. Anschließend wurde Ethanol (5 ml) zu der Lösung zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt, während man es allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen ließ. Eiswasser wurde dann dem Reaktionsgemisch zugegeben und das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wässrige 10% Citronensäure wurde zu dem Rückstand zugegeben, um den pH-Wert auf 3 einzustellen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,10 g) als ein farbloses Öl zu erhalten. FABMS: 520 ([M+H]+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,62–1,65 (4H, m), 2,72 (2H, br), 3,31 (2H, br), 3,57–3,62 (2H, m), 3,81–3,85 (2H, m), 4,93 (1H, s), 7,20–7,27 (3H, m), 7,38–7,55 (4H, m).
  • <Beispiele 17 bis 30>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Beispielen 2 bis 15 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise durchgeführt wie in Beispiel 16, um die in Tabelle 7 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 7
  • Figure 00280001
  • Beispiel R1 R2 R3 X n Ausbeute (%) Merkmale
    17 CF3 H H S 3 89 farbloses Pulver
    18 CF3 H H SO 3 71 farbloser amorpher Stoff
    19 CF3 H CF3 S 3 51 farbloses Öl
    20 CF3 CF3 Cl S 3 66 farbloser amorpher Stoff
    21 CF3 Me H S 3 81 farbloses Pulver
    22 CF3 Me H SO 3 65 farbloses Pulver
    23 MeO H Cl S 3 56 farbloses Öl
    24 PhCH2O H H S 3 (45) farbloses Öl
    25 PhCH2O H Cl S 2 41 farbloses Öl
    26 PhCH2O H Cl 5 3 65 farbloses Öl
    27 PhCH2O H Cl S 4 76 farbloses Öl
    28 PhCH2O H CF3 S 3 66 farbloses Öl
    29 t-BuMe2SiO H Cl S 3 (33) farbloses Öl
    30 Cl H H S 3 41 farbloses Öl
    • Die Gesamtausbeute aus zwei Schritten wird in Klammern gezeigt.
  • <Beispiel 31>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-5-[(3-chlorphenylthio)phenyl]propyl-1,3,2-dioxasilan
    Figure 00290001
  • Bei 0°C wurde di-t-Butylsilylbis(trifluormethansulfonat) (0,55 ml) zu einer DMF-Lösung (15 ml), welche die Verbindung von Beispiel 30 (490 mg) und 2,6-Lutidin (0,35 ml) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden bis auf Raumtemperatur gerührt und wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (630 mg) als ein farbloses Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,57–1,62 (4H, m), 2,58 (2H, br), 3,89 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,22 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,92 (1H, br s), 7,09–7,20 (6H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
  • <Beispiel 32>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-5 -[(3-chlorphenylsulfonyl)phenyl]propyl-1,3,2-dioxasilan
    Figure 00300001
  • Die Verbindung aus Beispiel 31 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 oxidiert, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,55–1,57 (4H, m), 2,63 (2H, br), 3,86 (2H, d, J = 11,2 Hz), 4,19 (2H, d, J = 11,2 Hz), 4,92 (1H, br), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,50–7,53 (1H, m), 7,80–7,85 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91–7,92 (1H, m).
  • <Beispiel 33>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[4-(3-t-butoxydimethylsiloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00300002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 29 (1,88 g) in DMF (30 ml) wurde 2,2-Dimethoxypropan (2,5 ml) zusammen mit p-Toluolsulfonsäure (100 mg) zugegeben und das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt, während es auf 80°C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,11 g) als ein farbloses Pulver zu erhalten.
  • <Beispiel 34>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-hydroxyphenylthio)phenyl]propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00310001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 33 (1,10 g) in THF (20 ml) wurde eine 1 mol/l Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in THF (5 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verminderten Druck entfernt, um das gewünschte Produkt (900 mg) als ein farbloses Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,60 (4H, br s), 2,78 (2H, br s), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,89 (1H, br), 7,27 (1H, br), 6,53 (1H, br), 6,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11–7,16 (2H, m), 7,26–7,28 (1H, m), 7,45 (1H, br s).
  • <Beispiel 35>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-(3-chlorbenzyloxy)phenylthio)phenyl]propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 34 (500 mg) in DMF (10 ml) wurden Kaliumcarbonat (500 mg) und m-Chlorbenzylbromid (0,16 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 70°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (520 mg) als ein farbloses Pulver bereitzustellen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, s), 1,42 (12H, s), 1,53–1,56 (2H, m), 1,76 (2H, br), 2,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,65 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,88 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,88 (1H, br), 4,99 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,92–6,95 (2H, m), 7,11–7,16 (2H, m), 7,21–7,32 (5H, m), 7,40 (1H, s).
