JPWO2003029184A1 - ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないジアリールエーテル誘導体を提供することを目的とする。本発明のジアリールエーテル誘導体は、一般式（１）で表されるジアリールエーテル誘導体（具体例：２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール）で表される。
Description
技術分野
本発明は、免疫抑制剤として有用なジアリールエーテル誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
背景技術
免疫抑制剤は慢性関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
本発明者らはこのような課題を解決するために、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
免疫抑制剤として、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が国際公開番号ＷＯ９４／０８９４３号（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）、特許公報平９−２５７９６０２号公報（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）に開示されているが、本発明の特徴であるジアリールエーテル基を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないジアリールエーテル誘導体を提供することにある。
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なジアリールエーテル誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（１）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、無置換または置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜４の整数）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示す］
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
さらに詳しくは
一般式（１ａ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記定義に同じ］
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤であり、および
一般式（１ｂ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
発明を実施するための最良の形態
本願発明における前記一般式（１）、一般式（１ａ）および一般式（１ｂ）の化合物は新規化合物である。 本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜７の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜７の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。また「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いアラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
合成経路１
合成経路２
合成経路１で一般式（３）
［式中、Ｒ５は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２）
［式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り］
で表される化合物と一般式（１１）
［式中、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（第一工程）。
反応は１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノールなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（第二工程）。
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で一般式（１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（第三工程）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、合成経路２で一般式（６）
［式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、一般式（５）
［式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは前述の通り］
で表される化合物と一般式（１１）
［式中、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（第四工程）。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノールなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（７）
［式中、Ｒ３、Ｘは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（６）で表される化合物を還元することによって製造することができる（第五工程）。
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路２で一般式（８）
［式中、Ｍは炭素原子、ケイ素原子を、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３、Ｘ及びＢｏｃは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物に一般式（１２）
［式中、Ｒ６及びＲ７は前述の通り］
または一般式（１３）
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は前述の通り］あるいは一般式（１４）
［式中、Ｒ９は塩素原子、トリフルオロメタンスホニルオキシ基を示し、Ｒ６及びＲ７は前述の通り］
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（第六工程）。
一般式（７）で表される化合物と一般式（１２）または一般式（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（９）
［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（第七工程）。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（１０）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］で表される化合物は、酢酸銅の存在下、上記一般式（９）で表される化合物と一般式（１５）
［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り］
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（第八工程）。
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下、常温下に行うことができる。
合成経路２で一般式（１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（１０）で表される化合物を酸分解するか、あるいは脱シリル化後酸分解することによって製造することができる（第九工程）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、一般式（１０）のＭがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応に付すことによって合成できる。
一般式（１０）で表される化合物のうち、Ｒ１が無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基である化合物、即ち一般式（１６）
［式中、Ｒ１０は無置換または置換基を有しても良いアラルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］で表される化合物は、一般式（１７）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］
で表される化合物に一般式（１８）
［式中、Ｙ’はハロゲン原子あるいはヒドロキシ基を示し、Ｒ１０は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる。
反応はＹ’がハロゲン原子の場合、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基あるいは水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンを用い、反応温度は常温〜８０℃で行うことができる。
またＹ’がヒドロキシ基の場合、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦを溶媒として常温下に行うことができる。
上記一般式（１７）で表される化合物は一般式（１９）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］
で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温から１００℃にて実施することができる。
さらに一般式（１０）で表される化合物のうち、Ｒ１が無置換または置換基を有しても良いフェノキシ基である化合物、即ち一般式（２０）
［式中、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｂｏｃ及びＭは前述の通り］で表される化合物は、酢酸銅の存在下、前記一般式（１７）で表される化合物と一般式（２１）
［式中、Ｒ１１は前述の通り］
で表される化合物を作用させることによっても製造することができる。
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下または非存在下に、好適には常温下に行うことができる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．３５ｇ）、３−ベンジルオキシフェノール（４．２３ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加え１５０℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製した。目的物（６．７３ｇ）を無色粉末として得た。
＜参考例２〜３７＞
以下、種々のフェノール誘導体とアルデヒドを用い、上記参考例１と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。
＜参考例３８＞
２−フルオロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
３−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１．０３ｇ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７６０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し撹拌下、酢酸銅（９８５ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（８００ｍｇ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ）を加えた。６時間後、さらに２４時間後酢酸銅を同量追加し、４８時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１後２：１）にて精製した。目的物（２６５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例３９＞
４’−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２’−クロロケイヒ酸エチル
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（４．８ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（９６０ｍｇ）を加えて３０分撹拌後、参考例１の化合物（６．７３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製した。目的物（７．３６ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例４０〜７６＞
