JP5675773B2 - Ｃｃｒ２の４−アゼチジニル−１−フェニル−シクロヘキサンアンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
ＣＣＲ２は受容体のＧＰＣＲファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核球とメモリーＴ細胞により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）、及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、細胞の遊走を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、炎症部位への単球とリンパ球の遊走（走化性）を介在する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ及びこれらに類する細胞により発現される。
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテアーゼ、及び補体成分等の複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｂ Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３ Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
単球の遊走は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、喘息、及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１ノックアウト（ＫＯ）及びＣＣＲ２ノックアウトマウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージ数の減少に相関する投与濃度での、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での処置時に好転している。
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。
ＭＣＰ−１に誘導され、単球及びリンパ球が炎症部位へ遊走することから生じるＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を、予防、処置及び寛解させるにあたって、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性がいまだに存在している。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005675773
 式中、
ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェノキシ、フェニル、ＣＨ2フェニル、ＣＨ2ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、Ｃ(2〜4)アルキル及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は上記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（benzooxazolyl）、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、上記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、上記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び上記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、
ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3は、これらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005675773
 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005675773
 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェノキシ、ＣＨ2フェニル、フェニル、ＣＨ2ピリジル、ピリジル、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は上記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、上記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、上記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び上記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣＨ3、又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は上記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、上記３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、上記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、上記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び上記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2はＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；又は上記フェニルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されていてよく、又は上記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、上記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、上記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び上記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され、
Ｒ2はＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Figure 0005675773
 上記フェニルは場合により：ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；又は上記フェニルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されていてもよく；
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨである。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
Figure 0005675773
 を有する化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
Figure 0005675773
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
Figure 0005675773
 を有する化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物と製薬上許容され得る担体とを含む、製薬学的組成物である。
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物である。
本発明はまた、必要としている患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、あるいはこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う、炎症状態である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、肥満症、摂食障害（weight disorders）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を処置する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は：眼疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー喘息、及び歯周病からなる群から選択される。
本発明はまた、有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を投与することによって、哺乳類のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例８７のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜８７のいずれかの、より極性の低い異性体である化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例＃３０の、より極性が低い異性体である化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物
Figure 0005675773
 を式（ＶＩ）の化合物
Figure 0005675773
 と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
他の実施形態では、本発明は上記プロセスにより製造される生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
Figure 0005675773
 を式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 0005675773
 と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、式中、ＲaはＯＨ又はＣｌである。
他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、喘息の処置に使用するＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、肥満の処置に使用するＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例９３に記載のようにＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例９４に記載のようにＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例９５に記載のようにＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
用語「オキソ」は官能基
Figure 0005675773
 を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、飽和された又は部分的に不飽和の単環式シクロアルキル環ラジカルを指し、ここで、１〜３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されている。このヘテロ原子は、いずれかの許容される酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、いずれかの許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
薬剤での使用に関し、本発明の化合物は非毒性の「製薬上許容される塩」として言及される。ＦＤＡ認可の製薬上許容できる塩（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１を参照）としては、製薬上許容できる酸性／陰イオン又は塩基性／陽イオンの塩が挙げられる。
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるものとして記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性の低い化合物が、より極性の高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「より極性が低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から先に溶出する異性体を指す。
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
Figure 0005675773
製薬上許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬上許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
使用方法
本発明は、必要としている患者に有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を目的とする。
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物が有用であるＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌が挙げられる。
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載のような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に予防する、処置する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部位に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全て（１６％）、並びに疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因が不明であるが、既知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）、又は全身性炎症及び／若しくは自己免疫疾患（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連の脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の要素としての発症が含まれる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７−染色体６上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内のＢローカスによりコードされ、Ｔ細胞に微生物抗原を提示するクラスＩ表面抗原。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。したがって、上記投与量は平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物中に処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を処置する薬剤として使用するための、実施例に記載の化合物すなわち式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇に関連する又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患を処置する薬剤を調製するための、実施例に記載されるような式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示された化合物を用いた、又は具体的に開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるものなどの、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