  • <Beispiel 36>
  • 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propandiol Hydrochlorid
    Figure 00320001
  • Ethylacetat (100 ml), das 3 mol/l Salzsäure enthielt, wurde zu einer Methanollösung (150 ml) der Verbindung aus Beispiel 26 (6,91 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Ein Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan (Methylenchlorid:Hexan = 1:5) wurde dem Rückstand zugegeben und die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Nach dem Trocknen wurde das gewünschte Produkt (5,75 g) als ein farbloses Pulver erhalten. FABMS: 458 ([M+H]+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (4H, br s), 2,64 (2H, br s), 3,36–3,46 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,31 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz), 7,29 (8H, m), 7,70 (3H, br s).
    Schmelzpunkt = 132–133°C (EtOH-iPr2O)
    Elementaranalyse (%): C25H28ClNO3S·HCl
    C H N
    Berechnet: 60,72 5,91 2,83
    Gefunden: 60,71 5,85 2,91
  • <Beispiel 37 bis 45>
  • Unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 16 bis 24 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 durchgeführt, um die in Tabelle 8 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 8
  • Figure 00330001
  • Beispiel R1 R2 R3 X n Ausbeute (%) Merkmale FABMS [M+H]+ Schmelzpunkt °C
    37 CF3 H H S 3 94 farbloses Pulver 386 140–143
    38 CF3 H H SO 3 97 farbloser amorpher Stoff 402
    39 CF3 H Cl S 3 93 farbloses Pulver 420 194–197
    40 CF3 H CF3 S 3 83 farbloses Pulver 453 107–112
    41 CF3 CF3 Cl S 3 93 farbloses Pulver 488 159–162
    42 CF3 Me H S 3 86 farbloses Pulver 400 117–119
    43 CF3 Me H SO 3 88 farbloser amorpher Stoff 416
    44 MeO H Cl S 3 90 gelbes Pulver 382 98–100
    45 PhCH2O H H S 3 100 farbloses Pulver 424 97–100
  • <Beispiel 46>
  • 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]ethyl-1,3-propandiol Hydrochlorid
    Figure 00330002
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 25 wurde die Umsetzung auf die gleiche Weise durchgeführt wie in Beispiel 36, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,75–1,79 (2H, m), 2,69–2,73 (2H, m), 3,54 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,40 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,8 Hz), 6,96 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz), 7,30–7,42 (8H, m), 7,82 (3H, br).
    FABMS: 444 ([M+H]+)
    Schmelzpunkt = 143–145°C (EtOH-iPr2O)
    Elementaranalyse (%): C24H26ClNO3S·HCl
    C H N
    Berechnet: 60,00 5,66 2,92
    Gefunden: 59,88 5,61 2,97
  • <Beispiele 47 bis 51>
  • Unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 27, 28, 30, 32 und 35 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 durchgeführt, um die in Tabelle 9 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 9
  • Figure 00340001
  • Figure 00340002
    • * Durchgeführt nach Bu4NF-Behandlung.
  • <Beispiel 52>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-benzyloxyphenylthio)phenyl]methyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00340003
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Referenzbeispiel 59 wurde die Umsetzung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, um einen Ester zu synthetisieren, der wiederum dem gleichen Verfahren unterzogen wurde wie dem aus Referenzbeispiel 16, um in ein Diol umgewandelt zu werden. Anschließend wurde das Diol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 behandelt, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (6H, s), 1,46 (9H, s), 3,23 (2H, s), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,84 (1H, br s), 5,03 (2H, s), 6,91 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1,0 Hz), 6,95–6,99 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,22–7,41 (8H, m).
  • <Beispiel 53>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-benzyloxyphenylsulfinyl)phenyl]propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00350001
  • Die Verbindung aus Beispiel 26 wurde der Umsetzung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 unterzogen und wurde anschließend auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 oxidiert, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, s), 1,41 (12H, s), 1,51–1,56 (2H, m), 1,73–1,75 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,85 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,87 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22–7,42 (9H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,9 Hz).