参考例２〜３８の化合物を用い上記３９と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
＜参考例７７＞
４’−（３−イソブチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
３−イソブチルフェノール（４５１ｍｇ）、４’−フルオロケイヒ酸メチル（５４１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２２ｍｇ）を加え１４０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製した。目的物（２７８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例７８＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
３−エチルフェノールと４’−フルオロケイヒ酸メチルを用い上記参考例７７と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例７９＞
４’−［（３−フェノキシメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル
参考例７６の化合物（２．８２ｇ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．３１ｇ）を加え光照射下に加熱撹拌した。２４時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、４’−［（３−ブロモメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル（１．３０ｇ）を黄色油状物として得た。得られたブロモ体（１．２４ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にフェノール（３８０ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え６０℃にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例８０＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
参考例３９の化合物（７．３６ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、塩化ビスマス（２．８４ｇ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（２．７２ｇ）を３回にわけて加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（７．４０ｇ）を無色油状物として得た（方法Ａ）。
＜参考例８１＞
４’−（３−イソブチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
参考例７７の化合物（２７８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（７０．０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて２時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し目的物を無色油状物として得た（方法Ｂ）。
＜参考例８２＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
参考例７８の化合物を上記参考例８１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
＜参考例８３＞
３’−クロロ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
参考例４３の化合物（２．２９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％−Ｐｄ／Ｃ−エチレンジアミン錯体（２３０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて３．５時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、目的物（２．３０ｇ）を淡黄色油状物として得た（方法Ｃ）。
＜参考例８４〜１１８＞
参考例４０〜４２、４４〜６５、６７〜７５および７９の化合物を用いて上記参考例８０〜８３と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。
＜参考例１１９＞
４’−［（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェノキシ］−２’−クロロ−ジヒドロケイヒ酸エチル
参考例３９の化合物を参考例８３（方法Ｃ）と同様に反応させた後、得られたフェノール体（７．１０ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．８０ｇ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．９８ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（８．８６ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１２０＞
４’−［（３−メチルチオ）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸メチル
アルゴンガス気流下、参考例６６の化合物（４．０７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し１０℃にて撹拌下に、マグネシウム（１．００ｇ）を加えた。同温にて３時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（３．７０ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１２１＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸ベンジル
参考例１０６の化合物（８４０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下に、１ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（３．４２ｍＬ）を滴下し、その後室温で一晩撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸（７５０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）、ベンジルブロミド（０．６０２ｍＬ）を加え室温にて８時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物として得た。
＜参考例１２２＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
参考例１０７の化合物を上記参考例１２１の場合と同様な操作で２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸を得た後、このケイヒ酸（１．４７ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下に塩化チオニル（３ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１後６：１）にて精製後、２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸エチル（１．３８ｇ）を無色油状物として得た。得られたエステルを炭酸カリウム、ベンジルブロミドを用い上記参考例１２１の場合と同様にしてベンジルエーテル化し、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例１２３＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロシンナミルアルコール
参考例８０の化合物（７．４０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ）を加えた。１０分後、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え、析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（６．３７ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１２４〜１６３＞
参考例８１〜１０５、１０８〜１２２の化合物を用い、上記参考例１２３と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。
＜参考例１６４＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロシンナミルヨージド
参考例１２３の化合物（６．３７ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下イミダゾール（２．４５ｇ）、トリフェニルホスフィン（９．４４ｇ）、ヨウ素（９．１４ｇ）を加えた。同温にて１時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製した。目的物（７．９０ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１６５〜２０４＞
参考例１２４〜１６３の化合物を用い、上記参考例１６４と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。
＜参考例２０５＞
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルブロミド
３，５−ジクロロフェノールと４−フルオロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た後、水素化アルミニウムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、参考例１２３と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルアルコールを得た。得られたアルコール（２．０３ｇ）、四臭化炭素（２．７５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌下、トリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）を加えた。０℃にて１時間、室温にて３０分撹拌後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製した。目的物（３．１２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例２０６＞
４’−ベンジルオキシフェネチルヨージド
４’−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルを原料として、参考例１２３と同様に反応させ４’−ベンジルオキシフェネチルアルコールを得た後、参考例１６４と同様に反応を行い、目的物を淡黄色油状物として得た。
＜参考例２０７＞
４−ベンジルオキシ−ジヒドロシンナミルヨージド
４’−ベンジルオキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例１６４と同様に反応させ、目的物を黄色粉末として得た。
＜参考例２０８＞
１−ベンジルオキシ−４−ヨードブチルベンゼン
４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸メチルを原料として、参考例２０６と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例２０９＞
１−ヨードプロピル−４−［（３−メタンスルフィニル）フェノキシ］ベンゼン
参考例１９３の化合物（１．８０ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７７０ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２４時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１後１：２）にて精製した。目的物（１．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例２１０＞
４’−［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェノキシ］シンナミルクロリド