Figure 0005675773
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のアゼチジン（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（ＩＩＩ）と反応させ、対応するアミド（ＩＶ）を得る。このスキームにおいて、酸（ＩＩＩ）は、Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １９３２，ＸＩＩ，４０〜２により記載された手順に従い、塩化ベンゾイルの代わりに市販の
Figure 0005675773
 を用いて調製されている。
アミド（ＩＶ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（Ｖ）を得る。
アミン（Ｖ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
Figure 0005675773
市販されているアゼチジン（ＶＩＩ）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、分子ふるいを用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中で、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を得る。
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＩＸ）を得る。
アミン（ＩＸ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩ）を得る。
アゼチジン（ＸＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１Ｎ ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＸＩＩ）を得る。
アミン（ＸＩＩ）を酸（ＸＩＩＩ）と反応させる。ＲaがＯＨの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われる。ＲaがＣｌの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−チルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＶＩ）から誘導され得る。（ＶＩ）の調製は、スキーム３に概略される。
Figure 0005675773
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｚ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＩＶ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶ）を得る。
ケタール（ＸＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ ＨＣｌ又は１Ｎ Ｈ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＸ）から誘導され得る。（ＸＩＸ）の調製は、スキーム４に概略される。
Figure 0005675773
ケタール（ＸＶＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
アルケン（ＸＶＩＩ）を、５〜１０％ Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
アルカン（ＸＶＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトン（ＸＩＸ）を得る。
あるいは、スキーム５に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＶＩＩ）を調製することもできる。
Figure 0005675773
市販のアリールボロン酸（ＸＸ）（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の方法に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｚを、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，の国際公開第２００６０６４１８９号に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＩＩ）から誘導され得る。ケトン（ＸＩＩＩ）はスキーム６に概説されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 0005675773
ケタール（ＸＶＩ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にてＤＡＳＴ又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤で処理して、対応するフッ化物（ＸＸＩＶ）を得る。
フッ化物（ＸＸＩＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＩＩ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＶ）から誘導され得る。ケトン（ＸＸＶ）はスキーム７に概説されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 0005675773
市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4又はＣｕＳＯ4などのカップリング剤の存在下で、約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度にて、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンと反応させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを生成させる。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＲ1ＭｇＢｒ又はＲ1Ｌｉなどの有機金属剤で処理して、対応するスルホンアミド（ＸＸＶＩ）を生成させる。
スルフィンアミド（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＶ）を生成させる。
Ｒ1がＮ又はＯを介してシクロヘキシル環に結合している式（Ｉ）の化合物が、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製できる。
Figure 0005675773
市販のＯＨ又はＮＨ置換されているＲ1を、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨなどの無機塩基の存在下で、約２５℃〜約８０℃の温度にてアルキルトシラート又はアルキルメシラート（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載の一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
実施例１：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）溶液を５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にて１０分間かけてゆっくり滴下した。反応物を−７８℃にて更に２０分間撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくり滴下した。添加後、反応物を−７８℃にて更に２時間撹拌した。次いで、希釈したＮＨ4Ｃｌ溶液で反応物をクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの，４．５０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたって１ＮのＨＣｌ（約１５ｍＬ）により処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの個体を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの，３．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で、室温にて一晩６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、十分な量の１ＮのＮａＯＨでクエンチし、反応物を中和した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの，６８０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍａ，５４２ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を４時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（純粋なヘキサン〜純粋な酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムによりこの粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ０，５．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ０，２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ：
１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩
Figure 0005675773
［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，７５０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、室温にて２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、真空下で表題化合物を無色の油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２７２；実測値：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ：
Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの，５５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ，２７２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にてＴＥＡ（７７０μＬ，５．５ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物をＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２５２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１４９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温にて更に６時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムによりこの粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｇ：
Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
完全水素モード（full hydrogen mode）下で、５％のＰｄ／Ｃカートリッジを使用して、室温にて、Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの，２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（連続フロー型の水素化リアクター）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）を通過させた。得られた溶液を、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより濃縮、精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た。
１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
Figure 0005675773
１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−アゼチジン−３−イルアミン（実施例１，工程Ｅで調製したもの）及びベンゾイルアミノ−酢酸（馬尿酸，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥＤＣＩカップリング後に、実施例１の工程Ｆ及びＧに記載の手順を用いて対応するアルケンを水素化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
工程Ａ：
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用い、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルアミン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順を用いて、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ ２Ｈ）。
工程Ｅ：
Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅ及びＦに記載の手順を用いて、アミン（工程Ｄ由来）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸のＥＤＣＩカップリング後にＨ−Ｃｕｂｅ水素化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍａ，１．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたってＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２２ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより黄色油を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基、ＨＣｌ及びＴＦＡ塩
Figure 0005675773
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，７．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温にて４ＮのＨＣｌにより処理した。反応物を４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（黄色発泡体）として得た。
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（本実施例の工程Ａで調製したもの，２．１０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＦＡ及びＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去して、余分のＴＦＡ（無色油状物）を含有するＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。
