KR100358922B1 - 벤젠화합물및그의의약으로서의용도 - Google Patents

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코지 테시마
타다시 미시나
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염, 이 화합물을 함유하는 의약조성물, 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 면역억제제에 관한 것이다:
Figure pct00404
상기식에서, 각각의 기호는 명세서에 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물, 광학활성 이성체 또는 그의 염은 탁월한 면역억제효과를 가지고 있으며, 기관 또는 골수 이식시에 나타나는 거부반응에 대한 억제제로서, 및 관절류마티스, 아토피성 습진(피부염), 베세트병, 포도막병, 전신성 홍반성낭창, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 중증근무력증, I 형 당뇨병, 내분비성 안질환, 원발성 담즙성 간경변, 크론병, 사구체신염, 사르코이드증, 건선, 천포창, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소성자반증, 앨러지, 결절성 다발동맥염, 진행성 전신경화증, 혼합 결합조직 질환, 대동맥염 증후군, 다발성근염, 피부근염, 베게너 육아종, 궤양성 대장염, 활동성 만성간염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 에반스 증후군, 기관지천식 및 화분병에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다. 이 화합물은 또한 항진균제 및 모발성장 촉진제로서도 유용하다.

Description

벤젠 화합물 및 그의 의약으로서의 용도{Benzene compound and medicinal use thereof}
최근에, 사이클로스포린이 기관의 이식시에 나타나는 거부반응을 억제하는데 사용되고 있다. 현재 개발중에 있는 화합물을 포함하여 소위 면역억제제라는 것은 관절류마티즘 등에 대한 치료제로서 유용한 것으로 예상되고 있다. 그러나, 상기 언급한 사이클로스포린은 또한 신장장해와 같은 부작용의 문제를 가지고 있다.
한편, 일본국 공개특허공보 제 104087/1989 호에는 면역억제성 물질이 이사리아 신클라이리(Isaria sinclairii)의 액체배양물로 부터 수득되며, 이 물질은 미합중국 특허 제 3928572 호에 기술된 다음 구조식의 (2S, 3R, 4R)-(E)-2-아미노-3,4-디하이드록시-2-하이드록시메틸-14-옥소아이코사-6-에노산인 것으로 확인되었다.
Figure pct00001
또한, 일본국 공개특허공보 제 128347/1991 호에는 상기 화합물과 일련의 계열인 화합물들이 면역억제 작용을 갖는 것으로 기술되어 있다.
머크 인덱스(Merck Index), 11 판에는 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(Index No. 460), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(Index No, 451) 및 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올(또한 트로메타민이라고도 불림, Index No. 9684)이 게면활성제 및 약제의 중간체, 유화제 또는 가스 흡착제로서 사용될 수 있으며, 트로메타민은 의약적으로 알칼리화제로서 유용하다고 기술되어 있다. 일본국 공개 특허공보 제 416/1987 호에는 2-아미노-2-(C1-C5 알킬)-1,3-프로판디올을 함유하는 모발염색제가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 4910218 호 및 문헌 [J. Med. Chem., vol. 33, 2385-2393 (1990)]에는 항종양제용 합성중간체인 2-아미노-2-(메틸 또는 에틸)-1,3-프로판디올이 기술되어 있다. 또한, 일본국 공개특허공보 제 192962/1984 호에는 전술한 2-아미노-2-(C1-C5알킬)-1,3-프로판디올 또는 2-아미노-1,3-프로판디올이 항원 또는 항체-감작된 라텍스(latex) 시약에 대한 안정화제로서 사용될 수 있다고 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 3062839 호에는 또한, 신경안정작용을 갖는 2-메틸 또는 에틸-아미노-2-(푸릴메틸, 페닐메틸, 또는저급알킬, 저급알콕시, 클로로, 하이드록시 또는 비치환된 아민에 의해 치환된 페닐메틸)-1,3-프로판디올이 기술되어 있으며, 문헌 [J. Org. Chem., vol. 25, 2057-2059(1960)]에는 2-메틸아미노-2-(페닐메틸, 또는 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 4-메톡시 또는 4-하이드록시에 의해 치환된 페닐메틸)-1,3-프로판디올이 기술되어 있다. 문헌 [Eur. J. Med. Chem., vol. 25, 35-44 (1990)]에는 3-(4-메톡시에톡시페닐)-1,2-디아미노프로판, 5-페닐-1,2-디아미노펜탄, 6-페닐-1,2-디아미노헥산 등과 같은 치환된 에틸렌디아민이 항종양 활성을 갖는 백금(II) 착화합물의 리간드로서 사용될 수 있다고 기술되어 있다. 또한, WO 92/16236 호에는 막투과 증진제로서 유용한 스핑고신 (sphingosine) 유도체가 기술되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 기관이식시에 나타나는 거부반응의 억제, 및 자가면역질환의 예방 및 치료와 같은 면역억제작용을 가지고 있는 것으로는 알려지지 않았다.
WO 94/08943 호에는 면역억제작용을 갖는 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물이 기술되어 있다. 또한 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, NO. 8, 853-856 (1995)]에는 신규한 합성 면역억제제로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)-에틸]프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드(이하에서는 FTY720 으로도 칭한다)가 기술되어 있으며, 동일 문헌의 847-852 면에는 면역억제제로서 2-아미노-2-테트라데실프로판-1,3-디올이 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 약제로서 유용하며 부작용이 적으면서 탁월한 면역억제작용을 갖는 신규한 벤젠 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명은 다음에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식 (I) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00002
상기식에서,
W 는 수소; 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐; R4O(CH2)n; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬을 나타내며;
X 는 탄소수 p 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 (p-1) 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 p 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 (p-1) 의 직쇄 알콕시는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐 및 치환체를 가질 수 있는 페닐(여기에서 치환체를 가질 수 있는 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y 는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
Z 는 탄소수 q 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
p 및 q 는 동일하거나 상이하고, 각각 1 내지 20 의 정수를 나타내며, 단 p+q 는 6 이상, 23 이하이고;
m 은 1, 2 또는 3 이며;
n 은 2 또는 3 이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(2) 하기 일반식 (I-a) 를 갖는 (1) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00003
상기식에서,
W1은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(3) 하기 일반식 (I-b) 를 갖는 (2) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00004
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(4) 하기 일반식 (I-c) 를 갖는 (2) 또는 (3) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성치 및 그의 염:
Figure pct00005
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y2는 수소, 하이드록시 또는 알록시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(5) 하기 일반식 (I-d) 를 갖는 (2), (3) 및 (4) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00006
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y3은 수소 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(6) 하기 일반식 (I-e) 를 갖는 (2), (3), (4) 및 (5) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00007
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(7) 하기 일반식 (I-f) 를 갖는 (6) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00008
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(8) 하기 일반식 (I-g) 를 갖는 (6) 또는 (7) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00009
상기식에서,
W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(9) 하기 일반식 (I-h) 를 갖는 (6) 또는 (7) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00010
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
(10) 하기 일반식 (I-i) 를 갖는 (6), (7), (8) 및 (9) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00011
상기식에서,
W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
(11) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그와 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
2-아미노-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올,
2-아미노-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]-2-메틸부탄올,
2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
(+)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
(-)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-4-(4-데실페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올,
2-아미노-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]부탄올,
2-아미노-4-[4-(1-아미노옥틸)페닐]-2-에틸부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-[4-(1-아미노옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
(R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
(S)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 및
2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올.
(12) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
(+)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
(-)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-4-(4-데실페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올,
2-아미노-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
(R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
(S)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 및
2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올.
(13) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
(R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 및
2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올.
(14) 하기 일반식 (I-j) 를 갖는 (3) 또는 (4) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00012
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(15) 하기 일반식 (I-k) 를 갖는 (14) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00013
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(16) 하기 일반식 (I-l) 를 갖는 (14) 또는 (15) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00014
상기식에서,
W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(17) 하기 일반식 (I-m) 을 갖는 (14) 또는 (15) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00015
상기식에서,
W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
(18) 하기 일반식 (I-n) 을 갖는 (14), (15), (16) 및 (17) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00016
상기식에서,
W3은 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 실력된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
(19) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (14) 내지 (18) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄올,
2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)부탄올 및
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)에틸]펜탄올.
(20) 2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸부탄올인 (14) 내지 (18) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염.
(21) 하기 일반식 (I-o) 를 갖는 (1) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00017
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
m 은 1, 2 또는 3 이고;
n 은 2 또는 3 이며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(22) 하기 일반식 (I-p) 를 갖는 (21) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00018
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
m 은 1, 2 또는 3 이고;
n 은 2 또는 3 이며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며,
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다
(23) 하기 일반식 (I-q) 를 갖는 (21) 또는 (22) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00019
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y2는 수소, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
m 은 1, 2 또는 3 이고;
n 은 2 또는 3 이며,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(24) 하기 일반식 (I-r) 을 갖는 (21), (22) 및 (23) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00020
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y3는 수소 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
m 은 1, 2 또는 3 이고;
n 은 2 또는 3 이며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고,각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(25) 하기 일반식 (I-s) 를 갖는 (21), (22), (23) 및 (24) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00021
상기식 에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
m 은 1, 2 또는 3 이며;
n 은 2 또는 3 이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(26) 하기 일반식 (I-t) 를 갖는 (25) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00022
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 이 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
m 은 1, 2 또는 3 이며;
n 은 2 또는 3 이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고,
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다,
(27) 하기 일반식 (I-u) 를 갖는 (2i) 또는 (26) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00023
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
m 은 1, 2 또는 3 이며;
n 은 2 또는 3 이다.
(28) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (21) 내지 (27) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-2-[3-(4-헵틸페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-도데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올,
3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올 및
3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올.
(29) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (21) 내지 (27) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-2-[3-(4-헵틸페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-도데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올 및
3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올,
(30) 2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올인 (21) 내지 (27) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염.
(31) 하기 일반식 (I-v) 를 갖는 (1) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체및 그의 염:
Figure pct00024
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고,
R3 는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(32) 하기 일반식 (I-w) 를 갖는 (31) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00025
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
(33) 하기 일반식 (I-x) 를 갖는 (31) 또는 (32) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00026
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
(34) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 (31) 내지 (33) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 및
2-아미노-5-(4-헥실옥시페닐)펜탄올.
(35) 하기 일반식 (I-y) 를 갖는 (1) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00027
상기식에서,
X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Y1은 수소, 알킬,하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
Z1은 탄소수 2내지 4의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고,각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며,
R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
(36) 하기 일반식 (I-z) 를 갖는 (35) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00028
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
(37) 하기 일반식 (I-aa) 를 갖는 (35) 또는 (36) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염:
Figure pct00029
상기식에서,
X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며,
Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
(38) (1) 내지 (37) 의 화합물중의 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물.
(39) (1) 내지 (37) 중의 어느 하나의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염을 함유하는 면역억제제.
(40) (39) 에 있어서, 면역억제제가 거부반응을 억제하기 위한 제제인 약제학적 제제.
(41) (39) 에 있어서, 면역억제제가 자가면역 질환의 예방 또는 치료제인 약제학적 제제.
(42) (41) 에 있어서, 자가면역 질환의 예방 또는 치료제가 류마티스의 예방또는 치료제인 약제학적 제제.
본 발명에서, 하기 일반식의 화합물들은 합성중간체로서 유용하다:
Figure pct00030
상기식에서,
Ra는 수소 또는 알킬(예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)이며,
Rx는 카복시, 알콕시카보닐(예를들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 알데하이드 또는 비닐이고,
m1은 2 또는 3 이며,
R1, R2, R3, X, Y, Z, W, m 및 n은 상기 언급한 바와 같다.
본 명세서에서 각각의 기호로 표시되는 그룹은 이하에서 설명한다.
W 또는 W1에서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3 급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이다. 바람직한 것은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 특히 바람직한 것은 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
W2에서 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
W3에서 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
W 에서 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐은 예를들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 및 5-헥세닐이다. 바람직한 것은 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐이다.
W2또는 W3에서 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐은 예를들어 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다.
W 에서 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐은 예를들어 프로파길, 2-부티닐, 3-부티닐, 4-펜티닐 및 5-헥시닐이다. 바람직한 것은 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐이다.
W2또는 W3에서 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐은 예를들어 프로파길이다.
W 에서 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐은 예를들어 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 및 2-하이드록시페닐이다.
W 또는 W1에서 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 사이클로알킬(예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬은 예를들어 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,3,3-트리플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 5-플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이글로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질 및 3,4,5-트리하이드록시벤질이다. 바람직한 것은 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이며, 특히 바람직한 것은 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이다.
W2에서 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬은 예를들어 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질 및 3,4,5-트리하이드록시벤질이다.
W3에서 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬은 예를들어 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 있다.
X 에서 탄소수 p 인 직쇄 알킬은 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 알킬이며, 그의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 아이코실이 있다. 바람직한 것은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬이며, 특히 바람직한 것은 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬이다.
X1에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬의 예로는 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 및 노나데실이 있다.
X2에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬의 예로는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 있다.
X 에서 탄소수 (p-1) 인 직쇄 알콕시는 탄소수 1 내지 19 의 직쇄 알콕시이며, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시 및 아 이코실옥시가 있다. 바람직한 것은 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시이며, 특히 바람직한 것은 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시이다.
X1에서 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 예를들면 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시 및 옥타데실옥시이다.
X2에서 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 예를들면 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 및 운데실옥시가 있다.
X 에서 치환체로서의 알킬은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3 급-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 상기 언급한 알킬은 알킬, 하이드록시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를가질 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있다.
X 에서 치환체로서의 알콕시는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이며, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3 급-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 3 급-펜틸옥시 및 헥실옥시이다.
X, X1또는 X2에서 치환체로서의 아실옥시는 아실 부위가 탄소수 2 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일인 것이며, 예를들면 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 옥타노일옥시, 노나노일옥시, 데카노일옥시, 운데카노일옥시, 도데카노일옥시, 트리데카노일옥시, 테트라데카노일옥시, 펜타데가노일옥시, 헥사데카노일옥시, 헵타데카노일옥시, 옥타데카노일옥시, 노나데카노일옥시 및 아이코사노일옥시가 포함된다.
X 에서 치환체로서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것이며, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2 급-부틸아미노, 3 급-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 3 급-펜틸아미노 및 헥실아미노가 포함된다.
X, X1또는 X2에서 치환체로서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일, 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐인 것이며, 예를들면 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 노나노일아미노, 데카노일아미노, 운데카노일아미노, 도데카노일아미노, 트리데카노일아미노, 테트라데카노일아미노, 펜타데카노일아미노, 헥사데카노일아미노, 헵타데카노일아미노, 옥타데카노일아미노, 노나데카노일아미노, 아이코사데카노일아미노, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 이소프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, 이소부톡시카보닐아미노, 3 급-부톡시카보닐아미노 및 벤질옥시카보닐아미노가 포함된다.
X 에서 치환체로서의 할로알킬은 알킬 부위가 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것이며, 예를들면 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 6-클로로헥실 및 6-플루오로헥실이 포함된다.
X 에서 치환체로서의 할로겐은 예를들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
X 에서 치환체를 가질 수 있는 페닐의 치환체로서의 아실은 치환체를 가질 수 있는 알카노일 또는 아로일이며, 여기에서 알카노일은 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일이며, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 아이코사노일, 및 치환체로서 페닐을 가질 수 있는 것(그의 예로는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함된다)이 포함된다. 아로일에는 벤조일이 포함된다.
X 에서 치환체를 가질 수 있는 페닐의 치환체로서의 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐은 각각 X 에서 치환체로서 상기 언급한 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐과 동일하다.
Y 에서의 아실, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐, Y 또는 Y1에서의 알킬 또는 Y1, Y2, Y3또는 Y4에서의 알콕시는 각각 X 에서 치환체를 가질 수 있는 페닐의 치환체로서 상기 언급한 아실, 아실옥시, 알킬이미노, 아실아미노, 할로알킬, 할로겐, 알킬 및 알콕시와 동일하다.
Z 에서 탄소수 q 의 직쇄 알킬렌은 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 알킬렌이며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌, 옥타데카메틸렌, 노나데카메틸렌 및 아이코사메틸렌이 있다. 바람직한 것은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌이다.
Z1에서 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌의 예로는 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌이 있다.
R1및 R2에서 알킬은 X 에서 치환체로서 상기 언급된 알킬과 동일하다.
R1및 R2에서 아실은 치환체를 가질 수 있는 알카노일, 아로일, 알콕시카보닐 또는 아르알킬옥시카보닐이며, 여기에서 알카노일은 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일이면, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 아이코사노일, 및 치환체로서 페닐을 가질 수 있는 것(그의 예로는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함된다)이 포함된다. 아로일에는 벤조일이 포함된다. 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시인 것이며, 예를들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 3 급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 3 급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 헵틸옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐, 트리데실옥시카보닐, 테트라데실옥시카보닐, 펜타데실옥시카보닐, 헥사데실옥시카보닐, 헵타데실옥시카보닐, 옥타데실옥시카보닐, 노나데실옥시카보닐 및 아이코실옥시카보닐이 포함된다. 아르알킬옥시카보닐에는 벤질옥시카보닐이 포함된다.
R3에서 알킬은 X 에서 치환체로서 상기 언급한 알킬과 동일하다.
R3에서 아실은 R1및 R2에서 상기 언급한 아실과 동일하다.
R4에서 알킬은 X 에서 치환체로서 상기 언급한 알킬과 동일하다.
R4에서 아실은 R1및 R2에서 상기 언급한 아실과 동일하다.
화합물 (I) 의 염의 예로는 무기산과의 염, 예를들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트, 유기산과의 염, 예를들면 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 타트레이트가 포함된다. 화합물 (I) 의 염이 약제로서 사용되는 경우에, 바람직한 것은 약제학적으로 허용되는 이들 염이다. 본 발명의 화합물은 또한 수화물 및 용매화물도 포함한다.
본 발명의 화합물이 분자내에 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에는 다양한 광학이성체가 수득된다. 본 발명은 또한 광학이성체, 라세미체, 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 기하이성체를 포함하는 경우에, 본 발명은 시스-화합물, 트란스-화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 표에 제시하였다. 표에서 Me 는 메틸을 의미하며, Et 는 에틸을 의미하고, n-Pr 은 n-프로필을 의미하며, i-Pr 는 이소프로필을 의미하고, c-Pr은 사이클로프로필을 의미하며, n-Bu 는 n-부틸을 의미하고, Ac 는 아세틸을 의미하며, Ph 는 페닐을 의미하고, C6H4는 페닐렌을 의미하며, Boc는 3 급-부톡시카보닐을 의미한다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[방법 A]
일반식 (II) 의 화합물[이하에서는 화합물 (II) 라 칭한다]을 염기의 존재하에서 일반식 (III) 의 화합물[이하에서는 화합물 (III) 이라 칭한다]과 축합시켜 일반식 (IV) 의 화합물[이하에서는 화합물 (IV) 라 칭한다]을 수득하고, 이 화합물을 염기의 존재하에서 일반식 (V) 의 화합물[이하에서는 화합물 (V) 라 칭한다]과 축합반응시켜 일반식 (VI) 의 화합물[이하에서는 화합물 (VI) 이라 칭한다]을 수득한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
상기식에서,
Z, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같으며,
Lv 는 유기합성화학 분야에서 광범하게 사응되는 이탈그룹, 예를들면 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 나타내고,
X 또는 Y 가 작용성 그룹(예를들면 아미노, 하이드록시, 옥소)을 갖는 경우에 작용성 그룹은 필요에 따라 보호될 수 있으며,
Rc는 저급알킬, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3 급-부틸이고,
P1은 유기합성화학 분야에서 광범하게 사용되는 하이드록시-보호그룹, 예를들면 아세틸, 벤조일, 벤질, 트리메틸실릴, 3 급-부틸디메틸실릴, 3 급-부틸디페닐실릴, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐이다.
이렇게 하여 수득된 에스테르 화합물에 대해 그후에 가수분해 및 커티우스 전위반응(Curtius rearrangement reaction)을 수행하여 일반식 (VII) 의 화합물[이하에서는 화합물 (VII) 이라 칭한다]을 수득하고, 이 화합물을 에스테르 환원반응 및 필요에 따라 보호/탈보호반응시켜 일반식 (VIII-a) 및/또는 (VIII-b) 의 화합물(들)[이하에서는 화합물 (VIII-a) 및/또는 (VIII-b) 라 칭한다]을 수득하고, 이어서 알카리 처리 및 필요에 따라 보호/탈보호반응을 수행하여 일반식 (I-1) 의화합물[이하에서는 화합물 (I-1) 이라 칭한다]을 수득한다.