４’−［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル（５００ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−ジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。同温にて１．５時間撹拌後、２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した。アルコール体（３７７ｍｇ）を無色油状物として得た。ついで得られたアルコール（２９６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（３５．０ｍｇ）、コリジン（０．１２０ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．０７０ｍＬ）を０℃にて加えた。同温にて１時間撹拌後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（２４１ｍｇ）を無色粉末として得た。
＜参考例２１１−２１９＞
参考例１と同様な方法によって合成した。
＜参考例２２０＞
２−フルオロ−４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシフェニルホウ酸と２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い参考例３８と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た。
＜参考例２２１−２３０＞
参考例２１１〜２２０を用い、参考例３９と同様な方法によって合成した。
＜参考例２３１−２３９＞
参考例２２１〜２２８、２３０を用いて参考例８０〜８３と同様な方法によって合成した。
＜参考例２４０＞
４’−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
参考例２２９の化合物を用い参考例８１と同様な方法で反応させ、４’−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチルを得た後、この化合物（１．２７ｇ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、塩化銅（７２５ｍｇ）、ｔＢｕＯＮＯ（０．５１ｍＬ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温にて３時間撹拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製後、目的物（１．１０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例２４１〜２５０＞
参考例２３１〜２４０の化合物を用い、参考例１２３と同様な方法で合成した。
＜参考例２５１〜２６０＞
参考例２４１〜２５０の化合物を用い、参考例１６４と同様な方法で合成した。
＜参考例２６１＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェネチルヨージド
＜参考例２６１−１＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロベンジルシアニド
参考例１の化合物を用い参考例２０５と同様に反応させ、４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−クロロベンジルブロミドを無色油状物として得た後、このブロミド（１．３８ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＫＣＮ（２４５ｍｇ）の（水２ｍＬ、ＤＭＳＯ５ｍＬ）溶液に９０℃にて滴下し、１０分間撹拌後、室温にてさらに３０分撹拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、目的物（１．０２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例２６１−２＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェニル酢酸エチル
参考例２６１−１の化合物（１．０２ｇ）、水酸化カリウム（８１９ｍｇ）、水（２ｍＬ）エタノール（３０ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した後、塩酸にて酸性とし酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（１．０１ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例２６１−３＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェネチルヨージド
参考例２５１−２の化合物を用い参考例１２３と同様な方法によってアルコール体を得た後、このアルコール体を用い参考例１６４と同様な方法によって目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例２６２＞
４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−クロロ−１−ヨードブチルベンゼン
参考例１６４の化合物を用い、参考例２６１と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
＜実施例１＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（３．６０ｍＬ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．４０ｇ）を加えた。８０℃にて３０分撹拌した後室温にもどし、参考例１６４（６．２２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、５時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（６．８４ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），６．５７−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２〜４２＞
参考例１６５〜２０４および２０９の化合物を用い、上記実施例１と同様な方法によって表１１に示す化合物を合成した。
＜実施例４３＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−３−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］プロピオン酸エチル
参考例２０５の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９−４．３１（４Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ）。
＜実施例４４＞
４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル酪酸エチル
参考例２０６の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３−４．３１（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４５＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
参考例２０７の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４６＞
６−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルヘキサン酸エチル
参考例２０８の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１６−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４７＞
５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−４−ペンテン酸エチル
参考例２１０の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例４８＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
実施例１８の化合物を参考例８１と同様に接触還元し、得られたフェノール体（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解後、２−ヨードプロパン（０．２ｍＬ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え６０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（７６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１７−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，５．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例４９＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−メタンスルホニルフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
実施例２８の化合物（１．００ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（６１０ｍｇ）を加え室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。目的物（６１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例５０＞
５−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
実施例４４の化合物を参考例８１と同様に接触還元し、得られたフェノール体を３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸と参考例３８と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５１＞
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例１の化合物（６．８４ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下水素化ホウ素リチウム（９６０ｍｇ）を加えた。引き続きエタノール（１０ｍＬ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら８時間撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（３．５０ｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例５２〜９５＞
実施例２〜４２および４８〜５０の化合物を用い、上記実施例５１と同様な方法によって表１２に示す化合物を合成した。
＜実施例９６＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジル］−１，３−プロパンジオール
実施例４３の化合物を用い実施例５１と同様に反応させ、目的物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例９７＞
２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例４４の化合物を用い実施例５１と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例９８＞
２−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例４５の化合物を用い実施例５１と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例９９＞
２−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例４６の化合物を用い実施例５１と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例１００＞