ＭｅＯＨ中の塩をＮａ2ＣＯ3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
４−フェニル−シクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの，３．８９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）により室温にて１０分にわたって処理し、次いで更に４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．６５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た。
４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。
４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａ及びＢに記載の手順を用いて、５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２３０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温にてＢｕｒｇｅｓｓ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ，３３４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２，８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
Ｐａｒｒ水素化フラスコに、５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの，１８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を添加し、次いで５％のＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，約１００ｍｇ）を添加した。反応物に、２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ2ガスを室温にて１０時間にわたってチャージした。反応溶液にセライトパッドを通過させることで、触媒を除去した。ＭｅＯＨを加え、セライトカラムを３回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａ及びＢに記載の手順を用いて、６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）の水素化後に、対応するケトンを実施例５の工程Ｃ及び実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いてＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）により還元的アミノ化することで、表題化合物を白色固体として調製した。
６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する質量計算値，５３２；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７：Ｎ−（｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）の水素化後に、対応するケトンを実施例５の工程Ｃ及び実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いてＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）により還元的アミノ化することで、表題化合物を白色固体として調製した。
７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：Ｎ−（｛１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
イソ−プロピル−マグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて３−ヨード−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．２５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加した。添加後に、反応物を更に３０分にわたって撹拌した。０℃にて、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２．２２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加した。反応物を更に２時間にわたって撹拌した。反応物を希釈ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより黄色固体を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
３−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝−６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
３−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−ベンゾニトリル（前述の工程で調製したもの）の水素化後に、対応するケトンを実施例５の工程Ｃ及び実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いてＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）により還元的アミノ化することで、表題化合物を白色固体として調製した。
８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａ：
４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005675773
実施例８の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ヨード−安息香酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−安息香酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−安息香酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）から白色固体として表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．００（８Ｈ）。
工程Ｅ：
４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０：４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸
Figure 0005675773
４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル（実施例９のより極性の低いフラクション，２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）溶液を、室温にてＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）により処理した。次いで反応物を２時間にわたって５０℃に加熱した。反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。１ＮのＨＣｌ溶液を添加して、溶液のｐＨを６〜７に調整した。濾過により白色の沈殿物を回収して、水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、酢酸エチルに再溶解させ、再結晶化させて表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１：３−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル
工程Ａ：
３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−安息香酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例８の工程Ａに記載の手順を用いて、３−ヨード−安息香酸エチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：
３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−安息香酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：
３−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−安息香酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：
３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−安息香酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４，３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ０，２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：
３−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
１１ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）。
１１ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５０（２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：３−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸
Figure 0005675773
実施例１０に記載の手順を用いて、３−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸エチルエステル（より極性の低いフラクション，実施例１１の工程Ｅで調製したもの）を加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３ Ｎ−（｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
１−［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−ピロリジン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）。
工程Ｃ：
１−［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−ピロリジン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−ピロリジン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ：
４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、１−［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−ピロリジン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ21ＮＯに対する質量計算値，２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−ブロモ−３−メチルスルファニル−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの，１．１０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて一晩Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．２０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）により処理した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のこの白色固体に、室温にてＯＸＯＮＥ（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．１０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｏ3Ｓに対する質量計算値２５０；実測値：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｅ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
１４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．５０（ｍ，５Ｈ）。
１４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
［４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（Ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
［４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順後に、実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いアルコールを脱水することにより、［４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｓ，４Ｈ），６．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．０３ ９ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：
［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ23ＮＯ3に対する質量計算値，２８９；実測値：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション，1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション，1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ：
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，より極性の低いフラクション）より表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｆ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸のＥＤＣＩカップリングにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する質量計算値，４７４；実測値：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６、１７：Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びＮ−（｛１−［４−（４，４−ビス−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１５で調製したもの，４５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、０℃にて２時間にわたってＴＥＡ（２００μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）で、次いでＭｓＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分画した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡの「カクテル」（約３：１、体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た：より極性の低いフラクション，Ｎ−（｛１−［４−（４，４−ビス−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；及びより極性の高い異性体，Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