Figure pct00057
상기 식에서,
R4는 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3 급-부틸 또는 벤질이며,
X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Rc, n 및 P1은 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 축합반응에서 사용되는 염기의 예로는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨하이드라이드, 칼륨하이드라이드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에서 사용되는 유기용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 3 급-부틸알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 l50℃ 의 온도에서 수행하며, 필요에 따라 상기 온도범위보다 더 저온 또는 고온이 선택될 수도 있다.
축합반응은 일반적으로 30 분 내지 2 일 동안 수행하며, 필요에 따라 지정된 기간보다 더 장기간 또는 더 단기간의 반응기간이 선택될 수도 있다.
축합반응을 상기 언급한 조건하에서 수행한 후, 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후에 화합물 (IV) 는 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 또는 이온교환수지를 사용하는 방법과 같은 유기합성화학 분야에서 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
본 방법에서 제 2 단계의 축합반응은 상기 언급한 조건하에서 수행한다.
화합물 (VI) 의 가수분해에 사용되는 염기의 예로는 나트륨하이드록사이드, 칼륨하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 및 바륨하이드록사이드가 포함된다.
가수분해에 사용되는 유기용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 3 급-부틸알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드가 포함되며, 필요에 따라 이들과 물의 혼합용매가 사용될 수 있다.
가수분해반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수행하며, 필요에따라 상기 온도범위보다 더 저온 또는 고온이 선택될 수도 있다.
가수분해반응은 일반적으로 30 분 내지 2 일 동안 수행하며, 필요에 따라 지정된 기간보다 더 장기간 또는 더 단기간의 반응기간이 선택될 수도 있다.
가수분해반응을 상기 언급한 조건하에서 수행한 후, 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후에 목적화합물은 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 또는 이온교환수지를 사용하는 방법과 같은 유기합성화학 분야에서 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
커티우스 전위반응에 사용되는 염기의 예로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 회니히
Figure pct00058
염기가 포함되며, 단 반응물질중의 카복실산이 염을 형성한 경우에는 상기 언급된 염기중의 어느 것도 사용할 필요가 없다.
커티우스 전위반응에서 사용되는 활성화제의 예로는 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 및 페닐클로로포르메이트가 포함된다.
커티우스 전위반응에서 사용되는 아지드화제의 예로는 나트륨아지드 및 디페닐포스포릭아지드가 포함되며, 단 디페닐포스포릭아지드가 사용되는 경우에는 상기 언급한 염기 및 활성화제는 모두 사용할 필요가 없다.
커티우스 전위반응에서 사용되는 용매는 반응의 전반부에서는 바람직하게는 비양자성 용매로서, 예를들면 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이며, 반응의 후반부에서는 예를들어 메탄올, 에탄올, 3 급-부틸알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 벤질알콜이다.
커티우스 전위반응을 일반적으로 -20℃ 내지 150℃ 의 온도에서 수행하며, 필요에 따라 상기 온도범위보다 더 저온 또는 고온이 선택될 수도 있다.
커티우스 전위반응은 일반적으로 30 분 내지 10 시간 동안 수행하며, 필요에 따라 지정된 기간보다 더 장기간 또는 더 단기간의 반응기간이 선택될 수도 있다.
커티우스 전위반응을 상기 언급한 조건하에서 수행한 후, 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후에 목적화합물은 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 또는 이온교환수지를 사용하는 방법과 같은 유기합성화학 분야에서 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
에스테르의 환원반응시에 환원제의 예로는 디보란, 나트륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 금속 환원제가 포함된다.
환원반응에서 사용되는 유기용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 3 급-부틸알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜 디메틸에테르가 포함된다.
환원반응은 일반적으로 -100℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수행하며, 필요에 따라 상기 온도범위보다 더 저온 또는 고온이 선택될 수도 있다.
환원반응은 일반적으로 30 분 내지 10 시간 동안 수행하며, 필요에 따라 지정된 기간보다 더 장기간 또는 더 단기간의 반응기간이 선택될 수도 있다.
환원반응을 상기 언급한 조건하에서 수행한 후, 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후에 목적화합물은 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 또는 이온교환수지를 사용하는 방법과 같은 유기합성화학 분야에서 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
화합물 (VIII-a) 및/또는 화합물 (VIII-b) 의 알카리 처리에 사용되는 알카리의 예로는 나트륨하이드록사이드 또는 칼륨하이드록사이드가 포함된다.
이 반응에 사용되는 유기용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 3 급-부틸알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응은 일반적으로 50℃ 내지 사용된 용매의 환류온도에서 수행하며, 필요에 따라 상기 온도범위보다 더 저온 또는 고온이 선택될 수도 있다.
반응은 일반적으로 30 분 내지 12 시간 동안 수행하며, 필요에 따라 지정된 기간보다 더 장기간 또는 더 단기간의 반응기간이 선택될 수도 있다.
반응을 상기 언급한 조건하에서 수행한 후, 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후에 목적화합물은 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 또는 이온교환수지를 사용하는 방법과 같은 유기합성화학 분야에서 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다.
이 방법에서 화합물 (I-1) 은 또한 화합물 (VII) 에서 화합물 (VIII-a) 및/또는 (VIII-b) 를 거치지 않고 직접 제조될 수도 있다.
[방법 B]
방법 A 에서의 화합물 (VI) 은 또한 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수도 있다.
즉, 화합물 (III) 과 화합물 (V) 를 염기의 존재하에서 축합시켜 일반식 (IX) 의 화합물[이하에서는 화합물 (IX) 라 칭한다]을 수득하고, 이 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (II) 와 축합반응시켜 화합물 (VI) 을 생성시킨다.
Figure pct00059
상기식에서, Rc, Pl및 n 은 상기 정의한 바와 같다.
본 방법에서 각각의 축합반응은 또한 방법 A 에서의 축합반응과 동일한 조건하에서 수행한다.
[방법 C]
방법 A에 따라 제조되는 일반식 (VI)의 화합물은 선택적으로 탈보호(deprotect)된 후 산 또는 염기로 처리되어 일반식(X)의 화합물(이하에서는 화합물 (X)로 칭한다)로 전환되고, 이것은 차례로 가수분해 및 쿠르티우스 재배열 반응(Curtius rearrangement reaction)에 투입되고, 필요한 경우 추가로 보호/탈보호되어 일반식 (XI)의 화합물(이하에서는 화합물 (XI)로 칭한다)로 전환되고, 이것은 환원된 후 필요한 경우 보호/탈보호되어 화합물 (I-1)로 된다:
Figure pct00060
상기 식에서,
X, Y, Z, Rc, R1, R2및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
가수분해에 사용되는 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨이 포함된다.
가수분해에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다.
가수 분해는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수 분해는 일반적으로 30분 내지 2일 동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 염기의 예에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 회니히
Figure pct00061
염기가 포함되며, 반응 물질 중의 카복실산이 염을 형성하는 경우 앞서 언급된 염기는 사용할 필요가 없다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 활성화제의 예에는 메틸 클로로포메이트, 에틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트, 이소부틸 클로로포메이트 및 페닐 클로로포메이트가 포함된다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 아지드화제의 예에는 나트륨 아지드 및 디페닐인산 아지드가 포함되며, 디페닐인산 아지드를 사용하는 경우, 앞서 언급된 염기 및 활성화제 모두는 사용될 필요가 없다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 용제의 예는 반응 전반부에서는 바람직하게는 비-프로톤성 용제이며, 그 예로는 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 있으며, 반응 후반부에 사용되는 용제의 예로는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 벤질 알콜이 있다.
쿠르티우스 재배열 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
쿠르티우스 재배열 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 쿠르티우스 재배열 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 금속성 환원제, 예를 들어, 디보란, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -100℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 D]
방법 C의 화합물(XI)는 다음의 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
즉, 일반식 (XII-a)의 화합물(이하에서는 화합물 (XII-a)로 칭한다) 및 벤조페논이민을 축합하여 일반식 (XII-b)의 화합물(이하에서는 화합물 (XII-b)로 칭한다)을 수득하고 화합물 (XII-b)와 화합물 (II)를 염기의 존재하에서 축합시켜 일반식 (XIII)의 화합물(이하에서는 화합물 (XIII)로 칭한다)을 수득하고 이를 가수 분해 및 경우에 따라 보호/탈보호시켜 화합물 (XI)를 수득한다:
Figure pct00062
Figure pct00063
상기 식에서,
Ph 는 페닐이며,
X, Y, Z 및 n 은 상기에서 정의된 바와 같다.
벤조페논이민과의 축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리를 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (II)와의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -100℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
가수 분해에 사용되는 반응물의 예에는 염산, 황산, 아세트산 및 삼불화아세트산이 포함된다.
가수 분해에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메딜 설폭사이드가 포함된다.
가수 분해는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수 분해는 일반적으로 30분 내지 5시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 가수 분해를 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 E]
일반식 (XIV)의 화합물(이하에서는 화합물 (XIV)로 칭한다) 및 화합물 (II)를 염기의 존재하에서 축합시켜 일반식 (XV)의 화합물(이하에서는 화합물 (XV)로 칭한다)을 수득하고 이를 차례로 가수분해 및 쿠르티우스 재배열 반응시켜 일반식 (XVI)의 화합물(이하에서는 화합물 (XVI)로 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00064
상기 식에서,
Wa는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬; 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐; 할로겐, 사이클로알킬 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Wa가 하이드록시인 경우 그 하이드록시는 필요에 따라 보호될 수 있고,
X, Y, Z, Rc및 Rd는 상기에서 언급된 의미를 가진다.
상기에서 수득된 에스테르 화합물을 환원시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XVII)의 화합물(이하에서는 화합물 (XVII)로 칭한다)을 수득하고 이를 알칼리 처리 및 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-2)의 화합물(이하에서는 화합물 (I-2)로 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
상기 식에서,
Wa, X, Y, Z, R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (II)와의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XV)의 가수 분해에 사용되는 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨이 포함된다.
가수 분해에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함되며, 필요에 따라 이들과 물의 혼합 용제가 사용될 수도 있다.
가수 분해는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수분해는 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 가수분해를 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 염기의 예에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 회니히 염기가 포함되며, 반응 물질 중의 카복실산이 염을 형성하는 경우 앞서 언급된 염기는 사용할 필요가 없다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 활성화제의 예에는 메틸 클로로포메이트, 에틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트, 이소부틸 클로로포메이트 및 페닐 클로로포메이트가 포함된다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 아지드화제의 예에는 나트륨 아지드 및 디페닐인산 아지드가 포함되며, 디페닐인산 아지드를 사용하는 경우, 앞서 언급된 염기 및 활성화제 모두는 사용될 필요가 없다.
쿠르티우스 재배열 반응에 사용되는 용제의 예는 반응 전반부에서는 바람직하게는 비-프로톤성 용제이며, 그 예로는 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름 아미드, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 있으며, 반응 후반부에 사용되는 용제의 예로는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 벤질 알콜이 있다.
쿠르티우스 재배열 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
쿠르티우스 재배열 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 쿠르티우스 재배열 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XVI)의 환원에 사용되는 환원제의 예에는 금속성 환원제, 예를들어, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XVII)의 알칼리 처리에 사용되는 알칼리의 예에는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 포함된다.
이 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다.
이 반응은 일반적으로 50℃ 내지 사용되는 용제의 환류 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
이 반응은 일반적으로 30분 내지 12시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 방법에서, 화합물 (I-2)는 화합물 (XVII)를 거치지 않고 화합물 (XVI)에서부터 직접 제조될 수 있다.
[방법 F]
화합물 (XIV)는 또한 다음과 같은 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
즉, 일반식 (XVIII)의 화합물(이하에서 화합물 (XVIII)로 칭한다) 및 화합물 (III)을 염기의 존재하에서 축합시켜 화합물 (XIV)를 수득한다:
Figure pct00067
상기 식에서,
Wa및 Lv는 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (XVIII)와 화합물 (III)과의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4,3,0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 G]
화합물 (XV)는 또한 다음과 같은 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
즉, 화합물 (IV) 및 화합물 (XVIII)을 염기의 존재하에서 축합시켜 화합물 (XV)를 수득한다.
화합물 (IV)와 화합물 (XVIII)의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 H]
일반식 (XIX)의 화합물(이하에서 화합물 (XIX)로 칭한다) 및 화합물 (II)을 염기의 존재하에서 축합시켜 일반식 (XX)의 화합물(이하에서 화합물 (XX)라 칭한다)를 수득하고, 이를 가수분해시키면서 동시에 탈카복실화시키고 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식(XXI)의 화합물(이하에서 화합물 (XXI) 라 칭한다)을 수득하고, 수득된 카복실 화합물을 환원시키고 그후 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-3)의 화합물(이하에서 화합물 (I-3)이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00068
Figure pct00069
상기 식에서,
P2는 유기 합성 화학분야에서 널리 사용되어지는 아미노 보호 그룹, 예를 들어, 아세틸, 벤조일, 벤질, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이며,
Re는 수소 또는 유기 합성 화학분야에서 널리 사용되어지는 카복실-보호 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질이고,
X, Y, Z, R1, R2, R3및 Rc 는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (II)와의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XX)의 가수 분해 및 탈카복실화에 사용되는 반응물의 예에는 염산, 황산, 아세트산 및 삼불화아세트산이 포함된다.
가수 분해 및 탈카복실화에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다.
가수 분해 및 탈카복실화는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수 분해 및 탈카복실화는 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 가수 분해 및 탈카복실화를 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXI)의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 보란, 금속성 환원제, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화차 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 I]
일반식 (XXII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXII)로 칭한다)을 일반식 (XXIII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXIII)로 칭한다)과의 첨가 반응에 투입하여 일반식 (XXIV)의 화합물(이하에서 화합물 (XXIV)로 칭한다)을 수득하고 이를 리터(Ritter) 반응에 투입한 후, 가수분해시켜 일반식 (XXV)의 화합물(이하에서 화합물 (XXV)로 칭한다)를 수득하고, 바이엘-빌리저(Baeyer-Villiger) 반응에 투입한 후 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XXVI)의 화합물(이하에서 화합물 (XXVI)로 칭한다)를 수득하고 이를 환원시킨 후 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-4)의 화합물(이하에서 화합물 (I-4)로 칭한다)를 수득한다:
Figure pct00070
Figure pct00071
상기 식에서,
Met는 유기 합성 화학 분야에서 널리 사용되는 금속, 예를 들어, 리튬, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 오오다이드, 구리, 리튬 구리 및 니켈이며,
Rf및 Rg는 저급 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸)이며, Rf및 Rg는 함께 알킬렌(예컨대, 에틸렌, 프로필렌)을 형성할 수 있고,
P4는 포밀, 아세틸 또는 벤조일과 같은 아실이며,
j 는 1 내지 3 의 정수이고,
X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m, m1및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며,
X 또는 Y가 작용기(예컨대, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가진 경우, 경우에 따라 그 작용기는 보호될 수 있다.
화합물 (XXIII)과의 첨가 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄이 포함된다.
첨가 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
첨가 반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 첨가 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXIV)의 리터 반응에 사용되는 반응물의 예에는 수소 시아나이드, 아세토니트릴 및 벤조니트릴이 포함된다.
리터 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 아세트산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄이 포함된다.
리터 반응에 사용되는 산 촉매의 예에는 황산 또는 삼불화아세트산과 같은 강산이 포함된다.
리터 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
리터 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 리터 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
가수 분해에 사용되는 반응물의 예에는 염산, 황산, 아세트산 및 삼불화아세트산이 포함된다.
가수 분해에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸 포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다.
가수 분해는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수 분해는 일반적으로 30분 내지 5시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 가수 분해를 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXV)의 바이엘-빌리저 반응에 사용되는 산화제의 예에는 퍼아세트산, 과산화 수소 및 메타클로로퍼벤조산이 있다.
바이엘-빌리저 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소 및 디클로로에탄이 포함된다.
바이엘-빌리저 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
바이엘-빌리저 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 바이엘-빌리저 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXVI)의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 보란, 금속성 환원제, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
환원 반응에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -100℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 J]
화합물 (I-4)의 화합물은 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
즉, 일반식 (XXVII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXVII)로 칭한다)을 일반식 (XXII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXII)로 칭한다)과의 첨가 반응에 투입하여 일반식 (XXVIII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXVIII)로 칭한다)을 수득하고 이를 리터 반응에 투입하여 일반식 (XXIX)의 회합물(이하에서 화합물 (XXIX)로 칭한다)을 수득하고 수득된 화합물의 이중 결합을 산화성 분해 반응에 투입한 후 환원 및/또는 경우에 따라 보호/탈보호시켜 화합물 (I-4)를 수득한다:
Figure pct00072
Figure pct00073
상기 식에서,
X, Y, Z, P4, m1및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (XXII)과의 첨가 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄이 포함된다.
첨가 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거니 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
첨가 반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 첨가 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXVIII)의 리터 반응에 사용되는 반응물의 예에는 수소 시아나이드, 아세토니트릴 및 벤조니트릴이 포함된다.
리터 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 아세트산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄이 포함된다.
리터 반응에 사용되는 산 촉매의 예에는 황산 또는 삼불화아세트산과 같은 강산이 포함된다.
리터 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
리터 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 리터 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXIX)의 산화성 분해 반응에 사용되는 반응물의 예에는 오존, 칼륨 퍼망간네이트, 오슴산-나트륨 메타퍼요오데이트 및 오슴산-납 테트라아세테이트가 포함된다.
산화성 분해 반응에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, 아세톤, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 피리딘이 포함된다.
산화성 분해 반응은 일반적으로 -100℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
산화성 분해 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 산화성 분해 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 K]
일반식 (XXX)의 화합물(이하에서 화합물 (XXX)라 칭한다)을 그의 광학적 활성 이성체로 분해시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XXX-a) 또는 (XXX-b)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00074
Figure pct00075
상기 식에서,
W, X, Y, Z, R1, R3및 m 은 상기에서 정의된 바와 같다.
광학적 활성 이성체로 분해하는 방법은 다음의 방법들을 포함한다: (1) 광학적 활성 산, 예를 들어, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-만델산, (+) 또는 (-)-말산, (+) 또는 (-)-디벤조일타르타르산, (+) 또는 (-)-아스파르트산, (S) 또는 (R)-1-페닐에탄설폰산, (+) 또는 (-)-10-캄포설폰산 또는 (S) 또는 (R)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산으로 화합물 (XXX)의 염, 에스테르 또는 산 아미드를 생성시키고, 이를 재결정화 또는 크로마토그래피에 투입한다; (2) 화합물 (XXX)를 키랄 담체(chiral carrier, 예를 들어, CROWNPAK CR(Daicel ChemicalIndurstries의 상표))을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 직접 투입한다; (3) 화합물 (XXX)를 3,5-디니트로벤조일 클로라이드와의 N-아실화에 투입하고 키랄 담체(예를 들어, CHIRALCEL OD(Daicel Chemival Industries의 상표), CHIRALCEL OG(Daicel Chemical Industries의 상표), CHIRALCEL OF(Daicel Chemical Industries의 상표))을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 투입한다.
상기의 조건에서 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 L]
화합물 (I-3)은 다음의 방법으로도 제조될 수 있다.
즉, 아미노산으로부터 유도된 일반식 (XXXI)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXI)로 칭한다): 세린 또는 그의 에스테르를 산촉매의 존재하에서 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 일반식 (XXXII)의 화합물(화합물 (XXXII)라 칭한다)을 수득한다. 수득된 카복실산 또는 그의 에스테르를 환원시켜 일반식 (XXXIII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXIII)라 칭한다)을 수득하고 이를 염기의 존재하에 일반식 (XXXIV)의 화합물(이하에서 화합물(XXXIV)라 칭한다)과 축합시켜 일반식 (XXXV)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXV)라 칭한다)을 수득하고 이를 환원시켜 일반식 (XXXVI)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXVI)라 칭한다)을 수득하고 이를 보호/탈보호시켜 일반식 (I-3)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00076
상기 식에서,
Hal 은 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이며,
ZB는 단일 결합이거나 (q-1)개의 탄소 원자를 가진 직쇄 알킬렌이고,
P2, Rc, X 및 Y 는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 (XXXI)는 유기 합성 화학 분야에서 널리 공지된 방법, 예를 들어, 세린 또는 그의 에스테르를 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 디-t-부틸 옥살레이트 또는 벤질 클로로포메이트등과 반응시키는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XXXII)의 제조에 사용되는 산 촉매의 예에는 p-톨루엔설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테르 착화합물이 포함된다.
본 반응에 사응되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴의 포함된다.
본 반응은 일반적으로 실온 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
본 반응은 일반적으로 5시간 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 본 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수있다.