２−［４’−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）シンナミル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例４７の化合物を用い実施例５１と同様に反応させ、目的物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１０１＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例９８の化合物（１．５０ｇ）、２，６−ルチジン（０．８４１ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔ−ブチルシリルビストリフルオロメタンスルホネート（１．６７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。同温にて１時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、目的物（１．６７ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例１０２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
上記実施例１０１の化合物を用い、参考例８１と同様に接触還元を行い目的物を淡褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）エチル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例９７の化合物を用い、上記実施例１０１および１０２と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例９９の化合物を用い、上記実施例１０１および１０２と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
実施例６８の化合物（３．００ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（７．４ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え８０℃にて６時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、アセトニド保護体（２．６８ｇ）を無色粉末として得た。得られたアセトニド体を参考例８１と同様に接触還元し、目的物（２．２３ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），１．５４−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
実施例５１の化合物を用い、実施例１０５と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
また別法として、実施例９２の化合物を用いて同様にアセトニド化し得られたアセトニド体（３．２１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。１０分後反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、目的物（２．６０ｇ）を得た。
ＦＡＢＭＳ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），１．５５−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０７＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
上記実施例１０６の化合物（６５０ｍｇ）、３，５−ジクロロベンジルアルコール（３５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（０．３１ｍＬ）を加え１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（４４０ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｂｒ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
＜実施例１０８＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−５−［４−（３−フェノキシ）フェノキシフェニル］プロピル−１，３−ジオキサン
実施例１０５の化合物とフェニルホウ酸を参考例３８と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），６．６６−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０９＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例１０２の化合物（２００ｍｇ）、３−イソプロピルフェニルホウ酸（１４１ｍｇ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（９７．４ｍｇ）及び粉末モレキュラシーブス−４Ａ（４００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、そこにトリエチルアミン（１２０μＬ）を加え、室温下８時間撹拌した。その後３−イソプロピルフェニルホウ酸（１４１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２０μＬ）を追加し、更に室温下一晩撹拌した。反応液をヘキサン−酢酸エチル（２：１）で希釈後、セライトを用い不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、目的物（１８８ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
＜実施例１１０〜１２５＞
実施例１０２の化合物と各種フェニルホウ酸を上記実施例１０９と同様な方法によって反応させ表１３に示す化合物を合成した。
＜実施例１２６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例１０３の化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸を実施例１０９と同様な方法によって反応させ目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１２７＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例１０４の化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸を実施例１０９と同様な方法によって反応させ目的物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１２８〜１２９＞
実施例１０３および１０４の化合物と３，５−ジクロロフェニルホウ酸を実施例１０９と同様な方法で反応させ、下記の目的物を得た。
＜実施例１３０＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−（４−クロロベンジルオキシ）フェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
実施例１０５の化合物（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５０ｍｇ）、ｐ−クロロベンジルブロミド（１０３ｍｇ）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（１７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｂｒ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｓ）。
＜実施例１３１〜１４３＞
実施例１０５および１０６の化合物と各種アルキルハライドとを上記実施例１３０と同様な方法によって反応させ表１４に示す化合物を合成した。
＜実施例１４４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニルオキシ］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
ａ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシエチル−１，３，２−ジオキサシラン
ベンジルブロモエチルエーテルと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルを用い、実施例１と同様に反応させた後、実施例５１、１０３と同様の反応操作を順次行い目的物を無色粉末として得た。
ｂ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニルオキシ］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
上記のヒドロキシ体を参考例１６４と同様に反応させヨード体を得た後、実施例１３０と同様にして４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェノキシ］フェノールとヨード体を反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（９Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０４−４．０７（４Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１４５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
実施例１２５の化合物（１２６ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス気流下、−７８℃に冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ−メチルリチウム−エーテル溶液（０．２５２ｍＬ）を加えゆっくりと０℃まで昇温した。反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、目的物（９０．７ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１４６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−フェネチル）フェノキシ］フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
ベンジルホスホニルクロリド（１５２ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（３７．６ｍｇ）を加えた。室温にて３０分撹拌した後、再度０℃に冷却し実施例１２５の化合物（２０２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。同温にて１時間、室温にて１時間撹拌後、反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、スチリル体を無色油状物として得た。このスチリル体を参考例８１と同様に接触還元を行い目的物（１６８ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
＜実施例１４７＞
２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例９３の化合物（１．２８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸含有酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え室温にて１昼夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混液を加え、結晶を濾取した。乾燥後、目的物（１．０７ｇ）を無色粉末として得た。
また、別法として実施例１２４の化合物を実施例１５０と同様に行うことによっても目的物が得られた。
ＦＡＢＭＳ：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０−３．４７（４Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
融点 １９４−１９６℃
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６ＮＯ３・ＨＣｌとして
＜実施例１４８＞
２−アミノ−２−［４−（３−フェニルプロピルオキシフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例１３８の化合物を参考例８１と同様に接触還元後、上記実施例１４７と同様の操作を行い、目的物を無色粉末として得た。
融点 ９５−９８℃
ＦＡＢＭＳ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（４Ｈ，ｂｒ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，７．３Ｈｚ），２．４９−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．４７−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ）。