１６，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ａｂｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．６５（４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
１７，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ａｂｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−［（１−｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１５で調製したもの，１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、室温にて４８時間にわたってｔ−ブチル−イソシアナート（Ａｌｄｒｉｃｈ，２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）により処理した。溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いてシリカゲルカラム上で反応溶液を直接精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９５〜１．６５（４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１９：３−トリフルオロメチル−Ｎ−（｛１−［４−（４−ウレイド−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
Figure 0005675773
Ｎ−［（１−｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１８に記載のように調製，５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩、ＴＦＡ（１ｍＬ）により処理した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。反応溶液を、クロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．５５（６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−（｛１−［４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）を水素化した後、ケトンを実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いてＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）により還元的アミノ化することで、表題化合物を白色固体として調製した。
２０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
２０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−アセトニトリル
Figure 0005675773
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン（国際公開第２００６０６４１８９号により調製したもの，１．８１ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−フェニル−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．４０ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ，３５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（７ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、数分にわたってアルゴン気流で処理し、還流凝縮器で２４時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色の油を得た。溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（純粋なヘキサン〜純粋な酢酸エチル）を使用し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いてシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ17ＮＯ2に対する質量計算値，２５５；実測値：２５６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
［４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−アセトニトリル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトニトリル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ15ＮＯに対する質量計算値，２１３；実測値：２１４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
２１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．２２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
２１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２０（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２：Ｎ−（｛１−［４−（４−カルバミミドイルメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
密閉した試験管内で、Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１で調製したもの，２５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）溶液を一晩１２０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いてシリカゲルカラムで残留物を精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３：Ｎ−［（１−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
密閉した試験管内で、Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１で調製したもの，２５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3ＮのＨＣｌ塩（３５０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を一晩１２０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いてシリカゲルカラムで残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４：［４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
工程Ａ：
［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例２１の工程Ａに記載の手順を用いて、（４−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ22Ｏ4に対する質量計算値，３０２；実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：
［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、［４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
［４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
２４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．１５（ａｂｑ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
２４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．０５（ａｂｑ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：［４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸
Figure 0005675773
実施例１０に記載の手順を用いて、［４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（実施例２４で調製したもの，より極性の低いフラクション）を加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５，５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（４−カルバモイルメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
［４−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸（実施例２５で調製したもの，４５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１０μＬ，４，３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２ＮのＮＨ3で一晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７：Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
実施例２１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモフェニルニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ15ＮＯ2に対する質量計算値，２４１；実測値：２４２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ベンゾニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17ＮＯ2に対する質量計算値，２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾニトリル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８：Ｎ−［（１−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例２３に記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（４−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２７で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモ−１−メチルスルファニル−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０５〜２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
脱保護に後続し、８−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を実施例１の工程Ｂに記載の反応条件にかけた際に脱水が生じた。表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２〜６．０９（ｍ，１Ｈ），３．００〜３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２３（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４２〜２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２３〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７５〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１４の工程Ｃに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）のＯＸＯＮＥ酸化により、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓに対する質量計算値：５３５．２２；実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．８９（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２〜４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−ブロモ−ベンゼン及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
３０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（実施例１の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０１ ９ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
３１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３２ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
３２ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（実施例３の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
３３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ ９ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１ ９ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（実施例２０の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
３４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）。