카복실산 또는 그의 에스테르의 환원반응은 (1) 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 방법, (2) 암모니아 또는 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용하여 아미드화시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시)하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리메톡시 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 트리에톡시 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 방법에 의하여 수행되어질 수 있다. 수득된 환원 이성체가 알콜인 경우 스원(Swern) 산화법 또는 PCC(pyridinium chlorochromate) 산화법을 이용하여 알콜을 알데히드로 산화시킨다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 테트라히이드로푸란 및 디에틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 5시간 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XXXIV)와의 축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 용제의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
이중 결합의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 금속성 환원제, 예를 들어, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 접촉 환원용 전이금속(팔라듐-탄소, 산화 백금, 라니 니켈, 로듐 또는 루테늄)이 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (XXXVI)를 메탄올과 같은 용제중의 p-톨루엔설폰산 또는 삼불화아세트산과 같은 산 촉매로 처리한 후, 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 M]
방법 A 내지 L 또는 이후에서 설명될 방법 P 내지 V의 방법으로 일반식 (XXXVII)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXVII)라 칭한다)은 제조될 수 있다:
Figure pct00077
상기 식에서,
ZA는 단일 결합이거나 r 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 알킬이여, 여기에서 r 은 1 내지 20의 정수이고,
W, R1, R2, R3및 m은 상기에서 정의된 바와 같으며,
W 가 작용기(예를 들어, 하이드록시)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
본 방법은 화합물 (XXXVII)를 출발 물질로 사용하여 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 즉, 화합물 (XXXVII) 및 일반식 (XXXVIII)의 화합물 (이하에서 화합물 (XXXVIII)라 칭한다)를 산의 존재하에 프리델-크래프트 반응(Friedel-Craft reaction)에 투입하고 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-5)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00078
상기 식에서,
XA는 (p-1)개의 탄소수를 가지는 직쇄 알킬이며(p는 상기에서 정의한 바와 같다), 언급된 직쇄 알킬은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐 및 치환체를 가질 수 있는 페닐로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고,
XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있으며,
W, Z, R1, R2, R3및 m은 상기에서 언급된 의미와 같다,
프리델-크래프트 반응에 사용되는 산의 예에는 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드, 티타늄 클로라이드, 황산, 염화 아연, 염화 철, 불화 수소 및 인산이 포함된다.
프리델-크래프트 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄 및 이황화 탄소가 포함된다. 본 발명은 경우에 따라 용제없이도 수행될 수 있다.
프리델-크래프트 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
프리델-크래프트 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 프리델-크래프트 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 N]
방법 L에서 수득된 화합물 (I-5)를 환원시킨 후 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-6)의 화합물(이하에서 화합물 (I-6)이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00079
상기 식에서,
W, Z, XA, R1, R2, R3및 m은 상기에서 언급된 의미와 같다.
유기 합성 화학 분야에서 널리 사용되는 클렘멘센 반응(Clemmensen reaction) 또는 볼프-키시너 반응(Wolff-Kishner reaction)을 환원 반응에 사용할 수도 있지만, 다음의 반응이 본 반응에 특히 유용하다.
환원 반응에 사용되는 반응물의 예에는 트리에틸실란이 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 삼불화아세트산, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알컬, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 니트로메탄이 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 O]
방법 A 내지 L 또는 이후에서 설명될 방법 P 내지 V의 방법으로 일반식 (XXXIX)의 화합물(이하에서 화합물 (XXXIX)라 칭한다)은 제조될 수 있다:
Figure pct00080
상기 식에서,
W, ZA, R1, R2, R3및 m은 상기에서 정의된 바와 같으며,
W 가 작용기(예를 들어, 하이드록시)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
본 방법은 화합물 (XXXIX)를 출발 물질로 사용하여 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 즉, 화합물 (XXXIX) 및 일반식 (XL)의 화합물 (이하에서 화합물 (XL)라 칭한다)를 염기의 존재하에 축합시키고 필요에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-7)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00081
상기 식에서,
Lv, W, XA, Z, R1, R2, R3및 m은 상기에서 언급된 의미와 같으며,
XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 걸거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 P]
본 발명은 W 가 할로겐에 의해 치관된 알킬인 일반식 (I)의 화합물의 제조에 특히 유용하다. 즉, 화합물 (I-1)을 경우에 따라 보호/탈보호시킨 후 트리에틸 오르소아세테이트[CH3C(OCH2CH3)3]와 축합시켜 일반식 (XLI)의 화합물(이하에서 화합물 (XLI)라 칭한다)을 수득한다. 수득된 화합물의 유리 하이드록실 그룹을 할로겐화시키고, 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-8)의 화합물(이하에서 화합물 (I-8)라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00082
상기 식에서,
R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Hal 은 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (I-1) 및 트리에틸 오르소아세테이트의 축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
할로겐화 반응에 사용되는 할로겐화제의 예에는 유기 합성 화학 분야에서 널리 사용되는 할로겐화제, 예를 들어, 염산, 브롬산 또는 요오드산과 같은 할라이드화 수소산, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 포스포러스 할라이드, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 또는 칼륨 요오다이드와 같은 금속 할라이드, 티오닐 클로라이드, 카본 테트라클로라이드-트리페닐포스핀 및 카본 테트라브로마이드-트리페닐포스핀이 있다. 다음의 할로겐화제가 화합물 (XLI)의 할로겐화에 특히 유용하다. 즉, 할로겐화제의 예에는 염소화용의 N-클로로숙신이미드-트리페닐포스핀, 브롬화용의 N-브로모숙신이미드-트리페닐포스핀 및 불소화용의 파라토실 플루오라이드-테트라부틸암모늄 플루오라이드가 포함된다.
할로겐화 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다. 메틸렌 클로라이드는 염소화 및 브롬화에 바람직하며, 테트라하이드로푸란은 불소화에 바람직하다.
할로겐화 반응은 일반적으로 20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
할로겐화 반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 할로겐화 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 Q]
본 방법은 W 가 비닐과 같은 I-알케닐인 일반식 (I)의 화합물의 제조에 특히 유용하다. 즉, WO 제 94/08943호에 기술된 방법 또는 "Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 8, 853-856 (1995)"에 발표된 방법을 사용하고 선택적으로 보호시켜 일반식 (XLII)의 화합물(이하에서 화합물(XLII) 이라 칭한다)을 제조할 수 있으며, 화합물 (XLII)를 산화시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XLIII)의 화합물(이하에서 화합물(XLIII) 이라 칭한다)을 수득하고 이를 염기의 존재하에 일반식 (XLIV)의 화합물(이하에서 화합물(XLIV) 이라 칭한다)과 축합시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-9)의 화합물(이하에서 화합물 (I-9) 이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00083
Figure pct00084
상기 식에서,
Ri는 수소 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸)이며,
X, Y, Z, P1, P2, R1, R2, R3및 Hal은 상기에서 정의한 바와 같다.
알콜을 알데히드로 산화시키는 방법으로서, 유기 합성 화학 분야에서 널리이용되는 콜린스(Collins) 산화법, 존스(Jones) 산화법, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 산화법, 피리디늄 디크로메이트(PDC) 산화법 및 스원(Swern) 산화법이 유용하다.
콜린스 산화법은 메틸렌 클로라이드와 같은 용제중에서 산화 크로뮴(VI)와 피리딘으로 제조되는 산화 크로뮴(VI)-피리딘 착화합물을 사용하여 수행된다. 콜린스 산화법은 일반적으로 0℃ 내지 70℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다. 콜린스 산화법은 일반적으로 10분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
존스 산화법은 아세톤과 같은 용제중에서 묽은 황산중의 산화 크로뮴(VI) 용액을 사용하여 수행된다. 존스 산화법은 일반적으로 0℃ 내지 70℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다. 존스 산화법은 일반적으로 10분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
PCC 또는 PDC 산화법은 메틸렌 클로라이드 또는 벤젠과 같은 용제중에서 수행된다. 산화 반응은 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다. 산화 반응은 일반적으로 10분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
스원 산화법은 메틸렌 클로라이드와 같은 용제중의 디메틸 설폭사이드-옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행되며 트리에틸아민과 같은 염기로 처리된다. 스원산화법은 일반적으로 -78℃ 내지 실온의 온도에서 진행되며 이보다 낮거니 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다. 스원 산화법은 일반적으로 10분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 산화 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물(II)는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 R]
X 가 p개의 탄소를 가지는 직쇄알킬이며, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐 및 치환체를 가질 수 있는 페닐로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고, 언급된 그룹이 Lv-Z 치환체의 p-위치에서 치환된 것이고 Y 가 수소이며 Lv가 할로겐인 화합물 (II)는 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 일반식 (XLV)의 화합물(이하에서 화합물 (XLV)로 칭한다) 및 일반식 (XLVI)의 화합물(이하에서 화합물 (XLVI)로 칭한다)을 산의 존재하에서 프리델-크래프트 반응시켜 일반식 (XLVII)의 화합물(이하에서 화합물 (XLVII)로 칭한다)을 수득하고 이를 환원시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XLVIII)의 화합물(이하에서 화합물 (XLVIII)로 칭한다)을 수득한 후, 이를 할로겐화시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (XLIX)의 화합물(이하에서 화합물 (XLVIX)로 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00085
상기 식에서,
Hal, P1, XA및 Z 는 상기에서 정의한 바와 같으며,
XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
프리델-크래프트 반응에 사용되는 산의 예에는 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드, 티타늄 클로라이드, 황산, 염화 아연, 염화 철, 불화 수소 및 인산이 포함된다.
프리델-크래프트 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄 및 이황화 탄소가 포함된다. 본 반응은 경우에 따라 용제없이도 수행될 수 있다.
프리델-크래프트 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
프리델-크래프트 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 프리델-크래프트 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
환원반응에서, 유기 합성 화학 분야에서 널리 사용되는 클렘멘센 반응 또는 볼프-키시너 반응을 환원 반응에 사용할 수 도 있지만, 다음의 반응이 본 반응에 특히 유용하다.
환원 반응에 사용되는 반응물의 예에는 트리에틸실란이 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 삼불화아세트산, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알컬, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 및 니트로메탄이 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XLVIII)의 할로겐화 반응에 사용되는 할로겐화제의 예에는 염산, 브롬산 또는 요오드산과 같은 할라이드화 수소산, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 포스포러스 할라이드, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 또는 칼륨 요오다이드와 같은 금속 할라이드, 티오닐 클로라이드, 사염화탄소-트리페닐포스핀 및 카본 테트라브로마이드-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드가 있다. 본 반응에서는 트리페닐포스핀-이미다졸의 존재하에서 요오드가 바람직하게 사용되거나 나트륨 요오다이드가 바람직하게 사용된다. 또한, 할로겐화 반응은 메탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하이드록실을 상응하는 메탄설포닐옥시로 전환시키고, 그 후, 나트륨 요오다이드와 같은 할로겐화제로 할로겐화시킴에 의하여도 수행된다.
할로겐화 반응에 사용되는 용제의 예에는 물, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세톤 및 2-부타논이 포함된다.
할로겐화 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
할로겐화 반응은 일반적으로 1시간 내지 12시간동안 수행되면 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 할로겐화 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (XLVII)를 할로겐화시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (L)의 화합물(이하에서 화합물 (L)이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00086
상기식에서, Hal, XA 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (XLVIII)를 할로겐화시키는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (XLVII)를 할로겐화시킨다.
[방법 S]
X 가 (p-1)개의 탄소를 가지는 직쇄알콕시이며, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐 및 치환체를 가질 수 있는 페닐로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고, Lv가 할로겐인 화합물 (II)는 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 일반식 (LI)의 화합물(이하에서 화합물 (LI)로 칭한다) 및 일반식 (XL)의 화합물(이하에서 화합물 (XL)로 칭한다)을 염기의 존재하에서 축합시켜 일반식 (LII)의 화합물(이하에서 화합물 (LII)로 칭한다)을 수득하고 이를 할로겐화시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (LIII)의 화합물(이하에서 화합물 (LIII)로 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
상기 식에서,
Hal, XA, Y 및 Z 는 상기에서 정의된 바와 같으며,
XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있고,
Y 가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조긴에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (LII)의 할로겐화 반응에 사용되는 할로겐화제의 예에는 염산, 브롬산 또는 요오드산과 같은 할라이드화 수소산, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 포스포러스 할라이드, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 또는 칼륨 요오다이드와 같은 금속 할라이드, 티오닐 클로라이드, 사염화 탄소-트리페닐포스핀, 카본 테트라브로마이드-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드 및 N-브로모숙신이미드가 있다. 본 반응에서는 트리페닐포스핀-이미다졸의 존재하에서 요오드가 바람직하게 사용되거나 나트륨 요오다이드가 바람직하게 사용된다. 또한, 할로겐화 반응은 메탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하이드록실을 상응하는 메탄설포닐옥시로 전환시키고, 그 후, 나트륨 요오다이드와 같은 할로겐화제로 할로겐화시킴에 의하여도 수행된다.
할로겐화 반응에 사용되는 용제의 예에는 물, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세톤 및 2-부타논이 포함된다.
할로겐화 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
할로겐화 반응은 일반적으로 1시간 내지 12시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 할로겐화 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 T]
화합물 (I-5)를 환원시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-10)의 화합물(이하에서 화합물 (I-10)으로 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00089
상기 식에서,
W, XA, Z, R1, R2, R3및 m 은 상기에서 정의한 바와 같으며,
Rj는 수소, 알킬 또는 아실이고,
W 및 XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있다.
환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 디이소부틸 하이드라이드,리튬 알루미늄 하이드라이드 트리메톡시, 리튬 알루미늄 하이드라이드 트리-t-부틸 및 디보란이 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤이 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -100℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 30분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 U]
방법 T에서 수득한 화합물 (I-10)을 프탈이미드 또는 수소 아지드와 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction){Synthesis, 1 (1981)]에 투입하여 일반식 (LVI) 또는 (LV)의 화합물(이하에서 화합물 (LIV) 또는 (LV)라 칭한다)을 수득한다. 화합물 (LIV)을 염기로 처리하거나 화합물 (LV)를 환원시켜 수득한 각각의 화합물을 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-11)의 화합물(이하에서 화합물 (I-11)이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00090
상기 식에서,
W, XA, Z, R1, R2, R3및 m 은 상기에서 정의한 바와 같으며,
W 및 XA가 작용기(예를 들어, 아미노, 하이드록시, 옥소)를 가지는 경우, 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있고,
R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 알킬 또는 아실이다.
미츠노부 반응에 사용되는 반응물의 예에는 아조디카복실산 에스테르(예를 들어, 에틸 아조디카복실레이트)-트리페닐포스핀이 포함된다.
미츠노부 반응에 사용되는 수소 아지드는 나트륨 아지드 또는 리튬 아지드를 황산 중에서 처리하거나 경우에 따라 트리메틸실릴아지드를 테트라하이드로푸란과 같은 용제 중에서 메탄올로 처리하여 제조될 수 있다.
미츠노부 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
미츠노부 반응은 일반적으로 1시간 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 미츠노부 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (LIV)의 반응에 사용되는 염기의 예에는 하이드라진 하이드레이트, 메틸하이드라진 및 페닐하이드라진이 포함된다.
본 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜 및 부탄올이 포함된다.
이 반응은 일반적으로 50℃ 내지 사용되는 용제의 환류 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
이 반응은 일반적으로 1시간 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 본 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (LV)의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 금속성 환원제, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 접촉 환원용 전이 금속, 예를 들어, 린들라(Lindlar) 촉매(팔라듐, 칼슘 카보네이트), 팔라듐 탄소, 라니 니켈, 산화 백금, 로듐 또는 루테늄이 포함된다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 1시간 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이을 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
[방법 V]
n 이 2인 화합물 (VII)에서, 보호 그룹(P1)을 선택적으로 제거하여 수득한 화합물을 알칼리 처리하거나 가열 처리하여 일반식 (LVI)의 화합물(이하에서 화합물 (LVI)이라 칭한다)을 수득하고 이를 염기의 존재하에서 알콜 분해 반응시켜 일반식 (LVII)의 화합물(이하에서 화합물 (LVII)이라 칭한다)을 수득한다. 수득된 에스테르 화합물을 환원시킨 후 경우에 따라 산화시켜 일반식 (LVIII)의 화합물(이하에서 화합물 (LVIII)이라 칭한다)을 수득하고 이를 염기의 존재하에 일반식 (XLIV)의 화합물과 축합시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (LIX)의 화합물(이하에서 화합물 (LIX)이라 칭한다)을 수득하고 수득된 화합물 중의 이중 결합을 수화시킨 후 그의 사이클릭 우레탄을 가수 분해시키고 경우에 따라 보호/탈보호시켜 일반식 (I-12)의 화합물(이하에서 화합물 (I-12)이라 칭한다)을 수득한다:
Figure pct00091
Figure pct00092
상기 식에서,
Rh는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이며,
Rd, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 Z 는 상기에서 정의된 바와 같다.
알콜 분해 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
알콜 분해 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디글로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
상기의 조건에서 알콜 분해 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
에스테르의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예에는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이드가 포함된다. 수득된 환원 이성체가 알콜인 경우, 알콜을 알데히드로 산화시키는 데에는 유기 합성 화학 분야에서 널리 이용되는 콜린스 산화법, 존스 산화법, PCC 산화법 및 스원 산화법이 유용하다.
환원 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히이드로푸란, 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함된다.
환원 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
환원 반응은 일반적으로 10분 내지 10시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 환원 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
축합 반응에 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운데크-5-엔이 포함된다.
축합반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴이 포함된다.
축합반응은 일반적으로 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
축합반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 축합반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
수소화 붕소 첨가 반응 및 산화 반응을 포함하는 2 단계 반응이 수화 반응에 특히 유용하다.
수소화 붕소 첨가 반응에 사용되는 반응물의 예에는 디보란 및 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(9-BBN)이 포함된다.
수소화 붕소 첨가 반응에 사용되는 유기 용제의 예에는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메털 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄이 포함된다.
수소화 붕소 첨가 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 50℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
수소화 붕소 첨가 반응은 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
수소화 붕소 첨가 반응 후의 산화 반응의 수행에 있어서, 통상 과산화 수소와 같은 과산(peracid)이 사용되며 반응은 수산화 나트륨과 같은 알칼리 수용액중에서 수행된다.
산화 반응은 일반적으로 0℃ 내지 50℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
산화 반응은 일반적으로 30분 내지 24시간동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 수소화 붕소 첨가 반응 및 산화 반응의 2 단계 반응을 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
가수 분해에 사용되는 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨이 포함된다.
가수 분해에 사용되는 유기 용제의 예에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드가 포함되며, 필요에 따라 이들과 물의 혼합 용제가 사용될 수도 있다.
가수 분해는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 진행되며 이보다 낮거나 높은 온도는 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
가수분해는 일반적으로 30분 내지 2일동안 수행되며 이보다 길거나 짧은 시간은 필요에 따라 선택되어질 수 있다.
상기의 조건에서 가수분해를 수행한 후 또는 필요에 따라 보호 그룹을 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 용제 추출, 재결정법, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물, 그의 광학적 활성 이성체 또는 그의 염은 탁월한 면역 억제 효과를 나타내며, 인간, 소, 말, 개, 쥐, 토끼등을 포함하는 포유 동물의 기관 또는 골수 이식에서의 거부 억제제, 및 관절류마티스, 아토피성 습진(피부염), 베세트병, 포도막병, 전신성 홍반성낭창, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 중증근무력증, I 형 당뇨병, 내분비성 안질환, 원발성 담즙성 간경변, 크론병, 사구체신염, 사르코이드증, 건선, 천포창, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소성자반증, 앨러지, 결절성 다발동맥염, 진행성 전신경화증, 혼합 결합조직 질환, 대동맥염 증후군, 다발성근염, 피부근염, 베게너 육아종, 궤양성 대장염, 활동성 만성간염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 에반스 증후군, 기관지천식 및 화분병등과 같은 자가면역질환의 예방 또는 치료제 및 의약 및 약제용으로서 유용하다. 이 화합물은 항진균 효과를 가지며 항진균제로서 유용하다. 또한 이 화합물은 모발 성장 촉진 효과가 있으며 모발성장 촉진제로서도 유용하다. 또한, 보호그룹으로 보호된 본 화합물은 우수한 약리학적 효과를 가진 화합물 합성의 중간 물질로서도 유용하다.
이 화합물들을 의약으로서 사용하는 경우, 일반적으로 그의 유효량을 담체, 부형제, 희석제등과 혼합시키고, 분제, 캅셀제, 정제, 주사제, 경피 투여용 제제 또는 환자에게 투여하기 위한 유사한 제제로 제형화된다. 공지된 방법으로 동결건조 제제를 제조할 수 있다.