＜実施例１４９＞
２−アミノ−２−［４’−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）シンナミル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例１００の化合物を実施例１４７と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
融点 ２０３−２０６℃
ＦＡＢＭＳ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｂｒ），６．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，１５．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１５０＞
２−アミノ−２−［４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例１０９の化合物（１８８ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（１．６１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、ジオール体を無色油状物として得た。得られたジオール体を実施例１４７と同様に処理し、目的物（１０７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５３（２Ｈ，ｂｒ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
＜実施例１５１〜１６６＞
実施例１１０〜１２３の化合物および１４５〜１４６の化合物を上記実施例１５０と同様な方法によって処理し、表１５に示す化合物を合成した。
＜実施例１６７＞
２−アミノ−２−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］エチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例１４４の化合物を実施例１５０と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得た。
融点 １５１−１５５℃
ＦＡＢＭＳ：４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１６８〜１７１＞
実施例９６、１２６〜１２９の化合物を上記実施例１５０と同様な方法によって処理し、表１６に示す化合物を合成した。
＜実施例１７３＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例５１の化合物を用い、実施例１４７と同様な方法によって処理し目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３９−３．４５（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｂｒ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．７１（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 １０５−１０６℃（ＥｔＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ）
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ４・ＨＣｌとして
＜実施例１７４〜２３３＞
実施例５２〜９１、９４〜９５、１０７〜１０８、１３０〜１４３の化合物を実施例１４７と同様な方法によって処理し、表１７、表１８に示す化合物を合成した。
＜実施例２３４〜２４３＞
参考例２４１〜２５０を用い、実施例１と同様な方法によって合成した。
＜実施例２４４＞
４−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロ］フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル酪酸エチル
参考例２６１を用い実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ），４．２２−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２４５＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロ］フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルヘキサンエチル
参考例２６２を用い実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｂｒ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１８−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２４６〜２５５＞
実施例２３４〜２４３を用い、実施例５１と同様な方法で合成した。
＜実施例２５６＞
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例２４４の化合物を実施例５１と同様に行い目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５７−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２５７＞
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
実施例２４５の化合物を実施例５１と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２５８〜２６７＞
実施例２４６から２５５の化合物を用い、実施例１４７と同様な方法で合成した。
＜実施例２６８＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例２５６の化合物を実施例１４７と同様に行い目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 １５０−１５２℃
＜実施例２６９＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ブチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
実施例２５７の化合物を実施例１４７と同様に行い目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３９−３．４８（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．７６（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 ９５−９７℃
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞ マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス９〜１１週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ（−）、日水製薬）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、ステンレス・メッシュを通過させることにより、または、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス７〜９週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。表２２に示す。
＜実験例２＞ マウス遅延型過敏反応に対する被験化合物の抑制作用
メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第３００巻、第３４５−３６３頁、１９９９年．に記載の方法を参考にして行った。１％（ｖ／ｖ）となるように１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＦＢ、ナカライテスク）をアセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した。１％ＤＮＦＢ溶液をＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本エスエルシーまたは日本チャールス・リバー）６〜８週齢の左右後肢足蹠部に１０μＬずつ塗布して抗原感作を行った。この抗原感作を２日連続して行い、これを０日目および１日目とした。５日目に同抗原を耳にチャレンジして遅延型過敏反応を惹起した。まず、抗原チャレンジ前の左右耳厚をダイヤルシックネスゲージＧ（０．０１−１０ｍｍ、尾崎製作所）を用いて測定した。次に、被験化合物を投与した。３０分後、アセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した０．２％（ｖ／ｖ）ＤＮＦＢ溶液を右耳の表裏に１０μＬ塗布し、抗原チャレンジを行った。左耳には、溶媒のみをチャレンジした。２４時間後に耳厚増加量を測定し、右耳と左耳の耳厚増加量の差を各個体のデータとした。被験化合物は、超純水に溶解、あるいは懸濁した後、マウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍＬずつ経口投与した。対照群には、超純水を投与した。結果を表２３に示す。
＜実験例３＞ マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用
マウス皮膚移植モデルを用いて、拒絶反応に対する作用を検討した。移植実験は、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２８巻、３号、３８５〜４０５頁、１９５１年に記載の方法を参考にして行った。
まず、ＤＢＡ／２系雄性マウスから背部の皮膚を剥離し、脂肪層と浅在筋膜を取り除いた後、直径８ｍｍの円形の移植片を作成した。続いて、麻酔したＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスの背中の皮膚をピンセットでつまみ上げてメスで切り取り、直径約８ｍｍの円形の移植床を作った。ＢＡＬＢ／ｃマウスの移植床にＤＢＡ／２マウス由来の移植片を置いて、上から押し付け、その上に救急絆創膏を貼り付けた。移植６日後に絆創膏を取り外し、その後は毎日、移植片を観察した。移植片が完全に脱落するまでの日数を生着期間とし、化合物の作用を評価した。被験化合物は超純水に溶解して、移植当日から１日１回、経口投与した。なお、コントロール群には、超純水を同様に投与した。
結果を図１〜図８に示す。
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
産業上の利用可能性
上述のように、本発明は、新規なジアリールエーテル誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有するジアリールエーテル誘導体に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、慢性関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図２は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図３は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図４は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図５は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図６は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図７は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図８は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
本発明は、免疫抑制剤として有用なジアリールエーテル誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
背景技術
免疫抑制剤は慢性関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
本発明者らはこのような課題を解決するために、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
免疫抑制剤として、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が国際公開番号ＷＯ９４／０８９４３号（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）、特許公報平９−２５７９６０２号公報（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）に開示されているが、本発明の特徴であるジアリールエーテル基を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないジアリールエーテル誘導体を提供することにある。