実施例３５：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（実施例５の工程Ａで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
３５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（実施例７の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
３６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．８２ ９ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
３７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサノン（実施例１４の工程Ｂで調製したもの）及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を白色固体として調製した。
シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，より極性の低いフラクション）より表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ24Ｎ2ＯＳに対する質量計算値，２９２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルスルファニル−フェニル）−シクロヘキサノール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
３８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
３８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例３９：Ｎ−（｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１−ブロモ−３−ジメチルアミノ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
３９ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
３９ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、（４−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）を脱水することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005675773
ＴＨＦ中の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−シクロヘキサ−３−エノン（２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ，１０ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）により処理した。１０分後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色の油を得、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（純粋なヘキサン〜純粋な酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）てシリカゲルカラムにより無色の油を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｅ：
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例５の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ，１．９０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｆ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
４０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
４０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１：Ｎ−［（１−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
０℃の、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロヘキサノン（実施例４０の工程Ｅで調製したもの，２．４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．３７ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ，９．９１ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ａｒ下でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．４４ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。得られた溶液を０℃にて１時間、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色の油を得、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（純粋なヘキサン〜純粋な酢酸エチル）を使用し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムによりシリカゲルカラム上で無色の油を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１３〜７．２１（２Ｈ，ｄｄ），６．８１〜６．８６（２Ｈ，ｄｄ），４．０１〜４．０６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），２，６９〜２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４７〜２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３２〜２．３４（４Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），１．６７〜１．７３（２Ｈ，ｍ）。
工程Ｂ：
Ｎ−［（１−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃの一般的な還元的アミノ化方法に従い、４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を調製した。
２種の異性体の４：１比の混合物をＬＣにより検出した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3に対する質量計算値，５４６；実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４２：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例４０の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンのＴＢＡＦ脱保護により、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
Figure 0005675773
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４０で調製したもの，より極性の低い異性体，２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、室温にてＣｓ2ＣＯ3（２６０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）により、次いでブロモ−酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を４時間にわたって６０℃にて穏やかに加熱し、次いで冷却させた。固体を濾去し、減圧下でＤＭＦを除去した。残留物を水とＤＣＭの間で分画した。水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（約３：１、体積／体積）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８５（２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェノキシ］−酢酸
Figure 0005675773
実施例１０に記載の手順を用いて、３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（実施例４３で調製したもの）を加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４５：４−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−安息香酸
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−安息香酸メチルエステル（実施例９の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化した後、実施例１０に記載の手順を用い、エステルを塩基触媒により加水分解することで、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：
４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ０，２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例４０の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）のＴＢＡＦ脱保護により、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ14Ｏ3に対する質量計算値，２０６；実測値：２０７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
４６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
４６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：Ｎ−（｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−フルオロ−フェニル−ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
４７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
４７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。
実施例４８：Ｎ−（｛１−［４−（３−シアノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル（実施例８の工程Ｂで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
４８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
４８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：Ｎ−［（１−｛４−ヒドロキシ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に、ＴＭＳＮ3（Ｆｌｕｋａ，５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中１．０Ｎ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（｛１−［４−（３−シアノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４８で調製したもの，より極性の低い異性体，７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物に、１２０℃にて２０分にわたってマイクロ波を照射した。粗反応混合物をシリカゲルカラム上に充填し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いて表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０：［４−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａ：
［４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、［４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ23ＮＯ4に対する質量計算値，３０５；実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
［４−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、［４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−（｛１−［４−（３−エチニル−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、（４−ブロモ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−エチニル−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化した後、実施例４０の工程Ｄに記載の手順を用いてＴＢＡＦを徐々に増やす（work-up）ことにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
５１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：Ｎ−（｛１−［４−（３−エチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（３−エチニル−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例５１で調製したもの，より極性の低い異性体）を水素化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３：Ｎ−（｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモクロロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）の脱保護により、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），２．０９〜２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３２〜１．５１（ｍ，４Ｈ）。
実施例５４：Ｎ−（｛１−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．２６（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．４２〜２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１４〜２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３１〜７．４４（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６７〜６．７７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１６〜２．３０（ｍ，６Ｈ），１．７２〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５３〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