이 화합물의 투여량은 질병, 증상, 체중, 성, 연령등에 따라 달라지지만, 예를 들어, 신장 이식 수술에서의 거부 억제용으로 사용될 경우, 성인에 대하여 0.01내지 10 mg(역가)을 하루에 1 회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 다른 면역 억제제(들), 예를 들어, 사이클로스포린, 아자티오프린, 스테로이드 또는 타크로리무스 일수화물과의 배합물로서 탁월한 면역 억제 효과를 나타내며, 기관 또는 골수 이식에서의 거부 억제제로서 사용될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최상의 양태
본 발명은 이후 실시예로 상세히 설명되지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
(1) 디에틸 2-메틸-2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]말로네이트
수소화 나트륨(2.6 g) 및 디에틸 메틸말로네이트(10.3 g)을 디메틸포름아미드(80 ㎖)에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 여기에 디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드(20.0 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.7 g)을 융점 50 내지 51 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.28(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:9)
Figure pct00093
Figure pct00094
(2) 칼륨 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트
에탄올(25 ㎖)중의 수산화 칼륨(1.45 g) 의 용액을 에탄올(25 ㎖)중의 디에틸 2-메틸-2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]말로네이트(10.0 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여과에 의해 수득한 여액의 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에테르(50 ㎖)에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(5.01 g)을 융점 183 내지 184 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.51(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산 49:49:2)
Figure pct00095
(3) 에틸 2-메틸-2-메톡시카보닐아미노-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트
테트라하이드로푸란(25 ㎖)중의 에틸 클로로포르메이트(1.38 g) 의 용액을 -10 ℃에서 테트라하이드로푸란(150 ㎖)중의 칼륨 2-에톡카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트(5.0 g)의 용액에 적가하고, -10℃에서 40 분동안 교반한다. 여기에 물(2 ㎖)중의 나트륨 아지트(0.98 g)의 용액을 적가하고, 전체 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 벤젠(150 ㎖)에 용해시키고, 용액을 가열하에 교반하면서 1 시간동안 환류시킨다. 여기에 메탄올(150 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(50 mg)을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 6 시간동안 환류시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.22 g)을 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.29(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:4)
Figure pct00096
(4) 4-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논
수소화붕소리튬(0.48 g) 을 테트라하이드로푸란(110 ㎖)중의 에틸 2-메틸-2-메톡시카보닐아미노-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트(4.22 g) 의 용액에 가하고,혼합물을 가열하에 교반하면서 30 분동안 환류시킨다. 여기에 2M 염산(11 ㎖) 및 물(400 ㎖) 을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 분말을 디클로로메탄 및 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물(2.72 g)을 융점 165 내지 166 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Rf값: 0.19(에틸 아세테이트:n-헥산 = 2:3)
Figure pct00097
(5) 4-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논
10% 수성 1,4-디옥산(110 ㎖)중의 4-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논(2.72 g) 의 용액을 10% 수성 1,4-디옥산(40 ㎖)중의 10% 수산화 팔라듐-탄소(0.3 g) 의 현탁액에 가하고, 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 12 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류시킨다. 수득한 분말을 에탄올 및 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물(1.50 g)을 융점 156 내지 157 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Rf 값: 0.22(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1)
Figure pct00098
(6) 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논
테트라하이드로푸란(4 ㎖)중의 헵틸 브로마이드(0.45 g) 의 용액을 에탄올(12 ㎖)중의 4-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논(0.50 g) 및 나트륨 에톡사이드(0.19 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 7 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.56 g)을 융점 56 내지 59 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Rf 값: 0.52(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1)
Figure pct00099
(7) 2-아미노-2-메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
5M 수산화칼륨 수용액(55 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(15 ㎖)을 메탄올(40 ㎖)중의 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-메틸-2-옥사졸리디논(0.49 g) 의 용액에 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 9 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물(0.34 g)을 융점 162 내지 163 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.29(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00100
실시예 2: 2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올
(1) 2-디페닐메틸렌아미노-
Figure pct00101
-부티로락톤
메틸렌 클로라이드중의 벤조페논이민(4.6 ㎖) 및 2-아미노-
Figure pct00102
-부티로락톤 하이드로브로마이드(5.0 g) 의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 브롬화 암모늄을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.98 g)을 융점 98 내지 101 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.59(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1)
Figure pct00103
(2) 2-신나밀-2-디페닐메틸렌아미노-
Figure pct00104
-부티로락톤
부틸 리튬(1.6M, 59 ㎖) 및 디이소프로필아민(13.7 ㎖)으로 부터 제조한 테트라하이드로푸란(450 ㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 2-디페닐메틸렌아미노-
Figure pct00105
-부티로락톤(22.62 g) 의 용액을 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 적가한다. -78 ℃ 에서 30분동안 교반한 후, 여기에 헥사메필렌인산 트리아미드(178 ㎖)중의 신나밀 브로마이드(13.2 ㎖)의 용액을 적가한다. 전체 혼합물을 실온으로 가열하고, 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.26 g)을 융점 138 내지 140 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.39(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)
Figure pct00106
(3) 2-아세트아미도-2-신나밀-
Figure pct00107
-부티로락톤
2M 염산(26 ㎖)을 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 2-신나밀-2-디페닐메틸렌아미노-
Figure pct00108
-부티로락톤(13.51 g) 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 방치시킨다. 유기 용매를 증류시키고, 잔류물을 물(100 ㎖)로 희석한다. 여기에 에틸 아세테이트(100 ㎖), 탄산수소칼륨(14.19 g) 및 아세틸 클로라이드(3.8 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 격렬하게 교반한다. 유기층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하고, 추출물을 유기층과 합한다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1:6)으로 재결정화시켜 표제 화합물(8.20 g)을 융점132 내지 134 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.41(에틸 아세테이트)
Figure pct00109
(4) 2-아세트아미도-2-(3-페닐프로필)-
Figure pct00110
-부티로락톤
2-아세트아미도-2-신나밀-
Figure pct00111
-부티로락톤(7.50 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10 atom 의 수소압하에 10% 팔라듐-탄소(708 mg)의 존재하에서 촉매적 환원시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 및 n-헥산 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.56 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.38(에틸 아세테이트)
Figure pct00112
(5) 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-페닐헥실 아세테이트
테트라하이드로푸란(20 ㎖)중의 2-아세트아미도-2-(3-페닐프로필)-
Figure pct00113
-부티로락톤(8.27 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 수소화붕소리튬(1.4 g)의 용액에 가한다. 50 ℃ 에서 2 시간동안 교반한 후, 반응을 2M 염산으로 중지시킨다. 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 피리딘(30 ㎖) 및 아세트산 무수물(20 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 생성 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.25 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.60(에틸 아세테이트)
Figure pct00114
(6) 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-(4-운데카노일페닐)헥실 아세테이트
디클로로에탄(30 ㎖)중의 염화 알루미늄(4.58 g) 의 현탁액에 디클로로에탄(15 ㎖)중의 운데카노일 클로라이드(3.52 g) 의 용액을 10 분간에 걸쳐 적가한다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 여기에 디클로로에탄(15 ㎖)중의 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-페닐헥실 아세테이트(2.0 g)의 용액을 적가한다. 실온에서 10 분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:1 및 그후 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.60 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.67(에틸 아세테이트)
Figure pct00115
(7) 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-(4-운데실페닐)헥실 아세테이트
트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)중의 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-(4-운데카노일페닐)헥실 아세테이트(505.4 mg)의 용액에 0 ℃ 에서 트리에틸실란(0.31 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소칼륨 용액(50 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(294.8 mg)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.28(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1)
Figure pct00116
(8) 2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-6-(4-운데실페닐)헥실 아세테이트(1.70 g) 및 수산화리튬 일수화물(1.42 g)을 메탄올(17 ㎖) 및 물(17 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 3 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 조 결정을 에테르-헥산-에틸 아세테이트(2:2:1)로 재결정화시켜 표제 화합물(330 mg)을 융점 73 내지 76 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00117
실시예 3: 2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올
실시예 2(6) 에서 운데카노일 클로라이드 대신 노나노일 클로라이드를 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 융점 71 내지 73 ℃ 인 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00118
실시예 4: 2-아미노-2-[3-(4-헵틸페닐)프로필]부탄-1,4-디올
실시예 2(6) 에서 운데카노일 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 융점 68 내지 71 ℃ 인 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 5: 3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올
(1) 8-하이드록시-8-(2-페닐에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
페닐에틸 브로마이드(17.3 ㎖) 및 마그네슘(3.0 g)으로 부터 제조한 테트라하이드로푸란(250 ㎖)중의 페닐에틸 마그네슘 브로마이드의 용액에 테트라하이드로푸란(30 ㎖)중의 1,4-사이클로헥사디온 모노에틸렌 케탈(15.2 g) 의 용액을 질소 분위기하에 실온에서 20 분간에 걸쳐 적가한다. 추가로, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)을 가한다. 오일층을 분리하고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1.3)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.8 g)을 융점109 내지 110 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00121
(2) 4-아세트아미도-4-(2-페닐에틸)사이클로헥산-1-온
아세토니트릴(200 ㎖)중의 8-하이드록시-8-(2-페닐에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(12.8 g) 의 용액에 농황산(5.7 ㎖)을 빙냉하에 3 분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 방치시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 빙냉하에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트률 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 8-아세트아미도-8-(2-페닐에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 조 생성물로 수득한다. 조 생성물을 정제없이 테트라하이드로푸란(140 ㎖)에 용해시키고, 여기에 실온에서 0.1N 염산 수용액(30 ㎖) 을 가한 후, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 혼합물을 빙냉시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 조 결정을 수득한다. 결정을 1,2-디메톡시에탄-디이소프로필 에테르의 혼합 용매(1:1)로 재결정화시켜 표제 화합물의 1/5 수화물(5.1 g)을 융점 140 내지 143 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00122
(3) 4-아세트아미도-4-(2-페닐에틸)-6-헥사놀라이드
메틸렌 클로라이드(60 ㎖)중의 4-아세트아미도-4-(2-페닐에틸)사이클로헥산-1-온(4.3 g) 의 용액에 실온에서 메타클로로퍼벤조산(3.4 g) 및 탄산수소칼륨(2.0 g)을 가하고, 혼합물을 가열하에 18 시간동안 환류시킨다. 냉각후, 여기에 5% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 과량의 메타클로로퍼벤조산을 환원시킨다. 메틸렌 클로라이드 층 및 수성층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 오일 층을 합하여 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름-메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 조 결정을 수득한다. 결정을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물의 1/10 수화물(2.7 g)을 융점 165 내지 167 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00123
(4) 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-(2-페닐에틸)헥실 아세테이트
질소 분위기하에서 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 수소화붕소리튬(220 mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(30 ㎖)중의 4-아세트아미도-4-(2-페닐에틸)-6-헥사놀라이드(1.4 g) 의 용액을 10 분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 가열하에 1.5 시간동안 추가로 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척한다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 3-아세트아미도-3-(2-페닐에틸)헥산-1,6-디올을 조생성물로 수득한다. 생성물을 정제없이 피리딘(20 ㎖)에 용해시키고, 혼합물에 실온에서 아세트산 무수물(10 ㎖) 을 가한다. 전체 혼합물을 밤새 정치시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름-에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.50 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Figure pct00124
(5) 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]헥실 아세테이트
1,2-디클로로에탄(20 ㎖)중의 무수 염화 알루미늄(1.4 g) 의 현탁액에 실온에서 옥타노일 클로라이드를 조심스럽게 가하고, 현탁액을 무수 염화 알루미늄이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 반응 용액에 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-(2-페닐에틸)헥실 아세테이트(780 mg)의 용액을 실온에서 10 간에 걸쳐 적가한다. 반응 온도를 70 ℃로 상승시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 냉각후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(780 mg)을 황색 오일 물질로 수득한다.
Figure pct00125
(6) 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥실 아세테이트
트리플루오로아세트산(15 ㎖)중의 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]헥실 아세테이트(720 mg) 의 용액에 실온에서 트리에틸실란(0.53 ㎖)을 가한다. 1 시간동안 교반한 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 혼합물에 탄산칼륨을 조심스럽게 가하여 중화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(450 mg)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Figure pct00126
(7) 3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올
메탄올-물(1:1)(12 ㎖)중의 3-아세트아미도-6-아세톡시-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥실 아세테이트(400 mg)의 용액에 실온에서 수산화리튬 일수화물(360 mg)을 가하고, 혼합물을 가열하에 4 시간동안 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 염화암모늄으로 중화시키고, 용매를 감압하에 증류시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(290 mg)을 황색 오일 물질로 수득한다.
Figure pct00127
실시예 6: 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-(4-옥틸페닐)에틸 요오다이드
에테르(200 ㎖)-아세토니트릴(100 ㎖)중의 2-(4-옥틸페닐)에탄올(25 g)의 용액에 이미다졸(11 g) 및 트리페닐포스핀(36 g)을 가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 요오드(38 g) 를 용액에 가하고, 전제 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 반응 용액에 실리카겔을 가하고, 혼합물을 여과한다. 침전을 헥산-에틸 아세테이트(2:1)의 혼합 용액으로 세척한다. 여액 및 세척에 사용한 용매를 합하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(37 g)을 수득한다.
Figure pct00128
(2) 디에틸 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]말로네이트
디메틸포름아미드(100 ㎖)중의 수소화나트륨(6 g) 의 현탁액에 디메틸포름아미드(100 ㎖)중의 에틸 아세트아미도말로네이트(33 g)의 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 디메틸포름아미드(100 ㎖)중의 2-(4-옥틸페닐)에틸 요오다이드(37 g)의 용액을 빙냉하에 혼합물에 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하고, 밤새 방치시킨다. 생성 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 g)을 수득한다.
Rf 값: 0.40(헥산-에틸 아세테이트- = 2:1)
Figure pct00129
(3) 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부타노산 하이드로클로라이드
디에틸 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]말로네이트(20 g)를 5N 염산수용액(350 ㎖)에 가하고, 혼합물을 가열하에 6.5 시간동안 환류시킨다. 혼합물에 에탄올(45 ㎖)을 가하고, 전제 혼합물을 가열하에 1.5 시간동안 추가로 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(20 g)을 수득한다.
Figure pct00130
(4) 메틸 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부티레이트 하이드로클로라이드
메탄올(500 ㎖)중의 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부타노산 하이드로클로라이드(20 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(7.2 ㎖)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 밤새 방치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(16 g)을 수득한다.
Figure pct00131
(5) 메틸 2-아세트아미도-4-(4-옥틸페닐)부티레이트
메틸렌 클로라이드(300 ㎖)중의 메틸 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부티레이트 하이드로클로라이드(16 g) 의 용액에 트리에틸아민(16 ㎖) 및 아세틸 클로라이드(3.8 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 그후, 메틸렌 클로라이드(500 ㎖)를 혼합물에 추가로 가하고, 전체 혼합물을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 g)을 수득한다.
Figure pct00132
(6) 2-아세트아미도-4-(4-옥틸페닐)부탄올
테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 수소화 알루미늄 리튬(1.2 g) 의 현탁액에 테트라하이드로푸란(200 ㎖)중의 메틸 2-아세트아미도-4-(4-옥틸페닐)부티레이트(11 g) 의 용액을 가하고, 현탁액을 실온에서 30 분동안 교반한다. 수성 테트라하이드로푸란(70%, 10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새 방치시킨다. 혼합물에 황산 마그네슘을 가하고, 침전을 여과한 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물(6.6 g)을 수득한다.
Figure pct00133
(7) 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올 하이드로클로라이드
상기 언급한 (5) 에서 수득한 메틸 2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부티레이트 하이드로클로라이드(1.0 g)을 암모니아 수용액(20 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 테트라하이드로푸란(20 ㎖)중의 수득한 잔류물의 용액을 빙냉하에 테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 수소화 알루미늄 리튬(0.35 g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 수성 테트라하이드로푸란(80%, 10 ㎖)을 혼합물에 가하고, 전체 혼합물을 밤새 방치시킨다. 여기에 셀라이트를 가하고, 침전을 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시킨다. 여기에 에탄올중의 26% 염산의 용액을 가하여 결정화시키고, 결정을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점 96 내지 97 ℃ 인 표제 화합물(0.43 g)을 수득한다.
Figure pct00134
실시예 7: 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올
(1) 디에틸 2-(2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸)-2-(2-페닐에틸)말로네이트
수소화 나트륨(60%, 2.13 g) 및 디에틸 2-(2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸)말로네이트(13.40 g)을 디메틸포름아미드(70 ㎖)에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 2-페닐에틸 요오다이드(20.81 g)의 용액을 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화수성 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(18.70 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.46(대절 아세테이트:헥산 = 1:5)
Figure pct00135
(2) 2-에톡시카보닐-2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00136
-부티로락톤
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 디에틸 2-(2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸)-2-(2-페닐에틸)말로네이트(5.570 g) 의 용액에 테트라하이드로푸란(10.2 ㎖)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성 혼합물에 물(100 ㎖)을 가한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.09 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.17(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)
Figure pct00137
(3) 2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00138
-부티로락톤-2-카복실산
아세톤(32 ㎖)중의 2-에톡시카보닐-2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00139
-부티로락톤(2.01 g) 의 용액에 0.25 N 수산화나트륨 수용액(32 ㎖)을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 여기에 2N 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 조 결정을 헥산으로 수회 세척하여 표제 화합물(1.53 g)을 융점 131 내지 134 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.21(아세트산:에틸 아세테이트:헥산 = 2:49:49)
Figure pct00140
(4) 2-메톡시카보닐아미노-2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00141
-부티로락톤
아세톤(30 ㎖)중의 2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00142
-부티로락톤-2-카복실산(1.4617 g) 의용액에 트리에틸아민(1.04 ㎖)을 -20 ℃ 에서 가한다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 여기에 에틸 클로로포르메이트(0.66 ㎖)를 가한다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 나트륨 아지드(490 mg)를 물(5 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 혼합물에 가한 다음, 전체 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물(산 아지드)을 벤젠(10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 가열하에 1 시간동안 환류시킨다. 여기에 메탄올(10 ㎖) 을 추가로 가하고, 혼합물을 가열하에 1 시간동안 환류시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.7607 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.48(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00143
Figure pct00144
(5) 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]-
Figure pct00145
-부티로락톤
실시예 2(6)과 동일한 방법으로 옥타노일 클로라이드를 사용하여 2-메톡시카보닐아미노-2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00146
-부티로락톤(1.5479 g) 을 프리델-크라프츠 반응시켜 표제 화합물(790 mg)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.36(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00147
(6) 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-
Figure pct00148
-부티로락톤
2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]-
Figure pct00149
-부티로락톤(832.1 mg) 을 실시예 2(7)과 동일한 방법으로 환원시켜 표제 화합물(579.4 mg)을 융점 93 내지 95 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.50(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00150
(7) 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올
2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-
Figure pct00151
-부티로락톤(489.4 mg) 을 실시예 2(5)와 동일한 방법으로 환원시켜 표제 화합물(342.8 mg)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.56(에틸 아세테이트)
Figure pct00152
실시예 8: 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-옥타노일페닐)펜틸 아세테이트
(1) 3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-페닐펜틸 아세테이트
2-메톡시카보닐아미노-2-(2-페닐에틸)-
Figure pct00153
-부티로락톤(10.56 g) 을 실시예 2(5)와 동일한 방법으로 환원 및 아세틸화시켜 표제 화합물(6.73 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.70(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00154
(2) 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-페닐펜틸 아세테이트
디클로로메탄(22 ㎖)중의 3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-페닐펜틸 아세테이트(3.678 g)의 용액에 트리메틸실릴요오다이드(0.70 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 방치시킨다. 여기에 메탄올(10 ㎖)을 가하여 반응을 중지시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 통상적인 방법으로 아세틸화시켜 표제 화합물(1.1137 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.46(에틸 아세테이트)
Figure pct00155
(3) 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-옥타노일페닐)펜틸 아세테이트
실시예 2(6)과 동일한 방법으로 옥타노일 클로라이드를 사용하여 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-페닐펜틸 아세테이트(1.00 g) 을 프리델-크라프츠 반응시켜 표제 화합물(0.94 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.11(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00156
실시예 9: 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-옥틸페닐)펜틸 아세테이트
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-옥타노일페닐)펜틸 아세테이트(912.5 mg) 을 실시예 2(7)와 동일한 방법으로 환원시켜 표제 화합물(646.4 mg)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.18(에틸 아세테이트:헥산 = 1.1)
Figure pct00157
실시예 10: 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올 1/5 수화물
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-옥틸페닐)펜틸 아세테이트를 실시예2(8)과 동일한 방법으로 가수분해시켜 융점 75 내지 76 ℃ 인 표제 화합물을 수득한다.