  • <Beispiel 54>
  • 5-t-Butoxycarbonylamino-5-[2-chlor-4-(3-benzyloxyphenylsulfonyl)phenyl]propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
    Figure 00350002
  • Die Verbindung aus Beispiel 53 wurde auf die gleiche Weise oxidiert wie in Beispiel 14, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, s), 1,41 (12H, s), 1,53–1,60 (2H, m), 1,73–1,75 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,87 (1H, br s), 5,10 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,31–7,53 (9H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,5 Hz).
  • <Beispiele 55 bis 57>
  • Unter Verwendung der Verbindungen aus den Beispielen 52 bis 54 wurden die Umsetzungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 durchgeführt, um die in Tabelle 10 nachstehend gezeigten Verbindungen zu synthetisieren.
  • Tabelle 10
  • Figure 00360001
  • Beispiel R1 R2 R3 X n Ausbeute (%) Merkmale FABMS [M+H]+ Schmelzpunkt °C
    55 PhCH2O H Cl S 1 86 farbloses Pulver 430 163–165
    56 PhCH2O H Cl SO 3 85 fahlbrauner amorpher Stoff 474
    57 PhCH2O H Cl SO2 3 96 braunes Pulver 490 60–62
  • Die folgenden Experimente wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beweisen.
  • <Experiment 1>
  • Fähigkeit der Testverbindungen, die Graft-versus-Host Abstoßung in Mäusen zu unterdrücken
  • Dieses Experiment wurde gemäß dem in Transplantation, 55, Nr. 3 (1993): 578–591 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Man sammelte von 9 bis 11 Wochen alten männlichen BALB/c-Mäusen (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc. oder JAPAN SLC Inc.) die Milzen. Die Milzen wurden in phosphatgepufferte Salzlösung (PBS(–), NISSUI PHARMACEUTICAL Co., Ltd.) oder in ein RPMI-1640-Medium (GIBCO INDUSTRIES Inc. oder IWAKI GLASS Co., Ltd.) eingebracht und man ließ sie entweder durch ein Edelstahlsieb passieren oder sie wurden behutsam zwischen zwei Objektträgern gepresst und man ließ sie dann durch einen Zellsieb (70 μm, Falcon) passieren, um eine Zellsuspension zu bilden. Die Suspension wurde dann zentrifugiert und der Überstand wurde abgeschieden. Ein isotonischer Ammoniumchlorid-Tris-Puffer wurde zu der Suspension zugegeben, um die Erythrocyten zu lysieren. Die Zellen wurden dann zentrifugiert und dreimal in PBS(–) oder RPMI-1640-Medium gewaschen und in einem RPMI-1640-Medium wieder suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Mitomycin C (KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.) bis zu einer finalen Konzentration von 25 μg/ml zugegeben und die Suspension wurde für 30 Minuten bei 37°C in einer 5% CO2-Atmosphäre inkubiert. Die Zellen wurden wieder zentrifugiert und in PBS(–) oder RPMI-1640-Medium gewaschen und in einem RPMI-1640-Medium wieder suspendiert, so dass das Medium 2,5 × 108 Zellen/ml enthalten würde. Diese Suspension dient als eine "Stimulations-Zellsuspension". Unter Verwendung einer 27G-Nadel zusammen mit einer Mikrospritze (Hamilton) wurden 20 μl (5 × 106 Zellen/Maus) der Zellsuspension in den rechten Hinterpfotenballen der 7 bis 9 Wochen alten männlichen C3H/HeN-Mäuse (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc. oder JAPAN SLC Inc.) injiziert. Einer Gruppe von Mäusen injizierte man RPMI-1640-Medium allein, um als normale Kontrolle zu dienen. 4 Tage nach der Injektion wurden die rechten poplitealen Lymphknoten gesammelt und auf einer elektronischen Mettler-AT201-Waage gewogen (METTLER TOLEDO Co., Ltd.). Jedem Tier wurde eine Testverbindung intraperitoneal einmal am Tag für vier aufeinanderfolgende Tage am Tag der Injektion der Stimulation-Zellen (d. h. insgesamt vier Mal) verabreicht. Die Kontrollen wurden in einem Vehikel verabreicht, das die gleiche Zusammensetzung aufwies wie das, welches bei der Zubereitung der Testverbindungen verwendet wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 nachstehend gezeigt: Tabelle 11