５４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．２５〜７．３８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４〜６．８２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６３〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例５５：Ｎ−（｛１−［４−（４−ベンズアミド）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモベンズアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７７〜７．９０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜７．６３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），２．０５〜２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７９〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（４−ベンズアミド）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８９〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
５５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０８〜８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９３〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
実施例５６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、２−ブロモアニソール（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９〜６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．１２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８０〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．３９（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８２〜７．０１（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１２〜４．２５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）。
５６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０〜７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５７：Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−アニソール（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．０５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．８６〜２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６〜２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
５７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９８〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２１〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。
５７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８９〜４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５７〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８：Ｎ−（｛１−［４−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
［３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモアナリン（bromoanaline）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．１９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．００〜２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、［３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．４１（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０６〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：
［３−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．３６（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２３〜２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３２〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９９〜７．１８（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７９〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４５〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
［３−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，２５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（２００μＬ）を添加した。室温にて反応物を撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
５８ａ：工程Ｃからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．６４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
５８ｂ：工程Ｃからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５〜１．９５（ｍ，８Ｈ）。
実施例５９：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−ｐ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、４−ブロモトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３１〜７．４５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．２１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６〜２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリル−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−ｐ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１〜２．９７（ｍ，３Ｈ），２．２２〜２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１９〜８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−ｍ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、３−ブロモトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．０６〜２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−ｍ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２４〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６７〜１．８３（ｍ，４Ｈ）。
実施例６１：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１６に記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例５８で調製したもの）をメシル化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓに対する質量計算値，５６８；実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２：Ｎ−（｛１−［４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｐｈａｒｍｌａｂの５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンのメチル化により調製）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．２１〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０８〜２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）の脱保護により、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈの５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンのメチル化により調製）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．０４〜２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．８４〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
６３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。
６３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９〜２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６４：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
８−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのメチル化により調製）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、８−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７６〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．６７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８〜２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：Ｎ−（｛１−［４−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ブロモ−３−エチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンのエチル化により調製）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンより表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０４〜２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
３−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを脱保護することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17ＮＯ4に対する質量計算値：２７５．１；実測値：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−（｛１−［４−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−エチル−５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
６５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
６５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６：２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−フェニル−シクロヘキサノン及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
シリカゲルカラムから回収した、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ ２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）を脱保護することにより、表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルアミンＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ １Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：
２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）をＴＦＡ脱保護することにより、表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．００〜７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１〜３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
工程Ｅ：