Rf 값: 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산:물 = 70:20:6:4)
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 11: 3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-(4-데카노일페닐)펜틸 아세테이트
실시예 2(6)과 동일한 방법으로 데카노일 클로라이드를 사용하여 3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-페닐펜틸 아세테이트(1.99 g)를 프리델-크라프츠 반응시켜 융점 75 내지 77 ℃ 인 표제 화합물(2.33 g)을 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.25(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 12: 3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-(4-데실페닐)펜틸 아세테이트
3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-(4-데카노일페닐)펜틸 아세테이트(2.25 g) 을 실시예 2(7)과 동일한 방법으로 환원시켜 표제 화합물(1.26 g)을 융점 79 내지 81 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.51(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)
Figure pct00162
실시예 13: 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-데실페닐)펜틸 아세테이트
3-아세톡시메틸-3-메톡시카보닐아미노-5-(4-데실페닐)펜틸 아세테이트(1.0844 g) 을 실시예 8(2)와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물(1.1137 g)을 무색 오일 물질로 수득한다.
Rf 값: 0.64(에틸 아세테이트)
Figure pct00163
실시예 14: 2-아미노-2-[2-(4-데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-데실페닐)펜틸 아세테이트를 실시예 2(8)과 동일한 방법으로 가수분해시켜 융점 69 내지 72 ℃ 인 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 15: 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-도데카노일페닐)펜틸 아세테이트
실시예 2(6)과 동일한 방법으로 도데카노일 클로라이드를 사용하여 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-페닐펜틸 아세테이트(1.0 g)를 프리델-크라프츠 반응시켜 융점 87 내지 88 ℃ 인 표제 화합물(690 mg)을 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.13(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00166
실시예 16: 3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-도데실페닐)펜틸 아세테이트
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-도데카노일페닐)펜틸 아세테이트(660 mg)를 실시예 2(7)과 동일한 방법으로 환원시켜 융점 75 내지 77 ℃ 인 표제 화합물(611.6 mg)을 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.24(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00167
실시예 17: 2-아미노-2-[2-(4-도데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올
3-아세트아미도-3-아세톡시메틸-5-(4-도데실페닐)펜틸 아세테이트를 실시예 2(8)과 동일한 방법으로 가수분해시켜 융점 75 내지 77 ℃ 인 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 18: 2-아세트아미도-5-(4-헥실옥시페닐)펜탄올
실시예 6(2)에서 2-(4-옥틸페닐)에틸 요오다이드 대신 3-(4-헥실옥시페닐)프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 6(2) 내지 (6)과 동일한 방법으로 융점 60 내지 61 ℃ 인 표제 화합물(4.37 g)을 수득한다.
Rf 값: 0.5(클로로포름:메탄올 = 9:1)
Figure pct00170
실시예 19: (±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올
2-아미노-2-메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드(562 mg) 및 탄산수소칼륨(512 mg)에 물(40 ㎖) 및 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 가하고, 혼합물을 현탁시킨다. 여기에 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(412 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 다른 것과 합한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 분말을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(670 mg)을 융점 132 내지 133 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.52(에틸 아세테이트:헥산 = 2:3)
Figure pct00171
실시예 20: (-)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올
(±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올(900 mg) 을 고성능 액체 크로마토그래피(칼럼; CHIRALCEL OD, 용리제; 헥산:에탄올 = 55:45, 유량; 4.6 ㎖/분)로 분리하여 표제 화합물(370 mg)을 융점 150 내지 151 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
[α]D=-18.0°(c=0.83, 클로로프름, 24 ℃)
실시예 21: (+)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드, 1/2 수화물
(-)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올(400 mg) 을 메탄올(20 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(15 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 2M 수산화리튬 수용액(10 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 가열하에 교반하면서 15 분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물(50 ㎖)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 메틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물에 메탄올(10 ㎖) 및 에테르중의 염산 1M 용액을 가하고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에테르(5 ㎖) 에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물(70 mg)을 황색 무정형으로 수득한다.
Rf 값: 0.49(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00172
실시예 22: (+)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올
(±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올을 실시예 20 과 동일한 방법으로 분리하여 표제 화합물을 융점 150 내지 151 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
[α]D=+17.2°(c=1.15, 클로로프름, 24 ℃)
실시예 23: (-)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 2/5 수화물
(+)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올을 실시예 21 과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 황색 무정형으로 수득한다.
Rf 값: 0.48(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00173
실시예 24: 2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/5 수화물
(1) 4-메틸-4-[2-(4-노닐옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논
실시예 1(6)에서, 헵틸 브로마이드 대신 노닐 브로마이드를 사용하고 반응을 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 융점 68 내지 69 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.54(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
Figure pct00174
(2) 2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/5 수화물
4-메틸-4-[2-(4-노닐옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논을 실시예 1(7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 157 내지 159 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.17(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00175
실시예 25: 2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/4 수화물
(1) 4-메틸-4-[2-(4-운데실옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논
실시예 1(6)에서, 헵틸 브로마이드 대신 운데실 브로마이드를 사용하고 반응을 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 융점 70 내지 71 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00176
Figure pct00177
(1) 2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/4 수화물
4-메틸-4-[2-(4-운데실옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논을 실시예 1(7)과 동일할 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 153 내지 155 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.26(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00178
실시예 26: 2-아미노-2-메틸-4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부탄올 하이드로클로라이드
(1) 4-페닐부틸 요오다이드
4-페닐부탄올(50.0 g) 및 트리에틸아민(40.5 g)을 메틸렌 클로라이드(1000 ㎖)에 용해시키고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드(49.6 g)을 실온에서 15 분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 10 분동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 적용하고, 수집한 용매를 증류시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 2-부타논(1000 ㎖)에 용해시키고, 여기에 요오드화나트륨(64.9 g) 을 가한 다음, 혼합물을 가열하에 교반하면서 5 시간동안 환류시킨다. 반응 용액을 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 티오황산 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(86.5 g) 을 갈색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.55(헥산)
Figure pct00179
(2) 2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에탄올
나트륨 에톡사이드(26.5 g) 를 에탄올(1000 ㎖)에 용해시키고, 여기에 2-(4-하이드록시페닐)에탄올(49.2 g)을 가한다. 그후, 여기에 테트라하이드로푸란(50 ㎖)중의 4-페닐부틸 요오다이드(84.3 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 5 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 물(700 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2M 수산화칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(83.9 g) 을 갈색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.29(에틸 아세테이트:헥산 = 3:7)
Figure pct00180
(3) 2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸 요오다이드
2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에탄올을 실시예 26(1)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.56(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)
Figure pct00181
(4) 2-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸)-2-메틸말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1) 에서, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.38(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)
Figure pct00182
(5) 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부타노산
에탄올(30 ㎖)중의 2-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸)-2-메틸말로산 디에틸 에스테르(5.35 g) 의 용액에 에탄올(15 ㎖)중의 수산화칼륨(0.71 g) 의 용액을 30 분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 16 시간동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 여기에 물(300 ㎖)을 가한다. 수성층을 에테르로 세척하고, 2M 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(5.20 g) 을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00183
(6) 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-4-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부타노에이트
실시예 1(3) 에서, 칼륨 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부타노산을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00184
(7) 4-메틸-4-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸)-2-옥사졸리디논
테트라하이드로푸란(70 ㎖)중의 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-4-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부타노에이트(3.42 g) 의 용액에 수소화붕소리튬(0.35 g) 을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 90 분동안 환류시킨다. 여기에 2M 염산(10 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(2.97 g) 을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00185
Figure pct00186
(8) 2-아미노-2-메틸-4-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부탄올 하이드로클로라이드
4-메틸-4-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸)-2-옥사졸리디논을 실시예 1(7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 145 내지 147 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Rf 값: 0.21(클로로포름:메탄올 = 4:1)
Figure pct00187
실시예 27: 2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-(4-헵틸옥시페닐)에탄올
실시예 26(2) 에서, 4-페닐부틸 요오다이드 대신 헵틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.44(에틸 아세테이트:헥산 = 3:7)
Figure pct00188
(2) 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드
2-(4-헵틸옥시페닐)에탄올을 실시예 26(1)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.63(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)
Figure pct00189
Figure pct00190
(3) 2-에틸-2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1) 에서, 메틸말론산 디에틸 에스테르 대신 에틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하고 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00191
(4) 2-에톡시카보닐-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노산
2-에틸-2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)말론산 디에틸 에스테르를 실시예 26(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00192
Figure pct00193
(5) 에틸 2-에틸-2-메톡시카보닐아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노에이트
실시예 1(3)에서, 칼륨 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신 2-에톡시카보닐-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노산을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00194
(6) 4-에틸-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논
에틸-2-에틸-2-메톡시카보닐아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노에이트를 실시예 26(7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 51 내지 53 ℃ 인 무색 결정으로 수득한다.
Figure pct00195
(7) 2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
4-에틸-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-옥사졸리디논을 실시예 1(7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 108 내지 110 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00196
실시예 28: 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-프로필말론산 디에틸 에스테르
수소화 나트륨(60%, 11.9 g)을 디메틸포름아미드(800 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 프로필말론산 디에틸 에스테르(54.6 g)의 용액을 15 분간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 40 ℃ 에서 30 분동안 교반하고, 여기에 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 실시예 27(2)에서 수득한 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드(112.2 g)의 용액을 가하고, 전체 혼합물을 3 시간동안 추가로 교반한다. 반응 용액에 빙수(3000 ㎖)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 0.2M 염산 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(136.2 g)을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00197
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜타노산
에탄올(500 ㎖) 중의 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-프로필말론산 디에틸 에스테르(136.2 g) 의 용액에 수산화칼륨(85%, 26.7 g)을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 3 시간동안 환류시킨다. 용매를 증류시키고, 빙수(3 ℓ)를 가한 후, 혼합물을 헥산으로 세척한다. 농염산(25 ㎖)을 가하여 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(134.9 g)을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00198
(3) 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노헵타노에이트
테트라하이드로푸란(600 ㎖) 중의 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜타노산(134.9 g) 의 용액에 트리에틸아민(35.5 g) 및 에틸 클로로포르메이트(38.1 g) 를 -15 ℃에서 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한다. 여기에 포화 나트륨 아지드 수용액(35.1 g) 을 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한다. 여기에 물(1000 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 벤젠(500 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 가열하에 30 분동안 환류시킨다. 혼합물에 메탄올(500 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산(0.20 g) 을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 8 시간동안 환류시킨다. 용매를 증류시키고,수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(52.5 g)을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00199
(4) 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-프로필-2-옥사졸리디논
테트라하이드로푸란(60 ㎖)중의 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노헵타노에이트(1.83 g)와 용액에 수소화붕소리튬(0.19 g) 을 가하고, 혼합물을 가열하에 교반하면서 8 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 2M 염산(4 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 표제 화합물(1.60 g)을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00200
(5) 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올
4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-프로필-2-옥사졸리디논((1.54 g)을 메탄올(50 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(20 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 5M 수산화칼륨 수용액(55 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 가열하에 교반하면서 21 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류시키고, 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르와 헥산의 혼합 용매로 결정화시켜 표제 화합물(0.56 g)을 융점 48 내지 50 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00201
실시예 29: (±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올
2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올을 실시예 19 와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 104 내지 108 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00202
실시예 30: (-)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올
(±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올을 실시예 20 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 115 내지 116 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00203
실시예 31: (R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 하이드로클로라이드
(-)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올(170 mg) 을 메탄올(10 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(15 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 2M 수산화리튬 수용액(10 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 가열하에 교반하면서 45 분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 물(100 ㎖)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물에 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 에테르(8 ㎖)중의 염산 1M 용액을 가하고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에테르에서 결정화시켜 표제 화합물(108 mg)을 융점 89 내지 90 ℃ 인 황색 결정으로 수득한다.
Figure pct00204
실시예 32: (+)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올
(±)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올을 실시예 20 과 동일한 방법으로 분리하여 표제 화합물을 융점 114 내지 115 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00205
실시예 33: (S)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 하이드로클로라이드
(+)-2-(3,5-디니트로벤즈아미도)-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올을 실시예 31 과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 융점 90 내지 91 ℃ 인 황색 결정으로 수득한다.
Figure pct00206
실시예 34: 2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸 아세테이트
(1) 2-메틸-2-(2-페닐에틸)말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1)에서, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 펜에틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득한다.
Rf 값: 0.45(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)
Figure pct00207
(2) 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-페닐부타노산
2-메틸-2-(2-페닐에틸)말론산 디에틸 에스테르를 실시예 26(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00208
(3) 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-4-페닐부타노에이트
2-에톡시카보닐-2-메틸-4-페닐부타노산을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00209
(4) 2-아미노-2-메틸-4-페닐부탄올
에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-4-페닐부타노에이트를 실시예 26(7)과 동일한 방법으로 사용하고, 그후 실시예 28(5)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 59 내지 60 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00210
Figure pct00211
(5) 2-아세트아미도-2-메틸-4-페닐부틸 아세테이트
2-아미노-2-메틸-4-페닐부탄올(8.01 g)에 피리딘(50 ㎖) 및 아세트산 무수물(42.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 방치시킨다. 생성 용액에 얼음을 투입시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액(400 ㎖)을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 표제 화합물(12.2 g)을 융점 75 내지 78 ℃ 인 담황색 결정으로 수득한다.
Figure pct00212
(6) 2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸 아세테이트
디클로포에탄(70 ㎖)중의 무수 염화 알루미늄(6.1 g) 의 현탁액에 디클로로에탄(10 ㎖)중의 옥타노일 클로라이드(3.7 g) 의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한다. 여기에 디클로로에탄(10 ㎖)중의 2-아세트아미도-2-메틸-4-페닐부틸 아세테이트(2.0 g)의 용액을 적가하고, 전체 혼합물을 2 시간동안 추가로 교반한다. 여기에 빙수(250 ㎖)를 붓고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g)을 융점 81 내지 83 ℃ 인백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 35: 2-아세트아미도-4-(4-데카노일페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
실시예 34(6)에서, 옥타노일 클로라이드 대신 데카노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 융점 72 내지 75 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00215
실시예 36: 3-아세트아미도-4-(4-도데카노일페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
실시예 34(6)에서, 옥타노일 클로라이드 대신 도데카노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 융점 68 내지 73 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00216
실시예 37: 2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부틸 아세테이트
2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸 아세테이트(1.40 g)를 트리플루오로아세트산(20 ㎖)에 용해시키고, 여기에 실온에서 트리에틸실란(1.25 g)을 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물(1.06 g)을 융점 65 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 38: 2-아세트아미도-4-(4-데실페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
2-아세트아미도-4-(4-데카노일페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 37과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 64 내지 65 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 39: 2-아세트아미도-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
2-아세트아미도-4-(4-도데카노일페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 37 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 64 내지 67 ℃ 인 백색 결정으로수득한다.
Figure pct00221
실시예 40: 2-아미노-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부틸 아세테이트(0.99 g)을 메탄올(70 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(70 ㎖)의 혼합 용매에 용해시킨다. 여기에 2M 수산화리튬 수용액(70 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 가열하에 교반하면서 1 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물(200 ㎖)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올(130 ㎖)에 용해시키고, 여기에 에테르(10 ㎖)중의 염산 1M 용액을 가한 후, 용매를 증류시킨다, 수득한 잔류물을 에탄올과 헥산의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.51 g)을 융점 171 내지 173 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00222
실시예 41: 2-아미노-4-(4-데실페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-4-(4-데실페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 40과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 161 내지 163 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00223
실시예 42: 2-아미노-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 40과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 161 내지 162 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 43: 2-아세트아미도-6-(4-헥사노일페닐)-2-메틸헥실 아세테이트
(1) 2-메틸-2-(4-페닐부틸)말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1)에서, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 4-페닐부틸 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득한다.
Figure pct00226
(2) 2-에톡시카보닐-2-메틸-6-페닐헥사노산
2-메틸-2-(4-페닐부틸)말론산 디에틸 에스테르를 실시예 26(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00227
(3) 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-6-페닐헥사노에이트
2-에톡시카보닐-2-메틸-6-페닐헥사노산을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00228
(4) 2-아미노-2-메틸-6-페닐헥산올
에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-메틸-5-페닐헥사노에이트를 실시예 26(7)과 동일한 방법으로 사용한 후, 실시예 28(5)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 54 내지 55 ℃ 인 연적색 결정으로 수득한다.
Figure pct00229
(5) 2-아세트아미도-2-메틸-6-페닐헥실 아세테이트
2-아미노-2-메틸-6-페닐헥산올을 실시예 34(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융접 65 내지 67 ℃ 인 담황색 결정으로 수득한다.
Figure pct00230
(6) 2-아세트아미도-6-(4-헥사노일페닐)-2-메틸헥실 아세테이트
실시예 34(6)에서, 옥타노일 클로라이드 대신 헥사노일 클로라이드를 사용하고, 2-아세트아미도-2-메틸-4-페닐부틸 아세테이트 대신 2-아세트아미도-2-메틸-6-페닐헥실 아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 융점 61 내지 63 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00231
실시예 44: 2-아세트아미도-2-메틸-6-(4-옥타노일페닐)헥실 아세테이트
실시예 43(6)에서, 헥사노일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 융점 63 내지 66 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00232
실시예 45: 2-아세트아미도-6-(4-데카노일페닐)-2-메틸헥실 아세테이트
실시예 43(6)에서, 헥사노일 클로라이드 대신 데카노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 융점 61 내지 64 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00233
실시예 46: 2-아세트아미도-6-(4-헥실페닐)-2-메틸헥실 아세테이트
2-아세트아미도-6-(4-헥사노일페닐)-2-메틸헥실 아세테이트를 실시예 37과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00234
실시예 47: 2-아세트아미도-2-메틸-6-(4-옥틸페닐)헥실 아세테이트
2-아세트아미도-2-메틸-6-(4-옥타노일페닐)헥실 아세테이트를 실시예 37 과동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00235
실시예 48: 2-아세트아미도-6-(4-데실페닐)-2-메틸헥실 아세테이트
2-아세트아미도-6-(4-데카노일페닐)-2-메틸헥실 아세테이트를 실시예 37 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00236
실시예 49: 2-아미노-6-(4-헥실페닐)-2-메틸헥산올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-6-(4-헥실페닐)-2-메틸헥실 아세테이트를 실시예 40 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 109 내지 111 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00237
실시예 50: 2-아미노-2-메틸-6-(4-옥틸페닐)헥산올 하이드로클로라이드 1/4 수화물
2-아세트아미도-2-메틸-6-(4-옥틸페닐)헥실 아세테이트를 실시예 40 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 99 내지 100 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 51: 2-아미노-6-(4-데실페닐)-2-메틸헥산올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-6-(4-데실페닐)-2-메틸헥실 아세테이트를 실시예 40 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 93 내지 96 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00240
Figure pct00241
실시예 52: 2-아미노-2-(2-(2-헵틸옥시페닐)에틸)펜탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-(2-벤질옥시페닐)에탄올
에탄올(500 ㎖)중의 나트륨 에톡사이드(10.8 g) 의 용액에 2-(2-하이드록시페닐)에탄올(20.0 g) 및 벤질 브로마이드(24.8 g)을 가하고, 혼합물을 가열하에 2 시간동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증류시킨 후, 여기에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 2M 수산화칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 8:1)하여 표제 화합물(27.2 g) 을 수득한다.
Figure pct00242
(2) 2-(2-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드
2-(2-벤질옥시페닐)에탄올을 실시예 26(1)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00243
(3) 디에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-프로필말로네이트
디메틸포름아미드(15 ㎖)중의 수소화 나트륨(1.3 g) 의 현탁액에 디메틸포름아미드(45 ㎖)중의 디에틸 메틸말로네이트(6.6 g)의 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 용액에 디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 2-(2-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드(10 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 밤새 방치시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류뭍을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 g)을 수득한다.
Figure pct00244
(4) 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-에톡시카보닐펜타노산
에탄올(50 ㎖)중의 디에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-프로필말로네이트(10 g) 의 용액에 에탄올(180 ㎖)중의 수산화칼륨(1.9 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 가열하에 6.5 시간동안 환류시킨다. 여기에 에탄올(45 ㎖)을 가하고, 실온에서 4 일동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름-메탄올 = 12:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.7 g)을 수득한다.