    Beispiel Nr. Dosis (mg/kg) Hemmung (%) Beispiel Nr. Dosis (mg/kg) Hemmung (%)
    36 0,03 85 45 0,3 101
    37 10 92 46 0,3 80
    38 10 56 47 0,3 87
    39 0,3 83 48 0,3 48
    41 3 89 49 0,3 63
    42 10 76 51 10 50
    43 10 64
  • <Experiment 2>
  • Fähigkeit der Testverbindungen, die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ in Mäusen zu unterdrücken
  • Diese Experiment wurde gemäß dem in Methods in Enzymology, 300 (1999): 345–363, beschriebenen Verfahren durchgeführt. 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol (DNFB, NACALAI TESQUE Inc.) wurde in einem Gemisch aus Aceton und Olivenöl (Aceton:Olivenöl = 4:1) auf eine Konzentration von 1% (Vol./Vol.) gelöst. 10 μl der 1% DNFB-Lösung wurden auf den Fußballen jedes Hinterbeins der männlichen BALG/c-Mäuse (JAPAN SLC Inc. oder CHARLES RIVER JAPAN Inc.) zur Sensibilisierung aufgebracht. Die Sensibilisierung wurde für 2 aufeinanderfolgende Tage (Tag 0 und Tag 1) durchgeführt. An Tag 5 wurden die Mäuse dem Antigen ausgesetzt, um Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ auszulösen: Zuerst wurde die anfängliche Dicke jedes Ohres mittels eines Skalen-Dickenmessgeräts G (0,01–10 mm, OZAKI MFG., Ltd.) gemessen und eine Testverbindung wurde verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden 10 μl einer 0,2% (Vol./Vol.) DNFB-Lösung auf die innere und äußere Oberfläche des rechten Ohres eines jeden Tieres zur Antigen-Aussetzung aufgebracht. Das linke Ohr eines jeden Tieres wurde dem Lösungsmittel allein ausgesetzt. 24 Stunden nach der Aussetzung wurde die Zunahme der Ohrdicke für jedes Ohr gemessen und der Unterschied in der Dicke zwischen dem rechten und dem linken Ohr wurde für jedes einzelne Tier bestimmt. Die Testverbindung wurde in ultrareinem Wasser gelöst oder suspendiert und wurde oral mit einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Einer Kontrollgruppe wurde hochreines Wasser allein verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 nachstehend gezeigt: Tabelle 12
    Beispiel Nr. Dosis (mg/kg) Hemmung (%)
    36 1 86
    37 30 87
    39 3 55
    49 30 81
  • <Experiment 3>
  • Wirksamkeiten der Testverbindungen am Haut-Transplantations-Modell an Mäusen Die Wirkungen der Testverbindungen wurden am Haut-Transplantations-Modell an Mäusen untersucht. Das experimentelle Verfahren wurde auf das in Journal of Experimental Biology, 28, Nr. 3 (1951), 385–405, beschriebene Verfahren bezogen.
  • Zuerst wurde dorsale Haut von männlichen DBA/2-Mäusen von der Fettschicht und der Fleischschicht abgezogen und in kreisförmige Transplantate mit einem Durchmesser von 8 mm geschnitten. Dann wurde das Transplantatbett, ein runder Bereich, annähernd 8 mm im Durchmesser, am Rücken von anästhesierten männlichen BALG/c-Mäusen mit einem Skalpell hergestellt, während die Haut mit einer Zange abgeklemmt wurde. Jedes aus den DBA/2-Mäusen erhaltene Transplantat wurde auf das Transplantatbett, das am Rücken der BALG/c-Mäuse gebildet worden war, platziert und wurde mit einem Streifen Klebeverband gesichert, während es von oben niedergehalten wurde. 6 Tage nach der Transplantation wurde der Klebeverband entfernt und das Transplantat wurde anschließend jeden Tag beobachtet. Die Wirksamkeit jeder Verbindung wurde auf der Grundlage der Länge des Überlebenszeitraums des Transplantats bewertet, der als Anzahl der Tage bis zur Abstoßung definiert ist. Jede Testverbindung wurde in ultrareinem Wasser gelöst und oral einmal am Tag verabreicht, beginnend ab dem Tag der Transplantation. Auf ähnliche Weise wurde der Kontrollgruppe hochreines Wasser allein verabreicht.
  • Die Ergebnisse werden in den 1 bis 3 gezeigt.