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なジアリールエーテル誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（１）
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
さらに詳しくは
一般式（１ａ）
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤であり、および
一般式（１ｂ）
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
発明を実施するための最良の形態
本願発明における前記一般式（１）、一般式（１ａ）および一般式（１ｂ）の化合物は新規化合物である。 本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜７の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜７の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。また「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いアラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
合成経路１
で表される化合物と一般式（１１）
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（第一工程）。
反応は１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノールなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４）
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で一般式（１）
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、合成経路２で一般式（６）
で表される化合物と一般式（１１）
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（第四工程）。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノールなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（７）
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路２で一般式（８）
または一般式（１３）
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（第六工程）。
一般式（７）で表される化合物と一般式（１２）または一般式（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（９）
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（１０）
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（第八工程）。
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下、常温下に行うことができる。
合成経路２で一般式（１）
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、一般式（１０）のＭがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応に付すことによって合成できる。
一般式（１０）で表される化合物のうち、Ｒ１が無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基である化合物、即ち一般式（１６）
で表される化合物に一般式（１８）
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる。
反応はＹ’がハロゲン原子の場合、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基あるいは水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンを用い、反応温度は常温〜８０℃で行うことができる。
またＹ’がヒドロキシ基の場合、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦを溶媒として常温下に行うことができる。
上記一般式（１７）で表される化合物は一般式（１９）
で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温から１００℃にて実施することができる。
さらに一般式（１０）で表される化合物のうち、Ｒ１が無置換または置換基を有しても良いフェノキシ基である化合物、即ち一般式（２０）
で表される化合物を作用させることによっても製造することができる。
反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下または非存在下に、好適には常温下に行うことができる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
＜参考例２〜３７＞
以下、種々のフェノール誘導体とアルデヒドを用い、上記参考例１と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。
２−フルオロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
＜参考例３９＞
４’−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２’−クロロケイヒ酸エチル
＜参考例４０〜７６＞
参考例２〜３８の化合物を用い上記３９と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
４’−（３−イソブチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
＜参考例７８＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
＜参考例７９＞
４’−［（３−フェノキシメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル
＜参考例８０＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
＜参考例８１＞
４’−（３−イソブチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
＜参考例８２＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
＜参考例８３＞
３’−クロロ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
＜参考例８４〜１１８＞
参考例４０〜４２、４４〜６５、６７〜７５および７９の化合物を用いて上記参考例８０〜８３と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。
４’−［（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェノキシ］−２’−クロロ−ジヒドロケイヒ酸エチル
＜参考例１２０＞
４’−［（３−メチルチオ）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸メチル
＜参考例１２１＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸ベンジル
＜参考例１２２＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
＜参考例１２３＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロシンナミルアルコール
＜参考例１２４〜１６３＞
参考例８１〜１０５、１０８〜１２２の化合物を用い、上記参考例１２３と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロシンナミルヨージド
＜参考例１６５〜２０４＞
参考例１２４〜１６３の化合物を用い、上記参考例１６４と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルブロミド
＜参考例２０６＞
４’−ベンジルオキシフェネチルヨージド
＜参考例２０７＞
４−ベンジルオキシ−ジヒドロシンナミルヨージド
＜参考例２０８＞
１−ベンジルオキシ−４−ヨードブチルベンゼン
＜参考例２０９＞
１−ヨードプロピル−４−［（３−メタンスルフィニル）フェノキシ］ベンゼン
＜参考例２１０＞
４’−［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェノキシ］シンナミルクロリド
＜参考例２１１−２１９＞
参考例１と同様な方法によって合成した。
２−フルオロ−４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
＜参考例２２１−２３０＞
参考例２１１〜２２０を用い、参考例３９と同様な方法によって合成した。
参考例２２１〜２２８、２３０を用いて参考例８０〜８３と同様な方法によって合成した。
４’−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
＜参考例２４１〜２５０＞
参考例２３１〜２４０の化合物を用い、参考例１２３と同様な方法で合成した。
参考例２４１〜２５０の化合物を用い、参考例１６４と同様な方法で合成した。
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェネチルヨージド
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロベンジルシアニド
＜参考例２６１−２＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェニル酢酸エチル
＜参考例２６１−３＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェネチルヨージド
参考例２５１−２の化合物を用い参考例１２３と同様な方法によってアルコール体を得た後、このアルコール体を用い参考例１６４と同様な方法によって目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例２６２＞
４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−クロロ−１−ヨードブチルベンゼン
＜実施例１＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
ＦＡＢＭＳ：６２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），６．５７−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２〜４２＞
参考例１６５〜２０４および２０９の化合物を用い、上記実施例１と同様な方法によって表１１に示す化合物を合成した。
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−３−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］プロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９−４．３１（４Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ）。
＜実施例４４＞
４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル酪酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３−４．３１（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４５＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４６＞
６−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルヘキサン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１６−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例４７＞