Figure pct00245
(5) 에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-메톡시카보닐아미노펜타노에이트
테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-에톡시카보닐펜타노산(5.7 g) 의 용액에 테트라하이드로푸란(3 ㎖)중의 에틸 클로로포르데이트(1.9 g)의 용액 및 트리에틸아민(2.5 ㎖)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반한다. 그후, 여기에 나트륨 아지드(1.2 g) 및 물(5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다.
수득한 잔류물을 벤젠(90 ㎖)에 용해시키고, 용액을 가열하에 1 시간동안 환류시킨 다음, 여기에 메탄올(40 ㎖) 및 촉매량의 파라톨루엔설폰산을 가하고, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제화합물(2.3 g)을 수득한다.
Figure pct00246
(6) 2-아미노-2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)펜탄올
테트라하이드로푸란(50 ㎖)중의 에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-메톡시카보닐아미노펜타노에이트(2.3 g) 의 용액에 질소 분위기하에서 수소화붕소나트륨(0.24 g) 을 가하고, 혼합물을 가열하에 2.5 시간동안 환류시킨다. 그후, 여기에 2N 묽은 염산(5.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 수득한 잔류물을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 여기에 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 및 5N 수산화칼륨 수용액(10 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 가열하에 4 일 동안 환류시킨다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(1.1 g)을 수득한다.
Figure pct00247
(7) 2-아세트아미도-2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)펜틸 아세테이트
메틸렌 클로라이드(35 ㎖)중의 2-아미노-2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)펜탄올(1.1 g) 의 용액에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 및 아세틸 클로라이드(0.5 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트 = 1:1) 하여 표제 화합물(0.90 g)을 수득한다.
Figure pct00248
(8) 2-아세트아미도-2-(2-(2-하이드록시페닐)에틸)펜틸 아세테이트
에탄올(45 ㎖)중의 2-아세트아미도-2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)펜틸 아세테이트(0.90 g) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.40 g) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 촉매적 환원시킨다. 반응 용액으로 부터 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물(0.65 g)을 수득한다.
Figure pct00249
(9) 2-아세트아미도-2-(2-(2-헵틸옥시페닐)에틸)펜틸 아세테이트
디메틸 포름아미드(5 ㎖)중의 수소화 나트륨(85 mg) 의 현탁액에 디메틸 포름아미드(5 ㎖)중의 2-아세트아미도-2-(2-(2-하이드록시페닐)에틸)펜틸 아세테이트(0.65 g)의 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 용액에 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 헵틸 브로마이드(0.42 g)의 용액을 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 6 시간동안 교반한 후, 밤새 방치시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름-메탄올 = 12:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.36 g)을 수득한다.
Figure pct00250
(10) 2-아미노-2-(2-(2-헵틸옥시피닐)에틸)펜탄올 하이드로클로라이드
메탄올(20 ㎖)중의 2-아세트아미도-2-(2-(2-헵틸옥시페닐)에틸)펜틸 아세테이트(0.36 g)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.43 g) 및 물(5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하에 7 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 여기에 에테르중의 염산의 용액을 가하여 하이드로클로라이드를 형성시키고, 헥산으로 결정화시킨 후, 에틸 아세테이트로 재결정화시켜표제 화합물(0.28 g)을 수득한다.
Figure pct00251
실시예 53: 2-아미노-4-(2-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
(1) 디에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-메틸말로네이트
2-메틸말론산 디에틸 에스테르 및 2-(2-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드를 실시예 52(3)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00252
(2) 4-(2-벤질옥시페닐)-2-에톡시카보닐-2-메틸부타노산
디에틸 2-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-2-메틸말로네이트를 실시예 52(4)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00253
(3) 에틸 4-(2-벤질옥시페닐)-2-메특시카보닐아미노-2-메틸부타노에이트
4-(2-벤질옥시페닐)-2-에톡시카보닐-2-메틸부타노산을 실시예 52(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00254
(4) 4-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논
테트라하이드로푸란(135 ㎖)중의 에틸 4-(2-벤질옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노-2-메틸부타노에이트(5.2 g) 의 용액에 질소 분위기하에서 수소화붕소리튬(0.59 g) 을 가하고, 혼합물을 가열하에 1 시간동안 환류시킨다. 그후, 여기에 2N 염산(6.6 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포획 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물(4.6 g)을 수득한다.
Figure pct00255
(5) 4-(2-(2-하이드록시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논
에탄올(200 ㎖)중의 4-(2-(2-벤질옥시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논(4.60 g) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.60 g) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 촉매적 환원시킨다. 반응 용액으로 부터 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 에테르-이소프로필 에테르로 결정화시켜 표제 화합물(2.0 g)을 수득한다.
Figure pct00256
(6) 4-(2-(2-헵틸옥시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논
디메틸 포름아미드(1 ㎖)중의 수소화 나트륨(90 mg) 의 현탁액에 디메틸 포름아미드(2 ㎖)중의 4-(2-(2-하이드록시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논(0.50 g)의 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 용액에 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 헵틸 브로마이드(0.47 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.60 g)을 수득한다.
Figure pct00257
(7) 2-아미노-4-(2-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
메탄올(20 ㎖)중의 4-(2-(2-헵틸옥시페닐)에틸)-4-메틸-2-옥사졸리디논(0.60 g)의 용액에 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 및 5N 수산화칼륨 수용액(3.4 ㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하에 6 일동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후. 용매를 감압하에서 증류시킨다. 여기에 에테르중의 염산의 용액을 가하여 하이드로클로라이드를 형성시킨다. 염을 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화시키고, 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물(0.47 g)을 수득한다.
Figure pct00258
Figure pct00259
실시예 54: 2-아미노-2-메틸-4-(2-노닐옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/8 수화물
(1) 4-메틸-4-(2-(2-노닐옥시페닐)에틸)-2-옥사졸리디논
실시예 53(6)에서, 헵틸 브로마이드 대신 노닐 브로마이드를 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00260
(2) 2-아미노-2-메틸-4-(2-노닐옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/8 수화물
4-메틸 1-4-(2-(2-노닐옥시페닐)에틸)-2-옥사졸리디논을 실시예 53(7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 55: 2-아미노-2-[2-(3-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-(3-벤질옥시페닐)에탄올
2-(3-하이드록시페닐)에탄올을 실시예 52(1)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00263
(2) 2-(3-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드
2-(3-벤질옥시페닐)에탄올을 실시예 52(2)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00264
(3) 2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-프로필말론산 디에틸 에스테르
2-(3-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드를 실시예 52(3)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00265
(4) 2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-에톡시카보닐펜타노산
2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-프로필말론산 디에틸 에스테르를 실시예 52(4)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00266
(5) 에틸 2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노펜타노에이트
2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-에톡시카보닐펜타노산을 실시예 52(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00267
(6) 2-아세트아미도-2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]펜틸 아세테이트
에틸 2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노펜타노에이트를 실시예 52(6) 및 (7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00268
(7) 2-아세트아미도-2-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]펜틸 아세테이트
2-아세트아미도-2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]펜틸 아세테이트를 실시예 52(8)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00269
(8) 2-아세트아미도-2-[2-(3-헵틸옥시페닐)에틸]펜틸 아세테이트
2-아세트아미도-2-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]펜틸 아세테이트를 실시예 52(9)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00270
(9) 2-아미노-2-[2-(3-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-2-[2-(3-헵틸옥시페닐)에틸]펜틸 아세테이트를 실시예 52(10)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일 물질로 수득한다.
Figure pct00271
실시예 56: 2-아미노-2-[2-(3-옥틸옥시페닐)에틸]펜탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-2-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]펜틸 아세테이트 및 옥틸 브로마이드를 실시예 52(9) 및 (10)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색오일 물질로 수득한다.
Figure pct00272
Figure pct00273
실시예 57: 2-아미노-4-(3-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-메틸말론산 디에틸 에스테르
2-(3-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 및 2-메틸말론산 디에틸 에스테르를 실시예 52(3)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00274
(2) 4-(3-벤질옥시페닐)-2-에톡시카보닐-2-메틸부타노산
2-[2-(3-벤질옥시페닐)에틸]-2-메틸말론산 디에틸 에스테르를 실시예 52(4)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00275
(3) 에틸 4-(3-벤질옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노-2-메틸부타노에이트
4-(3-벤질옥시페닐)-2-에톡시카보닐-2-메틸부타노산을 실시예 52(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00276
(4) 2-아세트아미도-4-(3-벤질옥시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
에틸 4-(3-벤질옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노-2-메틸부타노에이트를 실시예 52(6) 및 (7)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00277
(5) 2-아세트아미도-4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
2-아세트아미도-4-(3-벤질옥시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 52(8)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00278
(6) 2-아세트아미도-4-(3-헵틸옥시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트
2-아세트아미도-4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 52(9)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00279
(7) 2-아미노-4-(3-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-4-(3-헵틸옥시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트를 실시예 52(10)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 133 내지 136 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00280
실시예 58: 2-아미노-4-(3-옥틸옥시페닐)-2-메틸부탄올 하이드로클로라이드
2-아세트아미도-4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸부틸 아세테이트 및 옥틸 브로마이드를 실시예 52(9) 및 (10)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점130 내지 132 ℃ 인 백색 결정으로 수득한다.
Figure pct00281
실시예 59: 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]헥산올 1/10 수화물
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-부틸말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1)에서, 메틸말론산 대신 부틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00282
Figure pct00283
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]헥사노산
2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-부틸말론산 디에틸 에스테르를 실시예 26(5)와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00284
(3) 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노헥사노에이트
실시예 1(3)에서, 칼륨 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]헥사노산을 사용하여 표제화합물을 황색 오일로 수득한다.
Figure pct00285
(4) 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]헥산올 1/10 수화물
에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노헥사노에이트를 실시예 26(7)과 동일한 방법으로 사용한 후 실시예 28(5)과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 융점 47 내지 49 ℃ 인 백색 분말로 수득한다.
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 60: 2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/2 하이드레이트
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-이소프로필말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 이소프로필말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00288
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-3-메틸부타노산
2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-이소프로필말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 갈색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00289
(3) 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-3-메틸-부타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)-에틸]-3-메틸부타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
(4) 2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드 1/2 하이드레이트
에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-3-메틸-부타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 1(7)에서와 동일하게 실시하여 황색 비정질의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 61: 2-아세트아미도-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜테닐아세테이트
(1) 2-알릴-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 알릴말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00292
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜테노산
2-알릴-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 갈색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00293
(3) 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-4-펜테노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜테노산을 사용하는 점을 제외하고는실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
(4) 2-아세트아미도-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜테닐아세테이트
에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-4-펜테노에이트를 사용하여 실시예 26(7), 실시예 28(5) 및 실시예 34(5)에서와 동일하게 실시하여 갈색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 62: 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜텐-1-올
2-아세트아미도-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-펜테닐 아세테이트를 사용하여 실시예 28(5)에서와 동일하게 실시함으로써 연갈색 비정질의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 63: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-페닐메틸-부탄올 1/20 하이드레이트
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-페닐메틸말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 벤질말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00297
(2) 2-에톡시카보닐-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-페닐메틸부타노산
2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-페닐메틸말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00298
(3) 에틸 4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노-2-페닐메틸부타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-페닐메틸부타노산을 사용하는 점을 제외하고는실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00299
(4) 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-페닐메틸부탄올 1/20 하이드레이트
에틸 4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노-2-페닐메틸-부타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 28(5)에서와 동일하게 실시하여 백색 결정으로서 표제화합물(융점 93-94℃)을 수득하였다.
Figure pct00300
Figure pct00301
실시예 64: 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-1,5-펜탄디올 하이드로클로라이드 1/4 하이드레이트
(1) 2-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 3-브로모프로판올로부터 제조된 3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필 브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 무색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
(2) 2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-2-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 2-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-옥틸페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00303
(3) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜타노산
2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-2-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로필]말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황녹색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
(4) 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00305
(5) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜탄올
에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음 실시예 28(5)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00306
Figure pct00307
(6) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올 하이드로클로라이드 1/4하이드레이트
메탄올 100㎖중의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)펜탄올 0.80g 용액에 1M 염산-에테르 3㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 물 200㎖를 가하고 혼합물을 에테르로 세척하였다. 1M 수산화칼륨 수용액을 사용하여 혼합물을 염기화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 여기에 1M 염산-에테르 용액 3㎖를 가한 다음 용매를 증류시켜 제거하였다. 수득된 잔류물에 에테르 10㎖를 가하고 현탁액을 여과하여 적보라색의 점성물질로서 표제화합물 0.23g을 수득하였다.
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 65: 2-아미노-2-사이클로프로필메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)-부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00310
(2) 2-사이클로프로필메틸-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00311
(3) 2-사이클로프로필메틸-2-에톡시카보닐-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노산
2-사이클로프로필메틸-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황록색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
(4) 에틸 2-사이클로프로필메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노부타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-사이클로프로필메틸-2-에톡시카보닐-4-(4-헵틸옥시페닐)부타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 갈색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00313
(5) 2-아미노-2-사이클로프로필메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
에틸 2-사이클로프로필메틸-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메톡시카보닐아미노부타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 1(7)에서와 동일하게 실시하여 갈색 점성 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 66: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-부탄올 1/10 하이드레이트
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)에틸]-2-메틸말론산 디메틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 메틸말론산 디메틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 2-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 무색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00315
(2) 4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-메톡시카보닐부타노산
2-[2-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)에틸]-2-메틸말론산 디메틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황녹색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
(3) 메틸 4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-메톡시카보닐아미노부타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-메톡시카보닐부타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 무색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
(4) 2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸부탄올 1/10 하이드레이트
메틸 4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-메톡시카보닐아미노부타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 28(5)에서와 동일하게 실시하여 백색 비정질의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 67 : 2-아미노-2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)-펜트-4-인-1-올
(1) 에틸 2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)-2-메톡시카보닐아미노펜트-4-이노에이트
실시예 1 (1)에서, 메틸말론산 디에틸 에스테르 대신 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸 에스테르, 및 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 3-브로모-1-프로핀을 사용하여 수득한 2-프로파길-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸 에스테르를 사용하였으며, 실시예 26(5) 및 실시예 1(3) (쿠르티우스 재배열 반응)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00321
(2) 2-아미노-2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)-펜트-4-인-1-올
에틸 2-(2-(4-헵틸옥시페닐)에틸)-2-메톡시카보닐아미노펜트-4-이노에이트를 사용하였으며, 실시예 26(7) 및 실시예 28(5) 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 68: 2-[(S)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노]-4-(4-옥틸페닐)부탄올의 2가지 디아스테레오머
2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올(30mg), N,N-디메틸-p-아미노피리딘(52.6 mg), 무수 트리에틸아민(34.2㎕) 및 무수 메틸렌 클로라이드(1 ml)를 혼합시키고 그 혼합물을 실온, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 거기에 (S)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드(50.4㎕)를 가하고 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 수득된 잔류물을 박막 크로마토그래피(용리제; 클로로포름: 메탄올 = 9 : 1)로 정제시켜 두가지 디아스테레오머 혼합물을 수득하였다. 더불어, 혼합물을 HPLC(용리제 ; 메탄올:물 = 88:12, 유속 ; 8.0ml/분)으로 정제시켜 67.8분의 체류 시간에서 오일상의 표제 화합물(31.6mg) 을 얻고 71.6분의 체류 시간에서 오일상의 표제 화합물(31.9mg) 을 얻었다.
실시예 69: 2-[(R)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노]-4-(4-옥틸페닐)부탄올의 2가지 디아스테레오머
2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올(10mg), N,N-디메틸-p-아미노피리딘(17.5 mg), 무수 트리에틸아민(11.4㎕) 및 무수 메틸렌 클로라이드(1 ml)를 혼합시키고 그 혼합물을 실온, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 거기에 (R)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드(16.8㎕)를 가하고 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 수득된 잔류물을 박막 크로마토그래피(용리제; 클로로포름: 메탄올 = 9 : 1)로 정제시켜 두가지 디아스테레오머 혼합물을 수득하였다. 더불어, 혼합물을 HPLC(용리제 ; 메탄올:물 = 88:12, 유속 ; 8.0ml/분)으로 정제시켜 67.8분의 체류 시간에서 오일상의 표제 화합물(9.8mg)을 얻고 71.6분이 체류 시간에서 오일상의 표제 화합물(9.6mg)을 얻었다.
실시예 70: (S)-2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올
실시예 69에서 67.8분의 체류 시간에서 수득한 오일상 물질(20 mg)을 질소 분위기하에서 무수 메탄올(4 ml)중의 3.5M의 나트륨 메톡사이드 용액에 실온에서 용해시키고 혼합물을 가열시키면서 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수(10 ml)로 희석시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득된 잔류물을 박막 크로마토그래피(용리제; 클로로포름:메탄올 = 7:1)로 정제시켜 융점이 54-57℃인 표제 화합물(5.5 mg)을 왁스와 유사한 백색 고체로서 수득하였다. [α]D 30= +0.52(C= 1.88, 클로로포름)
실시예 71: (R)-2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올
실시예 69에서 71.6분의 체류 시간에서 수득한 오일상 물질(20 mg)을 질소 분위기하에서 무수 메탄올(4 ml)중의 3.5M의 나트륨 메톡사이드 용액에 실온에서 용해시키고 혼합물을 가열시키면서 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수(10 ml)로 희석시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득된 잔류물을 박막 크로마토그래피(용리제; 클로로포름:메탄올 = 7:1)로 정제시켜 융점이 54-57℃인 표제 화합물(5.6 mg)을 왁스와 유사한 백색 고체로서 수득하였다. [α]D 30= -0.81(C= 1.73, 클로로포름)
실시예 72: 3-아세트아미도-3-아세틸옥시메틸-5-(4-헵틸옥시페닐)펜틸 아세테이트
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸말론산 디에틸 에스테르
실시예 1(1)에서, 메틸말론산 디에틸 에스테르 대신 실시예 65(1)에서 수득한 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]말론산 디에틸 에스테르, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신 2-요오도에탄올로부터 제조된 2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸 요오다이드를 사용하여 연황록색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00323
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-
Figure pct00324
-부티로락톤
테트라하이드로푸란(450ml)중의 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸말론산 디에틸 에스테르(45.3g) 용액에 테트라하이드로푸란(82.2ml)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 빙냉시키면서 적가시키고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증류, 제거시키고 물(500 ml)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류, 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제 ; 에틸 아세테이트:헥산 = 15 : 85)로 정제시켜 표제 화합물(27.8g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00325
(3) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-
Figure pct00326
부티로락톤-2-카복실산
아세톤(300ml)중의 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-
Figure pct00327
-부티로락톤(27.7 g) 용액에 0.25M 수산화 나트륨 수용액(295ml)을 빙냉시키면서 가하고 혼합물을 5분동안 교반하였다. 용매를 증류, 제거시키고 물(300 ml)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류, 제거하여 표제 화합물(27.5g)을백색 비정질로서 수득하였다.
Figure pct00328
(4) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-
Figure pct00329
-부티로락톤
실시예 1(3)에서, 포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-
Figure pct00330
-부티로락톤-2-카복실산을 사용하여 표제화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00331
Figure pct00332
(5) 3-아세틸옥시메틸-5-(4-헵틸옥시페닐)-3-메톡시카보닐아미노-펜틸 아세테이트
실시예 8(1)과 유사한 방법으로 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-
Figure pct00333
-부티로락톤을 사용하여 융점이 75-76℃인 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00334
(6) 3-아세트아미도-3-아세틸옥시메틸-5-(4-헵틸옥시페닐)펜틸 아세테이트
3-아세틸옥시메틸-5-(4-헵틸옥시페닐)-3-메톡시카보닐아미노-펜틸 아세테이트를 실시예 8(2) 와 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 73: 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올
실시예 72에서 수득한 3-아세트아미도-3-아세틸옥시메틸-5-(4-헵틸옥시페닐)펜틸 아세테이트(10.0g)을 테트라하이드로푸란(50 ml) 및 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 2M 수산화 리튬 수용액(80 ml)를 가한 후, 교반하면서 혼합물을 가열하여 2시간동안 환류시켰다. 용매를 증류, 제거시키고 물(200 ml)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류, 제거시켰다. 수득한 분말을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 64-65℃인 표제 화합물(6.71g)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 74: 2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 하이드로클로라이드
(1) 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-2-옥사졸린
디메틸포름아미드(60ml)중의 실시예 73에서 수득한 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올(0.50g) 에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.88g) 및 트리에틸 오르소아세테이트(1.10g)을 가하고 혼합물을 115℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 거기에 물(300ml)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1M 염산, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류, 제거시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)로 정제시켜 표제 화합물(1.66g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00337
(2) 4-(2-플루오로에틸)-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메틸-2-옥사졸린
테트라하이드로푸란(20ml)중의 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-2-옥사졸린(500mg) 에 파라토실 플루오라이드(502mg), 분자체 4A(5g) 및 테트라하이드로푸란(4.3ml)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 가하고 혼합물을 교반하면서 가열하여 23시간동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(100ml)를 여액에 가하였다. 유기층을 0.5M 염산, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류, 제거시키고 수득한 잔류물을 정제용 박막 크로마토그래피(용리제 ; 에틸 아세테이트:헥산 = 35 : 65)로 정제시켜 표제 화합물(250mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00338
(3) 2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 하이드로클로라이드
에탄올(9ml)중의 4-(2-플루오로에틸)-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메틸-2-옥사졸린(220mg)에 진한 염산(3 ml)를 가하고 혼합물을 교반하면서 한시간동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증류, 제거시키고 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 126-127℃인 백색결정의 표제 화합물(140mg)을수득하였다.