  • Wie aus den Ergebnissen gesehen werden kann, haben sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), im Tiermodell als wirksam erwiesen.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Wie dargelegt ist die vorliegende Erfindung in Anerkennung der Tatsache entwickelt worden, dass die neuen Diarylsulfid-Derivate, insbesondere jene, in denen einer der Arylreste an seiner para-Position eine Kohlenstoffkette mit einem Aminopropandiolrest einschließt und der andere der Arylreste einen Substituenten an seiner meta-Position einschließt, starke immunsuppressive Wirkungen zeigen. Wirksame Immunsuppressoren, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, weisen ein starkes Potential als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Abstoßung bei Organ- oder Knochenmarkstransplantationen, Autoimmunerkrankungen, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, atopische Dermatitis, Bronchialasthma, Pollinse und verschiedene andere Erkrankungen auf.

Claims (15)

  1. Diarylsulfidderivat, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat die folgende allgemeine Formel (1) hat:
    Figure 00410001
    wobei R1 Halogen, Trihalomethyl, Hydroxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Aralkyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy, Cyclohexylmethyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxy, Pyridylmethyloxy, Cinnamyloxy, Naphthylmethyloxy, Phenoxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylthio, Acetyl, Nitro oder Cyano ist; R2 Wasserstoff, Halogen, Trihalomethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenethyl oder Benzyloxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Niederalkoxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X S,SO oder SO2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  2. Diarylsulfidderivat, pharmazeutisch verträgliches Salz und Hydrat davon gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1a) ist:
    Figure 00420001
    wobei R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind.
  3. Diarylsulfidderivat, pharmazeutisch verträgliches Salz und Hydrat davon gemäß Anspruch 2, wobei R3 Chlor oder Trifluormethyl ist.
  4. Diarylsulfidderivat, pharmazeutisch verträgliches Salz und Hydrat davon gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1b) ist:
    Figure 00420002
    wobei R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind; und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl ist.
  5. Diarylsulfidderivat, pharmazeutisch verträgliches Salz und Hydrat davon gemäß Anspruch 4, wobei R3 Chlor oder Trifluormethyl ist.
  6. Diarylsulfidderivat, pharmazeutisch verträgliches Salz und Hydrat davon gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) 1) 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propandiol; 2) 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol; 3) 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]ethyl-1,3-propandiol; 4) 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]butyl-1,3-propandiol; 5) 2-Amin-2-[4-(3-(3'-chlorbenzyloxy)phenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3- propandiol; 6) 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-trifluormethylphenyl]propyl-1,3-propandiol; 7) 2-Amino-2-[4-(3,5-bistrifluormethyl-2-chlorphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol; 8) 2-Amino-2-[4-(3-trifluormethylphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol; 9) 2-Amino-2-[2-chlor-4-(3-trifluormethylphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol; oder 10) 2-Amino-2-[2-trifluormethyl-4-(3-trifluormethylphenylthio)phenyl]propyl-1,3-propandiol ist.
  7. Immunsuppressivum, enthaltend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und einem Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat die folgende allgemeine Formel (1) hat:
    Figure 00430001
    wobei R1 Halogen, Trihalomethyl, Hydroxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Aralkyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloxy, Phenoxy, Cyclohexylmethyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxy, Pyridylmethyloxy, Cinnamyloxy, Naphthylmethyloxy, Phenoxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylthio, Acetyl, Nitro oder Cyano ist; R2 Wasserstoff, Halogen, Trihalomethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenethyl oder Benzyloxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Niederalkoxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X S, SO oder SO2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  8. Immunsuppressivum gemäß Anspruch 7, enthaltend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und einem Hydrat davon, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1a) ist:
    Figure 00440001
    wobei R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind.
  9. Immunsuppressivum gemäß Anspruch 7, enthaltend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und einem Hydrat davon, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1b) ist:
    Figure 00440002
    wobei R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind; und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl ist.
  10. Immunsuppressivum gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, geeignet als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Autoimmunkrankheiten.
  11. Immunsuppressivum gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, geeignet als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen rheumatiode Arthritis.
  12. Immunsuppressivum gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, geeignet als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis.
  13. Immunsuppressivum gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, geeignet als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Bronchialasthma oder Heuschnupfen.
  14. Immunsuppressivum gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, geeignet als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Abstoßung bei Organ- oder Knochenmarkstransplantation.
  15. Arzneimittel, umfassend als einen Wirkstoff mindestens einen aus einem Diarylsulfidderivat, einem pharmazeutisch verträglichen Salz und einem Hydrat davon, wobei das Diarylsulfidderivat wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.
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