２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの）及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ4Ｎ3Ｏ2に対する質量計算値，４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７：４−メトキシ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６６の工程Ｄで調製したもの）及び４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例６８：２−メトキシ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６６で調製したもの，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，６００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）により一晩処理した。溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用い、シリカゲルカラムで残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例６９：２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
密閉した試験管内で、２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６６で調製したもの，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下において１２０℃にて２０分にわたってジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，水中４０重量％，約２ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いシリカゲルカラムで残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する質量計算値，５０２；実測値：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０：Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例６９に記載の手順を用いて、２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例６６で調製したもの）及びピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する質量計算値，５２８；実測値：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１：４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍａ）及び（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＸＩＩ，４０〜２，１９３２に記載の手順によるアナログ合成（analog synthesis））をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）をＴＦＡ脱保護することにより、表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１２〜８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），４．０６〜４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−フェニル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
７１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ）。
７１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７２：４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例６５に記載の手順を用いて、４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７１で調製したもの）及び２−アミノ−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
実施例７３：４−ニトロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６６の工程Ｄで調製したもの）及び４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例７４：４−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、４−ニトロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７３で調製したもの）を水素化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ）。
実施例７５：Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＸＩＩ，４０〜２，１９３２に記載の手順によるアナログ合成）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ19Ｈ21Ｆ6Ｎ3Ｏ4に対する質量計算値，４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、３−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）をＴＦＡ脱保護することにより、表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−フェニル−シクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３，５−ビストリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
７５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．５１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
７５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．５２（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４〜３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．３８〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０８〜１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６：３−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
３−［２−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍａ）及び（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＸＩＩ，４０〜２，１９３２に記載に手順によるアナログ合成）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンズアミドＴＦＡ塩
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｅに記載の手順を用いて、３−［２−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）をＴＦＡ脱保護することにより、表題化合物を無色の油として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
３−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−フェニル−シクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
７６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）。
７６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例７７：３−ブロモ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６６の工程Ｄで調製したもの）及び５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．４１〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９〜１．６４（ｍ，４Ｈ），０．８０〜１．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例７８：３−ニトロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６６の工程Ｄで調製したもの）及び５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０７〜７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１〜４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７〜２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．７１（ｍ，４Ｈ），０．８３〜１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９：３−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−ニトロ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７８で調製したもの）を水素化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ），７．０１〜７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６８〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ）。
実施例８０：３−ビスメタンスルホニル（Bis methanesulfonly）−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１６及び１７に記載の手順を用いて、３−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７９で調製したもの）をメシル化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．０７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４〜３．５８（ｍ，６Ｈ），３．０５〜３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例８１：３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−アミノ−Ｎ−［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６６の工程Ｄで調製したもの）及び５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）をＥＤＣＩカップリングすることにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．３７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９〜４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．５４〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２２〜１．４４（ｍ，８Ｈ）。
実施例８２：３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例１８に記載の手順を用いて、３−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７９で調製したもの）をｔ−ブチル−イソシナート（isocynate）（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりカップリングすることで、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），６．８８〜６．９９（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，９Ｈ）。
実施例８３：Ｎ−｛［１−（４−フルオロ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
−７８℃にて４時間にわたってＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，４１８μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例３０で調製したもの，６８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を処理した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、室温に加温し、ＤＣＭ及び水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製して、２種の表題化合物を白色固体として得た：より極性の低い異性体。
８３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．９５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）。
８３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．２０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．９０〜１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４：Ｎ−｛［１−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド
Figure 0005675773
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．０７ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．１６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温にてＴｉ（ＯＥｔ）4（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．８ｍＬ，５２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、沈殿が完了するまでに約５ｍＬの水でクエンチした。固体を濾去し、追加の酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（純粋なヘキサン〜純粋な酢酸エチル）を使用し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製して、表題化合物を無色の油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．０１（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
フェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中１．０Ｎ，５．７ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド（前述の工程で調製したもの，１．２３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。添加後に、反応物を２時間かけてゆっくりと室温に加温した。１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮して表題化合物を無色の油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５０〜７．２５（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
工程Ｃ：
Ｎ−｛［１−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
８４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
８４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８５：Ｎ−｛［１−（４−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例８４の工程Ｂに記載の手順を用いて、３，４−メチレンジオキソ−フェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド（実施例８４の工程Ａで調製したもの）に添加した後に加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ15ＮＯ3に対する質量計算値，２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−｛［１−（４−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
８５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
８５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６：Ｎ−（｛１−［４−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例８４の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−メトキシ−フェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド（実施例８４の工程Ａで調製したもの）に添加した後に加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ2に対する質量計算値，２１９；実測値：２２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（｛１−［４−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例８７：Ｎ−（｛１−［４−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：
４−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0005675773
実施例８４の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−メトキシ−フェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド（実施例８４の工程Ａで調製したもの）に添加した後に加水分解することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−（｛１−［４−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005675773
実施例４の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４の工程Ｂで調製したもの）を還元的アミノ化することにより、表題化合物を白色固体として調製した。
８６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）。
８６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を、種々の代表的な生物試験にかけた。
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％ＣＯ2雰囲気中で１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０をそれぞれのウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの値）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。特定の化合物についてＩＣ50値が得られなかった場合、阻害率は２５μＭの試験濃度において提供される。
Figure 0005675773
Figure 0005675773
実施例９０：動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写産物の発現を、ホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの脾臓及び血液の全ＲＮＡ上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
実施例９１：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄにて経口投与した。動物に麻酔及び開腹手術を行った。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移した。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与した。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークした。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去した。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去した。残りの筋肉層を１００％ ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出した。３０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が３０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。実施例＃１及び実施例＃３０の化合物が、細胞遊走の阻害に有効であることが見出された。
実施例９２：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物に、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）を経口投与した。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させた。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置した。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄した。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞の識別を行った。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算した。３０ｍｐｋ，ｐ．ｏ．ｂｉｄにおいて、実施例＃１及び実施例＃３０の化合物は、チオグリコレート誘導性の腹膜炎に関して＞５０％の阻害率を示した。
実施例９３：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
実施例９４：マウスにおける高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．）により、７週齢の動物に１０〜２４週間にわたって肥満を誘発した。７週齢の前、動物は５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与えられた。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ ｂｉｄ）で経口処置した。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させた動物にてインスリン負荷試験を行った。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に測定した。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行った。水に溶解したブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定した。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、動物をＣＯ2による窒息により屠殺した。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算した。３０ｍｐｋ，ｐ．ｏ．ｂｉｄにおいて、実施例＃３０の化合物は、体重の＞８％の減少を示した。
実施例９５：アレルギー性喘息のマウスモデル
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作した。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与した。１２、１６及び２０日目に、超音波ネブライザーによる０．５％ ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりＯＶＡ免疫化動物を曝露した。対照動物を同様にＰＢＳにより曝露した。ＯＶＡ感作動物は、ビヒクル（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与えた。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与えた。２１日目、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定した。２１日目に、動物を屠殺した。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数した。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定した。化合物処理マウスをビヒクル処理マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算した。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。１０ｍｐｋ，ｐ．ｏ．ｂｉｄにおいて、実施例＃３０の化合物は、細胞数の減少に有効であることが示された。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
    Figure 0005675773
     （式中、
    ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
    Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェノキシ、フェニル、ＣＨ2フェニル、ＣＨ2ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、Ｃ(2〜4)アルキル及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
    Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
    Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
  2. ＸがＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
    Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェノキシ、ＣＨ2フェニル、フェニル、ＣＨ2ピリジル、ピリジル、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
    Ｒ2がＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
    Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3、又はＦである、
    請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  3. Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
    Ｒ2がＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
    Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
    Ｒ4がＨ又はＦである、
    請求項２に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  4. Ｒ1が場合により１個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基が：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換される、
    請求項３に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  5. Figure 0005675773
     前記フェニルが場合により：ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく；
    Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
    Ｒ3がＣＦ3であり、
    Ｒ4がＨである、
    請求項４に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  6. 以下のもの：
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
     からなる群から選択される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  7. 以下のもの：
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
    Figure 0005675773
     からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
  8. 請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
  9. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための製薬学的組成物。
  10. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための製薬学的組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、組成物。
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