５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−４−ペンテン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例４８＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１７−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，５．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例４９＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−メタンスルホニルフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例５０＞
５−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５１＞
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
ＦＡＢＭＳ：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例５２〜９５＞
実施例２〜４２および４８〜５０の化合物を用い、上記実施例５１と同様な方法によって表１２に示す化合物を合成した。
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジル］−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
＜実施例９７＞
２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例９８＞
２−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例９９＞
２−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例１００＞
２−［４’−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）シンナミル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１０１＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例１０２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）エチル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），１．５４−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
また別法として、実施例９２の化合物を用いて同様にアセトニド化し得られたアセトニド体（３．２１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。１０分後反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、目的物（２．６０ｇ）を得た。
ＦＡＢＭＳ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），１．５５−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０７＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｂｒ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
＜実施例１０８＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−５−［４−（３−フェノキシ）フェノキシフェニル］プロピル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），６．６６−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１０９＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
＜実施例１１０〜１２５＞
実施例１０２の化合物と各種フェニルホウ酸を上記実施例１０９と同様な方法によって反応させ表１３に示す化合物を合成した。
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１２７＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
＜実施例１２８〜１２９＞
実施例１０３および１０４の化合物と３，５−ジクロロフェニルホウ酸を実施例１０９と同様な方法で反応させ、下記の目的物を得た。
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−（４−クロロベンジルオキシ）フェノキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｂｒ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｓ）。
＜実施例１３１〜１４３＞
実施例１０５および１０６の化合物と各種アルキルハライドとを上記実施例１３０と同様な方法によって反応させ表１４に示す化合物を合成した。
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニルオキシ］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
ｂ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニルオキシ］エチル−１，３，２−ジオキサシラン
上記のヒドロキシ体を参考例１６４と同様に反応させヨード体を得た後、実施例１３０と同様にして４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェノキシ］フェノールとヨード体を反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（９Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０４−４．０７（４Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１４５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例１４６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［４−（３−フェネチル）フェノキシ］フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
＜実施例１４７＞
２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
また、別法として実施例１２４の化合物を実施例１５０と同様に行うことによっても目的物が得られた。
ＦＡＢＭＳ：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０−３．４７（４Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
融点 １９４−１９６℃
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６ＮＯ３・ＨＣｌとして
２−アミノ−２−［４−（３−フェニルプロピルオキシフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
融点 ９５−９８℃
ＦＡＢＭＳ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（４Ｈ，ｂｒ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，７．３Ｈｚ），２．４９−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．４７−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ）。
＜実施例１４９＞
２−アミノ−２−［４’−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）シンナミル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩
融点 ２０３−２０６℃
ＦＡＢＭＳ：４３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｂｒ），６．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，１５．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１５０＞
２−アミノ−２−［４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
ＦＡＢＭＳ：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５３（２Ｈ，ｂｒ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
＜実施例１５１〜１６６＞
実施例１１０〜１２３の化合物および１４５〜１４６の化合物を上記実施例１５０と同様な方法によって処理し、表１５に示す化合物を合成した。
２−アミノ−２−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］エチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
融点 １５１−１５５℃
ＦＡＢＭＳ：４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１６８〜１７１＞
実施例９６、１２６〜１２９の化合物を上記実施例１５０と同様な方法によって処理し、表１６に示す化合物を合成した。
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
ＦＡＢＭＳ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３９−３．４５（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｂｒ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．７１（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 １０５−１０６℃（ＥｔＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ）
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ４・ＨＣｌとして
実施例５２〜９１、９４〜９５、１０７〜１０８、１３０〜１４３の化合物を実施例１４７と同様な方法によって処理し、表１７、表１８に示す化合物を合成した。
参考例２４１〜２５０を用い、実施例１と同様な方法によって合成した。
４−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロ］フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル酪酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ），４．２２−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２４５＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロ］フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルヘキサンエチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｂｒ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１８−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２４６〜２５５＞
実施例２３４〜２４３を用い、実施例５１と同様な方法で合成した。
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５７−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２５７＞