Figure pct00339
실시예 75: 2-아미노-4-클로로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 하이드로클로라이드
(1) 4-(2-클로로에틸)-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메틸-2-옥사졸린
메틸렌 클로라이드(15ml)중의 실시예 74(1)에서 수득한 4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-(2-하이드록시에틸)-2-메일-2-옥사졸린(300ml) 용액에 트리페닐포스핀(270mg) 및 N-클로로숙신이미드(138mg)을 가하고 혼합물을 교반하면서 가열하여 20분동안 환류시켰다. 5% 탄산 수소 나트륨 수용액(50ml)을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류, 제거시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제 ; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제시켜 표제 화합물(190mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00340
(2) 2-아미노-4-클로로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 하이드로클로라이드
4-(2-클로로-에틸)-4-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메틸-2-옥사졸린을 실시예 74(3) 과 동일한 방법으로 사용하여 표제 화합물을 연황색 비정질로서 수득하였다.
Figure pct00341
Figure pct00342
실시예 76: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-(2-메틸프로필)부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-(2-메틸프로필)말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 이소부틸말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 실시예 27(2)에서 수득한 2-(4-헵틸옥시페닐)에틸 요오다이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
Figure pct00344
(2) 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-4-메틸펜타노산
2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-(2-메틸프로필)말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00345
(3) 에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-4-메틸펜타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)-에틸]-4-메틸펜타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00346
(4) 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-(2-메틸프로필)부탄올 하이드로클로라이드
에틸 2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]-2-메톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노에이트를 사용하여 실시예 26(7)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 1(7)에서와 동일하게 실시하여 황색 비정질의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 77: 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜틸아세테이트
(1) 2-(2-페닐에틸)-2-프로필말론산 디에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 대신에 프로필말론산 디에틸에스테르를 사용하고, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸 요오다이드 대신에 페네틸브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(1)에서와 동일하게 실시하여 무색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00348
(2) 2-에톡시카보닐-2-(2-페닐에틸)펜타노산
2-(2-페닐에틸)-2-프로필말론산 디에틸에스테르를 사용하여 실시예 26(5)에서와 동일하게 실시함으로써 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00349
(3) 에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-(2-페닐에틸)펜타노에이트
포타슘 2-에톡시카보닐-2-메틸-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트 대신에 2-에톡시카보닐-2-(2-페닐에틸)펜타노산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1(3)에서와 동일하게 실시하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00350
(4) 2-아세트아미도-2-(2-페닐에틸)펜틸아세테이트
에틸 2-메톡시카보닐아미노-2-(2-페닐에틸)펜타노에이트를 사용하여 실시예 26(7) 및 실시예 28(5)에서와 동일하게 실시한 다음, 실시예 34(5)에서와 동일하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물(융점 74-76℃)을 수득하였다.
Figure pct00351
Figure pct00352
(5) 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜틸아세테이트
2-아세트아미도-2-메틸-4-페닐부틸아세테이트 대신에 2-아세트아미도-2-(2-페닐에틸)펜틸아세테이트를 사용하여 실시예 34(6)과 동일하게 실시함으로써 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 78: 2-아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜탄올
실시예 77에서 수득한 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜틸아세테이트 374.5mg 및 수산화리튬 모노하이드레이트 376mg를 메탄올 4.5mg, 테트라하이드로푸란 3㎖ 및 물 4.5mg에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 3시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 물 50㎖로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증류하여 제거한 다음, 수득된 조악한 상태의 결정을 헥산 및 에틸아세테이트로부터 재결정하여 백색 결정상의표제화합물(융점 62-63℃) 45mg을 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 79: 2-아세트아미도-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜틸아세테이트
실시예 77에서 수득한 2-아세트아미도-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜틸아세테이트 2.0g을 에탄올 60㎖에 용해시킨 용액에 소듐보로하이드라이드 91mg을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합액을 빙-냉각시키면서 물 50㎖를 가하고, 2M 염산을 사용하여 혼합물을 중화시킨 다음 용매를 증류하여 제거하였다. 수득된 잔류물에 물 100㎖를 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 황색 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 80: 2-아미노-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜탄올 1/2 하이드레이트
실시예 79에서 수득한 2-아세트아미도-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜틸아세테이트 360mg을 테트라하이드로푸란 35㎖ 및 메탄올 40㎖에 용해시키고, 여기에 2M 수산화리튬 수용액 35㎖를 가한 다음, 혼합물을 교반하면서 1시간동안 가열환류시켰다. 용매를 증류시켜 제거하고 물 150㎖를 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류하여 제거함으로써 황색 오일상의 표제화합물 272mg을 수득하였다.
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 81: 2-아세트산아미도-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜틸아세테이트
2-아세트아미도-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜틸아세테이트 696.2mg을 실시예 2(7)에서와 동일한 방법으로 환원시켜 무색의 오일성 물질로서 표제화합물 365.5mg을 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 82: 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄올
2-아세트아미도-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜틸아세테이트 341.1mg을 실시예 2(8)에서와 동일한 방법으로 가수분해시켜 표제화합물 240mg을 수득하였다.
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 83: 2-아미노-5-(4-헥실옥시페닐)펜탄올 하이드로클로라이드
실시예 18에서 수득한 2-아세트아미도-5-(4-헥실옥시페닐)펜탄올 0.32g을 메탄올-물의 혼합용매(1:1, 20㎖)에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 모노하이드레이트 0.13g을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 10시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 빙수를 붓고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거함으로써 수득된 황색 오일성 물질을 30% 염산-메탄올에 용해시켰다. 용액을 감압하에 농축시켜 연황색 분말을 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트-메탄올의 혼합용매로부터 재결정하여 백색 결정상의 표제화합물(융점 158-159℃) 0.25g을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 84: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
(1) 2-아세트아미도-4-(4-벤질옥시페닐)부탄올
실시예 6(1)에서, 2-(4-옥틸페닐)에탄올 대신에 2-(4-벤질옥시페닐)에탄올을 사용하는 점을 제외하고는 방법 (1) 내지 (6)에서와 동일하게 실시하여 표제화합물 9.48g을 수득하였다.
Figure pct00362
(2) 2-아세트아미도-4-(4-벤질옥시페닐)부틸아세테이트
2-아세트아미도-4-(4-벤질옥시페닐)부탄올 9.48g을 피리딘 100㎖에 용해시킨 용액에 아세트산무수물 22.2㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 그후, 용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 희석된 염산, 희석된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제화합물 8.32g을 수득하였다.
Figure pct00363
(3) 2-아세트아미도-4-(4-하이드록시페닐)부틸아세테이트
에탄올 150㎖에 용해시킨 2-아세트아미도-4-(4-벤질옥시페닐)부틸아세테이트 8.32g 용액에 10% 팔라듐-탄소 1g을 가하고, 혼합물을 수소대기하에 실온에서 8.5시간동안 교반하였다. 그후, 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물에 에탄올 200㎖ 및 10% 팔라듐-탄소 1g을 가하고 혼합물을 다시 수소대기하에 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 반응액으로부터 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제; 에틸아세테이트-헥산=1:4)로 정제하여 표제화합물 5.80g을 수득하였다.
Figure pct00364
(4) 2-아세트아미도-4-(4-헵틸옥시페닐)부틸아세테이트
디메틸포름아미드 1㎖ 및 테트라하이드로푸란 1㎖에 수소화나트륨 0.076g을 현탁시키고, 여기에 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시킨 2-아세트아미도-4-(4-하이드록시페닐)부틸아세테이트 0.51g을 질소대기하에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 50분간 교반하였다. 그후, 반응액에 헵틸브로마이드 0.35g 및 촉매량의 포타슘 요오다이드를 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 4시간 40분동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 희석된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제; 에틸아세테이트-헥산=4:1)로 정제하여 표제화합물 0.30g을 수득하였다.
Figure pct00365
(5) 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 하이드로클로라이드
메탄올 20㎖에 용해시킨 2-아세트아미도-4-(4-헵틸옥시페닐)부틸아세테이트 0.30g 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트(0.35g) 수용액 5㎖를 가하고 혼합물을 10.5시간동안 가열환류시켰다. 그후, 반응혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류하였다. 에테르중의 염산용액을 수득된 잔류물에 가하고 용액을 메탄올-에틸아세테이트로부터 결정화하여 표제화합물(융점 205-210℃) 0.18g을 수득하였다(분해).
Figure pct00366
Figure pct00367
실시예 85: 2-아미노-2-[2-4-(1-아세트아미도옥틸)페닐]에틸]펜탄올
(1) 2-아세트아미도-2-[2-4-(1-아세트아미도옥틸)페닐]에틸]펜틸아세테이트
실시예 79에서 수득한 2-아세트아미도-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜틸아세테이트 1.15g, 프탈리미드 400mg 및 트리페닐포스핀 720mg을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 480mg을 테트라하이드로푸란 2㎖에 용해시킨 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 19시간동안 교반하였다. 용매를 증류하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 백색 비정질 물질을 수득하였다. 이것을 에탄올 20㎖에 용해시키고 여기에 하이드라진 330mg을 가한 다음, 혼합물을 교반하면서 1.5시간동안 가열환류시켰다. 여기에 진한 염산 3㎖를 가하고 혼합물을 여과한 다음, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수득된 여액을 염기화하였다. 여기에 물 200㎖를 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증류하였다. 통상의 방법에 따라 아세트산무수물 및 피리딘을 사용하여 수득된 잔류물을 아세틸화하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 175mg을 수득하였다.
Figure pct00368
(2) 2-아미노-2-[2-4-(1-아세트아미도옥틸)페닐]에틸]펜탄올
2-아세트아미도-2-[2-4-(1-아세트아미도옥틸)페닐]에틸]펜틸아세테이트 160mg을 메탄올 5㎖ 및 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고 여기에 2M 수산화리튬 수용액 5㎖를 가한 다음, 혼합물을 교반하면서 1시간동안 가열환류시켰다. 용매를 증류하고 여기에 물 100㎖를 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증류시켜 황색 오일상의 표제화합물 121mg을 수득하였다.
Figure pct00369
Figure pct00370
실시예 86: 2-아미노-2-[2-[4-(1-아미노옥틸)페닐]에틸]펜탄올
실시예 85에서 수득한 2-아미노-2-[2-4-(1-아세트아미도옥틸)페닐]에틸]펜탄올을 알칼리 가수분해하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 87: 2-아미노-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올
실시예 34에서 수득한 2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트에 대해 실시예 78에서와 동일하게 신시하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 88: 2-아미노-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]-2-메틸부탄올
실시예 34에서 수득한 2-아세트아미도-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트를 실시예 79에서와 동일한 방법으로 처리한 다음, 실시예 80에서와 동일하게 처리하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 89: 2-아미노-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올
실시예 77에서 프로필말론산 디에틸에스테르 대신에 에틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하여 수득한 2-아세트아미도-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트를 실시예 78에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 90: 2-아미노-2-에틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올
실시예 77에서 프로필말론산 디에틸에스테르 대신에 에틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하여 수득한 2-아세트아미도-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트를 실시예 2(7)에서와 동일한 방법으로 환원시킨 다음, 실시예 78에서와 동일한 방법으로 가수분해시켜 표제화합물을 수득하였다.
실시예 91: 2-아미노-2-에틸-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]부탄올
실시예 77에서 프로필말론산 디에틸에스테르 대신에 에틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하여 수득한 2-아세트아미도-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트를 실시예 79에서와 동일한 방법으로 처리한 다음, 실시예 80에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 92: 2-아미노-4-[4-(1-아미노옥틸)페닐]-2-에틸부탄올
실시예 77에서 프로필말론산 디에틸에스테르 대신에 에틸말론산 디에틸 에스테르를 사용하여 수득한 2-아세트아미도-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부틸아세테이트를 실시예 79, 실시예 85에서와 동일한 방법으로 처리한 다음, 실시예 86에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 수득하였다.
상기 언급한 실시예와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 93: 2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄올
실시예 94: 2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)부탄올
실시예 96: 2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)에틸]펜탄올
실시예 96: 3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올
본 발명에 따른 화합물의 작용 및 효과에 대해서는 하기 실험예에 의거하여 구체적으로 설명한다.
면역억제활성을 측정하기 위하여, 마우스, 랫트 또는 사람의 림프구를 사용하여 다양한 면역반응을 수행하였다. 예를들어, 마우스, 랫트 또는 사람의 동종 혼합된 림프구 반응(allogenic MLR)에 의하여 고감도의 측정이 이루어질 수 있다.
동종 MLR은 비장세포, 림프절 세포 및 말초 혈액 림프구와 같이 동종이지만 서로다른 주조직적합성 항원을 갖는 두종류의 세포로부터 유래된 림프구의 혼합 배양물에 의해 유도된 림프구의 배자발생(blastogenesis)이다. 동종 MLR은 림프구 공여자의 주조직적합성 항원에 의해 유도되며, 항원에 있어서의 차이를 반영하는 현상이다. 또한, 림프구의 배자발생 현상은 일란성 쌍생아로부터 얻은 림프구의 혼합배양물에 의해서는 나타나지 않는다. 따라서, 동종 MLR은 조직이식의 경우에 공여자-수여자 선별을 위하여 폭넓게 이용된다.
동종 MLR이 요청되는 경우에, 그들중의 하나의 림프구가 X-ray 조사 또는 증식을 억제하기위한 미토마이신 C의 처치에 대하여 자극세포로 사용되도록 하면서, 다른 하나의 림프구(반응세포)의 배자발생이 측정되는 종류의 MLR이 수행될 수 있다.
또한, 동종 MLR이 수행되는 중에, 주조직적합성 항원 제한성을 갖는 세포독성 T 세포의 유도를 억제하는 활성으로서 면역억제활성이 측정될 수 있다.
또한, 동종 MLR 이외에, 면역억제활성은 콘카나발린 A, 파이토헤마글루티닌 및 아메리카자리공 미토겐와 같은 다양한 미토겐의 자극에 의해 유도된 림프구의 배자발생을 억제하는 활성으로서, 또는 T 세포 또는 B 세포와 같은 림프구의 증식을 강화하거나 분화를 촉진시키는 사이토카인 (예를들어, 인터루킨 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)에 의해 유도된 림프구의 증식, 또는 그러한 기능의 표현을 억제하는 활성으로서 측정될 수 있다. 또한, T 세포 또는 대식세포 유래의 이들 사이토카인류의 생산이 억제되는 것에 의거하여 면역억제활성을 측정할 수도 있다.
한편, 면역억제활성은, 화합물을 마우스에 복강내, 경구, 정맥내, 피내, 피하 또는 근육내 투여함으로써, 예를들어 동종세포로 미리 면역화된 마우스의 비장세포에서 유도된 동종 세포-특이적 세포독성 T 세포의 유도를 억제하는 활성으로서; 또는 동종세포 등으로 면역화된 마우스의 혈청중에 생성된 동종 세포-특이적 항체의 생산을 억제하는 활성으로서 측정될 수 있다. 그 활성은 또한 화합물을 랫트, 개 등에 투여함으로써, 동종 피부, 심장, 간, 신장 등을 조직이식하는데 대한 거부반응, 이식편 대 숙주 반응(graft-versus-host reaction; GvHR) 및 숙주 대 이식편 반응(HvGR)을 억제하는 활성으로서 측정될 수 있다. 또한, 그 활성은 마우스, 랫트 등에 화합물을 투여함으로써 지연형과민증반응, 아쥬반트관절염, 실험적알러지성뇌척수염, 실험적자가면역포도막염 등을 억제하는 활성으로서 측정될 수 있다.
또한, 면역억제활성은, 예를들어 항-DNA 항체의 생산, 류마티스양 인자의 생산, 신염, 림프구 또는 요단백의 비정상적증식을 억제하는 활성으로서; 또는 자연발생적 자가면역질환을 앓고 있는 동물모델로서 MRL/1pr 마우스, NZB/WF1마우스, BXSB 마우스, NOD 마우스 등에 화합물을 투여함에 따른 육안생물적 효과로서 측정될 수 있다.
실험예 1 (마우스에서 동종 혼합된 림프구 반응의 억제)
반응세포로서 BALB/c 마우스의 비장세포의 혼합된 배양물 및 자극세포로서 미토마이신 C로 처리된 C57BL/6 마우스의 비장세포를 동비율로 사용함으로써 마우스 동종 혼합된 림프구 반응(이하, 마우스 동종 MLR이라 한다)을 수행하였다.
반응세포를 다음과 같이 준비하였다. 5 내지 6주령 BALB/c 마우스로부터 비장을 적출한 다음, 5% 가열-불활성화된 소태자혈청(이하, FCS라 한다)이 보강된RPMI1640 배지(가나마이신 설페이트 60㎍/㎖, 페니실린 G 포타슘 100 Units/㎖, N-2-하이드록시에틸피페라딘-N'-2-에탄설포네이트 10mH, 0.1% 탄산수소나트륨 및 L-글루타민 2mM 함유)를 사용하여 단일 비장세포 현탁액을 제조하였다. 용혈처리후, 10-4M 2-머캅토에탄올 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 현탁액의 세포농도를 107세포/㎖로 조정하고 이를 반응세포 현탁액으로 사용하였다.
자극세포는 다음과 같이 준비하였다. 5 내지 6주령 C57BL/6 마우스로부터 비장을 적출한 다음, RPMI1640 배지를 사용하여 단일 비장세포 현탁액을 제조하였다. 용혈처리후, 현탁액을 37℃에서 60분간 40㎍/㎖의 미토마이신 C로 처리하였다. 3회 세척한 후, 10-4M 2-머캅토에탄올 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 현탁액의 세포농도를 107세포/㎖로 조정하고 이를 자극세포 현탁액으로 사용하였다.
상기 방법에 따라 제조된 반응세포 현탁액 50㎕, 상기 방법에 따라 제조된 자극세포 현탁액 50㎕ 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 제조된 샘플시료 100㎕를 평평한 바닥의 96-웰 마이크로 테스트 플레이트에 놓고 5% CO2-95% 공기하에 37℃에서 4일간 배양하였다.
마우스 동종 MLR에서 림프구의 배자발생 반응은3H-티미딘 획득을 지표로 사용하는 방법에 의해 측정하였다. 즉, 배양후 웰당 18.5KBq의3H-티미딘을 가하고 세포를 4시간동안 배양하였다. 세포수확기를 사용하여 세포를 수집하고 세포내로 혼입된 방사능을 액체섬광계수기로 측정하였으며, 이를 마우스 동종 MLR에서 림프구 배자발생에 대한 지표로 사용하였다. 마우스 동종 MLR의 억제정도는 하기 식에 의거하여 계산하고 이에 따라 평가하였다.
본 발명에 따른 화합물중에서, 바람직한 것은 마우스 동종 혼합된 림프구 반응에서 약 1 내지 50nM 의 IC50(50% 억제되는 농도)을 나타내었다.
Figure pct00371
실험예 2 (인터루킨 2(IL-2)에 의해 유도된 IL-2-의존성 마우스 T 세포주 CTLL-2의 증식억제)
IL-2-의존성 마우스 T세포주 CTLL-2을 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지중에 2×105세포/㎖의 농도로 제조하였다. 세포현탁액 50㎕, 40U/㎖ 농도의 재조합 인간 IL-2 (rh-IL-2) 50㎕ 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 제조한 샘플시료 100㎕를 평평한 바닥의 96-웰 마이크로 테스트 플레이트에 놓고 5% CO2-95% 공기하에 37℃에서 68시간동안 배양하였다. 배양후, 각 웰의 상층액 100㎕씩을 제거하고 각 웰당 5mg/㎖ 농도의 MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 용액 20㎕씩을 가한 다음, 세포들을 37℃에서 4시간동안 배양하였다. 그후, 10% 소듐도데실설페이트를 함유하는 0.01N 염산용액 100㎕를 가하고세포들을 37℃에서 하룻밤 배양하였다. 생성된 자줏빛 포르마잔 결정을 용해시킨 후, 마이크로플레이트 측광기를 사용하여 570nm에서의 흡광도를 측정하고 이를 IL-2-의존성 CTLL-2 세포의 증식에 대한 지표로 사용하였다. IL-2--의존성 증식의 억제율(%)은 하기 식에 의거하여 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물중에서, 바람직한 것은 마우스 T세포주 CTLL-2의 IL-2-의존성 증식에서 약 1 내지 50nM의 IC50(50% 억제되는 농도)을 나타내었다.