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ブチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２５８〜２６７＞
実施例２４６から２５５の化合物を用い、実施例１４７と同様な方法で合成した。
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
ＦＡＢＭＳ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 １５０−１５２℃
＜実施例２６９＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ブチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
ＦＡＢＭＳ：４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３９−３．４８（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．７６（３Ｈ，ｂｒ）。
融点 ９５−９７℃
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞ マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス９〜１１週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ（−）、日水製薬）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、ステンレス・メッシュを通過させることにより、または、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス７〜９週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。表２２に示す。
メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第３００巻、第３４５−３６３頁、１９９９年．に記載の方法を参考にして行った。１％（ｖ／ｖ）となるように１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＦＢ、ナカライテスク）をアセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した。１％ＤＮＦＢ溶液をＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本エスエルシーまたは日本チャールス・リバー）６〜８週齢の左右後肢足蹠部に１０μＬずつ塗布して抗原感作を行った。この抗原感作を２日連続して行い、これを０日目および１日目とした。５日目に同抗原を耳にチャレンジして遅延型過敏反応を惹起した。まず、抗原チャレンジ前の左右耳厚をダイヤルシックネスゲージＧ（０．０１−１０ｍｍ、尾崎製作所）を用いて測定した。次に、被験化合物を投与した。３０分後、アセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した０．２％（ｖ／ｖ）ＤＮＦＢ溶液を右耳の表裏に１０μＬ塗布し、抗原チャレンジを行った。左耳には、溶媒のみをチャレンジした。２４時間後に耳厚増加量を測定し、右耳と左耳の耳厚増加量の差を各個体のデータとした。被験化合物は、超純水に溶解、あるいは懸濁した後、マウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍＬずつ経口投与した。対照群には、超純水を投与した。結果を表２３に示す。
マウス皮膚移植モデルを用いて、拒絶反応に対する作用を検討した。移植実験は、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２８巻、３号、３８５〜４０５頁、１９５１年に記載の方法を参考にして行った。
まず、ＤＢＡ／２系雄性マウスから背部の皮膚を剥離し、脂肪層と浅在筋膜を取り除いた後、直径８ｍｍの円形の移植片を作成した。続いて、麻酔したＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスの背中の皮膚をピンセットでつまみ上げてメスで切り取り、直径約８ｍｍの円形の移植床を作った。ＢＡＬＢ／ｃマウスの移植床にＤＢＡ／２マウス由来の移植片を置いて、上から押し付け、その上に救急絆創膏を貼り付けた。移植６日後に絆創膏を取り外し、その後は毎日、移植片を観察した。移植片が完全に脱落するまでの日数を生着期間とし、化合物の作用を評価した。被験化合物は超純水に溶解して、移植当日から１日１回、経口投与した。なお、コントロール群には、超純水を同様に投与した。
結果を図１〜図８に示す。
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
産業上の利用可能性
上述のように、本発明は、新規なジアリールエーテル誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有するジアリールエーテル誘導体に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、慢性関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図２は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図３は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図４は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図５は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図６は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図７は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図８は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
Claims (20)
- 一般式（１）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜４の整数）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示す］
で表されることを特徴とするジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。 - 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。 - 前記Ｒ３がフッ素原子であることを特徴とする請求項２に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項２に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは２〜４の整数）であることを特徴とする請求項２記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基を示す］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。 - 前記Ｒ３がフッ素原子であることを特徴とする請求項７に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項７に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項７に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは２〜４の整数）であることを特徴とする請求項７に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
- 前記一般式（１）で示される化合物が、
１） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
３） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、
４） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ブチル−１，３−プロパンジオール、
５） ２−アミノ−２−［４−（３−（３’，５’−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
６） ２−アミノ−２−［４−（３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
７） ２−アミノ−２−［４−（３−（３’−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
８） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
９） ２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
１０） ２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチル−２−クロロフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
１１） ２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、
１２） ２−アミノ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
１３） ２−アミノ−２−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
１４） ２−アミノ−２−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
１５） ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、又は
１６） ２−アミノ−２−「２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
であることを特徴とする請求項１に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。 - 一般式（１）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、無置換または置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜４の整数）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示す］
で表されるジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。 - 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記定義に同じ］
で表される化合物である請求項１３に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。 - 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基を示す］
で表される化合物である請求項１３記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤。 - 前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項１３ないし請求項１５のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
- 前記免疫抑制剤が自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項１３ないし請求項１５のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
- 前記免疫抑制剤が慢性関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項１３ないし請求項１５のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
- 前記免疫抑制剤が乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項１３ないし請求項１５のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
- 前記免疫抑制剤が気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項１３ないし請求項１５のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
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