Figure pct00372
실험예 3 (마우스에서 지연형 과민증 반응에 대한 억제효과)
5주령 BALB/c 마우스에 메틸화된 사람 혈청알부민(MeHSA) 0.25% 용액 0.1㎖를 피하주사하여 감작시켰다. 감작한지 4일 후에 마우스의 오른발 체적을 측정한 다음, 지연형 과민증 반응(DTH 반응)을 유도하기 위하여 오른쪽 발바닥에 0.25% MeHSA용액 25㎕를 주사하였다. 주사한지 24시간 후에, 즉 감작한지 5일 후에 다시 오른발 체적을 측정하였다. 4 일 및 5 일 사이의 발 체적의 차이, 즉 오른쪽 발바닥 체적의 팽창정도를 DTH 반응의 표지로 삼아 시료화합물을 조사하였다. 이때, 체중, 흉선의 젖은상태의 무게(wet weight), 비장 및 말초 백혈구세포의 수도 측정하였다. 감작한 날로부터 5일 후에 시료화합물을 투여하였다. 본 발명에 따른 화합물중 적당한 것을 0.1 내지 10mg/kg의 양으로 투여하면 DTH 반응에 대하여 통계적으로 유의한 억제효과를 나타내었다.
실험예 4 (랫트에서 숙주 대 이식편 반응에 대한 억제효과)
4 내지 5 주령 수컷 WKAH 랫트로부터 비장을 적출한 다음, RPMI1640 배지(가나마이신 설페이트 60mg/㎖, 페니실린 G 포타슘 100 Units/㎖, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설페이트 10mM, 0.1% 소듐바이카보네이트 및 L-글루타민 2mM 함유)를 사용하여 단일 비장세포 현탁액을 제조하였다. 적혈구의 용혈처리 후, 세포들을 3회 세척하고 생리적 식염수를 사용하여 5×107세포/㎖ 농도로 조절하였다. 비장세포 현탁액 100㎕를 오른쪽 발바닥 후부에 주사함으로써 숙주 대 이식편 반응(HvG 반응)을 유도시켰다. 세포를 주사한지 4일 후에, 오른쪽 및 왼쪽 슬와부 림프절을 적출하고 각각의 무게를 측정하였다. 오른쪽 및 왼쪽사이의 림프절 무게의 차이를 HvG 반응의 지표로 삼아 시료화합물을 조사하였다, 또한, 세포를 주사한지 4일 후에, 랫트의 꼬리정맥으로부터 혈액을 채취하고, 동물용 자동 혈구계(MEK-5158, Nihonkouden Co, Ltd.)를 사용하여 말초 백혈구 수를 측정하였다. 세포를 주사한 후 4일간 매일 시료화합물을 정맥내 또는 경구투여하였다.
표 1은 상기 방법을 수행한 결과를 나타낸다. 표에 기재된 수치는 최소 유효투여랑(mg/kg)을 나타낸다.
표 1.
Figure pct00373
면역억제제를 사용하는 조직이식의 유지요법 또는 자가면역 질환의 치료법에서, 면역억제제가 말초 백혈구 수의 감소를 나타내는 경우에는 감염성 질환의 문제가 발생할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 일반적으로, 면역억제활성을 나타내는 투여량이 백혈구 수의 감소를 나타내는 투여량에 비해 작은 면역억제제가 바람직하며, 이러한 면역억제제가 매우 안전한 것으로 제안된다. 상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물, 특히 실시예 1, 3, 27, 31, 60, 66 번 화합물은 말초 백혈구 수를 별로 감소시키지 않으므로 탁월한 면역억제제로 사용될 수 있다.
실험예 5 (랫트에서 이식편 대 숙주 반응에 대한 억제효과)
이식편 대 숙주 반응(GvH 반응)에는 전신적 및 국소적 GvH 반응의 두가지 타입이 있다. 전신적 GvH 반응은 5주령 암컷 (LEWxBN)F1 랫트에 사이클로 포스파마이드를 150mg/kg의 양으로 정맥내 투여하고, 그들에게 5주령 수컷 LEW 랫트로부터의 비장세포 5×107개를 그 다음날 정맥내 주사함으로써 유도되었다. 전신적 GvH 반응을 유도한 후 생존기간을 측정함으로써 시료화합물들을 조사하였다. 국소적 GvH 반응은 5주령 수컷 LEW 랫트로부터의 비장세포 2×107개를 5주령 암컷 (LEWxBN)F1 랫트의 오른쪽 발바닥 후부에 피하주사함으로써 유도하였으며, 7일 후 슬와부 림프절을 적출하고 그 무게를 측정하였다. 전신 및 국소 GvH 반응에서는 세포를 주사한 날로부터 각각 30일 및 7일동안 시료화합물을 매일 경구투여하였다.
실험예 6 (마우스에서 양 적혈구에 대한 항체 생산에 대한 억제효과)
7 내지 8주령 암컷 BALB/c 마우스에 양의 적혈구 1×108개를 정맥내 주사함으로써 면역화시켰다. 4일후 비장을 적출한 다음, 양의 적혈구 및 기니아피그의 보체를 사용하는 직접적인 용혈성 플라크 형성 분석법에 의해 항-양 적혈구 항체를 생산하는 세포의 수를 계수하였다. 이때, 체중, 흉선 및 비장의 젖은상태의 무게(wet weight), 및 비장세포의 수도 측정하였다. 면역화한 날로부터 4일간 매일 시료화합물을 경구투여하였다.
실험예 8 (랫트에서 콜라겐에 의해 유도된 관절염에 대한 억제효과)
소의 타입II 콜라겐을 2mg/㎖ 농도로 함유하는 0.1N 아세트산 용액과 동 부피의 프로인트 불완전 보조액을 혼합함으로써 제조된 용액을 5개 분획으로 나누고 1㎖의 에멀젼과 함께 7 내지 8주령 수컷 스프라그-도울리 랫트에 피하주사하였다. 7일후에, 동일한 방법으로 제조된 콜라겐에멀젼을 꼬리근내로 피하주사하여 재-면역화를 수행하였다. 발 체적 측정기(TK-102; Neuroscience Co. Ltd.)를 사용하여 랫트의 오른쪽 발바닥 후부의 팽창정도를 주기적으로 측정하였다. 또한, 콜라겐으로 일차 면역화한지 10일 및 21일 후에 혈액을 채취하고 혈청중의 항-타입II 콜라겐 항체 역가를 ELISA법으로 측정하였다. 일차 면역화한 날로부터 21일동안 매일 시료화합물을 정맥내 또는 경구투여하였다.
실험예 9 (랫트에서 실험적알러지성뇌척수염에 대한 억제효과)
기니아피그의 척수로부터 정제된 미엘린 베이직 단백질(MBP) 100mg 및 사멸된 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37 RA 100mg을 함유하는 프로인트 완전 보조액의 에멀젼 0.1㎖를 8주령 암컷 LEW 랫트의 오른쪽 발바닥 후부에 피하주사하여 면역화시켰다. 그 후, 면역화에 따른 신체증상을 하기와 같이 6 단계로 나누어 판단하였다.
점수 0 : 무증상
점수 1 : 꼬리에 약한 증상
점수 2 : 다리 후부에 약한 증상
점수 3 : 한쪽 다리 후부에 마비증상
점수 4 : 양쪽 다리 후부에 마비증상
점수 5 : 요실금 또는 사망
또한, MBP로 면역화한지 20일 후에 랫트로부터 척수를 적출하여 조직편을 만들고 헤마톡실린-에오신법(Hematoxylin-Eosin method)에 의해 염색한 후 조직을 검사하였다. 면역화한 날로부터 20일간 매일 시료화합물을 경구투여하였다.
실험예 10 (실험적자가면역포도막염에 대한 억제효과)
소의 망막으로부터 정제된 가용성 항원(s-항원) 30mg 및 사멸된 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37 RA 100mg을 함유하는 프로인트 완전 보조액의 에멀젼 0.1㎖를 8주령 암컷 LEW 랫트의 오른쪽 발바닥 후부에 피하주사하여 면역화시켰다. 면역화시킨 후 포도막염의 발현 및 심각성을 주기적으로 검사하였다. 포도막염의 심각성은 하기 기준에 따라 판단하였다.
점수 0 : 무염증
점수 1 : 경증
점수 2 : 중간
점수 3 : 중증
또한, s-항원으로 면역화한지 15일 후에 랫트로부터 눈을 적출하여 조직편을 만들고 헤마톡실린-에오신법에 의해 염색한 후 조직을 검사하였다.
점수 0 : 염종-결합된 세포의 침윤없음
점수 1 : 극미량의 침윤
점수 2 : 약간의 침윤
점수 3 : 중간의 침윤 및 망막세포의 부분파괴
점수 4 : 현저한 침윤 및 망막세포의 완전파괴
면역화한 날로부터 15일간 매일 시료화합물을 경구투여하였다.
실험예 11 (전신적 피부홍반성루푸스 모델로서 MRL/lpr 마우스의 생존에 대한 효과)
수컷 MRL/lpr 마우스에 시료화합물을 경구투여하였다. 투여는 8 내지 40주동안 주당 3회의 빈도로, 즉 월요일, 수요일 및 금요일에 수행되었다. 사망율을 기록하는 한편, 주기적으로 동물로부터 채취된 혈액 및 뇨에 대해 혈청중의 항-핵 항체 및 류마티스양 인자의 역가, 그리고 뇨단백을 검사하였다.
실험예 12 (랫트에서 동종 피부이식편에 대한 피부이식편의 수용-연장효과(take-prolonging effect))
4주령 수컷 WKAH 랫트 또는 LEW 랫트의 충분한 두께의 이식편(1.5x1.5cm)을 봉함에 의해 4주령 수컷 F344 랫트의 등에 이식하였다. 이식부위를 멸균가아제로 덮고 붕대를 감았다. 이식한지 5일후에 붕대를 제거하고 거부반응이 일어날 때까지 매일 피부이식편을 관찰하였다. 피부이식편의 상피가 90% 이상 괴사되고 갈색으로 변했을 때 피부이식편이 거부되는 것으로 정하였다. 이식에서부터 거부에 이르기까지의 날짜수를 이식수용일로 정하였다. 이식일로부터 9일째까지 시료화합물을 1일 1회, 10차례에 걸쳐 복강내, 정맥내 또는 경구투여하였다.
시료화합물이 투여되지 않는 경우에, F344 릿트에 WKAH 랫트의 피부를 이식하는데에는 평균 수용일이 6.6±0.5일이었고, F344 랫트에 LEW 랫트의 피부를 이식하는데에는 8.2±0.4일이었다.
본 발명에 따른 화합물중에서 바람직한 화합물은 0.1-10mg/kg의 양으로 투여되는 경우에, F344 랫트에 WKAH 랫트의 피부를 이식하는데에는 평균 수용일 10일 이상, F344 랫트에 LEW 랫트의 피부를 이식하는데에는 20일 이상을 나타내었다. 따라서, 시료화합물을 투여하지 않는 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 수용-연장효과를 나타내었다.
실험예 13 (랫트에서 동종 심장이식편에 대한 심장이식편의 이식생존에 대한수용-연장효과)
혈관문합술을 이용하여 10주령 수컷 WKAH 랫트로부터 적출한 심장을 10주령 수컷 ACI/N 랫트의 경부에 위치한 피하에 이소적으로(heterotopicaly) 이식 하였다. 심장박동이 멈추는 때, 이식된 심장이 거부된 것으로 판단하여 생존기간을 계산하였다. 이식일로부터 15일동안 시료화합물을 경구투여하였다.
실험예 14 (개에서 동종 신장이식편에 대한 신장이식편의 이식생존에 대한 수용-연장효과)
몽그렐(mongrel) 및 비글(beagle) 개를 각각 공여자 및 수여자로 선정하였으며, 신장이식의 외과술을 수행함으로써 이식된 신장의 생존에 대한 연장효과를 조사하였다. 이식을 수행한 후, 이식된 동물로부터 채취된 혈액중의 혈청 크레아티닌 및 혈액 우레아 질소(BUN)의 수준을 주기적으로 측정하였다.
배합예
(1) 연질캅셀 (캅셀당)
Figure pct00374
제조방법
폴리에틸렌글리콜 300 및 폴리솔베이트 80을 본 발명에 따른 화합물에 가하고 혼합물을 연질캅셀내에 충진시켰다.
(2) 주사제 (앰플당 10㎖)
Figure pct00375
제조방법
에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 300을 본 발명에 따른 화합물에 가한 다음, 총량에 도달하도록 주사용 증류수를 가하였다.
이와 같이 실시하여 앰플(10㎖)당 본 발명에 따른 화합물을 30㎖ 함유하는 주사제를 수득하였다.
본 발명은 신규한 벤젠 화합물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 면역억제제로 유용한 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 및 그의 염, 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.

Claims (42)

  1. 하기 일반식 (I) 의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00376
    상기식에서,
    W 는 수소; 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐; R4O(CH2)n; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬을 나타내며;
    X 는 탄소수 p 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 (p-1) 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에시 탄소수 p 의 직쇄 알된 또는 탄소수 (p-1) 의 직쇄 알콕시는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐 및 치환체를 가질 수 있는 페닐(여기에서 치환체를 가질 수 있는 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y 는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    Z 는 탄소수 q 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    p 및 q 는 동일하거나 상이하고, 각각 1 내지 20 의 정수를 나타내며, 단 p+q 는 6 이상, 23 이하이고;
    m 은 1, 2 또는 3 이며;
    n 은 2 또는 3 이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고,
    단, W가 H이고, Z가 -CH2-이며, R1및 R2가 수소 또는 C1-C6알킬이고, X 및 Y가 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐인 경우, R3는 C1-C8알킬이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식 (I-a) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00377
    상기식에서,
    W1은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬을 나타내며;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 일반식 (I-b) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00378
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며 ;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시 를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  4. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 하기 일반식 (I-c) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00379
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y2는 수소, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  5. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 하기 일반식 (I-d) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00380
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y3은 수소 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  6. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 하기 일반식 (I-e) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00381
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 일반식 (I-f) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00382
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  8. 제 6 항에 있어서, 하기 일반식 (I-g) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00383
    상기식에서,
    W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  9. 제 6 항에 있어서, 하기 일반식 (I-h) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00384
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
  10. 제 6 항에 있어서, 하기 일반식 (I-i) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00385
    상기식에서,
    W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
  11. 제 1 항 또는 3 항중의 어느 한항에 있어서,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올,
    2-아미노-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]-2-메틸부탄올,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    (+)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    (-)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-4-(4-데실페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-옥타노일페닐)부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]부탄올,
    2-아미노-4-[4-(1-아미노옥틸)페닐]-2-에틸부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-[4-(1-아미노옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    (R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    (S)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 및
    2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  12. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 한항에 있어서,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    (+)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    (-)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-4-(4-데실페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-노닐옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-4-(4-도데실페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-메틸-4-(4-운데실옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥타노일페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-[4-(1-하이드록시옥틸)페닐]에틸]펜탄올,
    2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    (R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    (S)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올,
    2-아미노-4-플루오로-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄올 및
    2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  13. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 한항에 있어서,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올,
    (R)-2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]펜탄올 및
    2-아미노-2-이소프로필-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  14. 제 3 항에 있어서, 하기 일반식 (I-j) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00386
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 일반식 (I-k) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00387
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  16. 제 14 항 또는 15 항에 있어서, 하기 일반식 (I-l) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
    Figure pct00388
    상기식에서,
    W3는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  17. 제 14 항 또는 15 항에 있어서, 하기 일반식 (I-m) 을 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00389
    상기식에서,
    W2는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 할로겐, 사이클로알킬, 및 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
  18. 제 14 항 또는 15 항에 있어서, 하기 일반식 (I-n) 을 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00390
    상기식에서,
    W3은 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄또는 측쇄 알케닐; 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐; 또는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬을 나타내며;
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y4는 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
  19. 제 14 항 또는 15 항에 있어서,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄올,
    2-아미노-2-에틸-4-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)부탄올 및
    2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시-3-하이드록시페닐)에틸]펜탄올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  20. 제 14 항 또는 15 항에 있어서, 2-아미노-4-(4-헵틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸부탄올인 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식 (I-o) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00391
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며,
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    m 은 1, 2 또는 3 이고;
    n 은 2 또는 3 이며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  22. 제 21 항에 있어서, 하기 일반식 (I-p) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00392
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    m 은 1, 2 또는 3 이고;
    n 은 2 또는 3 이며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  23. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 하기 일반식 (I-q) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00393
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y2는 수소, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    m 은 1, 2 또는 3 이고;
    n 은 2 또는 3 이며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  24. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 하기 일반식 (I-r) 을 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00394
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며,
    Y3는 수소 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    m 은 1, 2 또는 3 이고;
    n 은 2 또는 3 이며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  25. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 하기 일반식 (I-s) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00395
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    m 은 1, 2 또는 3 이며;
    n 은 2 또는 3 이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  26. 제 25 항에 있어서, 하기 일반식 (I-t) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00396
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며,
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    m 은 1, 2 또는 3 이며;
    n 은 2 또는 3 이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R4는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  27. 제 25 항에 있어서, 하기 일반식 (I-u) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00397
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성 된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    m 은 1, 2 또는 3 이며;
    n 은 2 또는 3 이다.
  28. 제 21 항 또는 22 항에 있어서,
    2-아미노-2-[3-(4-헵틸페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-도데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올,
    3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올 및
    3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  29. 제 21 항 또는 22 항에 있어서,
    2-아미노-2-[3-(4-헵틸페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[3-(4-운데실페닐)프로필]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-도데실페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-헵틸옥시페닐)에틸]부탄-1,4-디올,
    2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]펜탄-1,5-디올 및
    3-아미노-3-[2-(4-옥틸페닐)에틸]헥산-1,6-디올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  30. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 2-아미노-2-[3-(4-노닐페닐)프로필]부탄-1,4-디올인 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식 (I-v) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00398
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  32. 제 31 항에 있어서, 하기 일반식 (I-w) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00399
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다.
  33. 제 31 항 또는 32 항에 있어서, 하기 일반식 (I-x) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00400
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타낸다.
  34. 제 31 항 또는 32 항에 있어서,
    2-아미노-4-(4-옥틸페닐)부탄올,
    2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)부탄올 및
    2-아미노-5-(4-헥실옥시페닐)펜탄올로 구성된 그룹중에서 선택된 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염.
  35. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식 (I-y) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00401
    상기식에서,
    X1은 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 5 내지 19 의 직쇄 알킬 및 탄소수 4 내지 18 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Y1은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내고;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내며;
    R1및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
  36. 제 35 항에 있어서, 하기 일반식 (I-z) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00402
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고;
    R3는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며;
    R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다.
  37. 제 35 항 또는 36 항에 있어서, 하기 일반식 (I-aa) 를 갖는 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염:
    Figure pct00403
    상기식에서,
    X2는 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 또는 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시를 나타내고, 여기에서 탄소수 7 내지 12 의 직쇄 알킬 및 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 알콕시는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있으며;
    Z1은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌을 나타내고;
    R5는 수소 또는 하이드록시를 나타낸다,
  38. 제 1 항 내지 3 항의 화합물중의 어느 하나의 화합물을 함유하는, 기관 또는 골수 이식의 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 아토피성 습진, 앨러지, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 베세트병, 포도막병, 전신성 홍반성낭창, 사구체신염, 건선 및 결절성 다발동맥염으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  39. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 한항의 벤젠 화합물, 그의 광학활성 이성체 또는 그의 염을 함유하는 면역억제제.
  40. 제 39 항에 있어서, 면역억제제가 거부반응을 억제하기 위한 제제인 약제학적 제제.
  41. 제 39 항에 있어서, 면역억제제가 자가면역 질환의 예방 또는 치료제인 약제학적 제제.
  42. 제 41 항에 있어서, 자가면역 질환의 예방 또는 치료제가 류마티스의 예방 또는 치료제인 약제학적 제제.
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